JP2010540609A - 化合物 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供する：
【化１】

ここで、
ＸおよびＹは、独立にＮＲ^５またはＯであり；ＷおよびＺは、独立に結合または（ＣＨ_２）_ｍＣＨ（Ｒ^７）（ＣＨ_２）_ｎであり；ｍ＝０−１、ｎ＝０−２であり；Ｒは水素またはハロゲンであり；Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、水素、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＲ^８、ＮＲ^９Ｒ^１０、ＮＲ^９ＣＯＲ^１１、ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１１、またはヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシもしくはＮＲ^９Ｒ^１０で任意に置換されたＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^３は、水素、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＲ^８、ＳＲ^８またはＳＯ_２Ｒ^１１であり；Ｒ^４は、水素、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＲ^９、ＮＲ^９Ｒ^１０、ＮＲ^９ＣＯＲ^１１、ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１１、または任意にヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシもしくはＮＲ^９Ｒ^１０で置換されたＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^５は、水素、または任意にヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシもしくはＮＲ^９Ｒ^１０で時間されたＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^６は、水素、フッ素、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_１−６アルコキシであり；Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−６アルキル、フェニルまたはＣ_１−３アルキルフェニルであり、ここでの前記フェニル基は任意に、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３もしくはＯＲ^９から選択される１以上の置換きで置換され；Ｒ^８は、水素、または任意にフッ素、Ｃ_１−６アルコキシもしくはＮＲ^９Ｒ^１０で置換されたＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^９は、水素、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−３アルキルフェニルであり、ここでの前記フェニル基は任意に、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、ＯＲ^８、ＮＲ^９Ｒ^１０もしくはＯＣＦ_３；から選択される１以上の置換きで置換され；Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルケニル、フェニルまたはＣ_１−３アルキルフェニルであり、ここでの前記フェニル基は任意に、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、ＯＲ^８もしくはＯＣＦ_３から選択される１以上の置換基で置換され；或いは、基Ｒ^９およびＲ^１０は、それらが窒素原子に結合するときは、任意にＮＲ^９、ＳおよびＯから選択される一つの更なるヘテロ原子を含む５員環または６員環を形成してよく；Ｒ^１１は、任意にハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３もしくはＯＲ^８から選択される１以上の置換基で置換されたＣ_１−６アルキルまたはフェニル基である。

Description

本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病のような神経変性疾患、並びにＩＩ型糖尿病の予防および治療に有用な新規なヘテロ環化合物に関する。

多くの不治の加齢関連疾患または変性疾患が、「アミロイドーシス」と呼ばれるタンパク質もしくはペプチドの折畳みエラーおよび凝集の遺伝的および基本的病理プロセスに関連付けられている。これにはアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病およびＩＩ型糖尿病が含まれる。これら疾患に存在するアミロイド沈着は、これら疾患の各々の特徴である特定のペプチドからなっているが、それらの配列とは無関係であり、アミロイドフィブリルは特徴的なβシート構造を有し、且つ共通の凝集経路を共有している。各疾患において、特定のタンパク質またはペプチドは誤って折りたたまれ、βシート構造を取り、オリゴマーを形成して、途中でフィブリル形成への可溶性凝集中間体を形成し、最終的には不溶性のアミロイド線維、プラークまたは封入体を形成する。これら不溶性形態の凝集したタンパク質もしくはペプチドは、βストランドのβシートへの分子間会合によって形成される。最近の証拠は、可溶性アミロイドオリゴマーが神経毒性の主要な原因であり得ることを示唆している。

アミロイドーシスは、正常な可溶性タンパク質が、βシート構造に富み且つ特徴的な色素結合特性を有するフィブリルの不溶性沈着物として、種々の組織に蓄積する疾患として定義される（Glenner、1980a、1980b）。該沈着物を構成する特定のポリペプチドは各アミロイドーシスについて異なるが、その障害は幾つかの共通した重要な特等を有している。これらのうちで最も顕著なものは、生物学的体液中で高度に可溶性であるタンパク質が、βプリーツシート状のコンホメーションに富んだ不溶性の繊維状ポリマーへと徐々に変換される能力である。

更に、それらは同じ分子機構によって（広がったβシートへのβストランドの分子間会合によって）形成される傾向があるので、同じ分子的構造、並びにコンゴー赤およびチオフラビンＴのような一定の色素に結合する共通の能力を共有する傾向がある（Selkoe 2003; Stefani 2004)）。

ここでは包括的に「アミロイド関連疾患」と称されるこれらの疾患および障害は、二つの主要なカテゴリー、即ち、脳および他の中枢神経系部分に影響するもの、および脳以外の他の身体器官もしくは組織に影響するものに分けられる。

これら二つのカテゴリーに入るアミロイド関連疾患の例が以下の二つの章に列記されているが、これには含まれない他の稀な遺伝性アミロイド関連疾患の多くの例が知られており、また多くの形態のアミロイド関連疾患が将来発見される可能性が高い。

＜アミロイドーシスに関連した神経変性疾患＞
多くの異なる神経変性疾患は、特定の疾患に応じて、脳の特定の部分または他の中枢神経系の部分における特定のタンパク質またはペプチドの折畳みエラーおよび凝集に関連している（LeVine 2004; Caughey and Lansbury 2003; Dev et al. 2003; Taylor et al. 2002; Wood et al. 2003; Masino 2004; Ross and Poirier 2004; Soto and Castilla 2004; Forman et al. 2004）。例えば：種々の形態のアルツハイマー病（ＡＤ／ＦＡＤ）、並びにダウン症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ、オランダ型）、脳アミロイド血管障害、また恐らくは温和な認識障害および他の形態の痴呆が、βアミロイド、Ａβ（１−４０）またはＡβ（１−４２）と称される４０／４２残基のペプチドの凝集に関連しており、これは特定の疾患に応じて大脳皮質、海馬または脳の他の場所に不溶性のアミロイド繊維およびプラークを形成する。

アルツハイマー病はまた、タウと称される過剰リン酸化タンパク質の凝集による神経原線維変化（もつれ）の形成にも関連しており、これはまた鉤状束痴呆（ピック病）においても生じる。

パーキンソン病（ＰＤ）、レビ小体を伴う痴呆（ＤＬＢ）および多系統萎縮症（ＭＳＡ）は、「レビ小体」と称する不溶性封入体の形成を生じるαシヌクレインと称するタンパク質の凝集に関連している。

ハンチントン病（ＨＤ）、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ、ケネディー病としても知られる）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、異なる形態の脊髄小脳失調症（ＳＣＡ、１型、２型、３型、６型および７型）、および恐らくは幾つかの他の遺伝性神経変性疾患が、異常に伸展したグルタミン反復（ポリグルタミンの延長トラクト）を含む種々のタンパク質およびペプチドの凝集に関連している。

クロイツフェルト−ヤコブ病（ＣＪＤ）、雌牛のウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、ヒツジのスクレーピー、クールー、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症、並びに恐らくは他の全ての形態の伝染性脳症は、プリオン蛋白質の自己増殖性折畳みエラーおよび凝集に関連している。

筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、また恐らくは幾つかの形態の運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）は、スーパーオキシドジスムターゼと呼ばれるタンパク質の凝集に関係している；家族性の英国痴呆（ＦＢＤ）および家族性のデンマーク痴呆（ＦＤＤ）は、それぞれＢＲＩタンパク質に由来したＡＢｒｉとＡＤａｎのペプチド配列の集合に関係している。

アミロイドーシス（ＨＣＨＷＡ（アイスランド型））を伴う遺伝的な脳内出血は、シスタミンＣと称するタンパク質の凝集に関連している。

＜アミロイドーシスに関連する全身性疾患＞
上記で列挙した神経組織変成の疾病に加えて、広範な種類の老化関連または変性疾患が、脳以外で、身体の様々な他の組織における特別のタンパク質またはペプチドの折畳みエラーおよび凝集に関連している（Gejyo et al. 1985; Jaikaran and Clark 2001; Buxbaum 2004）。例えば、ＩＩ型糖尿病（成人発症型糖尿病、またはインスリン非依存性糖尿病としても知られる）は、小島アミロイド・ポリペプチド（ＩＡＰＰ、または「アミリン」）と称される３７残基ペプチドの凝集に関連しており、これは膵臓内のランゲルハンス島において、インスリン産生β細胞の進行性破壊に関連した不溶性堆積物を形成する。

透析関連アミロイドーシス（ＤＲＡ）および前立腺アミロイドは、ＤＲＡにおける骨、間接および腱の何れかにおけるβ_２ミクログロブリンと称するタンパク質の凝集に関係しており、これは長期間に亘る血液透析の間に発症し、または前立腺アミロイドの場合には前立腺において発症する。

