CN101888877A - 用于治疗淀粉样蛋白相关性疾病的吡啶衍生物 - Google Patents

用于治疗淀粉样蛋白相关性疾病的吡啶衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101888877A
CN101888877A CN2008801193837A CN200880119383A CN101888877A CN 101888877 A CN101888877 A CN 101888877A CN 2008801193837 A CN2008801193837 A CN 2008801193837A CN 200880119383 A CN200880119383 A CN 200880119383A CN 101888877 A CN101888877 A CN 101888877A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
phenyl
hydrogen
pyridine
amine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2008801193837A
Other languages
English (en)
Inventor
D·I·C·斯科普斯
D·C·霍韦尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Senexis Ltd
Original Assignee
Senexis Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Senexis Ltd filed Critical Senexis Ltd
Publication of CN101888877A publication Critical patent/CN101888877A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐或前药：其中X和Y独立地是NR5或O；W和Z独立地是键或(CH2)mCH(R7)(CH2)n；m＝0-1、n＝0-2；R是氢或卤素；R1和R2独立地选自氢、卤素、CF3、CN、OR8、NR9R10、NR9COR11、NR9SO2R11或任选地被羟基、C1-6烷氧基或NR9R10取代的C1-6烷基；R3是氢、卤素、CF3、CN、OR8、SR8或SO2R11；R4是氢、卤素、CF3、OR9、NR9R10、NR9COR11、NR9SO2R11或任选地被羟基、C1-6烷氧基或NR9R10取代的C1-6烷基；R5是氢或任选地被羟基、C1-6烷氧基或NR9R10取代的C1-6烷基；R6是氢、氟、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R7是氢、C1-6烷基、苯基或C1-3烷基苯基，其中所述的苯基任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、CF3、OCF3或OR9；R8是氢或任选地被氟、C1-6烷氧基或NR9R10取代的C1-6烷基；R9是氢、C1-6烷基或C1-3烷基苯基，其中所述的苯基任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、CF3、OR8、NR9R10或OCF3；R10是氢、C1-6烷基、C1-6链烯基、苯基或C1-3烷基苯基，其中所述的苯基任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、CF3、OR8或OCF3；或者当基团R9和R10连接到一个氮原子上时可一起形成5-或6-元环，该环任选地含有一个选自NR9、S和O的其它杂原子；并且R11是C1-6烷基或任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代的苯基：卤素、C1-6烷基、CF3、OCF3或OR8。该化合物可用于治疗淀粉样蛋白相关性疾病。

Description

用于治疗淀粉样蛋白相关性疾病的吡啶衍生物
本发明涉及新的杂环化合物，它们可以用于预防和治疗神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿舞蹈病以及II型糖尿病。
许多无法治愈的、与年龄有关的或退行性疾病都与被称为“淀粉样变性病”的蛋白或肽的错误折叠和聚集的一般性和基础性致病过程有关。它们包括阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿舞蹈病以及II型糖尿病。在这些疾病中存在的淀粉样沉淀由特殊的肽类构成，它们是所有这些疾病的特性，但是无论其序列如何，淀粉样纤维均具有特征性的β-片层(β-sheet)结构并且都有共同的聚集途径。在每一种疾病中，特殊的蛋白或肽错误折叠、呈现β-片层结构并在形成纤维的过程中低聚化形成可溶性聚合中间体，最终形成不溶性淀粉样纤维、斑块或包涵物。这些聚集的蛋白或肽的不溶形式通过β-链的分子间缔合形成β-片层。最近的证据显示，可溶性淀粉样低聚物可能是神经毒性的主要原因。
淀粉样变性病被定义为其中正常的可溶性蛋白在各个组织中聚集形成富含β-片层结构的不溶性纤维沉积的疾病，具有特征性的染料结合特性(Glenner，1980a，1980b)。尽管这些特殊的含有沉积物的多肽类对于每一种淀粉样变性病是不同的，但是这些疾病具有许多共同的关键特征。其中最主要的特征是在生物体液中高度可溶的蛋白逐渐转化为富含β-片层构象的不溶性纤维聚合物的能力。
另外，它们往往通过相似的分子机制形成(通过β-链的分子间缔合形成延长的β-片层)，所以它们往往具有相似的分子结构，具有同样的与某些染料例如刚果红(Congo Red)和硫磺素T结合的能力(Selkoe 2003；Stefani2004)。
这些疾病和病症在本文中总称为“淀粉样蛋白相关性疾病”，它们包括两个大类：影响脑和中枢神经系统的其它部位的疾病以及影响脑部以外的机体其它器官和组织的疾病。
包含在这两类疾病中的淀粉样蛋白相关性疾病的实例在下面两个部分中列出，然而罕见的遗传性淀粉样蛋白相关性疾病的许多其它实例也是已知的，没有包含在内，而且将来还有可能发现更多种类的淀粉样蛋白相关性疾病。
与淀粉样变性病相关的神经退行性疾病
许多不同的神经退行性疾病都与特殊的蛋白或肽的错误折叠以及在脑内特定部位或中枢神经系统的其它部位的聚集有关，这取决于具体的疾病(LeVine 2004；Caughey和Lansbury 2003；Dev等2003；Taylor等2002；Wood等2003；Masino 2004；Ross和Poirier 2004；Soto和Castilla 2004；Forman等2004)。例如：
各种类型的阿尔茨海默病(AD/FAD)以及唐氏综合征、遗传性脑出血伴淀粉样变性病(HCHWA，荷兰型)、淀粉样脑血管病，可能还包括轻度认知损伤以及其它类型的痴呆，都与40/42-末端肽(称为β-淀粉样物、Aβ(1-40)或Aβ(1-42))的聚集有关，它在大脑皮层、海马或大脑的其它部位形成不溶性淀粉样纤维和斑块，这取决于特定的疾病；
阿尔茨海默病也与被称为τ的超磷酸化蛋白的聚集所形成的神经纤维缠结有关，该聚集也存在于额颞叶痴呆(皮克氏疾病)中；
帕金森氏病(PD)、路易体痴呆(DLB)和多发性系统性萎缩症(MSA)与被称为α-共核蛋白的蛋白聚集有关，该聚集导致被称为“路易体”的不溶性包涵物的形成；
亨廷顿舞蹈病(HD)、脊髓和延髓肌萎缩症(SBMA，也称为肯尼迪氏病)、齿状核红核苍白球肌萎缩症(DRPLA)、不同种类的脊髓小脑共济失调(SCA，1、2、3、6和7型)，可能还包括多种其它遗传性神经退行性疾病，它们均与各种包含异常扩大的谷氨酰胺重叠的蛋白和肽的聚集(聚谷氨酰胺的延长束(tracts of polyglutamine))有关；
克雅氏病(CJD)、牛海绵状脑病(BSE)、绵羊疯痒病、克鲁病、格-斯综合征(GSS)、致死性家族性失眠症，可能还包括所有的其它类型的传染性脑病，它们都与朊病毒蛋白的自传播错误折叠和聚集有关；
肌萎缩侧索硬化症(ALS)，可能还包括其它类型的运动神经元病(MND)，与被称为过氧化物歧化酶的蛋白的聚集有关；
家族性英国型痴呆(FBD)和家族性丹麦型痴呆(FDD)分别与源自BRI蛋白的ABri和ADan肽序列的聚集有关；并且
遗传性脑出血伴淀粉样变性病(HCHWA，冰岛型)与被称为胱抑素C的蛋白的聚集有关。
与淀粉样变性病相关的系统性疾病
除了上述神经退行性疾病外，多种系统性老年性或退行性疾病也与脑以外的机体各种其它组织中的特定蛋白或肽的错误折叠和聚集有关(Gejyo等1985；Jaikaran和Clark 2001；Buxbaum 2004)。例如：
II型糖尿病(也称为成年发作型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病)与被称为胰岛淀粉样多肽(IAPP或“胰淀素”)的37-末端肽的聚集有关，该聚集形成不溶性沉积物，该沉积物与胰腺的胰岛中产胰岛素的β细胞的进行性破坏有关；
透析相关性淀粉样变性病(DRA)和前列腺淀粉样蛋白与被称为β2-微球蛋白的蛋白聚集有关，在DRA中，该聚集发生在骨、关节和肌腱中，并在长期的血液透析过程中逐渐形成；在前列腺淀粉样蛋白的情况下，该聚集在前列腺中发生；
原发性系统性淀粉样变性、系统性AL淀粉样变性病和骨髓瘤相关性
淀粉样变性病与免疫球蛋白轻链(或者在某些情况下为免疫球蛋白重链)聚集形成不溶性淀粉样沉积物有关，所述沉积物在多种重要器官如肝、肾、心和胃肠(GI)道中逐渐积聚；
反应性系统性AA淀粉样变性病、继发性系统性淀粉样变性病、家族性地中海热和慢性炎性疾病与血清淀粉样A蛋白的聚集有关，它形成不溶性沉积物，在重要器官如肝、肾和脾中积聚；
老年性系统性淀粉样变性病(SSA)、家族性淀粉样多发性神经病(FAP)和家族性淀粉样心肌病(FAC)与不同突变型转甲状腺素蛋白(TTR)的错误折叠和聚集有关，它在各种器官和组织，例如心脏(特别是FAC)、外周神经(特别是FAP)和胃肠(GI)道中形成不溶性包涵物；
其它类型的家族性淀粉样多发性神经病(FAP，II型)与外周神经中的载脂蛋白AI的聚集有关；
家族性内脏淀粉样变性病和遗传性非神经性系统性淀粉样变性病与各种突变型溶菌酶的错误折叠和聚集有关，它在重要器官例如肝、肾和脾中形成不溶性沉积物；
芬兰型遗传性系统性淀粉样变性病与被称为凝溶胶蛋白的蛋白在眼睛(特别是角膜)中的聚集有关；
纤维蛋白原α-链淀粉样变性病与纤维蛋白原Aα-链的聚集有关，它在各种器官例如肝和肾中形成不溶性淀粉样沉积物；
胰岛素相关性淀粉样变性病由于在糖尿病患者的注射部位的胰岛素的聚集而发生；
甲状腺髓样癌与周围组织中降钙素的聚集有关；
淀粉样变心肌病(Isolated atrial amyloidosis)与心房肽(ANP)在心脏中的聚集有关；并且
各种类型的白内障与γ-晶状体球蛋白在眼晶状体中的聚集有关。
淀粉样蛋白相关性疾病的致病机理
尽管所有的这些淀粉样蛋白相关性疾病都与淀粉样变性病的致病过程有关，但是，将蛋白/肽的错误折叠和聚集的一般过程与受影响组织的进行性变性联系起来的精确的分子机制尚不清楚。在某些情况下，包括多种系统性淀粉样蛋白相关性疾病在内，人们认为不溶性蛋白或肽的绝对量完全控制了受影响的组织，最终导致急性器官衰竭。在另外的情况下，包括以上所列的大多数神经退行性疾病在内，疾病症状的进展仅仅与非常少量的聚集的出现有关，这表明这些不溶性沉积物具有固有的毒性，可以以某些方式导致细胞的进行性破坏，例如通过引起炎症和氧化应激，或者通过直接干扰细胞膜或其他细胞成分或过程。
然而，最近有报道显示，与至少某些所述淀粉样蛋白相关性疾病相关的特定的蛋白和肽在其聚集过程中形成了多种可溶性低聚物，所述低聚物的范围从二聚物和三聚物到包含十个或者甚至成百上千个蛋白或肽单体的较大的物质。而且，在不存在不溶性聚集物时，低聚物在体外对细胞具有固有毒性，并且他们似乎具有共同的结构特征，因为它们都可以被相同的抗体识别，尽管它们可能是由具有差异很大的氨基酸序列组成的蛋白或肽形成的(Kayed等2003；Glabe 2004；Walsh等2002；Walsh和Selkoe 2004)。
这些毒性可溶性低聚物的分子结构还不清楚，它们杀死细胞的精确机制也不清楚，但是已经提出了几个理论。根据其中被称为“通道假设”的理论，例如，所述低聚物能够形成不同种类的小孔或泄漏性离子通道，其使离子能够自由地通过细胞膜，从而破坏细胞的完整性并最终导致细胞死亡(Kagan等，2002)。或者或额外的，所述低聚物能够形成初原纤维，它们能够通过相似或完全不同的机制杀死细胞。
无论精确的致病机理如何，已经积累的大量证据显示，蛋白/肽聚集的一般过程是所有这些以及可能包括的其它不同的淀粉样蛋白相关性疾病的主要原因。
本发明涉及作为淀粉样物毒性抑制剂的化合物和组合物，因此可以用于治疗淀粉样蛋白相关性疾病和病症。
因此，在第一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐或前药：
Figure GPA00001148555300051
其中
X和Y独立地是NR5或O；
W和Z独立地是键或(CH2)mCH(R7)(CH2)n；
m＝0-1、n＝0-2；
R是氢或卤素；
R1和R2独立地选自氢、卤素、CF3、CN、OR8、NR9R10、NR9COR11、NR9SO2R11或任选地被羟基、C1-6烷氧基或NR9R10取代的C1-6烷基；
R3是氢、卤素、CF3、CN、OR8、SR8或SO2R11；
R4是氢、卤素、CF3、OR9、NR9R10、NR9COR11、NR9SO2R11或任选地被羟基、C1-6烷氧基或NR9R10取代的C1-6烷基；
R5是氢或任选地被羟基、C1-6烷氧基或NR9R10取代的C1-6烷基；
R6是氢、氟、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R7是氢、C1-6烷基、苯基或C1-3烷基苯基，其中所述的苯基任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、CF3、OCF3或OR9；
R8是氢或任选地被氟、C1-6烷氧基或NR9R10取代的C1-6烷基；
R9是氢、C1-6烷基或C1-3烷基苯基，其中所述的苯基任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、CF3、OR8、NR9R10或OCF3；
R10是氢、C1-6烷基、C1-6链烯基、苯基或C1-3烷基苯基，其中所述的苯基任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、CF3、OR8或OCF3；
或者当基团R9和R10连接到一个氮原子上时可一起形成5-或6-元环，该环任选地含有一个选自NR9、S和O的其它杂原子；并且
R11是C1-6烷基或任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代的苯基：卤素、C1-6烷基、CF3、OCF3或OR8。
优选地，
X和Y独立地是NR5或O；
W是键或(CH2)mCH(R7)(CH2)n；
Z是键；
R是氢或氟，
R1和R2独立地是氢、卤素、CF3、OR8或NR9R10；
R3是氢或OR8；
R4是氢、卤素、CF3、OR9或NR9R10；
R5是氢或任选地被羟基、C1-6烷氧基或NR9R10取代的C1-6烷基；
R6是氢、氟、C1-6烷基；
R7是氢、C1-6烷基；
R8是氢或任选地被NR9R10取代的C1-6烷基；
R9是氢、C1-6烷基或C1-3烷基苯基，其中所述的苯基任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、CF3、OR8、NR9R10或OCF3；
R10是氢、C1-6烷基、C1-6链烯基、苯基或C1-3烷基苯基，其中所述的苯基任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、CF3、OR8或OCF3；
或者当基团R9和R10连接到一个氮原子上时可一起形成5-或6-元环，该环任选地含有一个选自NR9、S和O的其它杂原子；
R11是C1-6烷基或任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代的苯基：卤素、C1-6烷基、CF3、OCF3或OR8；并且
m＝0和n＝0-1。
本发明的优选化合物包括：
3-[5-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]氨基]苯酚；
(4-氟-3-甲氧基苯基)-[5-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]胺；
[5-(4-氟苯氧基)-吡啶-2-基]-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]胺；
[5-(3，4-二氟苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-氟-3-甲氧基苯基)胺；
[5-(3，4-二氟苯氧基)-吡啶-2-基]-[3-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]胺；
(3，4-二氟苯基)-[5-(3-(二甲基氨基)苯氧基)吡啶-2-基]胺；
[5-(3-二甲基氨基苯氧基]-吡啶-2-基]-(4-氟-3-甲氧基苯基)胺；
(2，4-二氟-3-甲氧基苯基)-[5-(3-二甲基氨基苯氧基]吡啶-2-基]胺；
(2，4-二氟-5-甲氧基苯基)-[5-(3-二甲基氨基苯氧基)吡啶-2-基]胺；
[5-(3-(二甲基氨基苯氧基)-吡啶-2-基]-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)胺；
3-{[5-(3-二甲基氨基苯氧基)吡啶-2-基]甲基氨基}苯酚；
[5-(3-二甲基氨基苯氧基)-吡啶-2-基]-(3-甲氧基苯基)胺；
3-[5-(3-二甲基氨基苯氧基)吡啶-2-基氨基]苯酚；
[5-(3-二甲基氨基苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-氟-3-甲氧基苯基)甲基胺；
(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-(3-吗啉-4-基-苯氧基)吡啶-2-基]胺；
(2，4-二氟-3-甲氧基苯基)-[5-(3-吗啉-4-基苯氧基)吡啶-2-基]胺；
(2，4-二氟-5-甲氧基苯基)-[5-(3-吗啉-4-基苯氧基)吡啶-2-基]胺；
(3-甲氧基苯基)-[5-(3-吗啉-4-基苯氧基)吡啶-2-基]胺；
3-[5-(3-吗啉-4-基苯氧基)吡啶-2-基]氨基]苯酚；
(4-氟-3-甲氧基苯基)-[5-(3-吡咯烷-1-基苯氧基)吡啶-2-基]胺；
(4-氟-3-甲氧基苯基)-[5-(3-吡咯烷-1-基-苯氧基)-吡啶-2-基]-甲基胺；
[5-(3-(二甲基氨基苯氧基)-3-氟-吡啶-2-基)-(4-氟-3-甲氧基苯基)胺；
(2，4-二氟-5-甲氧基-苯基)-[3-氟-5-(3-吗啉-4-基-苯氧基)吡啶-2-基]-胺；和(4-氟-3-甲氧基苯基)-[3-氟-5-(3-吡咯烷-1-基-苯氧基)-吡啶-2-基]胺。
第二方面，本发明提供了式(Ia)化合物或其可药用盐或前药：
Figure GPA00001148555300081
其中
X和Y独立地是NR5或O；
W和Z独立地是键或(CH2)mCH(R7)(CH2)n；
m＝0-1、n＝0-2；
R1和R2独立地是氢、卤素、CF3、OR8、NR9R10、NR9COR11、NR9SO2R11或任选地被羟基、C1-6烷氧基或NR9R10取代的C1-6烷基；
R3是氢、卤素、CF3、OR8、SR8或SO2R11；
R4是氢、卤素、CF3、OR9、NR9R10、NR9COR11、NR9SO2R11或任选地被羟基、C1-6烷氧基或NR9R10取代的C1-6烷基；
R5是氢或任选地被羟基、C1-6烷氧基或NR9R10取代的C1-6烷基；
R6是氢、氟、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R7是氢、C1-6烷基、苯基或C1-3烷基苯基，其中所述的苯基任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、CF3、OCF3或OR9；
R8是氢或任选地被NR9R10取代的C1-6烷基；
R9是氢、C1-6烷基或C1-3烷基苯基，其中所述的苯基任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、CF3、OR8、NR9R10或OCF3；
R10是氢、C1-6烷基、C1-6链烯基、苯基或C1-3烷基苯基，其中所述的苯基任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、CF3、OR8或OCF3；
或者当基团R9和R10连接到一个氮原子上时可一起形成5-或6-元环，该环任选地含有一个选自NR9、S和O的其它杂原子；并且
R11是C1-6烷基或任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代的苯基：卤素、C1-6烷基、CF3、OCF3或OR8。
优选地，
R1和R2独立地是氢、卤素、CF3、OR8或NR9R10；
R3是氢、OR8；
R4是氢、卤素、CF3、OR9或NR9R10；
R5是氢或任选地被羟基、C1-6烷氧基或NR9R10取代的C1-6烷基；
R6是氢、氟、C1-6烷基；
R7是氢、C1-6烷基；
R8是氢或任选地被NR9R10取代的C1-6烷基；
R9是氢、C1-6烷基或C1-3烷基苯基，其中所述的苯基任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、CF3、OR8、NR9R10或OCF3；