主要な全身性アミロイドーシス、即ち、全身性ＡＬアミロイドーシスおよび骨髄腫に関連するアミロイドーシスは、免疫グロブリン軽鎖（または幾つかの場合には免疫グロブリン重鎖）の不溶性アミロイド沈着への凝集に関連しており、これは徐々に肝臓、腎臓、心臓および胃腸（ＧＩ）管等の様々な主な器官において蓄積する。

反応性の全身性ＡＡアミロイドーシス、二次的全身性アミロイドーシス、家族性地中海熱および慢性炎症性疾病は、血清アミロイドＡタンパク質の凝集に関連しており、これは肝臓、腎臓および脾臓のような主な器官で蓄積する不溶性アミロイド沈着を形成する。

老人性全身性アミロイドーシス（ＳＳＡ）、家族性アミロイドポリニューロパシー（ＦＡＰ）および家族性アミロイド心筋症（ＦＡＣ）は、トランスチレチンタンパク質（ＴＴＲ）の異なる突然変異体の折畳みエラーおよび凝集に関連しており、これは様々な器官、および心臓（特にＦＡＣの中の）、末梢神経（特にＦＡＰの中の）および胃腸の（ＧＩ）管のような組織において不溶性の封入体を形成する。

もう一つの形態の家族性アミロイドポリニューロパシー（ＦＡＰ、ＩＩ型）は、末梢神経におけるアポリポ蛋白質ＡＩの凝集に関連している。

家族性の内臓アミロイドーシスおよび遺伝的非ニューロパシー全身性アミロイドーシスはリゾチームの種々の変異体の折畳みエラーおよび凝集に関連しており、これは肝臓、腎臓および脾臓等の主な器官において不溶性の沈着を形成する。

フィンランドの遺伝的全身性アミロイドーシスは、目（特に角膜）におけるゲルソリンと称するタンパク質の凝集に関連している。

フィブリノーゲンα鎖アミロイドーシスは、フィブリノーゲンＡα鎖の凝集に関係しており、これは肝臓および腎臓等の様々な器官において不溶性のアミロイド沈着を形成する。

インシュリン関連アミロイドーシスは、糖尿病患者のインスリン注射部位でのインスリンの凝集によって生じる。

甲状腺の髄様癌は、周囲組織におけるカルシトニンの凝集に関連している。

分離された心房のアミロイドーシスは、心臓における心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）の凝集に関連している。

また、種々の形態の白内障は、眼球レンズにおけるγ結晶性タンパク質の凝集に関係している。

＜アミロイド関連疾病の病原性メカニズム＞
これらアミロイド関連疾病は全て、アミロイドーシスの病原性プロセスを共有しているが、タンパク質／ペプチドの折畳みエラーおよび凝集の一般的プロセスが、冒された組織の進行的変性に結び付けられる正確な分子的メカニズムは明らかではない。多くの全身性アミロイド関連疾病を含む幾つかの場合には、不溶性のタンパク質またはペプチドの完全な質量が冒された組織を単純に圧倒して、結局は急性の臓器機能不全に導くと考えられる。しかし、上記で列挙した神経変性疾患の殆どを含む他の場合では、疾病の徴候は非常に小さな凝集の外観のみを伴って発症し、これらの不溶性沈着は本質的に有毒であり、幾つかの方法、例えば炎症および酸化ストレスを引き起こすことにより、或いは細胞膜または他の細胞コンポーネントもしくはプロセスに直接干渉することにより、細胞の進行性破壊を引き起こし得ることが示唆された。

しかしながら、更に最近になって、少なくともこれらアミロイド関連疾患の幾つかに関与する特定のタンパク質およびペプチドは、それらの凝集の際に、種々の可溶性オリゴマー種を形成することが確立され、それらのサイズは二量体および三量体から数十、数百または数千のタンパク質もしくはペプチドモノマーを含む遙かに大きな種にまで亘ることが確立された。更に、該オリゴマーは、不溶性凝集体が存在しないインビトロにおいて、細胞に対して本質的に有毒である。また、それらは非常に異なるアミノ酸配列のタンパク質もしくはペプチドにより形成され得るとの事実（Kayed et al. 2003; Glabe 2004; Walsh et al. 2002; Walsh and Selkoe 2004）にもかかわらず、全てが同じ抗体によって認識できるので、それらは共通の構造的特徴を共有するように思える。

これら有毒な可溶性オリゴマーの分子構造は知られていない。また、それらが細胞を殺す正確なメカニズムは明らかではないが、幾つかの理論が提案されている。例えば「チャンネル仮説」と称する一つの理論によれば、オリゴマーは、イオンが細胞膜通して自由に流れることを可能にする不均一な孔または漏洩し易いイオンチャネルを形成し、それによって細胞膜の一体性を破壊し、結局は細胞死を生じさせる（Kagan et al. 2002）。或いは、またはこれに加えて、該オリゴマーは、同じメカニズムまたは完全に異なるメカニズムによって細胞を殺す、原繊維（プロトフィブリル）を形成する可能性がある。

しかし、正確な病原性メカニズムとは無関係に、今や圧倒的な量の証拠が蓄積されており、これら証拠はタンパク質／ペプチドの凝集の一般的なプロセスが、これら全部のアミロイド関連疾患、および恐らくは他の異なるアミロイド関連疾患の主要な原因であることを示唆している。

本発明は、アミロイド毒性の阻害剤であり、従ってアミロイド関連疾患および障害の治療において用途を有する化合物および組成物に関する。

従って、第一の側面において、本発明は式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供する：

ここで、
ＸおよびＹは、独立にＮＲ^５またはＯであり；
ＷおよびＺは、独立に結合または（ＣＨ_２）_ｍＣＨ（Ｒ^７）（ＣＨ_２）_ｎであり；
ｍ＝０−１、ｎ＝０−２であり；
Ｒは水素またはハロゲンであり；
Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、水素、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＲ^８、ＮＲ^９Ｒ^１０、ＮＲ^９ＣＯＲ^１１、ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１１、またはヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシもしくはＮＲ^９Ｒ^１０で任意に置換されたＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＲ^８、ＳＲ^８またはＳＯ_２Ｒ^１１であり；
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＲ^９、ＮＲ^９Ｒ^１０、ＮＲ^９ＣＯＲ^１１、ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１１、または任意にヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシもしくはＮＲ^９Ｒ^１０で置換されたＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^５は、水素、または任意にヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシもしくはＮＲ^９Ｒ^１０で時間されたＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^６は、水素、フッ素、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−６アルキル、フェニルまたはＣ_１−３アルキルフェニルであり、ここでの前記フェニル基は任意に、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３もしくはＯＲ^９から選択される１以上の置換基で置換され；
Ｒ^８は、水素、または任意にフッ素、Ｃ_１−６アルコキシもしくはＮＲ^９Ｒ^１０で置換されたＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^９は、水素、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−３アルキルフェニルであり、ここでの前記フェニル基は任意に、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、ＯＲ^８、ＮＲ^９Ｒ^１０もしくはＯＣＦ_３から選択される１以上の置換基で置換され；
Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルケニル、フェニルまたはＣ_１−３アルキルフェニルであり、ここでの前記フェニル基は任意に、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、ＯＲ^８もしくはＯＣＦ_３から選択される１以上の置換基で置換され；
或いは、基Ｒ^９およびＲ^１０は、それらが窒素原子に結合するときは、任意にＮＲ^９、ＳおよびＯから選択される一つの更なるヘテロ原子を含む５員環または６員環を形成してよく；
Ｒ^１１は、任意にハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３もしくはＯＲ^８から選択される１以上の置換基で置換されたＣ_１−６アルキルまたはフェニル基である。

好ましくは、
ＸおよびＹは、独立にＮＲ^５またはＯであり；
Ｗは、結合または（ＣＨ_２）_ｍＣＨ（Ｒ^７）（ＣＨ_２）_ｎであり；
Ｚは結合であり；
Ｒは、水素またはフッ素であり；
Ｒ^１およびＲ^２は、独立に水素、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＲ^８またはＮＲ^９Ｒ^１０であり；
Ｒ^３は、水素またはＯＲ^８であり；
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＲ^９またはＮＲ^９Ｒ^１０であり；
Ｒ^５は、水素、または任意にヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシもしくはＮＲ^９Ｒ^１０で置換されたＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^６は、水素、フッ素、Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^８は、水素、または任意にＮＲ^９Ｒ^１０で置換されたＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^９は、水素、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−３アルキルフェニルであり、ここでの前記フェニル基は任意に、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、ＯＲ^８、ＮＲ^９Ｒ^１０もしくはＯＣＦ_３から選択される１以上の置換基で置換され；
Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルケニル、フェニルまたはＣ_１−３アルキルフェニルであり、ここでの前記フェニル基は任意に、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、ＯＲ^８もしくはＯＣＦ_３から選択される１以上の置換基で置換され；
或いは、基Ｒ^９およびＲ^１０は、それらが窒素原子に結合されるときは一緒になって、任意にＮＲ^９、ＳおよびＯから選択される更なる一つのヘテロ原子を含む５員環もしくは６員環を形成してよく；
Ｒ^１１は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３もしくはＯＲ^８から選択される１以上の置換基で任意に置換されたＣ_１−６アルキルまたはフェニル基であり；また
ｍ＝０、およびｎ＝０〜１である。

本発明による好ましい化合物には以下のものが含まれる：
３−［５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミノ］フェノール；
（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−［５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミン；
［５−（４−フルオロフェノキシ）−ピリジン−２−イル］− ［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］アミン；
［５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アミン；
［５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−［３−（２−メトキシエトキシ）−フェニル］アミン；
（３，４−ジフルオロフェニル）−［５−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）ピリジン−２−イル］アミン；
［５−（３−ジメチルアミノフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アミン；
（２，４−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−［５−（３−ジメチルアミノフェノキシ］ピリジン−２−イル］アミン；
（２，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−［５−（３−ジメチルアミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミン；
［５−（３−（ジメチルアミノフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アミン；
３−｛［５−（３−ジメチルアミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］メチルアミノ｝フェノール；
［５−（３−ジメチルアミノフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（３−メトキシフェニル）アミン；
３−［５−（３−ジメチルアミノフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ］フェノール；
［５−（３−ジメチルアミノフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチルアミン；
（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−（３−モルホリン−４−イル−フェノキシ）ピリジン−２−イル］アミン；
（２，４−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−［５−（３−モルホリン−４−イルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミン；
（２，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−［５−（３−モルホリン−４−イルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミン；
（３−メトキシフェニル）−［５− （３−モルホリン−４−イルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミン；
３−［５−（３−モルホリン−４−−イルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミノ］フェノール；
（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−［５−（３−ピロリジン−１−イルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミン；
（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−［５−（３−ピロリジン−１−イル−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−メチルアミン；
［５−（３−（ジメチルアミノフェノキシ）−３−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アミン；
（２，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−［３−フルオロ−５−（３−モルホリン−４−イル−フェノキシ）ピリジン−２−イル］−アミン；および
（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−［３−フルオロ−５−（３−ピロリジン−１−イル−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］アミン。

第二の側面において、本発明は式（Ｉａ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供する：

ここで、
ＸおよびＹは、独立に、ＮＲ^５またはＯであり；
ＷおよびＺは、独立に、結合または（ＣＨ_２）_ｍＣＨ（Ｒ^７）（ＣＨ_２）_ｎであり；
ｍ＝０−１、ｎ＝０〜２であり；
Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、水素、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＲ^８、ＮＲ^９Ｒ^１０、ＮＲ^９ＣＯＲ^１１、ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１１、または任意にヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシまたはＮＲ^９Ｒ^１０で置換されたＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＲ^８、ＳＲ^８またはＳＯ_２Ｒ^１１であり；
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＲ^９、ＮＲ^９Ｒ^１０、ＮＲ^９ＣＯＲ^１１、ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１１、または任意にヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシもしくはＮＲ^９Ｒ^１０で置換されたＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^５は、水素、または任意にヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシもしくはＮＲ^９Ｒ^１０で置換されたＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^６は、水素、フッ素、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、またはＣ_１−３アルキルフェニルであり、ここでのフェニル基は任意に、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３もしくはＯＲ^９から選択される１以上の置換基で置換され；
Ｒ^８は、水素、または任意にＮＲ^９Ｒ^１０で置換されたＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^９は、水素、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−３アルキルフェニルであり、ここでのフェニル基は任意に、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、ＯＲ^８、ＮＲ^９Ｒ^１０もしくはＯＣＦ_３から選択される１以上の置換基で置換され；
Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルケニル、フェニルまたはＣ_１−３アルキルフェニルであり、ここでのフェニル基は任意に、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、ＯＲ^８もしくはＯＣＦ_３から選択される１以上の置換基で置換され；
或いは、Ｒ^９およびＲ^１０は、それらが窒素原子に結合されるときは任意に、ＮＲ^９、ＳおよびＯから選択される更なる一つのヘテロ原子を含む５員環または６員環を形成してよく；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキル、または任意にハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３もしくはＯＲ^８から選択される１以上の置換基で置換されるフェニル基である。

好ましくは、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、水素、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＲ^８またはＮＲ^９Ｒ^１０であり；
Ｒ^３は、水素、ＯＲ^８であり；
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＲ^９またはＮＲ^９Ｒ^１０であり；
Ｒ^５は、水素、または任意にヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシもしくはＮＲ^９Ｒ^１０で置換されたＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^６は、水素、フッ素、Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^８は、水素、または任意にＮＲ^９Ｒ^１０で置換されたＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^９は、水素、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−３アルキルフェニルであり、ここでのフェニル基は任意に、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、ＯＲ^８、ＮＲ^９Ｒ^１０もしくはＯＣＦ_３から選択される１以上の置換基で置換され；
Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルケニル、フェニルまたはＣ_１−３アルキルフェニルであり、ここでのフェニル基は任意に、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、ＯＲ^８もしくはＯＣＦ_３から選択される１以上の置換基で置換され；
或いは、Ｒ^９およびＲ^１０は、それらが窒素原子に結合するときは一緒になって、任意に更にＮＲ^９、ＳおよびＯから選択される一つのヘテロ原子を含む５員環または６員環を形成してよく；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキル、または任意にハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３もしくはＯＲ^８から選択される１以上の置換基で置換されるフェニル基であり；
ｍ＝０、およびｎ＝０〜１である。

ここで使用する「オルトに位置する」とは、Ｒ_３およびＲ_４が隣接する炭素原子上にあることを意味する。それらは一緒になって−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ−を形成することができ、ここでのｎは１〜３である。ｎは、好ましくは１、２または３である。斯かる基の例には、−ＯＣＨ_２Ｏ−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−または−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−が含まれる。これらの基は、それらが結合された炭素原子と一緒になって５員環、６員環または７員環を形成する。

ここで使用する「アルキル」の用語は、それ自身について使用されるときも、またはより大きな基、例えば「アルコキシ」もしくは「アルキルフェニル」の一部として使用されるときも、直鎖基および分岐鎖基の両方を含むものであり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。アルキルの用語はまた、１以上の水素原子がフッ素で置換されたもの、例えばＣＦ_３を含むものである。

ここで使用する「アルケニル」および「アルキニル」の用語は、直鎖基および分岐鎖基の両方を含むものである。

ここで使用する「ハロゲン」の用語は、フッ素、塩素および臭素を含むものである。

第一の側面および第二の側面の化合物は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の塩、好ましくは医薬的に許容可能な塩として提供されてよい。

これら化合物の医薬的に許容可能な塩の例には、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、蓚酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸由来のもの、塩酸および硫酸等のような鉱酸由来のもの（これらはそれぞれメタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、塩酸塩、硫酸塩を生じる）、または有機塩基および無機塩基のような塩基由来のものが含まれる。本発明の化合物の塩の形成に適した適切な無機塩基の例には、アンモニア、リチウム、ナトリウム、カルシウム、カリウム、アルミニウム、鉄、マグネシウム、亜鉛等の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩が含まれる。塩はまた、適切な有機塩基を用いて形成することができる。本発明の化合物との斯かる医薬的に許容可能な塩基付加塩の形成に適した塩基には、無毒で且つ塩を形成するのに充分に強い有機塩基が含まれる。斯かる有機塩基は当該技術において既に周知であり、アミノ酸（例えばアルギニンおよびリジン）、モノ、ジもしくはトリヒドロキシアルキルアミン（例えばモノ、ジおよびトリエタノールアミン）、コリン、モノ、ジおよびトリアルキルアミン（例えばメチルアミン、未メチルアミン、およびトリメチルアミン）、グアニジン、Ｎ−メチルグルコサミン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、エチレンジアミン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等が含まれてよい。

塩は、当該技術で周知の方法を使用して慣用的方法で調製されてよい。前記塩基性化合物の酸付加塩は、本発明の第一の側面に従う遊離の塩基性化合物を、水溶液もしくは水性アルコール溶液、または必要な酸を含有する他の適切な溶媒中に溶解することにより調製されてよい。本発明の化合物が酸官能基を含む場合、前記化合物の塩基性塩は、前記化合物を適切な塩基と反応いさせることによって調製されてよい。酸性または塩基性の塩は直接分離してもよく、或いは当該溶液を濃縮することによって、例えば蒸発によって得ることもできる。

式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の医薬的に許容可能なプロドラッグは、当業者に周知の方法により調製されてよい。プロドラッグは、活性成分または薬物の不活性なまたは保護された誘導体であって、身体内で活性成分または薬物に変換されるものとして一般に記述される。プロドラッグの例には、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルエステルを含む医薬的に許容可能なエステル、および二級Ｃ_１−Ｃ_３アミドを含む医薬的に許容可能なアミドが含まれる。