R10是氢、C1-6烷基、C1-6链烯基、苯基或C1-3烷基苯基，其中所述的苯基任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、CF3、OR8或OCF3；
或者当基团R9和R10连接到一个氮原子上时可一起形成5-或6-元环，该环任选地含有一个选自NR9、S和O的其它杂原子；
R11是C1-6烷基或任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代的苯基：卤素、C1-6烷基、CF3、OCF3或OR8；并且
m＝0和n＝0-1。
本文所用的“邻位”是指R3和R4在相邻的碳原子上。它们可一起形成-O(CH2)nO-，其中n是1-3。n优选是1、2或3。该基团的实例包括-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-OCH2CH2CH2O-。这些基团与它们所连接的碳原子一起形成5-、6-或7-元环。
本文中所使用的术语“烷基”，无论是其自身还是作为较大基团(例如“烷氧基”或“烷基苯基”)的一部分，包括直链和支链基团，包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基和叔-丁基。术语烷基也包括那些其中一个或多个氢原子被氟代替的基团，例如CF3。
本文中所使用的术语“链烯基”和“炔基”包括直链和支链基团。
本文中所使用的术语“卤素”包括氟、氯和溴。
第一方面和第二方面的化合物可以以盐的形式提供，优选以式(I)或(Ia)化合物的可药用盐的形式提供。这些化合物的可药用盐的实例包括衍生自下列酸的盐：有机酸，例如乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯基乙酸、扁桃酸、甲磺酸、苯磺酸和对-甲苯磺酸；无机酸，例如盐酸和硫酸等，从而分别得到甲磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、盐酸盐和硫酸盐等；或者可药用盐也可以衍生自碱，例如有机碱和无机碱。用于形成本发明化合物的盐的适当的无机碱的实例包括铵、锂、钠、钙、钾、铝、铁、镁、锌等的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐。也可以与适当的有机碱形成盐。用于与本发明化合物形成可药用碱加成盐的适当的碱包括非毒性并具有形成盐的足够碱性的有机碱类。此类有机碱在本领域中是已知的，可以包括氨基酸类，例如精氨酸和赖氨酸；单-、二-或三羟基烷基胺类，例如单-、二-和三乙醇胺；胆碱；单-、二-和三烷基胺类，例如甲基胺、二甲基胺和三甲基胺；胍类；N-甲基葡糖胺；N-甲基哌嗪；吗啉；乙二胺；N-苄基苯乙基胺；三(羟基甲基)氨基甲烷等。
可以采用本领域中已知的方法根据常规方法制备盐。所述碱性化合物的酸加成盐可以如下制备：将本发明第一方面所述的游离碱化合物溶于含有所需的酸的水或水醇溶液或其它适当的溶剂中。如果本发明化合物含有酸性官能团，则所述化合物的碱盐可以通过使所述化合物与适当的碱反应而制备。酸或碱盐可以直接分离，或者可以通过将溶液浓缩(例如通过蒸发)而获得。
式(I)或(Ia)化合物的可药用前药可以根据本领域技术人员所熟知的方法制备。前药通常被描述为活性成分或药物的非活性或被保护的衍生物，它可以在体内转化为活性成分或药物。前药的实例包括可药用酯(包括C1-C6烷基酯)和可药用酰胺(包括C1-C3仲酰胺)。
本发明化合物也可以以光学异构体的形式存在，例如非对映异构体和各种比例的异构体的混合物，例如外消旋混合物。本发明特别包括异构体形式(R或S)。不同的异构体形式可以通过常规方法彼此分离或者拆分，或任何指定的异构体可以通过常规合成方法获得，或者通过立体定向合成或不对称合成获得。如果化合物含有烯烃基团，则该烯烃可以以顺式或反式异构体或其混合物的形式存在。当本发明化合物的异构体形式基本上不含其它异构体时，则它优选含有少于5％w/w、更优选少于2％w/w、特别是少于1％w/w的其它异构体。
因为本发明化合物准备在药用组合物中使用，所以可以理解，它们每一种均优选以基本纯的形式提供，例如至少60％纯度，更适当地为至少75％纯度，优选至少85％，特别是至少98％纯度(％是指重量百分比)。化合物的不纯制品可以用于制备药用组合物中使用的更纯的形式；化合物的这些不纯制品应该含有至少1％、更适当地为至少5％(例如10-59％)的式(I)或(Ia)化合物。
Figure GPA00001148555300121
式(IA)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R6如式(I)所定义、X＝Y＝NR5且Z＝W＝键)可以从式(II)化合物
Figure GPA00001148555300122
其中R1、R2、R5和R6如式(I)所定义，
通过用适当的苯胺在适当催化剂例如三(二亚苄基丙酮)-钯(0)、膦配体例如4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨和碱例如碳酸铯的存在下在溶剂例如1，4-二恶烷中在加热下处理来制得。
式(II)化合物(其中R1、R2、R5和R6如式(I)所定义)可通过将2-氯-5-溴吡啶用1当量适当的苯胺在适当溶剂例如醇中并且在密封试管中在微波照射条件下加热来制得。
式(IA)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R6如式(I)所定义、X＝O、Y＝NR5且Z＝W＝键)可从式(III)化合物
Figure GPA00001148555300123
其中R1、R2和R6如式(I)所定义
通过用适当的苯胺在适当催化剂例如三(二亚苄基丙酮)-钯(0)、膦配体例如4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨和碱例如碳酸铯的存在下在溶剂例如1，4-二恶烷中在加热下处理来制得。
式(III)化合物(其中R1、R2和R6如式(I)所定义)可通过将2-氯-5-溴吡啶用1当量适当的苯酚在适当的碱例如碳酸铯的存在下在适当溶剂例如DMF中在加热下处理来制得。
式(IA)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R6如式(I)所定义、X＝NR5、Y＝O且Z＝W＝键)可从式(IV)化合物(其中R3、R4和R6如式(I)所定义）通过用适当的苯胺在适当催化剂例如三(二亚苄基丙酮)-钯(0)、膦配体例如4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨和碱例如碳酸铯的存在下在溶剂例如1，4-二恶烷中在加热下处理来制得。
式(IV)化合物(其中R3、R4和R6如式(I)所定义)可从2-氯-5-羟基吡啶通过偶联反应利用芳基硼酸和铜催化剂例如乙酸铜(II)在三乙胺的存在下在适当溶剂例如二氯甲烷中在室温下或在加热下制得。
式(IA)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R6如式(I)所定义、X＝NR5或O、W是(CH2)mCH(R7)(CH2)n、Y＝NR5且Z＝键)可从式(V)化合物(其中R1、R2、R6、R7、X、m和n如式(I)所定义)通过用适当的苯胺在适当催化剂例如三(二亚苄基丙酮)-钯(0)、膦配体例如4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨和碱例如碳酸铯的存在下在溶剂例如1，4-二恶烷中在加热下处理来制得。
Figure GPA00001148555300132
式(IA)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R6如式(I)所定义、X＝NR5或O、W是(CH2)mCH(R7)(CH2)n、Y＝O且Z＝键)可从式(IV)化合物(其中R3、R4和R6如式(I)所定义)通过用适当的胺(VI)或醇(VII)在适当溶剂例如DMF中任选地在碱例如氢化钠的存在下在加热下处理来制得。
Figure GPA00001148555300141
另外，式(IA)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R6如式(I)所定义、X＝NR5、W是(CH2)mCH(R7)(CH2)n、Y＝O且Z＝键)还可从式(IV)化合物(其中R3、R4和R6如式(I)所定义)通过用适当的胺(VI)在适当催化剂例如三(二亚苄基丙酮)-钯(0)、膦配体例如4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨和碱例如碳酸铯的存在下在溶剂例如1，4-二恶烷中在加热下处理来制得。
式(IA)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R6如式(I)所定义、X＝NR5或O、W是键、Y＝NR5且Z＝(CH2)mCH(R7)(CH2)n)可从式(VIII)化合物(其中R1、R2、R6和X如式(I)所定义)通过用式(IX)化合物(当在式(I)中m＝1时)或式(X)化合物(当在式(I)中m＝0时)在还原氨基化条件下例如利用氰基硼氢化钠在质子溶剂例如甲醇中在适度的酸性pH例如pH 4-5条件下处理来制得。
Figure GPA00001148555300142
式(VIII)化合物(其中R1、R2如式(I)所定义且X＝NR5)可通过将2-氯-5-硝基吡啶用1当量适当的苯胺在适当溶剂例如醇中在密封试管中在微波照射条件下处理来制得。为了完成式(VIII)化合物的制备，将硝基通过标准方法还原。
式(VIII)化合物(其中R1、R2和R6如式(I)所定义且X＝O)可通过将2-氯-5-硝基吡啶用1当量适当的苯酚在适当的碱例如碳酸铯的存在下在适当溶剂例如DMF中并且在加热下处理来制得。为了完成式(VIII)化合物的制备，将硝基通过标准方法还原。
式(IA)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R6如式(I)所定义、X＝NR5或O、W是键、Y＝O且Z＝(CH2)mCH(R7)(CH2)n)可从(XI)化合物(其中R3、R4、R6和R7、m和n如式(I)所定义)通过用适当的苯酚在适当的碱例如碳酸铯的存在下在适当溶剂例如DMF中并且在加热下处理来制得，或通过用适当的苯胺在适当催化剂例如三(二亚苄基丙酮)-钯(0)、膦配体例如4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨和碱例如碳酸铯的存在下在溶剂例如1，4-二恶烷中在加热下处理来制得。
Figure GPA00001148555300151
式IB化合物(其中R1、R2、R3、R4、R6如式(I)所定义、X＝Y＝NR5且Z＝W＝键)可从式(XII)化合物
Figure GPA00001148555300152
其中R1、R2和R5如式(I)所定义
通过用适当的苯胺在碱例如碳酸钾的存在下在溶剂例如1，4-二恶烷中在加热下处理来制得。
式(XII)化合物(其中R1、R2、R5和R6如式(I)所定义)可通过将2，6-二氯吡啶用1当量适当的苯胺在碱例如碳酸钾的存在下在溶剂例如1，4-二恶烷中在加热下处理来制得。
式(IB)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R6如式(I)所定义、X＝O、Y＝NR5且Z＝W＝键)可从式(XIII)化合物
Figure GPA00001148555300161
其中R1、R2和R6如式(I)所定义
通过用适当的苯胺在碱例如碳酸钾的存在下在溶剂例如1，4-二恶烷中在加热下处理来制得。
式(XIII)化合物(其中R1、R2和R6如式(I)所定义)可通过将2，6-二氯吡啶用1当量适当的苯酚在适当的碱例如碳酸铯的存在下在适当溶剂例如DMF中并且在加热下处理来制得。
式(IB)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R6如式(I)所定义、X＝NR5或O、W是(CH2)mCH(R7)(CH2)n、Y＝NR5且Z＝键)可从式(XIV)化合物(其中R1、R2、R5、R6、N、m和n如式(I)所定义)通过用适当的胺(VI)或醇(VII)在适当溶剂例如DMF中任选地在碱例如氢化钠的存在下并且在加热下处理来制得。
Figure GPA00001148555300162
式IC化合物(其中R1 、R2、R3、R4、R6如式(I)所定义、X＝Y＝NR5且Z＝W＝键)可从式(XV)化合物
Figure GPA00001148555300163
其中R3、R4、R5和R6如式(I)所定义
通过用适当的苯胺任选地在碱例如碳酸钾的存在下在溶剂例如1，4-二恶烷中在加热下处理来制得。
式(XV)化合物(其中R3、R4、R5和R6如式(I)所定义)可通过将2，6-二氯吡啶用1当量适当的苯胺任选地在碱例如碳酸钾的存在下在溶剂例如1，4-二恶烷中在加热下处理来制得。
式(IC)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R6如式(I)所定义、X＝O、Y＝NR5且Z＝W＝键)可从式(XVI)化合物
Figure GPA00001148555300171
其中R3、R4和R6如式(I)所定义
通过用适当的苯胺任选地在碱例如碳酸钾的存在下在溶剂例如1，4-二恶烷中在加热下处理来制得。
式(XVI)化合物(其中R3、R4和R6如式(I)所定义)可通过将2，6-二氯吡啶用1当量适当的苯酚在适当的碱例如碳酸铯的存在下在适当溶剂例如DMF中并且在加热下处理来制得。
式(IC)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R6如式(I)所定义、X＝NR5或O、W是(CH2)mCH(R7)(CH2)n、Y＝NR5且Z＝键)可从式(XVII)化合物(其中R3、R4、R5和R6如式(I)所定义)通过用适当的胺(VI)或醇(VII)在适当溶剂例如DMF中任选地在碱例如氢化钠的存在下在加热下处理来制得。
Figure GPA00001148555300172
式(IC)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R6如式(I)所定义、X＝NR5或O、W＝键、Y＝NR5或O且Z是(CH2)mCH(R7)(CH2)n)可从式(XVIII)化合物(其中R3、R4、R6、R7和Y如式(I)所定义)通过用适当的苯胺任选地在碱例如碳酸钾的存在下在溶剂例如1，4-二恶烷中在加热下处理来制得，或通过用苯酚在适当的碱例如碳酸铯的存在下在适当溶剂例如DMF中并且在加热下处理来制得。
本领域技术人员可以理解，通过采用上述方法的各种组合应用，可以合成通式(I)和(Ia)所包含的其它衍生物。
可以理解，用于合成通式(I)和(Ia)化合物的苯胺、酚、醇、醛和酮构建模块可以获自商业，或者可以根据本领域中已知的方法合成。
在式(I)或(Ia)化合物的合成中，中间体化合物中的不稳定官能团，例如羟基、羧基和氨基基团，可以被保护。保护基团可以在式(I)或(Ia)化合物合成的任何阶段除去，或者也可以存在于最终的式(I)或(Ia)化合物中。各种不稳定基团的保护以及将被保护的衍生物裂解的方法的充分论述可以参考例如《有机化学中的保护基团》(Protective Groups in Organic Chemistry)，T.W.Greene和P.G.M.Wuts(Wiley-Interscience，纽约，第2版，1991)。
药学上有效的式(I)或(Ia)化合物可以以常规剂型给药，该剂型可以根据本领域中已知的常规方法通过将式(I)或(Ia)化合物(“活性成分”)与标准药用载体或赋形剂混合而制备。所述方法可以包括混合、制粒和压制或者在适当的时候将成分溶解以得到需要的制剂。
因此，第三方面，本发明提供了药用组合物，它含有式(I)或(Ia)化合物或其可药用盐或前药以及一种或多种可药用载体或赋形剂。
活性成分或药用组合物可以与其它适用于待治疗的淀粉样蛋白相关性疾病的治疗同时、分别或顺序给药。
活性成分或药用组合物可以通过任何用于药物给药的常规途径给药于患者，例如它们可以通过口服(包括口腔、舌下)、局部(包括透皮)、鼻腔(包括吸入)、直肠、阴道或肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉内或真皮内)给药于哺乳动物，包括人类。在任何特定的情况下，最适当的给药途径取决于具体化合物或药用组合物、个体、疾病的性质、组成和严重程度以及患者的身体状况。此类组合物可以根据药学领域中已知的任何方法制备，例如通过将活性成分与载体或赋形剂结合而制备。
适用于口服给药的药用组合物可以为独立单位的形式，例如胶囊或片剂；粉末或颗粒剂；水性或非水性液体中的溶液或混悬液；可食用泡沫或甜食(whips)；或水包油液体乳剂或者油包水液体乳剂。
用于口服给药的片剂和胶囊可以为单位剂型，并且可以含有常规赋形剂，例如：粘合剂，如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷；填充剂，如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或硅胶；崩解剂，如马铃薯淀粉；或者可接受的润湿剂，如十二烷基硫酸钠。片剂可以根据药学工业中已知的方法包衣。口服液体制剂可以为例如水性或油性混悬液、溶液、乳剂、糖浆或酏剂的形式，或者可以为在使用前用水或其它适当的载体重构的干产品。此类液体制剂可以含有常规添加剂，例如，助悬剂，如山梨醇、甲基纤维素、葡萄糖糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化可食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯、阿拉伯胶；非水性载体(可以包括可食用油)，例如杏仁油；油性酯类，例如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，并且，如果需要的话，还包括常规矫味剂或着色剂。
适用于局部给药的药用组合物可以制成软膏、霜剂、混悬液、洗剂、粉末剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂，可以含有适宜的常规添加剂，例如防腐剂、有助于药物穿透的溶剂以及软膏和霜剂中的润肤剂。此类制剂的应用包括用于眼睛或其他外部组织，例如口和皮肤，所述组合物优选以局部软膏或霜剂应用。当制成软膏时，活性成分可以与石蜡或水易混溶软膏基质一起应用。或者，活性成分可以与水包油霜剂基质或油包水基质一起制成霜剂。所述组合物也可以含有可相容的常规载体，例如霜剂或软膏基质以及用于洗剂的乙醇或油醇。
适用于局部眼睛给药的药用组合物包括滴眼剂，其中活性成分溶于或悬浮于适当的载体中，特别是水性溶剂。
适用于局部口腔给药的药用组合物包括糖锭剂、锭剂和口腔洗剂。
适用于透皮给药的药用组合物可以为单独的贴剂，其用于与接受者的外皮长时间紧密接触。例如，活性成分可以通过离子电渗疗法自贴剂传递，该方法描述于Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)。
适用于控释或缓释的药用组合物可以通过注射给药，例如通过皮下途径给药。
其中载体为固体的适用于鼻腔给药的药用组合物包括粒度例如在20-500微米之间的粗粉末，它可以自靠近鼻的盛装粉末的容器中通过鼻腔快速吸入给药。其中载体为液体的用作鼻腔喷雾剂或滴鼻剂的适当的组合物包括活性成分的水性或油性溶液。
适用于通过吸入给药的药用组合物包括微粉化的粉末或喷雾，它可以通过各种类型的计量加压气溶胶、喷雾器或吹药器产生。
适用于直肠给药的药用组合物可以为栓剂或灌肠剂。栓剂含有常规栓剂基质，例如可可脂或其它甘油酯。
适用于阴道给药的药用组合物可以为阴道栓剂、棉塞(tampons)、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂组合物。
适用于胃肠外给药的药用组合物包括水性和非水性无菌注射溶液，它可以含有抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与接受者的血液等渗的溶质；还包括水性和非水性注射混悬液，它可以含有助悬剂和增稠剂。组合物可以为单剂量或多剂量的包装，例如密封的小瓶和安瓿，可以在冻干(冷冻干燥)的条件下储存，只需要在使用之前加入无菌液体载体，例如注射用水。现场配制的溶液和混悬液可以从无菌粉末、颗粒剂和片剂制备。
对于肠胃外给药而言，液体单位剂型可以采用活性成分和无菌载体制备，载体优选水。根据所使用的载体和浓度，活性成分可以悬浮于或者溶解于载体中。在制备溶液时，可将活性成分溶于注射用水，进行无菌过滤然后灌装到适当的小瓶或安瓿中并密封。
有利的是，可以将各成分例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶于载体中。为了增加稳定性，在灌入小瓶后可以将组合物冷冻并在真空下除去水。然后将干燥的冻干粉末密封在小瓶中，并且可以附加一个注射用水小瓶，用于在使用之前重构液体。肠胃外混悬液可以采用基本相同的方法制备，只是将活性成分悬浮而非溶解于载体中，并且灭菌不能采用过滤进行。在悬浮于无菌载体之前，活性成分可以通过暴露于环氧乙烷而灭菌。有利的是，组合物中可以包含表面活性剂或润湿剂以促进活性成分的均匀分布。
本发明的药用组合物优选采用口服给药。
应该理解，除了上述特别提及的成分外，根据制剂类型的需要，组合物也可以包含本领域中的其它常规成分，例如适用于口服给药的剂型也可以包含矫味剂。它们也可以含有除了本发明化合物之外的治疗活性成分。此类载体可以占制剂的约1％至约98％。它们更通常占制剂的至多约80％。
根据给药方法的不同，组合物可以含有0.1％(重量比)的活性成分，优选为10-60％(重量比)。
药用组合物可以为单位剂型的形式，每一剂含有预定量的活性成分。