本発明の化合物は、光学異性体の形態、例えばジアステレオ異性体および全ての比率での異性体混合物、例えばラセミ混合物として存在してよい。本発明は、特に異性体形態（ＲまたはＳ）を含む。異なる異性体形態は、慣用的方法により一方を他方から分離または分割してよく、或いは、何れかの所定の異性体は慣用的合成法により、または立体特異的合成もしくは不斉合成により得られてよい。化合物がアルケン部分を含む場合、該アルケンはシスもしくはトランス異性体、またはそれらの混合物として提示されることができる。本発明の化合物の異性体形態が実質的に他の異性体を含まないで与えられる場合、５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは２％ｗ／ｗ未満、特に１％ｗ／ｗ未満の他の異性体を含有するのが好ましいであろう。

本発明の化合物は医薬組成物に使用することを目的としているので、それら各々が好ましくは実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％純粋、より適切には少なくとも７５％純粋、好ましくは少なくとも８５％純粋、特に少なくとも９８％純粋（％は重量／重量）な形態で提供されることが容易に理解されるであろう。該化合物の純粋でない製剤は、医薬組成物で使用される更に純粋な形態を調製するために使用されてよい；当該化合物のこれら低純度の製剤は、少なくとも１％、より適切には少なくとも５％、例えば１０〜５９％の式（Ｉ）または式（Ｉａ)の化合物を含有すべきである。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６が式（Ｉ）について定義した通りであり、且つＸ＝Ｙ＝ＮＲ^５であり、Ｚ＝Ｗ＝結合である（ＩＡ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物から、

ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^６は式（Ｉ）において定義した通りである
トリス（ジベンジリデンアセトン）−パラジウム（０）のような適切な触媒、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンのようなホスフィンリガンド、および炭酸セシウムのような塩基の存在下に、１，４−ジオキサンのような溶媒中において、加熱しながら適切なアニリンで処理することにより調製されてよい。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６が式（Ｉ）について定義した通りである式（ＩＩ）の化合物は、アルコールのような適切な溶媒中において、２−クロロ−５−ブロモピリジンを１当量の適切なアニリンで処理し、マイクロ波照射下に密封管内で加熱することにより調製されてよい。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６が式（Ｉ）について定義した通りであり、且つＸ＝Ｏ、Ｙ＝ＮＲ^５、Ｚ＝Ｗ＝結合である式（ＩＡ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物から、

ここで、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^６は式（Ｉ）で定義した通りである
トリス（ジベンジリデンアセトン）−パラジウム（０）のような適切な触媒、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンのようなホスフィンリガンド、および炭酸セシウムのような塩基の存在下に、１，４−ジオキサンのような溶媒中において、加熱しながら適切なアニリンで処理することにより調製されてよい。

Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^６が式（Ｉ）について定義した通りである式（ＩＩＩ）の化合物は、ＤＭＦのような適切な溶媒中において、２−クロロ−５−ブロモピリジンを１当量の適切なフェノールで処理し、加熱することにより調製されてよい。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６が式（Ｉ）について定義した通りであり、且つＸ＝ＮＲ^５、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝Ｗ＝結合である（ＩＡ）の化合物は、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^６が式（Ｉ）について定義した通りである式（ＩＶ）の化合物から、トリス（ジベンジリデンアセトン）−パラジウム（０）のような適切な触媒、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンのようなホスフィンリガンド、および炭酸セシウムのような塩基の存在下に、１，４−ジオキサンのような溶媒中において、加熱しながら適切なアニリンで処理することにより調製されてよい。

Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^６が式（Ｉ）について定義した通りである式（ＩＶ）の化合物は、２−クロロ−５−ヒドロキシピリジンから、ジクロロメタンのような適切な溶媒中において、エチルアミンの存在下に、室温でまたは熱を加えながら、アリールホウ酸および酢酸銅（ＩＩ）のような銅触媒を用いたカップリング反応を介して調製されてよい。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６が式（Ｉ）について定義した通りであり、且つＸ＝ＮＲ^５またはＯ、Ｗは（ＣＨ_２）_ｍＣＨ（Ｒ^７）（ＣＨ_２）_ｎ、Ｙ＝ＮＲ^５、およびＺ＝結合である式（ＩＡ）の化合物は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｘ、ｍおよびｎが式（Ｉ）で定義した通りである式（Ｖ）の化合物から、トリス（ジベンジリデンアセトン）−パラジウム（０）のような適切な触媒、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンのようなホスフィンリガンド、および炭酸セシウムのような塩基の存在下に、１，４−ジオキサンのような溶媒中において、加熱しながら適切なアニリンで処理することにより調製されてよい。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６が式（Ｉ）について定義した通りであり、且つＸ＝ＮＲ^５またはＯ，Ｗが（ＣＨ_２）_ｍＣＨ（Ｒ^７）（ＣＨ_２）_ｎ、Ｙ＝Ｏ、およびＺ＝結合である式（ＩＡ）の化合物は、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^６が式（Ｉ）で定義した通りである式（ＩＶ）の化合物から、ＤＭＦのような適切な溶媒中において、任意に水素化ナトリウムのような塩基の存在下に加熱しながら、適切なアミン（ＶＩ）またはアルコール（ＶＩＩ）で処理することにより調製されてよい。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６が式（Ｉ）について定義した通りであり、且つＸ＝ＮＲ^５、Ｗが（ＣＨ_２）_ｍＣＨ（Ｒ^７）（ＣＨ_２）_ｎ、Ｙ＝Ｏ、およびＺ＝結合である式（ＩＡ）の別の化合物は、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^６ｎが式（Ｉ）で定義した通りである式（ＩＶ）の化合物から、トリス（ジベンジリデンアセトン）−パラジウム（０）のような適切な触媒、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンのようなホスフィンリガンド、および炭酸セシウムのような塩基の存在下に、１，４−ジオキサンのような溶媒中において、加熱しながら適切なアミン（ＶＩ）で処理することにより調製されてよい。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６が式（Ｉ）について定義した通りであり、且つＸ＝ＮＲ^５またはＯ、Ｗは結合、Ｙ＝ＮＲ^５、およびＺ＝（ＣＨ_２）_ｍＣＨ（Ｒ^７）（ＣＨ_２）_ｎである式（ＩＡ）の化合物は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６およびＸが式（Ｉ）で定義した通りである式（ＶＩＩＩ）の化合物から、例えばナトリウムシアノボロハイドライドを用いた還元的アミノ化条件下に、例えば４〜５の温和な酸性ｐＨでのメタノールのようなプロティック溶媒中において、式（Ｉ）のｍ＝１のときは式（ＩＸ）の化合物で、または式（Ｉ）のｍ＝０のときは式（Ｘ）の化合物で処理することにより調製されてよい。

Ｒ^１、Ｒ^２が式（Ｉ）について定義した通りであり、且つＸ＝ＮＲ^５である式（ＶＩＩＩ）の化合物は、２−クロロ−５−ニトロピリジンを、アルコールのような適切な溶媒中で１当量の適切なアニリンで処理し、マイクロ波照射の下に密封管の中で加熱することにより調製されてよい。式（ＶＩＩＩ）の調製を完了するために、ニトロ基は標準の方法により還元することができる。

Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^６が式（Ｉ）について定義した通りであり、且つＸ＝Ｏである式（ＶＩＩＩ）の化合物は、２−クロロ−５−ニトロピリジンを、ＤＭＦのような溶媒中において、炭酸セシウムのような適切な塩基の存在下に１当量の適切なフェノールで処理し、熱を加えることにより調製されてよい。式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製を完了するために、ニトロ基は標準の方法により還元することができる
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６が式（Ｉ）について定義した通りであり、Ｘ＝ＮＲ^５もしくはＯ、Ｗが結合であり、Ｙ＝Ｏ、およびＺ＝（ＣＨ_２）_ｍＣＨ（Ｒ^７）（ＣＨ_２）_ｎである式（ＩＡ)の化合物は、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６およびＲ^７、ｍならびにｎが式（Ｉ）で定義した通りである式（ＸＩ）の化合物から、ＤＭＦのような溶媒中において、炭酸セシウムのような適切な塩基の存在下に適切なフェノールで処理し、熱を加えることによって、或いは、１，４−ジオキサンのような溶媒中において、トリス（ジベンジリデンアセトン）−パラジウム（０）炭酸セシウムのような適切な触媒、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンのようなホスフィンリガンド、おおび炭酸セシウムのような適切な塩基の存在下に、加熱しながら適切なアニリンで処理吸うことによって調製されてよい。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６が式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｘ＝Ｙ＝ＮＲ^５、およびＺ＝Ｗ＝結合である式ＩＢの化合物は、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^５が式（Ｉ）で定義した通りである式（ＸＩＩ）の化合物から、

１，４−ジオキサンのような溶媒中において炭酸カリウムのような塩基の存在下に、加熱しながら適切なアニリンで処理することによって調製されてよい。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^６が式（Ｉ）で定義した通りである式（ＸＩＩ）の化合物は、２，６−ジクロロピリジンを、１，４−ジオキサンのような溶媒中において、炭酸カリウムのような塩基の存在下に、加熱しながら１当量の適切なアニリンで処理することにより調製されてよい。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６が式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝ＮＲ^５且つＺ＝Ｗ＝結合である式（ＩＢ）の化合物は、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^６が式（Ｉ）で定義した通りである式（ＸＩＩＩ）の化合物から、

１，４−ジオキサンのような溶媒中において、炭酸カリウムのような塩基の存在下に、加熱しながら適切なアニリンで処理することにより調製されてよい。

Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^６が式（Ｉ）で定義した通りである式（ＸＩＩＩ）の化合物は、２，６−ジクロロピリジンを、ＤＭＦのような適切な溶媒中において、炭酸セシウムのような塩基の存在下に、加熱しながら１当量の適切なフェノールで処理することにより調製されてよい。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６が式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｘ＝ＮＲ^５またはＯ、Ｗが（ＣＨ_２）_ｍＣＨ（Ｒ^７）（ＣＨ_２）_ｎであり、Ｙ＝ＮＲ^５、且つＺ＝結合である式（ＩＢ）の化合物は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｎ、ｍおよびｎが式（Ｉ）で定義した通りである式（ＸＩＶ）の化合物から、ＤＭＦのような適切な溶媒中で、任意に水素化ナトリウムのような塩基の存在下に、熱を適用しながら、適切なアミン（ＶＩ）またはアルコール（ＶＩＩ）でショリすることにより調製されてよい。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６が式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｘ＝Ｙ＝ＮＲ^５、且つＺ＝Ｗ＝結合である式ＩＣの化合物は、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が式（Ｉ）で定義した通りである式（ＸＶ）の化合物から、

１，４−ジオキサンのような溶媒中において、任意に炭酸カリウムのような塩基の存在下に、加熱しながら適切なアニリンで処理することにより調製されてよい。

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が式（Ｉ）で定義した通りである式（ＸＶ）の化合物は、２，６−ジクロロピリジンを、任意に炭酸カリウムのような塩基の存在下において、１，４−ジオキサンのような溶媒中で加熱しながら、１当量の適切なアニリンで処理することにより調製されてよい。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６が式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝ＮＲ^５、且つＺ＝Ｗ＝結合である式（ＩＣ）の化合物は、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６が式（Ｉ）で定義した通りである式（ＩＣ）の化合物は、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^６が式（Ｉ）で定義した通りである式（ＸＶＩ）の化合物から、

任意に炭酸カリウムのような塩基の存在下に、１，４−ジオキサンのような溶媒中において、適切なアニリンで処理することにより調製されてよい。

Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^６が式（Ｉ）で定義した通りである式（ＸＶＩ）の化合物は、ＤＭＦのような適切な溶媒中において、炭酸セシウムのような適切な塩基の存在下で、加熱しながら２，６−ジクロロピリジンを１当量の適切なフェノールで処理することにより調製されてよい。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６が式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｘ＝ＮＲ^５またはＯ、Ｗは（ＣＨ_２）_ｍＣＨ（Ｒ^７）（ＣＨ_２）_ｎ、Ｙ＝ＮＲ^５、且つＺ＝結合である式（ＩＣ）の化合物は、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６が式（Ｉ）で定義した通りである式（ＸＶＩＩ）の化合物から、ＤＭＦのような適切な溶媒中において、任意に水素化ナトリウムのような塩基の存在下に、適切なアミン（ＶＩ）またはアルコール（ＶＩＩ）で処理し、且つ熱を加えることにより調製されてよい。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６が式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｘ＝ＮＲ^５またはＯ、Ｗ＝結合、Ｙ＝ＮＲ^５またはＯ、且つＺが（ＣＨ_２）_ｍＣＨ（Ｒ^７）（ＣＨ_２）_ｎである式（ＩＣ）の化合物は、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７およびＹが式（Ｉ）で定義した通りである式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から、任意に炭酸カリウムのような塩基の存在下に、１，４−ジオキサンのような溶媒中において、加熱しながら適切なアニリンで処理することにより、またはＤＭＦのような適切な溶媒中において炭酸セシウムのような適切な塩基の存在下にフェノールで処理し、且つ熱を加えることによって調製されてよい。

当業者は、上記で述べた方法を種々の組合せで用いることにより、一般式（Ｉ）および（Ｉａ）に包含される他の誘導体を合成することが可能であることを理解するであろう。

また、一般式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の合成において使用されるアニリン、フェノール、アミン、アルコール、アルデヒドおよびケトンのビルディングブロックは、商業的に入手可能であるか、または当該技術において既知の方法により合成することができる。

式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の合成の際に、中間体化号物における不安定な官能基、例えばヒドロキシル基、カルボキシ基およびアミノ基は保護されてよい。該保護基は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の合成における何れかの段階において除去されてよく、或いは、式（Ｉ）または（Ｉａ）の最終化合物上に存在してもよい。種々の不安定な官能基が保護され得る方法およびその結果得られる保護された誘導体を開裂する方法の包括的な議論は、例えば、「有機化学における保護基」（Protective Groups in Organic Chemistry、T.W. Greene and P.G.M. Wuts (Wiley-Interscience、New York、2^nd edition、1991)）に与えられている。

式（Ｉ）または（Ｉａ）の医薬的に有効な化合物は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物（「活性成分」）を、当該技術において周知の従来の方法に従って、標準の医薬キャリアまたは賦形剤と組み合わせることにより調製される従来の投与量形態で投与されてよい。この方法は、望ましい製剤に適するように、該成分を混合、顆粒化、および圧縮また溶解することを含んでよい。

従って、第三の側面において、本発明は、一以上の医薬的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に、式（ｉ）または（Ｉａ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを含んでなる医薬組成物を提供する。

活性成分または医薬組成物は、治療すべきアミロイド関連疾患のためのもう一つの適切な治療剤と同時に、別々に、または連続的に投与することができる。

該活性成分または医薬組成物は、薬物投与のために従来使用される経路の何れかによって患者に投与されてよく、例えば、それらはヒトを含む哺乳類に対する経口（バッカル、舌下を含む）、局所（経皮を含む）、経鼻（吸入を含む）、直腸、経膣、または非経腸的（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む）での投与のために適合されてよい。何れか所定の場合の投与に最も適した経路は、特定の化合物もしくは医薬組成物、患者、組成物および疾患の重篤度の性質、患者の身体状況に依存するであろう。斯かる組成物は、薬学の技術において既知の何れかの方法により調製されてよく、例えば、活性成分をキャリアまたは賦形剤と合体させることにより調製されてよい。

経口投与のために適合される組成物は、カプセルまたは錠剤のような別個の単位；粉末もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用泡もしくはホイップ；または水中油エマルジョンもしくは油中水エマルジョンとして与えられてよい
経口投与のための錠剤およびカプセルは、単位投与量呈示形態であってよく、また結合剤のような従来の賦形剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカンス、もしくはポリビニルピロリジン；充填剤、例えば乳糖、糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ；崩壊剤、例えばポテト澱粉；または硫酸ラウリルナトリウムのような許容可能な湿潤剤を含有してよい。錠剤は、通常の医薬実務において周知の方法に従ってコーティングされてよい。経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性の懸濁液、溶液、エマルジョンシロップもしくはエリキシールの形態であってよく、または使用前に水もしくは他の適切な担体で再構成するための乾燥製品として与えられてよい。このような液体製剤は、慣用の添加物、例としては懸濁剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、または水素添加された食用油脂；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレート、アカシア；非水性担体（食用油を含む）、例えばアーモンド油、グリセリンのような油性エステル、プロピレングリコール、もしくはエチルアルコール；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはそるビン酸、および所望であれば慣用の付香剤または着色剤を含有してよい。

局所投与のために適合される医薬組成物は、軟膏、クリーム、座薬、ローション粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、または油として製剤化されてよく、また適切な慣用の添加剤、例えば保存剤、薬物の浸透を補助するための溶媒、および柔軟剤を軟膏およびクリームの中に含有させてよい。このような適用は眼または他の外部組織、例えば口および皮膚への適用を含んでおり、また該組成物は、好ましくは局所用軟膏またはクリームとして適用される。軟膏として製剤化されるときは、活性成分は、パラフィンまたは水混和性の軟膏基材と共に用いられてよい。或いは、活性成分は、水中油クリーム基材または油中水基材と共にクリームに製剤化されてよい。該組成物はまた、適合性の従来のキャリア、例えばクリームもしくは軟膏基材、およびローションのためのエタノールもしくはオレイルアルコールを含有してよい。