根据待治疗的病症、给药途径、患者的年龄、体重和身体状况不同，所述单位含有例如0.1mg/kg至750mg/kg，更优选0.1mg/kg至10mg/kg。优选的单位剂量组合物为那些含有活性成分的上述日剂量或亚剂量或其适当的分数的组合物。
本领域技术人员可以理解，本发明第一方面和第二方面中的化合物的单独剂量的最佳量和给药间隔取决于待治疗疾病的性质和程度、给药的途径和部位以及具体的待治疗的患者，该最佳量和间隔可以通过常规技术确定。本领域技术人员也可以理解，治疗的最佳疗程(即在确定的日期内每天给予上述化合物的剂量数)可以由本领域技术人员采用常规疗程测定实验来确定。
根据给药的途径，可能需要对化合物或组合物进行包衣以保护其免受可能使其失活的酶、酸及其它自然条件的作用。
为了通过非胃肠外给药途径给予化合物或组合物，可以将其包衣，或者与能够防止其失活的物质一起给药。例如，它可以在辅助剂中与酶抑制剂一起给药，或者在脂质体中给药。广义上使用的辅助剂包括任何免疫刺激化合物，例如干扰素。本文中所定义的辅助剂包括间苯二酚、非离子表面活性剂例如聚氧乙烯油醇醚和正十六基聚乙烯醚。
脂质体包括水包油再包水CGF乳剂以及常规脂质体。
活性化合物或组合物也可以通过肠胃外或腹膜内给药。分散剂也可以在甘油、液体聚乙二醇及其混合物和油中制备。在常规储存和使用条件下，这些制品可以含有防腐剂以防止微生物生长。
适合于注射使用的药用组合物或制剂包括无菌水溶液(当为水溶性时)或者分散液以及用于现场配制无菌溶液或分散液的无菌粉末。在所有的情况下，该制剂必须是无菌的并且必须是有足够的流动性从而使其易于注射。
在生产和储存条件下它必须是稳定的，必须要进行防腐以对抗微生物例如细菌和真菌的污染。载体可以是溶剂或含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)的分散介质或其适当的混合物以及植物油。通过例如采用包衣如卵磷脂包衣、在分散液的情况下通过保持所需的粒度、以及通过利用表面活性剂(superfactants)，可以保持适当的流动性。
通过采用各种抗菌剂和抗真菌剂可以防止微生物的作用，例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、酚、山梨酸、硫柳汞(thirmerosal)等。在许多情况下，优选包含等渗剂，例如糖或氯化钠。可以在组合物中使用延缓吸收的成分例如单硬脂酸铝和明胶来延长注射组合物的吸收。
无菌注射溶液可以通过将需要量的活性化合物或组合物与所需的上述各种其它成分一起掺入适当的溶剂中然后进行过滤除菌来制备。通常，分散液可以通过将灭菌的活性成分掺入无菌载体中而制备，所述载体含有基础分散介质和所需的上述其它成分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法为真空干燥和冷冻干燥技术，从预先经无菌过滤的溶液获得活性成分以及其它需要的成分的粉末。
当化合物或组合物按照上述进行了适当的保护时，它可以与例如惰性稀释剂或可消化的可食用载体一起口服给药，或者它可以包封在硬或软明胶胶囊中，或者它可以压制为片剂，或者它可以直接与通常所吃的食物混合。对于口服治疗给药而言，活性化合物可以与赋形剂混合，以口服片、含片、锭剂、胶囊、酏剂、混悬液、糖浆剂、威化饼干等的形式给药。在此类用于治疗的组合物中的活性化合物的量是可以获得的适当剂量的量。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊等也可以含有下列成分：粘合剂，例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精；或矫味剂，例如薄荷油、冬青油或樱桃矫味剂。当单位剂量形式为胶囊时，除了上述各类成分外，它还可以含有液体载体。
各种其它材料可以用于包衣，或者用于修饰单位剂型的物理外观。例如，片剂、丸剂或胶囊可以采用虫漆、蔗糖或者它们两者一起包衣。糖浆或酏剂可以含有：活性化合物，作为甜味剂的蔗糖，作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和丙酯，染料和矫味剂例如樱桃或橙矫味剂。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料均应当为可药用纯度并且在使用量的情况下基本无毒。另外，活性化合物可以制备为缓释制剂和制品。
本文中所使用的“可药用载体和/或稀释剂”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣材料、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。此类介质和成分对于药学活性物质的用途在本领域中是众所周知的。除了与活性成分不相容的任何常规介质或成分外，它们在治疗组合物中的用途也在考虑范围内。辅助活性成分也包含在组合物中。
最好将肠胃外的组合物制成单位剂量形式，从而方便给药和使得剂量均匀。本文中所使用的单位剂量形式是指适合作为待治疗哺乳动物患者的单位剂量的物理学上不连续的单位；每一单位含有计算得出的产生所需治疗作用的预定量的活性物质以及需要的药用载体。本发明的新的单位剂量形式的规格取决于并直接依赖于：(a)活性物质的特性和想要获得的特定的治疗作用，和(b)用于在机体健康受损的患病个体中治疗疾病的活性物质的制剂技术的固有限制。
活性成分以有效量与适当的可药用载体一起混合为单位剂型，从而方便和有效地给药。在含有辅助活性成分的组合物的情况下，通过所述成分的常规给药剂量和给药方式确定剂量。
另一方面，本发明提供了：
1.本发明化合物在生产用于治疗淀粉样蛋白相关性疾病的药物中的用途。特别是用于治疗下列疾病的药物：
a)任何类型的阿尔茨海默病(AD或FAD)；
b)任何类型的轻度认知损害(MCI)或老年痴呆；
c)唐氏综合征；
d)淀粉样脑血管病、包涵体肌炎、遗传性脑出血伴淀粉样变性病(HCHWA，荷兰型)或老年黄斑变性(ARMD)；
e)额颞叶痴呆；
f)任何类型的帕金森氏病(PD)或路易体痴呆；
g)亨廷顿舞蹈病(HD)、齿状核红核苍白球肌萎缩症(DRPLA)、髓小脑性共济失调(SCA，1、2、3、6和7型)、髓和延髓肌萎缩症(SBMA，肯尼迪氏病(Kennedy’s disease))或任何其它多聚谷氨酰胺疾病；
h)克雅氏病(CJD)、牛海绵状脑病(BSE)、绵羊疯痒病、克鲁病、格-斯综合征疾病(GSS)、致死性家族性失眠症或其它任何与朊病毒蛋白聚集有关的传染性脑病；
i)肌萎缩侧索硬化症(ALS)或任何其它类型的运动神经元病；
j)家族性英国型痴呆(FBD)或家族性丹麦型痴呆(FDD)；
k)遗传性脑出血伴淀粉样变性病(HCHWA，冰岛型)；
l)II型糖尿病(成年发病型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病，IDDM)；
m)透析相关性淀粉样变性病(DRA)或前列腺淀粉样蛋白；
n)原发性系统性淀粉样变性病、系统性AL淀粉样变性病或结节性AL淀粉样变性病；
o)骨髓瘤相关性淀粉样变性病；
p)系统性(反应性)AA淀粉样变性病、继发性系统性淀粉样变性病、慢性炎性疾病或家族性地中海热；
q)老年性系统性淀粉样变性病、家族性淀粉样多发性神经病或家族性心脏淀粉样蛋白；
r)家族性内脏淀粉样变性病、遗传性非神经性系统性淀粉样变性病或任何其它溶菌酶相关性淀粉样变性病；
s)芬兰型遗传性系统性淀粉样变性病；
t)纤维蛋白原α-链淀粉样变性病；
u)胰岛素相关性淀粉样变性病；
v)甲状腺髓样癌；
w)淀粉样变心肌病(isolated atrial amyloidosis)；
x)任何类型的白内障；和
y)与特定的靶淀粉样物质形成蛋白或肽的错误折叠或聚集形成毒性可溶性低聚物、初原纤维、离子通道、不溶性淀粉样纤维、斑块或包涵物有关的任何其它淀粉样蛋白相关性疾病。
2.治疗淀粉样蛋白相关性疾病的方法，它包括给予个体有效量的本发明化合物或药用组合物。
实施例
下列实施例仅用于说明并非以任何方式限定本发明的范围。
概要
所有的试剂和溶剂均为商业级，可以直接使用无需进一步纯化。石油醚是指在40和60℃之间沸腾的馏分。柱色谱在
Figure GPA00001148555300251
硅胶60(35-70微米)上进行。1H NMR谱在Bruker DPX400上于400MHz记录。1H NMR谱的化学位移以百万分之份数给出，采用四甲基硅烷(0.00ppm)或残留溶剂峰作为内标。裂分模式指定如下：s为单峰；d为双峰；t为三峰；m为多重峰；br为宽峰。
LCMS采用配备大气压化学电离(APCI)或离子喷雾电离(ESI)的Micromass ZQ或Platform LC设备，在Waters Xterra MS反相柱(5μC18，100×4.6mm)上进行，采用含有7mM氨的乙腈/水以2ml/min的流速梯度洗脱。纯度以在210-400nm范围内的积分值测定(Waters或HP DAD)。
中间体1：2-氯-5-(4-氟苯氧基)吡啶
Figure GPA00001148555300261
将2-氯-5-羟基吡啶(300mg，2.31mmol)、4-氟苯基-硼酸(640mg，6.60mmol)、乙酸铜(II)(440mg，2.42mmol)、三乙胺(1.6mL)和
Figure GPA00001148555300262
分子筛粉末在二氯甲烷(20mL)中的混合物在空气下搅拌3天。将悬浮液用二氯甲烷稀释，过滤并用水和盐水洗涤。将溶液干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(1∶4乙酸乙酯/己烷)得到无色油状的2-氯-5-(4-氟苯氧基)吡啶(360mg，70％)。
ES+224(M+H)+
δH(d6-DMSO)6.98(2H，m)，7.07(2H，m)，7.25(2H，m)和8.13(1H，d)。
中间体2：(3-苄基氧基苯基)-[5-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]胺
Figure GPA00001148555300263
将2-氯-5-(4-氟苯氧基)吡啶(150mg，0.67mmol)、3-苄氧基苯胺(200mg，1.00mmol)、三(二亚苄基丙酮)钯(0)(31mg，33.9μmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(39mg，67.4μmol)和碳酸铯(437mg，1.34mmol)的脱气1，4-二恶烷(4mL)悬浮液在80℃加热2天。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(1∶3乙酸乙酯/己烷)得到棕色油状的(3-苄基氧基苯基)-[5-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]胺(57mg，22％)，其可直接用于下一阶段。
实施例1：3-[5-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基氨基]-苯酚
Figure GPA00001148555300264
将1，4-环己二烯(72μL，0.76mmol)加入到2-(3-苄基氧基苯基氨基)-5-(4-氟苯氧基)吡啶(57mg，0.015mmol)和催化的氢氧化钯(II)(潮湿的，15％，吸附在碳上，16mg)的乙酸乙酯(2mL)悬浮液中。将悬浮液在200W的微波照射下在密封试管中在110℃下加热1小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯稀释并过滤。减压除去溶剂并将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(1∶3乙酸乙酯/汽油)得到浅棕色胶状目标化合物3-[5-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基氨基]-苯酚(30mg，68％)。
ES+297(M+H)+
δH(d6-DMSO)6.32(1H，m)，6.90(1H，d)，7.02(4H，m)，7.22(3H，m)，7.38(1H，m)，8.01(1H，m)，8.97(1H，s)和9.21(1H，s)。
实施例2：(3，4-二氟苯基)-[5-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]胺
Figure GPA00001148555300271
将2-氯-5-(4-氟苯氧基)吡啶(180mg，0.807mmol)、3，4-二氟苯胺(156mg，1.21mmol)、三(二亚苄基丙酮)钯(0)(36.9mg，0.040mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(46.7mg，0.080mmol)和碳酸铯(526mg，1.614mmol)的脱气1，4-二恶烷(4mL)悬浮液在80℃下加热2天。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过制备型TLC纯化(乙酸乙酯∶己烷1∶4)得到黄色固体状的(3，4-二氟苯基)-[5-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]胺(80mg，31％)。
ES+317(M+H)+
δH(d6-DMSO)6.88(1H，d)，7.02(1H，m)，7.20(1H，t)，7.23-7.35(2H，m)，7.42(1H，dd)，7.95-8.02(1H，m)，8.03(1H，d)和9.40(1H，s)。
实施例3：(4-氟-3-甲氧基苯基)-[5-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]胺
Figure GPA00001148555300272
将2-氯-5-(4-氟苯氧基)吡啶(180mg，0.807mmol)、4-氟-3-甲氧基苯胺(170mg，1.210mmol)、三(二亚苄基丙酮)钯(0)(36.9mg，0.040mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(46.7mg，0.080mmol)和碳酸铯(526mg，1.614mmol)的脱气1，4-二恶烷(4mL)悬浮液在80℃下加热2天。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过制备型TLC纯化(乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到米色固体状的(4-氟-3-甲氧基苯基)-[5-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]胺(60mg，23％)。
ES+329(M+H)+
δH(d6-DMSO)3.80(3H，s)，6.86(1H，d)，6.8-7.4(2H，m)，7.08(1H，dd)，7.20(2H，t)，7.16-7.24(1H，m)，7.38(1H，dd)，7.49(1H，dd)，7.97(1H，dd)和9.15(1H，s)。
实施例4：(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)-[5-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]-胺
Figure GPA00001148555300281
将2-氯-5-(4-氟苯氧基)吡啶(180mg，0.807mmol)、3-氟-4-吗啉-4-基苯胺(237mg，1.210mmol)、三(二亚苄基丙酮)钯(0)(36.9mg，0.040mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(46.7mg，0.080mmol)和碳酸铯(526mg，1.614mmol)的脱气1，4-二恶烷(4mL)悬浮液在80℃下加热2天。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过制备型TLC纯化(乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到黄色固体状的(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)-[5-(4-氟苯氧基)-吡啶-2-基]胺(60mg，19％)。
ES+384(M+H)+
δH(d6-DMSO)2.91(4H，m)3.73(4H，m)6.84(1H，d)6.93-7.03(3H，m)7.19(2H，t)7.17-7.22(1H，m)7.38(1H，dd)7.75(1H，dd)7.99(1H，dd)9.17(1H，s)。
实施例5：[5-(4-氟苯氧基)-吡啶-2-基]-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]胺
Figure GPA00001148555300282
将2-氯-5-(4-氟苯氧基)吡啶(180mg，0.807mmol)、3-(2-甲氧基乙氧基)苯胺(202mg，1.210mmol)、三(二亚苄基丙酮)钯(0)(36.9mg，0.043mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(46.7mg，0.080mmol)和碳酸铯(526mg，1.614mmol)的脱气1，4-二恶烷(4mL)悬浮液在80℃下加热2天。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过制备型TLC纯化(乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到棕色固体状的[5-(4-氟苯氧基)-吡啶-2-基]-[3-(2-甲氧基-乙氧基)苯基]胺(25mg，9％)。
ES+355(M+H)+
δH(d6-DMSO)3.31(3H，s)，3.65(2H，m)，4.05(2H，m)，6.46(1h，dt)，6.89(1H，d)，7.01(2H，m)，7.09-7.23(2H，m)，7.20(2H，t)，7.39(1H，dd)，7.44(1H，bs)，8.01(1H，d)和9.12(1H，s)。
实施例6：[5-(4-氟苯氧基)-吡啶-2-基]-[(3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]胺
将2-氯-5-(4-氟苯氧基)吡啶(200mg，0.896mmol)、3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯胺(299mg，1.345mmol)、三(二亚苄基丙酮)-钯(0)(41.0mg，0.044mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(51.9mg，0.089mmol)和碳酸铯(584mg，1.793mmol)的脱气1，4-二恶烷(4mL)悬浮液在80℃下加热2天。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过制备型TLC纯化(乙酸乙酯∶己烷3∶7)得到米色固体状的[5-(4-氟苯氧基)-吡啶-2-基]-[(3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]胺(80mg，22％)。
ES+410(M+H)+
δH(d6-DMSO)2.46(4H，m)，2.68(2H，m)，3.57(4H，m)，4.04(2H，m)，6.46(1H，m)，6.89(1H，d)，6.98-7.04(2H，m)，7.13(2H，m)，7.19(2H，t)，7.38(1H，dd)，7.43(1H，bs)，8.00(1H，d)和9.12(1H，s)。
实施例7：[5-(4-氟苯氧基)-吡啶-2-基]-(3-吗啉-4-基苯基)胺
Figure GPA00001148555300301
将2-氯-5-(4-氟苯氧基)吡啶(160mg，0.717mmol)、3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯胺(191mg，1.076mmol)、三(二亚苄基丙酮)-钯(0)(32.8mg，0.035mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(41.5mg，0.071mmol)和碳酸铯(467mg，1.434mmol)的脱气1，4-二恶烷(4mL)悬浮液在80℃下加热2天。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过制备型TLC纯化(乙酸乙酯∶己烷7∶3)得到浅棕色固体状的[5-(4-氟苯氧基)-吡啶-2-基]-(3-吗啉-4-基苯基)胺(40mg，15％)。
ES+366(M+H)+
δH(CDCl3)3.09(4H，m)，3.78(4H，m)，6.56(1H，dd)，6.71(1H，dd)，6.76-6.88(3H，m)，6.88-7.03(3H，m)，7.10-7.22(3H，m)和7.83(1H，d)。
实施例8：[5-(4-氟苯氧基)-吡啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-胺
将2-氯-5-(4-氟苯氧基)吡啶(180mg，0.807mmol)、3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(231mg，1.210mmol)、三(二亚苄基丙酮)-钯(0)(36.9mg，0.040mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(46.7mg，0.080mmol)和碳酸铯(526mg，1.614mmol)的脱气1，4-二恶烷(4mL)悬浮液在80℃下加热2天。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过制备型TLC纯化(乙酸乙酯∶己烷1∶4)得到浅棕色固体状的[5-(4-氟苯氧基)-吡啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)胺(80mg，26％)。