眼への局所投与のために適合される医薬組成物には、活性成分が適切なキャリア、特に水性溶媒中に溶解される点眼液が含まれる。

口における局所投与のために適合される医薬組成物には、ロゼンジ、パステル錠剤およびマウスウオッシュが含まれる。

経皮投与のために適合される医薬組成物は、レシピエントの表皮と緊密に接触したまま長期間残留することを意図した個別のパッチとして提示されてよい。例えば、文献（Pharmaceutical Research、3(6),318 (1986)）に一般的に記載されているように、活性成分はイオントフォーレシスにより該パッチから送達されてよい。

制御放出または持続放出のために適合された医薬組成物は、注射によって、例えば皮下経路により投与されてよい。

キャリアが個体である鼻腔投与のために適合された医薬組成物には、例えば、鼻に近接して保持された粉末容器から鼻経路を通しての迅速な吸入により投与される、２０〜５００ミクロン範囲の粒子サイズを有する粗い粉末が含まれる。鼻スプレーまたは点鼻薬として投与するための、キャリアが液体である適切な組成物には、活性成分の水性または油性の溶液が含まれる。

吸入による投与のために適合された医薬組成物には、種々のタイプの定量加圧エアロゾル、ネブライザまたは吸入器により発生され得る微粒子ダストもしくはミストが含まれる。

直腸投与のために適合された医薬組成物は、座薬または浣腸として与えられてよい。座薬は、慣用の座薬基材、例えばココアバターまたは他のグリセリドを含有するであろう。

膣投与のために適合された医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー組成物として与えられてよい。

非経腸的投与のために適合された医薬組成物には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および当該製剤を意図したレシピエントの血液と等張にする溶質を含有する水性および非水性の滅菌注射溶液；および懸濁剤および濃化剤を含んでよい水性および非水性の滅菌懸濁液が含まれる。該組成物は、単回投与量または多回投与量の容器、例えば密封アンプルおよびバイアルの中に与えられてよく、また使用する直前に滅菌液体キャリア、例えば注射用の水の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保存されてよい。即時注射の溶液および懸濁液は、滅菌のパウダー、顆粒および錠剤から調製されてよい。

非経腸的投与については、活性成分および滅菌担体（水が好ましい）を利用して、液体の単位投与量形態が調製される。使用する単体および濃度に依存して、活性成分は、該担体中に懸濁もしくは溶解されることができる。溶液の調製においては、活性成分を注射用水の中に溶解し、滅菌バイアルもしくはアンプルの中に充填および密封する前に濾過滅菌することができる。

有利には、局所麻酔、保存剤および緩衝剤のような薬剤を担体の中に溶解することができる。安定性を高めるために、該組成物はバイアルの中に充填し且つ真空下で水を除去した後に凍結することができる。次いで、凍結乾燥された粉末をバイアルの中に密封し、該バイアルに添付された注射用の水を供給して、使用前に当該液体を再構成してよい。非経腸的懸濁液は、活性溶液を溶解する代りに懸濁させ、また滅菌が濾過により達成できないことを除き、実質的に同じ方法で調製される。活性成分は、滅菌媒体中に懸濁させる前にエチレンオキシドに暴露させることにより滅菌することができる。有利には、表面活性剤または湿潤剤が該組成物中に含められ、活性成分の均一な分布を容易にする。

本発明による医薬組成物は、好ましくは経口投与のために適合される。

なお、特に上記で述べた成分に加えて、該組成物はまた、問題の製剤のタイプを考慮して、当該技術において慣用の他の薬剤を含めてもよい。例えば、経口投与に適したものは香料を含んでよい。それらはまた、本発明の化合物に加えて、治療的に活性な物質を含有してもよい。このようなキャリアは、当該製剤の約１％〜約９８％で存在してよい。更に普通には、それらは当該製剤の約８０％以下を形成するであろう。

該組成物は、投与の方法に応じて、０．１重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含有してよい。

医薬組成物は、１回投与当たり所定量の活性成分を含有する単位投与量形態で与えられてよい。斯かる単位は、治療すべき症状、投与経路、並びに患者の年齢、体重および状態に応じて、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇを含有してよい。好ましい単位投与量組成物は、上記でのべた１日投与量もしくは１日投与量未満の活性成分、またはその適切な画分を含有するものである。

当業者は、本発明の第一および第二の側面における化合物の最適量および個々の投与の間隔が、治療すべき状態の性質および範囲、投与の形態、経路および部位、並びに治療される特定の患者によって決定されるであろうこと、また、斯かる最適量は慣用の技術により決定できることを理解するであろう。当業者はまた、治療の最適コース、即ち、定義された日数に亘る上記化合物の１日当たりの投与回数が従来の治療決定試験コースを使用して、当業者が確認できることを理解するであろう。

投与経路に応じて、当該化学的化合物または組成物は、それを不活性化し得る酵素、酸および他の天然条件の作用から保護するための材料でコーティングされることを必要とするかもしれない。

非経腸的投与以外の経路により該化学的化合物または組成物を投与するために、該化合物または組成物は、その不活性化を防止する物質でコーティングされ、または該物質と共に投与されてよい。例えば、それはアジュバント中の状態で投与されてよく、酵素阻害剤と共に同時投与されてよく、またはリポソーム中の状態で投与されてよい。アジュバントの用語は、その最も広い意味で使用され、インターフェロンのような如何なる免疫刺激化合物をも含むものである。ここで想定されているアジュバントには、レゾルシノール、非イオン性界面活性剤、例えばポリオキシエチレンオレイルエーテルおよびｎ−ヘキサで知るポリエチレンエーテルが含まれる。

リポソームには、水中油中水ＣＧＦエマルジョン、並びに従来のリポソームが含まれる。

活性な化学的化合物または組成物はまた、非経腸的または腹腔内に投与されてよい。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物、並びに油中において調製することもできる。保存および使用の通常の条件下において、これらの製剤は微生物の増殖を防止するために保存剤を含有する。

注射用途に適した非経腸的組成物または製剤には、滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散液、および滅菌注射溶液もしくは分散液の即時調製のための滅菌粉末が含まれる。全ての場合に、該形態は滅菌でなければならず、また注射器への充填が容易な程度に流動性でなければならない。それは製造および保存の条件下で安定出なければならず、また細菌および真菌のような微生物の汚染作用に抗して保存されなければならない。キャリアは、例えば水、エタノール、ポリオオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール等）、それらの適切な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒であることができる。適正な流動性は、例えばレシチンのようなコーティングの使用によって、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持によって、および表面活性剤の使用によって維持することができる。

微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、サーメロール（thirmerosal）等によってもたらすことができる。多くの場合には等張剤、例えば糖または塩化ナトリウムを含むのが好ましいであろう。注射可能な組成物の長期に亘る吸収は、該組成物中に吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することに生じさせることができる。

滅菌注射溶液は、活性な化学的化合物もしくは組成物を、必要に応じて上記で列挙した種々の他の成分と共に、必要な量で適切な溶媒中に組込み、続いて濾過および滅菌することによって調製される。一般に、分散液は、滅菌された活性成分を、基本的な分散媒および上記で列挙したものから選ばれた必要な他の成分を含有する滅菌担体の中に組込むことにより調製される。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製のための好ましい方法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これは活性成分に加えて、先に滅菌濾過された溶液由来の追加の何れか望ましい成分を含む粉末を生じる。

該化学的化合物または組成物が上記で述べたように適切に保護されるとき、それは、例えば不活性な希釈剤と共に、または同化可能な食用キャリアと共に経口で投与されてよく、或いは硬質殻もしくは軟質殻のゼラチンカプセルの中に封入されてよく、或いは錠剤に圧縮されてよく、或いはダイエット用食物に直接組込まれてよい。経口での治療的投与のために、活性化合物は賦形剤に組込まれて、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシール、懸濁液、シロップ、ウエハー等の形態で使用されてよい。このような治療的に有用な組成物における活性化合物の量は、適切な投与量が得られる量である。

また、錠剤、トローチ、ピル、カプセル等は以下のものを含有してよい：ガム、トラガカンス、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチン；リン酸二カルシウムのような賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸等のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；および蔗糖、乳糖またはサッカリンのような甘味剤；ペパーミント、冬緑油またはチェリー付香剤のような香料。投与量単位形態がカプセルであるときに、それは上記タイプの物質に加えて液体キャリアを含有してもよい。

種々の他の物質が、コーティングとして、または投与量単位の物理的形態を修飾するために存在してよい。例えば、錠剤、ピル、またはカプセルはセラック、糖またはその両方でコーティングされてよい。シロップまたはエリキシールは活性化合物、甘味剤としての蔗糖、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料、チェリーもしくはオレンジ香料のような香料を含有してよい。勿論、何れかの単位投与量形態を調製する際に使用される全ての材料は、医薬的に純粋で且つ用いる量において実質的に非毒性であるべきである。加えて、活性化合物は持続放出の製剤および処方の中に組み込まれてよい。

ここで使用する「医薬的に許容可能なキャリアおよび／または希釈剤」とは、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤等の何れか、または全部が含まれる。医薬的活性物質のための斯かる媒質および物質の使用は、当該技術において周知である。何れか慣用の媒質または物質が活性成分と適合しない場合を除き、治療用組成物におけるその使用が想定される。補充活性成分もまた、当該組成物に組み込むことができる。

投与の容易さおよび投与量の均一さのために、非経腸的組成物を単位投与量形態に製剤化するのが特に有利である。ここで用いる単位投与量形態とは、治療すべき哺乳類患者のための単位投与量製剤として適した、物理的に分離された単位を意味し；各単位は、必要な医薬キャリアと組み合わされた、望ましい治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を含有する。本発明の新規な単位投与量形態についての明細は、（ａ）活性物質の独特な特性および達成すべき特定の治療効果、および（ｂ）身体の健康が損なわれる病的状態を有する生きた患者における疾患治療のために斯かる活性成分を配合する技術に固有の制限によって指示され、且つこれらに直接依存する。

主な活性成分は、適切な医薬的に許容可能なキャリアを用いて便宜および有効量での効果的投与のために単位投与量形態に配合される。補充活性成分を含有する組成物の場合、投与量は、通常の投与量および前記成分の投与方法を考慮して決定される。

他の側面において、本発明は以下を提供する：
１．アミロイド関連疾患の治療のための医薬の製造における本発明の使用。特に、該医薬は下記の治療のためのものである：
ａ）何れかの形態のアルツハイマー病（ＡＤまたはＦＡＤ）；
ｂ）何れかの形態の温和な認識所言う該（ＭＣＩ）または老人性痴呆；
ｃ）ダウン症候群；
ｄ）大脳アミロイド血管障害、封入体筋炎症（inclusion body myositis）、アミロイドーシスを伴う遺伝性大脳出血（ＨＣＨＷＡ、オランダ型）、または年齢関連の黄斑変性；
ｅ）前頭側頭骨痴呆（fronto-temporal dementia）
ｆ）レーヴィ小体を備えた何れかの形態のパーキンソン病（ＰＤ）または痴呆
ｇ）ハンチントン舞踏病（ＨＤ）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（dentatorubral pallidoluysian atrophy (DRPLA)）、脊髄小脳失調（１、２、３、６および７型ＳＣＡ）、脊柱・球状の筋萎縮症（ＳＢＭＡ（ケネディの疾病））または他のポリグルタミン疾病；
ｈ）クロイツフェルトヤコプ病（ＣＪＤ）、雌牛の牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、羊の中のスクレーピー、クールー、ゲルストマン-シュトロイスラー-シャインカー病（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症、またはプリオン蛋白質の凝集に関係した他の伝染性脳症；
ｉ）筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または運動ニューロン疾患の他の形式；
ｊ）家族性の英国痴呆（ＦＢＤ）または家族性のデンマーク痴呆（ＦＤＤ）；
ｋ）アミロイドーシス（ＨＣＨＷＡ（アイスランド型））を備えた遺伝的脳内出血；
ｌ）タイプＩＩ糖尿病（成人発症型糖尿病、またはインスリン非依存性糖尿病、ＮＩＤＤＭ）；
ｍ）透析関連のアミロイドーシス（ＤＲＡ）または前立腺アミロイド；
ｎ）原発性全身性アミロイドーシス、全身性ＡＬアミロイドーシスまたは結節性ＡＬアミロイドーシス；
ｏ）ミエローマ関連アミロイドーシス；
ｐ）全身性（反応性）ＡＡアミロイドーシス、二次的全身性アミロイドーシス、慢性炎症性疾病または家族性地中海熱；
ｑ）老人性全身性アミロイドーシス、家族性アミロイドポリニューロパシーまたは家族性心臓アミロイド；
ｒ）家族性内臓アミロイドーシス、遺伝的非ニューロパシー全身性アミロイドーシス、または他のリゾチーム関連アミロイドーシス；
ｓ）フィンランドの遺伝的全身性アミロイドーシス；
ｔ）フィブリノーゲンα鎖アミロイドーシス；
ｕ）インシュリン関連アミロイドーシス；
ｖ）甲状腺の髄様癌；
ｗ）孤立性の心房アミロイドーシス；
ｘ）何れかの形態の白内障；および
ｙ）特定の標的アミロイド形成タンパク質もしくはペプチドの、有毒の可溶のオリゴマー、プロトフィブリル、イオンチャネル、不溶性アミロイド繊維、プラークまたは封入体への折畳みエラーまたは凝集に関連した何れか他のアミロイド関連疾患。

２．有効量の本発明の化合物または医薬組成物を患者に投与するステップを含んでなる、アミロイド関連疾患の治療のための方法。

以下の実施例は、単なる例示として解釈されるべきであり、如何なる意味においても本発明の範囲の限定として解釈されるべきではない。

一般論
全ての試薬および溶媒は商業的等級のものであり、更なる精製を行うことなく、受け取った状態で使用された。石油エーテルとは、４０℃から６０℃で沸騰する画分を意味する。カラムクロマトグラフィーは、マトレックス（Matrex；登録商標）シリカゲル６０（３５〜７０ミクロン）上で行われた。^１Ｈ・ＮＭＲスペクトルは４００ＭＨｚにおいてブルーカー社（Ｂｒｕｋｅｒ）のＤＰＸ４００上で記録された。^１Ｈ・ＮＭＲスペクトルについてのケミカルシフトはｐｐｍで与えられ、またテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）または残留溶媒ピークガ内部標準として使用された。スプリットパターンは次のように指定される：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、ブロード。ＬＣＭＳ分析は、７ｍＭアンモニアを含有するアセトニトリル／水の勾配において２ｍＬ／ｍｉｎで溶出するウオーターズ社（Ｗａｒｔｅｒｓ）のＸｔｅｒｒａＭＳ逆相イカラム（５μＣ１８、１００×４．６ｍｍ）上で、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）または電子スプレーイオン化（ＳＥＩ）を備えたマイクロ質量ＺＱまたはプラットホームＬＣ機器を使用して実行された。純度は、２１０〜４００ｎｍ窓に亘る積分として評価された（ＷａｔｅｒｓまたはＨＰ・ＤＡＤ）。

中間体１：２−クロロ−５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン

ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（３００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニル−ボロン酸（６４０ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（４４０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６ｍＬ）および粉末化した４Åの分子篩の混合物を、空気の下で３日間撹拌した。この懸濁液をジクロロメタンで希釈し、濾過し、水および塩水で洗浄した。該溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。この粗生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（１：４酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−クロロ−５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジンを無色の油状物として得た（３６０ｍｇ、７０％）。

ＥＳ^＋：２２４（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：６．９８（２Ｈ、ｍ）、７．０７（２Ｈ、ｍ）、７．２５（２Ｈ、ｍ）および８．１３（１Ｈ、ｄ）。

中間体２：（３−ベンジロキシフェニル）−［５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミン

脱ガス下１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の２−クロロ−５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、３−ベンジロキシアニリン（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３１ｍｇ、３３．９μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３９ｍｇ、６７．４μｍｏｌ）および炭酸セシウム（４３７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２日間加熱した。室温に冷却した後、該混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。該粗生成物を知りかげる上でのカラムクロマトグラフィー（１：３酢酸エチル／へ起算により精製して、（３−ベンジロキシフェニル）−［５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミンを褐色油状物として得た。これはを次の段階において直接使用した。

実施例１：３−［５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ］−フェノール

１，４−シクロヘキサジエン（７２μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２ｍＬ）中の２−（３−ベンジロキシフェニルアミノ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン（５７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（ＩＩ）触媒（湿性、炭素上の１５％、１６ｍｇ）の懸濁液中に加えた。この懸濁液を、密封管中において２００Ｗのマイクロ波照射の下に１１０℃で１時間過熱した。室温に冷却した後、該混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（１：３酢酸エチル／ガソリン）により精製して、目的化合物３−［５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ］−フェノールを淡褐色ガムとして得た（３０ｍｇ、６８％）。

ＥＳ^＋：２９７（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：６．３２（１Ｈ、ｍ）、６．９０（１Ｈ、ｄ）、７．０２（４Ｈ、ｍ）、７．２２（３Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｍ）、８．０１（１Ｈ、ｍ）、８．９７（１Ｈ、ｓ）および９．２１（１Ｈ、ｓ）。