ES+379(M+H)+
δH(d6-DMSO)2.21(3H，s)，2.45(4H，m)，3.09(4H，m)，6.48(1H，bd)，6.87(1H，d)，7.00(2H，m)，7.07(1H，t)，7.11-7.22(4H，m)，7.36(1H，dd)，7.97(1H，d)和8.96(1H，s)。
中间体3：2-氯-5-(3，4-二氟苯氧基)吡啶
Figure GPA00001148555300311
将2-氯-5-羟基吡啶(5.5gm，0.042mol)、3，4-二氟苯基硼酸(10gm，0.063mol)、乙酸铜(II)(8.5gm，0.042mol)、三乙胺(29.5mL，0.212mol)和分子筛粉末在二氯甲烷(80ml)中的混合物在空气下搅拌3天。将悬浮液用二氯甲烷稀释，过滤并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷3∶7洗脱得到无色油状的2-氯-5-(3，4-二氟苯氧基)吡啶(5g，48％)。
ES+242(M+H)+
δH(d6-DMSO)7.10(1H，m)，7.39(1H，m)，7.51(1H，dd)，7.55(1H，d)，7.59(1H，dd)和8.26(1H，d)。
实施例9：[5-(3，4-二氟苯氧基)-吡啶-2-基]-(3，4-二氟苯基)胺
Figure GPA00001148555300313
将2-氯-5-(3，4-二氟苯氧基)吡啶(180mg，0.743mmol)、3，4-二氟苯胺(144mg，1.11mmol)、三(二亚苄基丙酮)钯(0)(35.0mg，0.037mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(43.0mg，0.074mmol)和碳酸铯(485mg，1.487mmol)的脱气1，4-二恶烷(4mL)悬浮液在80℃下加热2天。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过制备型TLC纯化(乙酸乙酯∶己烷3∶7)得到米色固体状的[5-(3，4-二氟苯氧基)-吡啶-2-基]-(3，4-二氟苯基)胺(45mg，18％)。
ES+335(M+H)+
δH(d6-DMSO)6.81(1H，m)，6.89(1H，d)，7.16(1H，m)，7.25-7.37(2H，m)，7.43(1H，dd)，7.46(1H，dd)，8.00(1H，m)，8.06(1H，d)和9.40(1H，s)。
实施例10：[5-(3，4-二氟苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-氟-3-甲氧基苯基)-胺
Figure GPA00001148555300314
将2-氯-5-(3，4-二氟苯氧基)吡啶(180mg，0.743mmol)、4-氟-3-甲氧基苯胺(157mg，1.11mmol)、三(二亚苄基丙酮)钯(0)(35.0mg，0.037mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(43.0mg，0.074mmol)和碳酸铯(485mg，1.487mmol)的脱气1，4-二恶烷(4mL)悬浮液在80℃下加热2天。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过制备型TLC纯化(乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到米色固体状的[5-(3，4-二氟苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-氟-3-甲氧基苯基)胺(55mg，21％)。
ES+347(M+H)+
δH(d6-DMSO)3.82(3H，s)，6.81(1H，m)，6.88(1H，d)，7.08(1H，dd)，7.15(1H，m)，7.23(1H，m)，7.43(2H，d+dd)，7.51(1H，dd)，8.02(1H，d)和9.17(1H，s)。
实施例11：[5-(3，4-二氟苯氧基)-吡啶-2-基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)胺
Figure GPA00001148555300321
将2-氯-5-(3，4-二氟苯氧基)吡啶(180mg，0.743mmol)、3-氟-4-吗啉-4-基苯胺(219mg，1.11mmol)、三(二亚苄基丙酮)钯(0)(35.0mg，0.037mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(43.0mg，0.074mmol)和碳酸铯(485mg，1.487mmol)的脱气1，4-二恶烷(4mL)悬浮液在80℃下加热2天。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过制备型TLC纯化(乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到黄色固体状的[5-(3，4-二氟苯氧基)-吡啶-2-基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)胺(75mg，25％)。
ES+402(M+H)+
δH(d6-DMSO)2.93(4H，m)，3.74(4H，m)，6.80(1H，m)，6.85(1H，d)，6.98(1H，t)，7.15(1H，m)，7.22(1H，br d)，7.37-7.48(2H，m)，7.77(1H，dd)，8.03(1H，d)和9.19(1H，s)。
实施例12：[5-(3，4-二氟苯氧基)-吡啶-2-基]-[3-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]胺
Figure GPA00001148555300331
将2-氯-5-(3，4-二氟苯氧基)吡啶(200mg，0.826mmol)、3-(2-甲氧基乙氧基)苯胺(207mg，1.239mmol)、三(二亚苄基丙酮)钯(0)(38.0mg，0.041mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(47.8mg，0.082mmol)和碳酸铯(540mg，1.652mmol)的脱气1，4-二恶烷(4mL)悬浮液在80℃下加热2天。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过制备型TLC纯化(乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到棕色固体状的[5-(3，4-二氟苯氧基)-吡啶-2-基]-[3-(2-甲氧基-乙氧基)苯基]胺(90mg，29％)。
MS：(ES+)373(M+H)+
δH(d6-DMSO)3.31(3H，s)，3.66(2H，m)，4.06(2H，m)，6.47(1H，dt)，6.81(1H，m)，6.91(1H，d)，7.10-7.20(3H，m)，7.38-7.48(3H，m)，8.05(1H，d)和9.14(1H，s)。
实施例13：[5-(3，4-二氟苯氧基)-吡啶-2-基-[3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-苯基]胺
Figure GPA00001148555300332
将2-氯-5-(3，4-二氟苯氧基)吡啶(180mg，0.743mmol)、3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯胺(248mg，1.11mmol)、三(二亚苄基丙酮)-钯(0)(35.0mg，0.037mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(43.0mg，0.074mmol)和碳酸铯(485mg，1.487mmol)的脱气1，4-二恶烷(4mL)悬浮液在80℃下加热2天。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过制备型TLC纯化(二氯甲烷∶甲醇1∶19)得到黄色油状的[5-(3，4-二氟苯氧基)-吡啶-2-基-[3-(2-吗啉-4-基乙氧基)-苯基]胺(80mg，25％)。
ES+428(M+H)+
δH(d6-DMSO)2.47(4H，m)，2.69(2H，m)，3.58(4H，m)，4.05(2H，m)，6.48(1H，m)，6.81(1H，m)，6.90(1H，d)，7.11-7.18(3H，m)，7.38-7.47(3H，br s+m)，8.04(1H，d)和9.13(1H，s)。
实施例14：[5-(3，4-二氟苯氧基)-吡啶-2-基]-(3-吗啉-4-基苯基)胺
Figure GPA00001148555300341
将2-氯-5-(3，4-二氟苯氧基)吡啶(180mg，0.743mmol)、3-吗啉-4-基苯胺(199mg，1.11mmol)、三(二亚苄基丙酮)钯(0)(35.0mg，0.037mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(43.0mg，0.074mmol)和碳酸铯(485mg，1.487mmol)的脱气1，4-二恶烷(4mL)悬浮液在80℃下加热2天。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过制备型TLC纯化(乙酸乙酯∶己烷3∶2)得到棕色固体状的[5-(3，4-二氟苯氧基)-吡啶-2-基]-(3-吗啉-4-基苯基)胺(60mg，21％)。
ES+384(M+H)+
δH(d6-DMSO)3.07(4H，m)，3.74(4H，m)，6.51(1H，br d)，6.80(1H，m)，6.89(1H，d)，7.10(1H，t)，7.15(2H，m)，7.26(1H，br s)，7.40(1H，dd)，7.38-7.46(1H，m)，8.01(1H，d)和9.01(1H，s)。
实施例15：[5-(3，4-二氟苯氧基)-吡啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺
Figure GPA00001148555300342
将2-氯-5-(3，4-二氟苯氧基)吡啶(180mg，0.807mmol)、3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(213mg，1.210mmol)、三(二亚苄基丙酮)钯(0)(36.9mg，0.043mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(46.7mg，0.080mmol)和碳酸铯(526mg，1.614mmol)的脱气1，4-二恶烷(4mL)悬浮液在80℃下加热2天。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过制备型TLC纯化(二氯甲烷∶甲醇9∶1)得到米色固体状的[5-(3，4-二氟苯氧基)-吡啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺(75mg，25％)。
ES+397(M+H)+
δH(d6-DMSO)2.22(3H，s)，2.45(4H，m)，3.10(4H，m)，6.50(1H，br d)，6.80(1H，m)，6.88(1H，d)，7.08(1H，t)，7.10-7-18(2H，m)，7.22(1H，br s)，7.40(1H，dd)，7.39-7.46(1H，m)，8.01(1H，d)和8.99(1H，s)。
中间体4：[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯基]-二甲基胺
Figure GPA00001148555300351
将2-氯-5-羟基吡啶(3.0gm，0.023mol)、3-(N，N-二甲基氨基)-苯基硼酸(5.73gm，0.034mol)、乙酸铜(II)(4.62gm，0.023mmol)、三乙胺(16.0mL，0.115mol)和
Figure GPA00001148555300352
分子筛粉末在二氯甲烷(80mL)中的混合物在空气下搅拌3天。将悬浮液用二氯甲烷稀释，过滤并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷3∶7洗脱得到无色油状的[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯基]-二甲基胺(1.7g，29％)。
ES+249(M+H)+
δH(d6-DMSO)2.90(3H，s)，6.30(1H，dd)，6.44(1H，dd)，6.57(1H，dd)，7.21(1H，t)，7.46(1H，dd)，7.50(1H，d)和8.18(1H，d)
实施例16：(3，4-二氟苯基)-[5-(3-(二甲基氨基)苯氧基)吡啶-2-基]胺
Figure GPA00001148555300353
将[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯基]-二甲基胺(180mg，0.722mmol)、3，4-二氟苯胺(139mg，1.083mmol)、三(二亚苄基丙酮)-钯(0)(33.0mg，0.036mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(41.8mg，0.072mmol)和碳酸铯(470mg，1.445mmol)的脱气1，4-二恶烷(4mL)悬浮液在80℃下加热2天。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过制备型TLC纯化(乙酸乙酯∶己烷4∶6)得到棕色固体状的(3，4-二氟苯基)-[5-(3-(二甲基氨基)-苯氧基)吡啶-2-基]胺(100mg，40％)。
ES+342(M+H)+
δH(d6-DMSO)2.87(3H，s)，6.12(1H，d)，6.30(1H，br s)，6.42(1H，d)，6.84(1H，d)，7.09(1H，t)，7.18-7.35(2H，m)，7.37(1H，dd)，7.90-8.15(1H，m)，7.98(1H，d)和9.30(1H，s)。
实施例17：[5-(3-二甲基氨基苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-氟-3-甲氧基-苯基)胺
Figure GPA00001148555300361
将[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯基]-二甲基胺(180mg，0.722mmol)、4-氟-3-甲氧基苯胺(152.9mg，1.08mmol)、三(二亚苄基丙酮)钯(0)(33.0mg，0.036mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(41.8mg，0.074mmol)和碳酸铯(470mg，1.445mmol)的脱气1，4-二恶烷(4mL)悬浮液在80℃下加热2天。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过制备型TLC纯化(乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到米色固体状的[5-(3-二甲基氨基苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-氟-3-甲氧基-苯基)胺(60mg，24％)。
ES+354(M+H)+
δH(d6-DMSO)2.85(6H，s)，3.80(3H，t)，6.12(1H，d)，6.30(1H，br s)，6.42(1H，d)，6.83(1H，d)，7.00-7.15(2H，m)，7.20(1H，m)，7.33(1H，dd)，7.47(1H，br d)，7.93(1H，d)和9.05(1H，s)。
实施例18：(2，4-二氟-3-甲氧基苯基)-[5-(3-二甲基氨基苯氧基]吡啶-2-基]胺
Figure GPA00001148555300362
将[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯基]-二甲基胺(180mg，0.722mmol)、2，4-二氟-3-甲氧基苯胺(159.1mg，1.08mmol)、三(二亚苄基-丙酮)钯(0)(33.0mg，0.036mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(41.8mg，0.072mmol)和碳酸铯(470mg，1.445mmol)的脱气1，4-二恶烷(4mL)悬浮液在80℃下加热2天。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过制备型TLC纯化(乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到棕色固体状的(2，4-二氟-3-甲氧基苯基)-[5-(3-二甲基氨基苯氧基]吡啶-2-基]胺(60mg，23％)。
ES+372(M+H)+
δH(d6-DMSO)2.83(6H，s)，3.91(3H，s)，6.11(1H，d)，6.29(1H，br s)，6.42(1H，d)，6.92(1H，d)，7.02(1H，br t)，7.08(1H，t)，7.34(1H，dd)，7.75(1H，m)，7.79(1H，d)和8.68(1H，s)。
实施例19：(2，4-二氟-5-甲氧基苯基)-[5-(3-二甲基氨基苯氧基)-吡啶-2-基]胺
Figure GPA00001148555300371
将[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯基]-二甲基胺(170mg，0.682mmol)、2，4-二氟-5-甲氧基苯胺(159.1mg，1.024mmol)、三(二亚苄基-丙酮)钯(0)(31.25mg，0.034mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(39.5mg，0.068mmol)和碳酸铯(444.8mg，1.365mmol)的脱气1，4-二恶烷(4mL)悬浮液在80℃下加热2天。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过制备型TLC纯化(乙酸乙酯∶己烷3∶7)得到棕色固体状的(2，4-二氟-5-甲氧基苯基)-[5-(3-二甲基氨基苯氧基)吡啶-2-基]胺(75mg，30％)。
ES+372(M+H)+
δH(d6-DMSO)2.85(6H，s)，3.80(3H，s)，6.22(1H，d)，6.30(1H，br s)，6.42(1H，d)，6.96(1H，d)，7.10(1H，t)，7.28(1H，t)，7.35(1H，dd)，7.90(1H，d)，7.97(1H，t)和8.65(1H，br s)。
实施例20：[5-(3-(二甲基氨基苯氧基)-吡啶-2-基]-[3-(2-甲氧基乙氧基)-苯基)胺
Figure GPA00001148555300372
将[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯基]-二甲基胺(200mg，0.826mmol)、3-(2-甲氧基乙氧基)苯胺(400mg，1.606mmol)、三(二亚苄基-丙酮)钯(0)(73.5mg，0.080mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(92.9mg，0.160mmol)和碳酸铯(1046mg，3.212mmol)的脱气1，4-二恶烷(8mL)悬浮液在80℃下加热2天。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过制备型TLC纯化(乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到棕色油状的[5-(3-(二甲基氨基苯氧基)吡啶-2-基]-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]胺(26mg，4.3％)。
ES+380(M+H)+
δH(d6-DMSO)2.77(6H，s)，3.30(3H，s)，3.63(2H，m)，4.02(2H，m)，6.12(1H，d)，6.30(1H，br s)，6.42(2H，m)，6.85(1H，d)，7.10(3H，m)，7.32(1H，dd)，7.41(1H，br s)，7.91(1H，d)和9.02(1H，br s)。
实施例21：[5-(3-二甲基氨基苯氧基)-吡啶-2-基]-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯基]胺
Figure GPA00001148555300381
将[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯基]-二甲基胺(180mg，0.722mmol)、3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯胺(240mg，1.08mmol)、三(二亚苄基-丙酮)钯(0)(33.0mg，0.036mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(41.80mg，0.072mmol)和碳酸铯(470mg，1.445mmol)的脱气1，4-二恶烷(4mL)悬浮液在80℃下加热2天。通过TLC监测反应，利用二氯甲烷∶甲醇(0.5∶9.5)作为流动相。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过制备型TLC纯化(二氯甲烷∶甲醇1∶19)得到黄色油状的[5-(3-二甲基氨基苯氧基)吡啶-2-基]-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯基]胺(85mg，27％)。
ES+435(M+H)+
δH(d6-DMSO)2.46(4H，m)，2.66(2H，m)，2.90(6H，s)，3.58(4H，m)，4.02(2H，m)，6.12(1H，d)，6.30(1H，br s)，6.43(2H，m)，6.85(1H，d)，7.02-7.18(3H，m)，7.34(1H，dd)，7.39(1H，br s)，7.95(1H，d)和9.02(1H，br s)。
中间体5：(3-苄基氧基苯基)-[5-(3-二甲基氨基苯氧基)吡啶-2-基]-胺
Figure GPA00001148555300391
将[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯基]-二甲基胺(400.0mg，1.606mmol)、3-(苄基氧基)苯胺(478mg，2.480mol)、三(二亚苄基丙酮)-钯(0)(73.5mg，0.080mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(92.9mg，0.160mmol)和碳酸铯(1.046gm，3.212mmol)的脱气1，4-二恶烷(8mL)悬浮液在80℃下加热2天。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过制备型TLC纯化(乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到棕色油状的(3-苄基氧基苯基)-[5-(3-二甲基氨基-苯氧基)吡啶-2-基]胺(347mg，53％)，其可直接用于下一步骤。
ES+412(M+H)+
中间体6：(3-苄基氧基苯基)-[5-(3-二甲基氨基苯氧基)吡啶-2-基]-甲基胺
Figure GPA00001148555300392
将(3-苄基氧基苯基)-[5-(3-二甲基氨基苯氧基)吡啶-2-基]胺(346mg，0.841mmol)的干燥THF(5mL)悬浮液在0℃下冷却5分钟。加入氢化钠(101mg，2.52mmol)，然后加入甲基碘(0.6mL，8.418mmol)。将反应液在0℃下搅拌2小时。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过制备型TLC纯化(乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到固体状的(3-苄基氧基苯基)-[5-(3-二甲基氨基苯氧基)-吡啶-2-基]-甲基胺(154mg，43％)，其可直接用于下一步骤。
ES+426(M+H)+
实施例22：3-{[5-(3-二甲基氨基苯氧基)吡啶-2-基]甲基氨基}苯酚
Figure GPA00001148555300401
将1，4-环己二烯(0.5ml，5.435mmol)加入到(3-苄基氧基苯基)-[5-(3-二甲基氨基苯氧基)-吡啶-2-基]-甲基胺(154mg，0.362mmol)和氢氧化钯(II)(潮湿的，20％，吸附在碳上，90mg)的乙酸乙酯(4mL)悬浮液中。将悬浮液在250W的微波照射下在密封试管中在110℃下加热1小时。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过制备型TLC纯化(乙酸乙酯∶己烷7∶3)得到固体状的3-{[5-(3-二甲基氨基苯氧基)吡啶-2-基]甲基-氨基}苯酚(20mg，17％)。
ES+336(M+H)+
δH(d6-DMSO)2.90(6H，s)，3.40(3H，s)，6.08(1H，d)，6.30(1H，br s)，6.41(1H，d)，6.52-6.75(4H，m)，7.08(1H，t)，7.1-7.25(2H，m)，7.96(1H，d)和9.50(1H，s)。
实施例23：[5-(3-二甲基氨基苯氧基)-吡啶-2-基]-(3-甲氧基苯基)胺
Figure GPA00001148555300402
将[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯基]-二甲基胺(180mg，0.722mmol)、间-茴香胺(133mg，1.08mmol)、三(二亚苄基丙酮)钯(0)(33.0mg，0.036mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(41.80mg，0.072mmol)和碳酸铯(470mg，1.445mmol)的脱气1，4-二恶烷(4mL)悬浮液在80℃下加热2天。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过制备型TLC纯化(乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到米色固体状的[5-(3-二甲基氨基苯氧基)-吡啶-2-基]-(3-甲氧基-苯基)胺(30mg，12％)。
ES+336(M+H)+
δH(d6-DMSO)2.85(6H，s)，3.70(3H，s)，6.12(1H，d)，6.30(1H，br s)，6.42(2H，m)，6.86(1H，d)，7.00-7.20(3H，m)，7.34(1H，d)，7.36(1H，br s)，7.95(1H，d)和9.03(1H，s)。
实施例24：3-[5-(3-二甲基氨基苯氧基)吡啶-2-基氨基]苯酚
Figure GPA00001148555300411
将1，4-环己二烯(0.4ml，3.905mmol)加入到(3-苄氧基苯基)-[5-(3-二甲基氨基-苯氧基)吡啶-2-基]胺(107mg，0.260mmol)和氢氧化钯(II)(潮湿的，20％，吸附在碳上，30mg)的乙酸乙酯(3ml)悬浮液中。将悬浮液在250W的微波照射下在密封试管中在110℃下加热1小时。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过制备型TLC纯化(乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到棕色油状的3-[5-(3-二甲基氨基苯氧基)吡啶-2-基氨基]苯酚(70mg，84％)。
ES+322(M+H)+
δH(d6-DMSO)2.85(6H，s)，6.12(1H，d)，6.28(2H，m)，6.42(1H，d)，6.86(1H，d)，6.97(2H，m)，7.08(1H，t)，7.21(1H，br s)，7.32(1H，dd)，7.93(1H，d)，8.92(1H，s)和9.19(1H，s)。
实施例25：苄基-[5-(3-二甲基氨基苯氧基)吡啶-2-基]胺
Figure GPA00001148555300412
将[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯基]-二甲基胺(180mg，0.722mmol)、苄基胺(116mg，1.08mmol)、三(二亚苄基丙酮)钯(0)(33.0mg，0.036mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(41.80mg，0.072mmol)和碳酸铯(470mg，1.445mmol)的脱气1，4-二恶烷(4mL)悬浮液在80℃下加热2天。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过制备型TLC纯化(乙酸乙酯∶己烷3∶7)得到棕色油状的苄基-[5-(3-二甲基氨基苯氧基)吡啶-2-基]胺(60mg，26％)。
ES+320(M+H)+
δH(d6-DMSO)2.85(6H，s)，4.44(2H，d)，6.04(1H，d)，6.23(1H，br s)，6.38(1H，d)，6.54(1H，d)，7.03(2H，m)，7.10-7.40(6H，m)和7.76(1H，d)。
实施例26：[5-(3-二甲基氨基苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-氟-3-甲氧基-苯基)甲基胺
Figure GPA00001148555300421
将[5-(3-二甲基氨基苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-氟-3-甲氧基-苯基)胺(100mg，0.282mmol)的干燥THF(5mL)悬浮液在0℃下冷却5分钟。加入氢化钠(34mg，0.848mmol)，然后加入甲基碘(0.2mL，2.82mmol)。将反应液在0℃下搅拌2小时。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过制备型TLC纯化(乙酸乙酯∶己烷4∶6)得到黄色油状的[5-(3-二甲基氨基苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-氟-3-甲氧基-苯基)甲基胺(70mg，67％)。
ES+368(M+H)+
δH(CDCl3)2.92(6H，s)3.43(3H，s)3.86(3H，s)6.20(1H，dd)6.35(1H，br s)6.41(1H，d)6.47(1H，d)6.77(1H，m)6.86(1H，dd)7.10(3H，m)8.05(1H，d)。
中间体：7N-[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯基]乙酰胺
Figure GPA00001148555300422
将2-氯-5-羟基吡啶(3.62gm，0.0279mol)、3-乙酰氨基苯基硼酸(5.0gm，0.0279mol)、乙酸铜(II)(5.6gm，0.0279mmol)、三乙胺(20.0mL，0.139mol)和
Figure GPA00001148555300423
分子筛粉末在二氯甲烷(150mL)中的混合物在空气下搅拌3天。将悬浮液用二氯甲烷稀释，过滤并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷9∶1洗脱得到无色油状的N-[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯基]乙酰胺(4.7g，64％)，其可直接用于下一步骤。
ES+263(M+H)+
中间体8：3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯基胺
将N-[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯基]乙酰胺(5.2gm)溶于沸腾的乙醇(24mL)。5分钟后，在沸腾的反应混合物中加入浓盐酸(11mL)。将反应混合物回流3小时。将反应混合物倒入碎冰中并用5％氢氧化钠溶液碱化，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷1∶1洗脱得到无色油状的3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯基胺(2.8g，64％)，其可直接用于下一步骤。
ES+221(M+H)+
中间体9：4-[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯基]吗啉
Figure GPA00001148555300432
将3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯基胺(2.8gm，0.0127mol)、2-溴乙醚(3.2mL，0.0254mol)和二异丙基乙基胺(6.6mL，0.0381mmol)在甲苯(47ml)中的混合物搅拌回流16小时。将悬浮液用乙酸乙酯稀释，过滤并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷1∶1洗脱得到无色油状的4-[3-(6-氯吡啶-3--基氧基)苯基]吗啉(0.85g，22％)。
ES+291(M+H)+
δH(d6-DMSO)3.10(4H，m)，3.70(4H，m)，6.44(1H，d)，6.66(1H，br s)，6.77(1H，d)，7.23(1H，t)，7.46(2H，m)和8.16(1H，d)。
实施例27：(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-(3-吗啉-4-基-苯氧基)吡啶-2-基]胺
Figure GPA00001148555300441
将4-[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯基]吗啉(100mg，0.343mmol)、4-氟-3-甲氧基苯胺(72.8mg，0.515mol)、三(二亚苄基-丙酮)钯(0)(15.74mg，0.017mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(19.9mg，0.034mmol)和碳酸铯(224mg，0.685mmol)的脱气1，4-二恶烷(4mL)悬浮液在80℃下加热2天。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过制备型HPLC纯化得到棕色固体状的(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-(3-吗啉-4-基-苯氧基)吡定-2-基]胺(65mg，48％)。
ES+396(M+H)+
δH(d6-DMSO)3.06(4H，m)，3.68(4H，m)，3.80(3H，s)，6.30(1H，d)，6.52(1H，br s)，6.63(1H，d)，6.83(1H，d)，7.05(1H，t)，7.15(2H，m)，7.34(1H，d)，7.45(1H，d)，7.91(1H，d)和9.10(1H，br s)。
实施例28：(2，4-二氟-3-甲氧基苯基)-[5-(3-吗啉-4-基苯氧基)吡啶-2-基]胺
将4-[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯基]吗啉(100mg，0.343mmol)、2，4-二氟-3-甲氧基苯胺(82.11mg，0.515mmol)、三(二亚苄基-丙酮)钯(0)(15.7mg，0.017mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(19.9mg，0.034mmol)和碳酸铯(224mg，0.685mmol)的脱气1，4-二恶烷(4mL)悬浮液在80℃下加热2天。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过制备型HPLC纯化得到浅棕色固体状的(2，4-二氟-3-甲氧基苯基)-[5-(3-吗啉-4-基苯氧基)吡啶-2-基]胺(91mg，64％)。
MS：(ES+414(M+H)+
δH(d6-DMSO)3.07(4H，m)，3.70(4H，m)，3.82(3H，s)，6.28(1H，d)，6.53(1H，br s)，6.64(1H，d)，6.95(1H，d)，7.03(1H，t)，7.14(1H，t)，7.35(1H，dd)，7.76(1H，m)，7.90(1H，d)和8.69(1H，br s)。
实施例29：(2，4-二氟-5-甲氧基苯基)-[5-(3-吗啉-4-基苯氧基)吡啶-2-基]胺
将4-[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯基]吗啉(100mg，0.343mmol)、2，4-二氟-5-甲氧基苯胺(82.11mg，0.515mmoL)、三(二亚苄基丙酮)钯(0)(15.7mg，0.017mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(19.9mg，0.034mmol)和碳酸铯(224mg，0.685mmol)的脱气1，4-二恶烷(4mL)悬浮液在80℃下加热2天。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过制备型HPLC纯化得到棕色油状的(2，4-二氟-5-甲氧基苯基)-[5-(3-吗啉-4-基苯氧基)吡啶-2-基]胺(71mg，50％)。
ES+414(M+H)+
δH(d6-DMSO)3.08(4H，m)，3.70(4H，m)，3.78(3H，s)，6.29(1H，d)，6.53(1H，br s)，6.65(1H，d)，6.97(1H，d)，7.15(1H，t)，7.27(1H，t)，7.35(1H，d)，7.90(1H，d)和7.95(1H，t)。
实施例30：(3-甲氧基苯基)-[5-(3-吗啉-4-基苯氧基)吡啶-2-基]胺
Figure GPA00001148555300452
将4-[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯基]吗啉(200mg，0.689mmol)、间-茴香胺(127mg，1.03mmol)、三(二亚苄基丙酮)钯(0)(31.5mg，0.034mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(39.8mg，0.068mmol)和碳酸铯(448mg，1.379mmol)的脱气1，4-二恶烷(4mL)悬浮液在80℃下加热2天。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过制备型TLC纯化乙酸乙酯∶己烷(1∶1)得到棕色固体状的(3-甲氧基苯基)-[5-(3-吗啉-4-基苯氧基)吡啶-2-基]胺(55mg，21％)。
ES+379(M+H)+
δH(d6-DMSO)3.06(4H，m)，3.68(4H，m)，3.70(3H，s)，6.29(1H，d)，6.42(1H，d)，6.52(1H，br s)，6.65(1H，d)，6.86(1H，d)，7.13(3H，m)，7.34(1H，d)，7.36(1H，s)，7.95(1H，d)和9.04(1H，s)。
中间体10：(3-苄基氧基苯基)-[5-(3-吗啉-4-基苯氧基)吡啶-2-基]-胺
Figure GPA00001148555300461
将4-[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯基]吗啉(190.0mg，0.653mmol)、3-(苄基氧基)苯胺(195mg，0.980mol)、三(二亚苄基丙酮)-钯(0)(29.9mg，0.040mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(37.8mg，0.080mmol)和碳酸铯(0.425gm，1.307mmol)的脱气1，4-二恶烷(4mL)悬浮液在80℃下加热2天。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过制备型TLC纯化乙酸乙酯∶己烷(1∶1)得到棕色油状的(3-苄基氧基苯基)-[5-(3-吗啉-4-基苯氧基)吡啶-2-基]-胺(180mg，61％)，其可直接用于下一步骤。
ES+454(M+H)+
实施例31：3-[5-(3-吗啉-4-基苯氧基)吡啶-2-基]氨基]苯酚
Figure GPA00001148555300462
将1，4-环己二烯(0.55mL，5.957mmol)加入到(3-苄基氧基-苯基)-[5-(3-吗啉-4-基苯氧基)吡啶-2-基]-胺(180mg，0.397mmol)和氢氧化钯(II)(潮湿的，20％，吸附在碳上，110mg)的乙酸乙酯(5mL)悬浮液中。将悬浮液在250W的微波照射下在密封试管中在110℃下加热1小时。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过制备型TLC纯化(乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到棕色固体状的3-[5-(3-吗啉-4-基苯氧基)吡啶-2-基]氨基]苯酚(42mg，29％)。
ES+364(M+H)+
δH(d6-DMSO)3.06(4H，m)，3.70(4H，m)，6.28(2H，m)，6.52(1H，br s)，6.65(1H，d)，6.85(1H，d)，6.98(2H，m)，7.14(1H，t)，7.21(1H，br s)，7.32(1H，d)，7.94(1H，d)，8.91(1H，br s)和9.18(1H，s)。
中间体11：1-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪
Figure GPA00001148555300471
将1，3-二溴苯(20.4mL，0.169mol)、N-甲基哌嗪(6.19ml，0.055mol)和无水甲苯(160mL)通过注射器加入到填充有干燥氩气的烧瓶中。将溶液充分混合，然后加入2，2′-二(二苯基膦)-1，1′-联萘(BINAP)(1.05g，0.0016mol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.512g，0.00055mol)，将烧瓶重新填充氩气并通过注射器加入DBU(20.6mL，0.138mol)。将反应混合物升温至60℃，然后一次性加入叔丁醇钠(24.4g，0.254mol)以开始反应。在100℃下反应过夜。将悬浮液在乙酸乙酯和水之间进行分配。将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用1.6M HCl洗涤。将酸性溶液用1M NaOH溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(19∶1)洗脱得到黄色油状的1-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪(12.3g)。
ES+256(M+H)+
中间体12：3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基硼酸
向搅拌着的1-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪(3.0gm，0.011mol)在干燥THF(51mL)中的混合物中在-65℃～-70℃下滴加2.6M正丁基锂的正己烷溶液(18.1mL，0.017mol)，同时在干冰-丙酮浴上冷却。将形成的混合物在相同温度下搅拌1小时。向该反应混合物中在相同的温度下滴加硼酸三异丙酯(5.97mL，0.022mol)。除去干冰浴并将混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和氯化铵溶液中并加入过量的水。将混合物用二氯甲烷萃取，将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(19∶1)洗脱得到黄色油状的3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基硼酸(1.3g)。
ES+221(M+H)+
中间体13：1-[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯基]-4-甲基哌嗪
将2-氯-5-羟基吡啶(294mg，2.269mol)、3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基硼酸(500mg，2.269mol)、乙酸铜(II)(453mg，2.269mol)、三乙胺(1.5mL，11.34mol)和分子筛粉末在二氯甲烷(12mL)中的混合物在空气下搅拌3天。将悬浮液用二氯甲烷稀释，过滤并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(19∶1)洗脱得到无色油状的1-[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯基]-4-甲基哌嗪(350mg，51％)。
ES+304(M+H)+
δH(d6-DMSO)2.22(3H，s)，2.45(4H，m)，3.16(4H，m)，6.43(1H，dd)，6.68(1H，br s)，6.79(1H，dd)，7.23(1H，t)，7.47(1H，dd)，7.50(1H，d)和8.18(1H，d)。
实施例32：(4-氟-3-甲氧基苯基)-{5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基]-吡啶-2-基}胺
将1-[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯基]-4-甲基哌嗪(200mg，0.658mmol)、4-氟-3-甲氧基苯胺(139.3mg，0.987mol)、三(二亚苄基-丙酮)钯(0)(30.14mg，0.032mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(38.09mg，0.065mmol)和碳酸铯(429mg，1.316mmol)的脱气1，4-二恶烷(4mL)悬浮液在80℃下加热2天。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过制备型HPLC纯化得到棕色固体状的(4-氟-3-甲氧基苯基)-{5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基]-吡啶-2-基}胺(65mg，24％)。
ES+409(M+H)+
δH(d6-DMSO)2.19(3H，s)，2.40(4H，m)，3.09(4H，m)，3.80(3H，s)，6.25(1H，d)，6.51(1H，br s)，6.64(1H，d)，6.82(1H，d)，7.04(1H，t)，7.12(1H，t)，7.19(1H，m)，7.33(1H，d)，7.47(1H，d)，7.93(1H，d)和9.05(1H，br s)。
中间体14：2-氯-5-(3-吡咯烷-1-基苯氧基)吡啶
将2-氯-5-羟基吡啶(294mg，5.257mol)、3-(1-吡咯烷基)苯基硼酸(500mg，5.257mol)、乙酸铜(II)(453mg，5.257mol)、三乙胺(5.3mL，26.285mol)和分子筛粉末在二氯甲烷(20mL)中的混合物在空气下搅拌3天。将悬浮液用二氯甲烷稀释，过滤并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(3∶7)洗脱得到无色油状的2-氯-5-(3-吡咯烷-1-基苯氧基)吡啶(340mg，24％)。
ES+275(M+H)+
δH(d6-DMSO)1.92(4H，m)3.20(4H，m)6.20(1H，s)6.21(1H，d)6.36(1H，d)7.15(1H，t)7.43(2H，m)8.15(1H，d)。
实施例33：(4-氟-3-甲氧基苯基)-[5-(3-吡咯烷-1-基苯氧基)吡啶-2-基]胺
将2-氯-5-(3-吡咯烷-1-基苯氧基)吡啶(150mg，0.548mmol)、4-氟-3-甲氧基苯胺(116.1mg，0.822mol)、三(二亚苄基丙酮)钯(0)(25.1mg，0.027mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(31.73mg，0.054mmol)和碳酸铯(357mg，1.096mmol)的脱气1，4-二恶烷(4mL)悬浮液在80℃下加热2天。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过制备型TLC纯化(乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到米色固体状的(4-氟-3-甲氧基苯基)-[5-(3-吡咯烷-1-基苯氧基)-吡啶-2-基]胺(60mg，28％)。
ES+380(M+H)+
δH(d6-DMSO)1.91(4H，m)，3.15(4H，m)，3.80(3H，s)，6.08(1H，d)，6.10(1H，br s)，6.25(1H，d)，6.82(1H，d)，7.05(1H，t)，7.07(1H，t)，7.19(1H，m)，7.33(1H，d)，7.48(1H，d)，7.92(1H，d)和9.04(1H，s)。
实施例34：(4-氟-3-甲氧基苯基)-[5-(3-吡咯烷-1-基-苯氧基)-吡啶-2-基]-甲基胺
Figure GPA00001148555300502
将(4-氟-3-甲氧基苯基)-[5-(3-吡咯烷-1-基苯氧基)吡啶-2-基]胺(80mg，0.211mmol)的干燥THF悬浮液在0℃下冷却5分钟。加入氢化钠(25mg，0.634mmol)，然后加入甲基碘(300mg，2.11mmol)。将反应液在0℃下搅拌2小时。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过制备型TLC纯化(乙酸乙酯∶己烷2∶3)得到固体状的(4-氟-3-甲氧基苯基)-[5-(3-吡咯烷-1-基-苯氧基)-吡啶-2-基]-甲基胺(60mg，71％)。
ES+394(M+H)+
δH(d6-DMSO)1.93(4H，m)，3.18(4H，m)，3.38(3H，s)，3.82(3H，s)，6.05(1H，dd)，6.12(1H，t)，6.25(1H，d)，6.56(1H，d)，6.85(1H，m)，7.07(1H，t)，7.11(1H，dd)，7.18-7.28(2H，m)和7.98(1H，d)。
中间体15：2-(3-溴苯氧基)-N，N-二甲基乙胺
Figure GPA00001148555300511
将钠(0.319gm 0.0138mol)加入到N，N-二甲基乙醇胺(2.0g 0.0224mol)中并将混合物回流。钠溶解后，在110℃下加入1，3-二溴苯(5.2g，0.0224mol)，随后加入溴化亚铜(I)(0.205g 0.0014mol)，将温度升至150℃并在1小时内完成反应。将反应混合物冷却至室温并加入氰化钠(0.545g)的500mL水溶液。将混合物用二氯甲烷萃取。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(19∶1)洗脱得到黄色固体状的2-(3-溴苯氧基)-N，N-二甲基乙胺(2.0g，36％)。
ES+245(M+H)+
中间体16：3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基硼酸
Figure GPA00001148555300512
向搅拌着的2-(3-溴苯氧基)-N，N-二甲基乙胺(2.0gm，0.0081mol)在干燥THF(34mL)中的混合物中在-65℃～-70℃下滴加2.6M正丁基锂的正己烷溶液(12.7ml，0.0122mol)，同时在干冰-丙酮浴上冷却。将混合物在相同的温度下搅拌1小时。向该反应混合物中在相同的温度下滴加硼酸三异丙酯(4.1mL，0.0180mol)。然后除去干冰，将混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和氯化铵溶液中，然后加入过量水。将混合物用二氯甲烷萃取。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脱得到黄色油状的3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基硼酸(0.78g，46％)。
ES+210(M+H)+
中间体17：{2-[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯氧基]乙基}二甲基胺
Figure GPA00001148555300521
将2-氯-5-羟基吡啶(0.48g，0.0037mol)、3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基硼酸(078g，0.0037mol)、乙酸铜(II)(0.738g，0.0037mol)、三乙胺(1.0mL，0.074mol)和
Figure GPA00001148555300522
分子筛粉末在二氯甲烷(30mL)中的混合物在空气下搅拌3天。将悬浮液用二氯甲烷稀释，过滤并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇9∶1)洗脱得到无色油状的{2-[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯氧基]-乙基}二甲基胺(0.164g，15％)。
ES+293(M+H)+
实施例35：{5-[3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯氧基]吡啶-2-基}-(4-氟-3-甲氧基苯基)胺
Figure GPA00001148555300523
将{2-[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯氧基]乙基}二甲基胺(164mg，0.561mmol)、4-氟-3-甲氧基苯胺(118.5mg，0.842mmol)、三(二亚苄基-丙酮)钯(0)(25.6mg，0.028mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基-呫吨(32.4mg，0.056mmol)和碳酸铯(364mg，1.123mmol)的脱气1，4-二恶烷(4mL)悬浮液在80℃下加热2天。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过制备型HPLC纯化得到无色油状的{5-[3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯氧基]吡啶-2-基}-(4-氟-3-甲氧基苯基)胺(22mg，10％)。
ES+398(M+H)+
δH(d6-DMSO)2.22(6H，s)，2.62(2H，m)，3.83(3H，s)，4.02(2H，m)，6.50(1H，br d)，6.52(1H，br s)，6.67(1H，br d)，6.88(1H，d)，7.08(1H，dd)，7.22(1H，m)，7.24(1H，t)，7.40(1H，dd)，7.51(1H，dd)，7.98(1H，d)和9.10(1H，s)。
中间体18：3-(2-吗啉代乙氧基)苯基硼酸
Figure GPA00001148555300531
向搅拌着的[2-(3-溴苯氧基)乙基]-吗啉(2.0gm，0.0069mol)的干燥THF(34mL)溶液中在-65℃～-70℃下滴加2.6M正丁基锂的正己烷溶液(10.8mL，0.0104mol)，同时在干冰-丙酮浴上冷却。将混合物在相同的温度下搅拌1小时。向该反应混合物中在相同的温度下滴加硼酸三异丙酯(3.54mL，0.0153mol)。除去干冰，将混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和氯化铵溶液中并加入过量水。将混合物用二氯甲烷萃取。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(19∶1)洗脱得到黄色油状的3-(2-吗啉代乙氧基)苯基硼酸(1.3g，74％)。
ES+252(M+H)+
中间体19：4-{2-[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯氧基]乙基}吗啉
Figure GPA00001148555300532
将2-氯-5-羟基吡啶(0.68g，0.0052mol)、3-(2-吗啉代-乙氧基)苯基硼酸(1.3g，0.0052mol)、乙酸铜(II)(1.04g，0.0052mol)、三乙胺(3.7mL，0.262mol)和
Figure GPA00001148555300533
分子筛粉末在二氯甲烷(60mL)中的混合物在空气下搅拌3天。将悬浮液用二氯甲烷稀释，过滤并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(19∶1)洗脱得到无色油状的4-{2-[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯氧基]乙基}吗啉(1.14g，65％)。
ES+335(M+H)+
实施例36：(4-氟-3-甲氧基苯基)-{5-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯氧基]-吡啶-2-基}胺
Figure GPA00001148555300534
将4-{2-[3-(6-氯吡啶-3-基氧基)苯氧基]乙基}吗啉(200mg，0.598mmol)、4-氟-3-甲氧基苯胺(126mg，0.898mmol)、三(二亚苄基-丙酮)钯(0)(27.2mg，0.029mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(34.5mg，0.059mmol)和碳酸铯(390mg，1.197mmol)的脱气1，4-二恶烷(4mL)悬浮液在80℃下加热2天。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过制备型HPLC纯化得到棕色油状的(4-氟-3-甲氧基苯基)-{5-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯氧基]-吡啶-2-基}胺(36mg，14％)。
ES+440(M+H)+
δH(d6-DMSO)2.44(4H，m)，2.66(2H，m)，3.55(4H，m)，4.05(2H，m)，6.50(1H，br d)，6.52(1H，br s)，6.67(1H，br d)，6.87(1H，d)，7.08(1H，m)，7.23(2H，m)，7.40(1H，dd)，7.50(1H，br d)，7.99(1H，d)和9.10(1H，s)。
中间体20：[3-(6-氯-5-氟吡啶-3-基氧基)苯基]-二甲基胺
Figure GPA00001148555300541
将2-氯-3-氟-5-羟基吡啶(2.0gm，0.0136mol)、3-(N，N-二甲基氨基)苯基硼酸(2.24gm，0.0136mol)、乙酸铜(II)(2.7gm，0.0136mmol)、三乙胺(3.8mL，0.0272mol)和
Figure GPA00001148555300542
分子筛粉末在二氯甲烷(100mL)中的混合物在空气下搅拌3天。将悬浮液用二氯甲烷稀释，过滤并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(3∶7)得到无色油状的[3-(6-氯-5-氟吡啶-3-基氧基)苯基]-二甲基胺(0.71g，20％)。
ES+267(M+H)+
实施例37：[5-(3-(二甲基氨基苯氧基)-3-氟-吡啶-2-基]-(4-氟-3-甲氧基苯基)胺
Figure GPA00001148555300543
将[3-(6-氯-5-氟吡啶-3-基氧基)苯基]-二甲基胺(200mg，0.751mmol)、4-氟-3-甲氧基苯胺(166mg，0.82mmol)、三(二亚苄基-丙酮)钯(0)(27.0mg，0.03mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基-呫吨(43mg，0.075mmol)和碳酸铯(538mg，1.65mmol)的脱气1，4-二恶烷(5mL)悬浮液在80℃下加热2天。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脱得到棕色固体状的[5-(3-(二甲基氨基苯氧基)-3-氟-吡啶-2-基]-(4-氟-3-甲氧基苯基)胺(60mg，22％)。
ES+372(M+H)+
δH(d6-DMSO)2.90(6H，s)，3.81(3H，s)，6.20(1H，d)，6.37(1H，br s)，6.49(1H，d)，7.08(1H，dd)，7.14(1H，t)，7.40(1H，m)，7.50(1H，dd)，7.60(1H，dd)，7.84(1H，d)和8.82(1H，br s)。
中间体21：N-[3-(6-氯-5-氟吡啶-3-基氧基)苯基]乙酰胺
Figure GPA00001148555300551
将2-氯-3-氟-5-羟基吡啶(1.0gm，0.0068mol)、3-乙酰氨基苯基硼酸(1.22gm，0.0068mol)、乙酸铜(II)(1.35gm，0.0068mol)、三乙胺(1.89mL，0.0136mol)和
Figure GPA00001148555300552
分子筛粉末在二氯甲烷(50mL)中的混合物在空气下搅拌3天。将悬浮液用二氯甲烷稀释，过滤并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(3∶7)洗脱得到无色油状的N-[3-(6-氯-5-氟吡啶-3-基氧基)苯基]乙酰胺(1.04g，55％)。
ES+281(M+H)+
中间体22：3-(6-氯-5-氟吡啶-3-基氧基)苯基胺
Figure GPA00001148555300553
将N-[3-(6-氯-5-氟吡啶-3-基氧基)苯基]乙酰胺(1.04gm)溶于沸腾的乙醇(10mL)。5分钟后在沸腾的反应混合物中加入浓盐酸(2.5mL)。将反应混合物回流3小时。将反应混合物倒入碎冰中，用5％氢氧化钠溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(3∶2)洗脱得到无色油状的3-(6-氯-5-氟吡啶-3-基氧基)苯基胺(0.421g，48％)。
ES+239(M+H)+
中间体23：4-[3-(6-氯-5-氟吡啶-3-基氧基)苯基]-吗啉
Figure GPA00001148555300561
将3-(6-氯-5-氟吡啶-3-基氧基)苯基胺(0.42gm，0.00176mol)、2-溴乙醚(0.44mL，0.00352mol)和二异丙基乙基胺(0.9mL，0.00528mol)在甲苯(2.5mL)中的混合物搅拌回流16小时。将悬浮液用乙酸乙酯稀释，过滤并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶3)洗脱得到无色油状的4-[3-(6-氯-5-氟吡啶-3-基氧基)苯基]-吗啉(0.263g，48％)。
ES+309(M+H)+
实施例38：(2，4-二氟-5-甲氧基-苯基)-[3-氟-5-(3-吗啉-4-基-苯氧基)吡啶-2-基]胺
Figure GPA00001148555300562
将4-[3-(6-氯-5-氟吡啶-3-基氧基)苯基]-吗啉(150mg，0.485mmol)、2，4-二氟-5-甲氧基苯胺(115mg，0.727mmol)、三(二亚苄基-丙酮)钯(0)(18mg，0.019mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基-呫吨(28mg，0.048mmol)和碳酸铯(348mg，1.068mmol)的脱气1，4-二恶烷(4mL)悬浮液在80℃下加热2天。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过制备型HPLC纯化得到棕色油状的(2，4-二氟-5-甲氧基-苯基)-[3-氟-5-(3-吗啉-4-基-苯氧基)吡啶-2-基]胺(45mg，21％)。
ES+432(M+H)+
δH(d6-DMSO)3.09(4H，m)，3.71(4H，m)，3.80(3H，s)，6.33(1H，d)，6.59(1H，br s)，6.70(1H，d)，7.18(1H，t)，7.32(1H，t)，7.36(1H，t)，7.76(1H，d)和8.45(1H，br s)。
中间体24：2-氯-3-氟-5-(3-吡咯烷-1-基苯氧基)吡啶
Figure GPA00001148555300571
将2-氯-3-氟-5-羟基吡啶(0.8gm，0.00544mol)、3-(1-吡咯烷基)苯基硼酸(1.03g，0.00544mol)、乙酸铜(II)(1.08g，0.00544mol)、三乙胺(1.5mL，0.01088mol)和
Figure GPA00001148555300572
分子筛粉末在二氯甲烷(20mL)中的混合物在空气下搅拌3天。将悬浮液用二氯甲烷稀释，过滤并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(3∶17)洗脱得到无色油状的2-氯-3-氟-5-(3-吡咯烷-1-基苯氧基)吡啶(0.41g，26％)。
ES+293(M+H)+
实施例39：(4-氟-3-甲氧基苯基)-[3-氟-5-(3-吡咯烷-1-基-苯氧基)-吡啶-2-基]胺
Figure GPA00001148555300573
将2-氯-3-氟-5-(3-吡咯烷-1-基苯氧基)吡啶(0.150g，0.51mol)、4-氟-3-甲氧基苯胺(0.107g，0.76mol)、三(二亚苄基丙酮)-钯(0)(0.018g，0.02mol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(0.029g，0.05mol)和碳酸铯(0.367g，1.1mol)的脱气1，4-二恶烷(4mL)悬浮液在80℃下加热2天。将悬浮液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将粗产物通过制备型TLC纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱得到浅黄色固体状的(4-氟-3-甲氧基-苯基)-[3-氟-5-(3-吡咯烷-1-基-苯氧基)吡啶-2-基]胺(0.051g，25％)。
ES+398(M+H)+
δH(d6-DMSO)1.93(4H，m)，3.19(4H，m)，3.80(3H，s)，6.15(2H，m)，6.30(1H，d)，7.05-7.15(2H，m)，7.40(1H，m)，7.48(1H，d)，7.60(1H，d)，7.84(1H，d)和8.82(1H，br s)。
实施例40：用于生物学试验的储备液的制备
Ab(1-42)制备
采用短时间的超声和涡旋，将Aβ(1-42)HCl盐溶于六氟异丙醇(HFIP)中制备Aβ(1-42)，用于淀粉样聚集和毒性分析。将该Aβ(1-42)肽的HFIP溶液于4℃以2mM的浓度储存。如果需要，将该储备液的等分样品冷冻干燥，以最终测定所需浓度的200倍溶于DMSO中(例如最终测定浓度为10μm时为2mM)。
化合物制备
在DMSO中制备每一个实验化合物的20mM储备液，这些溶液的等分样品可以用于在DMSO中进一步制备每一个实验化合物的其它储备液，其浓度范围为3μM至10mM之间。制备这些储备液以备使用，于-20℃储存(最多3次冻结-融化循环)。20mM的母液在-20℃冷冻储存。
实施例41：采用MTT还原法进行淀粉样物毒性的细胞存活能力测定
采用MTT还原的抑制作为细胞存活能力的衡量，以评价化合物在保护SH SY5Y细胞免于10μM Aβ(1-42)的毒性损害中的活性。将实验化合物(各种浓度)在DMSO中的等分试样(3μl)加至294μl的Opti-Mem(含有2％FBS，1％Pen/Strep，1％L-Gln){子板}中。将各孔混合均匀。然后向子板的各孔中加入Aβ(1-42)[2mM]等分试样(3μl)，再次混合均匀。然后吸出50μl，将其加到含有50μl介质+SH SY5Y细胞(细胞也涂布于Opti-Mem中，～30,000个细胞/孔/50μl)的各孔中。细胞中化合物的终浓度范围在[50μM]至[～15nM]之间，Aβ(1-42)的终浓度为[10μM]。
将细胞板培养24h，然后进行MTT分析(Shearman，1999)。简而言之，向每个孔中加入15μl的MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基-四唑溴化物)染料(获自Promega)，将板在5％CO2中于37℃培养4小时。向每一个孔中加入100μl终止/溶解溶液(获自Promega)，将板于室温下在潮湿箱中放置过夜。将板震摇，于570nm和650nm测定吸光度。为了扣除非特异性背景吸收，用570nm处的吸光度减去650nm处的吸光度，计算ΔA值。将得自相同实验的ΔA值平均，细胞存活％计算如下：
Figure GPA00001148555300591
活细胞对照：在Opti-Mem中含有1％DMSO
死细胞对照：向细胞中加入0.1％Triton X-100
将子板用银封密封，于37℃培养24和48小时，进行硫磺素T分析(LeVine和Scholten 1999)。
实施例42：硫磺素T分析
采用硫磺素-T荧光分析测定化合物在抑制10μM Aβ(1-42)聚集中的活性。在每一个时间点上，从子板的每一个孔中取出50或100μl的等分试样，将其加至黑色96孔板中。向每一个孔中加入等体积(50或100μl)的硫磺素T[40μM](在甘氨酸缓冲液[50mM]-NaOH pH 8.5中)。将板震摇，采用顶端读板仪装置(10×1msec)，分别以440(±15)和485(±10)nm的激发和发射滤光器，记录荧光。将相同实验的荧光读数平均，淀粉样物形成％计算如下：
Figure GPA00001148555300592
实施例43：采用硫磺素-T荧光分析测定化合物在抑制10μM Aβ(1-42)聚集中的活性
  IC50(μM)
  实施例1   5
  实施例17   9
  实施例27   11
  实施例31   15
  IC50(μM)
  RS-0406   50
实施例44：采用MTT还原的抑制作为细胞存活能力的衡量，测定化合物在保护SH SY5Y细胞免于10μM Aβ(1-42)的毒性损害中的活性
  IC50(μM)
  实施例1   16
  实施例17   16
  实施例26   22
  实施例27   8
  RS-0406   40
LCMS(ES+)：224(MH+，100％)。
参考文献
Buxbaum，J.N.(2004)。“系统性淀粉样变性病”(The systemic amyloidoses)Curr Opin Rheumatol 16(1)：67-75。
Caughey，B.和P.T.Lansbury(2003)。“初原纤维、小孔、原纤维和神经变性：引发疾病的蛋白聚集体与无辜相邻蛋白的分离”(Protofibrils，pores，fibrils，and neuro-degeneration：separating the responsible proteinaggregates from the innocent bystanders)Annu Rev Neurosci 26：267-98。
Dev，K.K.，K.Hofele，S.Barbieri，V.L Buchman和H.van der Putten(2003)。“第II部分：α-共核蛋白及其在神经退行性疾病中的分子病理生理学作用”(Part II：alpha-synuclein and its molecular pathophysiologicalrole in neurodegenerative disease)Neuropharmacology 45(1)：14-44。
Forman，M.S.，J.Q.Trojanowski和V.M.Lee(2004)。“神经退行性疾病：十年的发现为治疗突破奠定了基础”(Neurodegenerative diseases：a decadeof discoveries paves the way for therapeutic breakthroughs)Nat Med10(10)：1055-63。
Gejyo，F.，T.Yamada，S.Odani，Y.Nakagawa，M.Arakawa，T.Kunitomo，H.Kataoka，M.Suzuki，Y.Hirasawa，T.Shirahama等(1985)。“与长期血液透析有关的一种新型淀粉样蛋白被鉴定为β2-微球蛋白”(A new form ofamyloid protein associated with chronic hemodialysis was identified asbeta 2-microglobulin)Biochem Biophys Res Commun 129(3)：701-6。
Glabe，C.G.(2004)。“构象依赖性抗体靶向蛋白错误折叠的疾病”(Conformation-dependent antibodies target diseases of protein misfolding)Trends Biochem Sci 29(10)：542-7。
Glenner，G.G.(1980a)。“淀粉样沉积物和淀粉样变性病：β-小纤维”(Amyloid deposits and amyloidosis：the beta-fibrilloses)N Engl J Med302(23)：1283-92。
Glenner，G.G.(1980b)。“淀粉样沉积物和淀粉样变性病：β-小纤维”(Amyloid deposits and amyloidosis：the beta-fibrilloses)N Engl J Med302(24)：1333-43。
Jaikaran，E.T.和A.Clark(2001)。“胰岛淀粉样物和II型糖尿病：从分子错误折叠到胰岛病理生理学”(Islet amyloid and type 2 diabetes：frommolecular misfolding to islet pathophysiology)Biochim Biophys Acta1537(3)：179-203。
Kagan，B.L，Y.Hirakura，R.Azimov，R.Azimova和M.C.Lin(2002)。“阿尔茨海默病的通道假设理论：现状”(The channel hypothesis of Alzheimer′sdisease：current status)Peptides 23(7)：1311-5。
Kayed，R.，E.Head，J.L.Thompson，T.M.McIntire，S.C.Milton，C.W.Cotman和C.G.Glabe(2003)。“可溶性淀粉样低聚物的共有结构暗示了相同的发病机制”(Common structure of soluble amyloid oligomers impliescommon mechanism of pathogenesis)Science 300(5618)：486-9。
LeVine，H.，3rd(2004)。“阿尔茨海默病的β-肽的淀粉样物假设、清除以及降解”(The Amyloid Hypothesis and the clearance and degradation ofAlzheimer′s beta-peptide)J Alzheimers Dis 6(3)：303-14。
LeVine，H.，3rd和J.D.Scholten(1999)。“淀粉样原纤维形成的药理学抑制剂的筛选”(Screening for pharmacologic inhibitors of amyloid fibrilformation)Methods Enzymol 309：467-76。
Masino，L(2004)。“聚谷氨酰胺和神经变性：结构方面”(Polyglutamine andneurodegeneration：structural aspects)Protein Pept Lett 11(3)：239-48。
Ross，C.A.和M.A.Poirier(2004)。“蛋白聚集和神经退行性疾病”(Proteinaggregation and neurodegenerative disease)Nat Med 10Suppl：S10-7。
Selkoe，D.J.(2003)。“致命形式的折叠蛋白”(Folding proteins in fatal ways)Nature 426(6968)：900-4。
Shearman，M.S.(1999)。“PC12细胞中蛋白聚集物的毒性：3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化物分析”(Toxicity of protein aggregates inPC12 cells：3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-2，5-diphenyltetrazolium bromideassay)Methods Enzymol 309：716-23。
Soto，C.和J.Castilla(2004)。“The controversial protein-only hypothesis ofprion propagation.”Nat Med 10Suppl：S63-7。
Stefani，M.(2004)。“蛋白的错误折叠和聚集：蛋白质世界的阴暗面在医学和生物学中的新的例证”(Protein misfolding and aggregation：newexamples in medicine and biology of the dark side of the protein world)Biochim Biophys Acta 1739(1)：5-25。
Taylor，J.P.，J.Hardy和K.H.Fischbeck(2002)。“神经变性疾病中的毒性蛋白”(Toxic proteins in neuro-degenerative disease)Science 296(5575)：1991-5。
Walsh，D.M.，I.Klyubin，J.V.Fadeeva，W.K.Cullen，R.Anwyl，M.S.Wolfe，M.J.Rowan和D.J.Selkoe(2002)。“天然分泌的淀粉样β蛋白低聚物在体内抑制海马的长期增强”(Naturally secreted oligomers of amyloidbeta protein potently inhibit hippocampal long-term potentiation in vivo)Nature 416(6880)：535-9。
Walsh，D.M.和D.J.Selkoe(2004)。“脑内低聚物：可溶性蛋白聚集物在神经变性中的突出作用”(Oligomers on the brain：the emerging role ofsoluble protein aggregates inneurodegeneration)Protein Pept Lett 11(3)：213-28。
Wood，J.D.，T.P.Beaujeux和P.J.Shaw(2003)。“运动神经元疾病中的蛋白聚集”(Protein aggregation in motor neurone disorders)NeuropatholAppl Neurobiol 29(6)：529-45。

Claims (10)

1.式(I)化合物或其可药用盐或前药：
Figure FPA00001148555200011
其中
X和Y独立地是NR5或O；
W和Z独立地是键或(CH2)mCH(R7)(CH2)n；
m＝0-1、n＝0-2；
R是氢或卤素；
R1和R2独立地选自氢、卤素、CF3、CN、OR8、NR9R10、NR9COR11、NR9SO2R11或任选地被羟基、C1-6烷氧基或NR9R10取代的C1-6烷基；
R3是氢、卤素、CF3、CN、OR8、SR8或SO2R11；
R4是氢、卤素、CF3、OR9、NR9R10、NR9COR11、NR9SO2R11或任选地被羟基、C1-6烷氧基或NR9R10取代的C1-6烷基；
R5是氢或任选地被羟基、C1-6烷氧基或NR9R10取代的C1-6烷基；
R6是氢、氟、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R7是氢、C1-6烷基、苯基或C1-3烷基苯基，其中所述的苯基任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、CF3、OCF3或OR9；
R8是氢或任选地被氟、C1-6烷氧基或NR9R10取代的C1-6烷基；
R9是氢、C1-6烷基或C1-3烷基苯基，其中所述的苯基任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、CF3、OR8、NR9R10或OCF3；
R10是氢、C1-6烷基、C1-6链烯基、苯基或C1-3烷基苯基，其中所述的苯基任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、CF3、OR8或OCF3；
或者当基团R9和R10连接到一个氮原子上时可一起形成5-或6-元环，该环任选地含有一个选自NR9、S和O的其它杂原子；并且
R11是C1-6烷基或任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代的苯基：卤素、C1-6烷基、CF3、OCF3或OR8。
2.权利要求1所述的化合物，其中：
X和Y独立地是NR5或O；
W是键或(CH2)mCH(R7)(CH2)n；
Z是键；
R是氢或氟，
R1和R2独立地是氢、卤素、CF3、OR8或NR9R10；
R3是氢或OR8；
R4是氢、卤素、CF3、OR9或NR9R10；
R5是氢或任选地被羟基、C1-6烷氧基或NR9R10取代的C1-6烷基；
R6是氢、氟、C1-6烷基；
R7是氢、C1-6烷基；
R8是氢或任选地被NR9R10取代的C1-6烷基；
R9是氢、C1-6烷基或C1-3烷基苯基，其中所述的苯基任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、CF3、OR8、NR9R10或OCF3；R10是氢、C1-6烷基、C1-6链烯基、苯基或C1-3烷基苯基，其中所述的苯基任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、CF3、OR8或OCF3；
或者当基团R9和R10连接到一个氮原子上时可一起形成5-或6-元环，该环任选地含有一个选自NR9、S和O的其它杂原子；
R11是C1-6烷基或任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代的苯基：卤素、C1-6烷基、CF3、OCF3或OR8；并且
m＝0和n＝0-1。
3.权利要求1所述的化合物，该化合物是：
3-[5-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]氨基]苯酚；
(4-氟-3-甲氧基苯基)-[5-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]胺；
[5-(4-氟苯氧基)-吡啶-2-基]-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]胺；
[5-(3，4-二氟苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-氟-3-甲氧基苯基)胺；
[5-(3，4-二氟苯氧基)-吡啶-2-基]-[3-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]胺；
(3，4-二氟苯基)-[5-(3-(二甲基氨基)苯氧基)吡啶-2-基]胺；
[5-(3-二甲基氨基苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-氟-3-甲氧基苯基)胺；
(2，4-二氟-3-甲氧基苯基)-[5-(3-二甲基氨基苯氧基)吡啶-2-基]胺；
(2，4-二氟-5-甲氧基苯基)-[5-(3-二甲基氨基苯氧基)吡啶-2-基]胺；
[5-(3-(二甲基氨基苯氧基)-吡啶-2-基]-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)胺；
3-{[5-(3-二甲基氨基苯氧基)吡啶-2-基]甲基氨基}苯酚；
[5-(3-二甲基氨基苯氧基)-吡啶-2-基]-(3-甲氧基苯基)胺；
3-[5-(3-二甲基氨基苯氧基)吡啶-2-基氨基]苯酚；
[5-(3-二甲基氨基苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-氟-3-甲氧基苯基)甲基胺；
(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-(3-吗啉-4-基-苯氧基)吡啶-2-基]胺；
(2，4-二氟-3-甲氧基苯基)-[5-(3-吗啉-4-基苯氧基)吡啶-2-基]胺；
(2，4-二氟-5-甲氧基苯基)-[5-(3-吗啉-4-基苯氧基)吡啶-2-基]胺；
(3-甲氧基苯基)-[5-(3-吗啉-4-基苯氧基)吡啶-2-基]胺；
3-[5-(3-吗啉-4-基苯氧基)吡啶-2-基]氨基]苯酚；
(4-氟-3-甲氧基苯基)-[5-(3-吡咯烷-1-基苯氧基)吡啶-2-基]胺；
(4-氟-3-甲氧基苯基)-[5-(3-吡咯烷-1-基苯氧基)-吡啶-2-基]-甲基胺；
[5-(3-(二甲基氨基苯氧基)-3-氟-吡啶-2-基]-(4-氟-3-甲氧基苯基)胺；
(2，4-二氟-5-甲氧基-苯基)-[3-氟-5-(3-吗啉-4-基-苯氧基)吡啶-2-基]-胺；或
(4-氟-3-甲氧基苯基)-[3-氟-5-(3-吡咯烷-1-基-苯氧基)-吡啶-2-基]胺。
4.式(Ia)化合物或其可药用盐或前药：
Figure FPA00001148555200041
其中
X和Y独立地是NR5或O；
W和Z独立地是键或(CH2)mCH(R7)(CH2)n；
m＝0-1且n＝0-2；
R1和R2独立地是氢、卤素、CF3、OR8、NR9R10、NR9COR11、NR9SO2R11或任选地被羟基、C1-6烷氧基或NR9R10取代的C1-6烷基；
R3是氢、卤素、CF3、OR8、SR8或SO2R11；
R4是氢、卤素、CF3、OR9、NR9R10、NR9COR11、NR9SO2R11或任选地被羟基、C1-6烷氧基或NR9R10取代的C1-6烷基；
R5是氢或任选地被羟基、C1-6烷氧基或NR9R10取代的C1-6烷基；
R6是氢、氟、C1-6烷基；
R7是氢、C1-6烷基、苯基或C1-3烷基苯基，其中所述的苯基任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、CF3、OCF3或OR9；
R8是氢或任选地被NR9R10取代的C1-6烷基；
R9是氢、C1-6烷基或C1-3烷基苯基，其中所述的苯基任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、CF3、OR8、NR9R10或OCF3；
R10是氢、C1-6烷基、C1-6链烯基、苯基或C1-3烷基苯基，其中所述的苯基任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、CF3、OR8或OCF3；
或者当基团R9和R10连接到一个氮原子上时可一起形成5-或6-元环，该环任选地含有一个选自NR9、S和O的其它杂原子；并且
R11是C1-6烷基或任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代的苯基：卤素、C1-6烷基、CF3、OCF3或OR8。
5.权利要求4所述的化合物，其中R1和R2独立地是氢、卤素、CF3、OR8或NR9R10；
R3是氢、OR8；
R4是氢、卤素、CF3、OR9或NR9R10；
R5是氢或任选地被羟基、C1-6烷氧基或NR9R10取代的C1-6烷基；
R6是氢、氟、C1-6烷基；
R7是氢、C1-6烷基；
R8是氢或任选地被NR9R10取代的C1-6烷基；
R9是氢、C1-6烷基或C1-3烷基苯基，其中所述的苯基任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、CF3、OR8、NR9R10或OCF3；R10是氢、C1-6烷基、C1-6链烯基、苯基或C1-3烷基苯基，其中所述的苯基任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、CF3、OR8或OCF3；
或者当基团R9和R10连接到一个氮原子上时可一起形成5-或6-元环，该环任选地含有一个选自NR9、S和O的其它杂原子；
R11是C1-6烷基或任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代的苯基：卤素、C1-6烷基、CF3、OCF3或OR8；并且
m＝0且n＝0-1。
6.药用组合物，该药用组合物含有权利要求1-5中任一项所要求保护的化合物以及一种或多种可药用载体或赋形剂。
7.用于治疗淀粉样蛋白相关性疾病的权利要求1-5中任一项所要求保护的化合物。
8.权利要求7所要求保护的用途，其中所述药物用于治疗下列疾病：
a)任何类型的阿尔茨海默病(AD或FAD)；
b)任何类型的轻度认知损害(MCI)或老年痴呆；
c)唐氏综合征；
d)淀粉样脑血管病、包涵体肌炎、遗传性脑出血伴淀粉样变性病(HCHWA，荷兰型)或老年黄斑变性(ARMD)；
e)额颞叶痴呆；
f)任何类型的帕金森氏病(PD)或路易体痴呆；
g)亨廷顿舞蹈病(HD)、齿状核红核苍白球肌萎缩症(DRPLA)、髓小脑性共济失调(SCA，1、2、3、6和7型)、髓和延髓肌萎缩症(SBMA，肯尼迪氏病)或任何其它多聚谷氨酰胺疾病；
h)克雅氏病(CJD)、牛海绵状脑病(BSE)、绵羊疯痒病、克鲁病、格-斯综合征疾病(GSS)、致死性家族性失眠症或任何与朊病毒蛋白聚集有关的传染性脑病；
i)肌萎缩侧索硬化症(ALS)或任何其它类型的运动神经元病；
j)家族性英国型痴呆(FBD)或家族性丹麦型痴呆(FDD)；
k)遗传性脑出血伴淀粉样变性病(HCHWA，冰岛型)；
l)II型糖尿病(成年发病型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病，IDDM)；
m)透析相关性淀粉样变性病(DRA)或前列腺淀粉样蛋白；
n)原发性系统性淀粉样变性病、系统性AL淀粉样变性病或结节性AL淀粉样变性病；
o)骨髓瘤相关性淀粉样变性病；
p)系统性(反应性)AA淀粉样变性病、继发性系统性淀粉样变性病、慢性炎性疾病或家族性地中海热；
q)老年性系统性淀粉样变性病、家族性淀粉样多发性神经病或家族性心脏淀粉样蛋白；
r)家族性内脏淀粉样变性病、遗传性非神经性系统性淀粉样变性病或任何其它溶菌酶相关性淀粉样变性病；
s)芬兰型遗传性系统性淀粉样变性病；
t)纤维蛋白原α-链淀粉样变性病；
u)胰岛素相关性淀粉样变性病；
v)甲状腺髓样癌；
w)淀粉样变心肌病；
x)任何类型的白内障；或者
y)与特定的靶淀粉样物质形成蛋白或肽的错误折叠或聚集形成毒性可溶性低聚物、初原纤维、离子通道、不溶性淀粉样纤维、斑块或包涵物有关的任何其它淀粉样蛋白相关性疾病。
9.治疗淀粉样蛋白相关性疾病的方法，该方法包括给予患者有效量的权利要求1-5中任一项所要求保护的化合物或权利要求6所要求保护的药用组合物。
10.权利要求9所要求保护的方法，其中所述淀粉样蛋白相关性疾病为权利要求8中所定义的那些疾病的任何一种。
CN2008801193837A 2007-10-05 2008-10-06 用于治疗淀粉样蛋白相关性疾病的吡啶衍生物 Pending CN101888877A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0719559.7A GB0719559D0 (en) 2007-10-05 2007-10-05 Compounds
GB0719559.7 2007-10-05
PCT/GB2008/003359 WO2009044160A1 (en) 2007-10-05 2008-10-06 Pyridine derivatives for the treatment of amyloid-related diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101888877A true CN101888877A (zh) 2010-11-17

Family

ID=38739251

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008801193837A Pending CN101888877A (zh) 2007-10-05 2008-10-06 用于治疗淀粉样蛋白相关性疾病的吡啶衍生物

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20100298325A1 (zh)
EP (1) EP2205317A1 (zh)
JP (1) JP2010540609A (zh)
CN (1) CN101888877A (zh)
AU (1) AU2008306623A1 (zh)
CA (1) CA2700762A1 (zh)
GB (1) GB0719559D0 (zh)
WO (1) WO2009044160A1 (zh)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10303974A1 (de) 2003-01-31 2004-08-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
SG2014013437A (en) 2005-11-30 2014-07-30 Abbott Lab Monoclonal antibodies and uses thereof
RU2442793C2 (ru) 2005-11-30 2012-02-20 Эбботт Лэборетриз АНТИТЕЛА ПРОТИВ ГЛОБУЛОМЕРА Аβ, ИХ АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЕ ЧАСТИ, СООТВЕТСТВУЮЩИЕ ГИБРИДОМЫ, НУКЛЕИНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ВЕКТОРЫ, КЛЕТКИ-ХОЗЯЕВА, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ УКАЗАННЫХ АНТИТЕЛ, КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ УКАЗАННЫЕ АНТИТЕЛА, ПРИМЕНЕНИЯ УКАЗАННЫХ АНТИТЕЛ И СПОСОБЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ УКАЗАННЫХ АНТИТЕЛ
US8455626B2 (en) 2006-11-30 2013-06-04 Abbott Laboratories Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies
US20100311767A1 (en) 2007-02-27 2010-12-09 Abbott Gmbh & Co. Kg Method for the treatment of amyloidoses
MX360403B (es) 2010-04-15 2018-10-31 Abbvie Inc Proteinas de union a amiloide beta.
GB201008209D0 (en) * 2010-05-17 2010-06-30 Senexis Ltd Compounds
JP6147665B2 (ja) 2010-08-14 2017-06-14 アッヴィ・インコーポレイテッド アミロイドベータ結合タンパク質
WO2018145932A1 (en) 2017-02-08 2018-08-16 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Triazole derivatives and their use as fungicides
EA201991839A1 (ru) 2017-02-08 2020-02-17 Байер Акциенгезельшафт Новые производные триазолтиона
US20200045967A1 (en) 2017-02-08 2020-02-13 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Novel triazole derivatives
JP2020507579A (ja) 2017-02-10 2020-03-12 バイエル アクチェンゲゼルシャフトＢａｙｅｒ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ １−（フェノキシ−ピリジニル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−エタノール誘導体を含む有害微生物を制御するための組成物
KR102234399B1 (ko) 2018-05-23 2021-04-05 아주대학교산학협력단 톨-유사 수용체 3/7/8/9 억제 기능이 있는 길항성 소분자 화합물 tac5 시리즈
WO2019225920A1 (ko) * 2018-05-23 2019-11-28 아주대학교산학협력단 톨-유사 수용체 3/7/8/9 억제 기능이 있는 길항성 소분자 화합물 tac5 시리즈
EP4146628A1 (en) 2020-05-06 2023-03-15 Bayer Aktiengesellschaft Pyridine (thio)amides as fungicidal compounds
BR112022024405A2 (pt) 2020-06-04 2023-01-31 Bayer Ag Heterociclil piridinas como novos fungicidas

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003101927A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-11 Proteotech, Inc. Compounds, compositions and methods for the treatment of amyloid diseases and synucleinopathies such as alzheimer's disease, type 2 diabetes, and parkinson's disease
WO2005002673A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-13 Astex Therapeutics Limited Raf kinase inhibitors
WO2005003103A2 (en) * 2003-06-30 2005-01-13 Astrazeneca Ab 2, 4, 6-tri-substituted 6-membered heterocycles and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
WO2006065204A1 (en) * 2004-12-14 2006-06-22 Astrazeneca Ab Substituted aminopyridines and uses thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179563A (en) * 1978-05-19 1979-12-18 Warner-Lambert Company 3-Aryloxy-substituted-aminopyridines and methods for their production
GB0608386D0 (en) * 2006-04-27 2006-06-07 Senexis Ltd Compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003101927A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-11 Proteotech, Inc. Compounds, compositions and methods for the treatment of amyloid diseases and synucleinopathies such as alzheimer's disease, type 2 diabetes, and parkinson's disease
WO2005003103A2 (en) * 2003-06-30 2005-01-13 Astrazeneca Ab 2, 4, 6-tri-substituted 6-membered heterocycles and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
WO2005002673A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-13 Astex Therapeutics Limited Raf kinase inhibitors
WO2006065204A1 (en) * 2004-12-14 2006-06-22 Astrazeneca Ab Substituted aminopyridines and uses thereof

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
H. J. DEN HERTOG, ET AL.: "The reactivity of bromine atoms in brominated pyridines", 《RECUEIL》 *
HIROSHI HIRANO, ET AL.: "Studies on 1,4-Benzothiazines. II. Acetylation of 2,3-Dihydro-3-imino-4H-1,4-benzothiazine", 《CHEM. PHARM. BULL.》 *
JUNG-NYOUNG HEO, ET AL.: "Microwave-promoted synthesis of amino-substituted 2-pyridone derivatives via palladium-catalyzed amination reaction", 《TEDRAHEDRON LETTERS》 *
SEBLE WAGAW, ET AL.: "The Synthesis of Aminopyridines: A Method Employing Palladium-Catalyzed Carbon-Nitrogen Bond Formation", 《J. ORG. CHEM.》 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2010540609A (ja) 2010-12-24
EP2205317A1 (en) 2010-07-14
CA2700762A1 (en) 2009-04-09
US20100298325A1 (en) 2010-11-25
AU2008306623A1 (en) 2009-04-09
GB0719559D0 (en) 2007-11-14
WO2009044160A1 (en) 2009-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101888877A (zh) 用于治疗淀粉样蛋白相关性疾病的吡啶衍生物
US20100063077A1 (en) Pyrimidine derivatives for the treatment of amyloid-related diseases
US6911468B2 (en) Tyrosine phosphatase inhibitors
ES2505318T3 (es) Compuestos terapéuticos
WO2008107677A2 (en) Thiadiazole and oxadiazole derivatives for the treatment of neurodegenerative disorders
JP2005504053A (ja) アミロイドーシス治療のためのアミジン誘導体
BR112020026314A2 (pt) Novos compostos
EP1685142B1 (en) Phosphinic acid derivatives, beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
CH694250A5 (fr) Ligands non-stéroïdes pour récepteur d'oestrogène.
MXPA06008606A (es) Moduladores de transportadores con casete de union a atp.
KR102536408B1 (ko) Hsp90 저해제 및 hsp70 유도제로서의 개질된 에터기를 가진 바이페닐 아마이드
JP2017081957A (ja) 化合物
EP2571872B1 (en) Compounds
TW420672B (en) Anti-neurodegeneratively active 10-aminoaliphatyl-dibenz[b,f]oxepines
NZ526164A (en) Lactam compounds and pharmaceutical use for treating diabetes
JP2013526555A (ja) 化合物
EP3842410A1 (en) Fibric acid compound and medical use thereof
JP2021530465A (ja) プロテアソーム活性増強化合物
JP6322142B2 (ja) オプシン結合性リガンド、組成物、及び使用方法
WO2014124013A1 (en) Amino diol derivatives as sphingosine 1-phosphate (s1p) receptor modulators
EP2508186A1 (en) Phenoxazinones or phenothiazones as inhibitors of amyloid formation
EP2882727A1 (en) Immunomodulatory compounds

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20101117