実施例２：（３，４−ジフルオロフェニル）−［５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミン

１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の２−クロロ−５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン（１８０ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロアニリン（１５６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３６．９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４６．７ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５２６ｍｇ、１．６１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２日間加熱した。該懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン１：４）で精製して、（３，４−ジｉフルオロフェニル）−［５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミンを黄色個体として得た（８０ｍｇ、３１％）。

ＥＳ^＋：３１７（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：６．８８（１Ｈ、ｄ）、７．０２（１Ｈ、ｍ）、７．２０（１Ｈ、ｔ）、７．２３−７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．４２（１Ｈ、ｄｄ）、７．９５−８．０２（１Ｈ、ｍ）、８．０３（１Ｈ、ｄ）および９．４０（１Ｈ、ｓ）．
実施例３：（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−［５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミン

１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の２−クロロ−５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン（１８０ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−メトキシアニリン（１７０ｍｇ、１．２１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３６．９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９ジメチルキサンテン（４６．７ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５２６ｍｇ、１．６１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２日間加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン１：１）により精製して、（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−［５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミンをベージュ色の固体として得た（６０ｍｇ、２３％）。

ＥＳ^＋：３２９（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：３．８０（３Ｈ、ｓ）、６．８６（１Ｈ、ｄ）、６．８−７．４（２Ｈ、ｍ）、７．０８（１Ｈ、ｄｄ）、７．２０（２Ｈ、ｔ）、７．１６−７．２４（１Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ）、７．４９（１Ｈ、ｄｄ）、７．９７（１Ｈ、ｄｄ）、および９．１５（１Ｈ、ｓ）。

実施例４：（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）−［５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−アミン

脱ガスされた１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の２−クロロ−５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン（１８０ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルアニリン（２３７ｍｇ、１．２１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３６．９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９ジメチルキサンテン（４６．７ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５２６ｍｇ、１．６１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２日間加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン１：１）により精製して、（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）−［５−（４−フルオロフェノキシ）−ピリジン−２−イル］アミンを黄色の固体として得た（６０ｍｇ、１９％）。

ＥＳ^＋：３８４（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：２．９１（４Ｈ、ｍ）、３．７３（４Ｈ、ｍ）、６．８４（１Ｈ、ｄ）、６．９３−７．０３（３Ｈ、ｍ）、７．１９（２Ｈ、ｔ）、７．１７−７．２２（１Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ）、７．９９（１Ｈ、ｄｄ）、９．１７（１Ｈ、ｓ）．
実施例５：［５−（４−フルオロフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］アミン

脱ガスされた１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の２−クロロ−５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン（１８０ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）、３−（２−メトキシエトキシ）アニリン（２０２ｍｇ、１．２１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３６．９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９ジメチルキサンテン（４６．７ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５２６ｍｇ、１．６１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２日間加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン１：１）により精製して、［５−（４−フルオロフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−［３−（２−メトキシ−エトキシ）フェニル］アミンを褐色固体として得た（２５ｍｇ、９％）。

ＥＳ^＋：３５５（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：３．３１（３Ｈ、ｓ）、３．６５（２Ｈ、ｍ）、４．０５（２Ｈ、ｍ）、６．４６（１Ｈ、ｄｔ）、６．８９（１Ｈ、ｄ）、７．０１（２Ｈ、ｍ）、７．０９−７．２３（２Ｈ、ｍ）、７．２０（２Ｈ、ｔ）、７．３９（１Ｈ、ｄｄ）、７．４４（１Ｈ、ｂｓ）、８．０１（１Ｈ、ｄ）、および９．１２（１Ｈ、ｓ）。

実施例６：［５−（４−フルオロフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−［（３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］アミン

脱ガスされた１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の２−クロロ−５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン（２００ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）、３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）アニリン（２９９ｍｇ、１．３４５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−パラジウム（０）（４１．０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９ジメチルキサンテン（５１．９ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５８４ｍｇ、１．７９３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２日間加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をプレパラティブＴＬＣで精製して（酢酸エチル：ヘキサン３：７）、［５−（４−フルオロフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−［（３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］アミンをベージュ色の固体として得た（８０ｍｇ、２２％）。

ＥＳ^＋：４１０（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：２．４６（４Ｈ、ｍ）、２．６８（２Ｈ、ｍ）、３．５７（４Ｈ、ｍ）、４．０４（２Ｈ、ｍ）、６．４６（１Ｈ、ｍ）、６．８９（１Ｈ、ｄ）、６．９８−７．０４（２Ｈ、ｍ）、７．１３（２Ｈ、ｍ）、７．１９（２Ｈ、ｔ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ）、７．４３（１Ｈ、ｂｓ）、８．００（１Ｈ、ｄ）、および９．１２（１Ｈ、ｓ）。

実施例７：［５−（４−フルオロフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（３−モルホリン−４−イルフェニル）アミン

脱ガスされた１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の２−クロロ−５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン（１６０ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）、３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）アニリン（１９１ｍｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−パラジウム（０）（３２．８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９ジメチルキサンテン（４１．５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４６７ｍｇ、１．４３４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２日間加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。 粗生成物をプレパラティブＴＬＣで精製して（酢酸エチル：ヘキサン７：３）、［５−（４−フルオロフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（３−モルホリン−４−イルフェニル）アミンを、淡褐色固体として得た（４０ｍｇ、１５％）。

ＥＳ^＋：３６６（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）：３．０９（４Ｈ、ｍ）、３．７８（４Ｈ、ｍ）、６．５６（１Ｈ、ｄｄ）、６．７１（１Ｈ、ｄｄ）、６．７６−６．８８（３Ｈ、ｍ）、６．８８−７．０３（３Ｈ、ｍ）、７．１０−７．２２（３Ｈ、ｍ）、および７．８３（１Ｈ、ｄ）。

実施例８：［５−（４−フルオロフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−［３−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル）−アミン

脱ガスされた１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の２−クロロ−５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン（１８０ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）、３−（４−メチルピペリジン−１−イル）アニリン（２３１ｍｇ、１．２１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−パラジウム（０）（３６．９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９ジメチルキサンテン（４６．７ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５２６ｍｇ、１．６１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２日間加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をプレパラティブＴＬＣで精製して（酢酸エチル：ヘキサン１：４）、［５−（４−フルオロフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−［３−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル）アミンを淡褐色固体として得た（８０ｍｇ、２６％）。

ＥＳ^＋：３７９（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：２．２１（３Ｈ、ｓ）、２．４５（４Ｈ、ｍ）、３．０９（４Ｈ、ｍ）、６．４８（１Ｈ、ｂｄ）、６．８７（１Ｈ、ｄ）、７．００（２Ｈ、ｍ）、７．０７（１Ｈ、ｔ）、７．１１−７．２２（４Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｄｄ）、７．９７（１Ｈ、ｄ）、および８．９６（１Ｈ、ｓ）．
中間体３：２−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン

ジクロロメタン（８０ｍｌ）中の２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（５．５ｇｍ、０．０４２ｍｏｌ）、３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（１０ｇｍ、０．０６３ｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（８．５ｇｍ、０．０４２ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２９．５ｍＬ、０．２１２ｍｏｌ）および粉末化された４Åの分子篩の混合物を、空気下に３日間撹拌した。この懸濁液をジクロロメタンで希釈し、濾過し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘキサン３：７を用いて溶出させるシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジンを無色の油状物として得た（５ｇ、４８％）．
ＥＳ^＋：２４２（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：７．１０（１Ｈ、ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｍ）、７．５１（１Ｈ、ｄｄ）、７．５５（１Ｈ、ｄ）、７．５９（１Ｈ、ｄｄ）、および８．２６（１Ｈ、ｄ）．
実施例９：［５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（３，４−ジフルオロフェニル）アミン

脱ガスされた１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の２−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン（１８０ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロアニリン（１４４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３５．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９ジメチルキサンテン（４３．０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４８５ｍｇ、１．４８７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２日間加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をプレパラティブＴＬＣで精製して（酢酸エチル：ヘキサン３：７）、［５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（３，４−ジフルオロフェニル）アミンをベージュ色の固体として得た（４５ｍｇ、１８％）。

ＥＳ^＋：３３５（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：６．８１（１Ｈ、ｍ）、６．８９（１Ｈ、ｄ）、７．１６（１Ｈ、ｍ）、７．２５−７．３７（２Ｈ、ｍ）、７．４３（１Ｈ、ｄｄ）、７．４６（１Ｈ、ｄｄ）、８．００（１Ｈ、ｍ）、８．０６（１Ｈ、ｄ）、および９．４０（１Ｈ、ｓ）。

実施例１０：［５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−アミン

脱ガスされた１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の２−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン（１８０ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−メトキシアニリン（１５７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３５．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９ジメチルキサンテン（４３．０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４８５ｍｇ、１．４８７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２日間加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン１：１）により精製して、［５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アミンをベージュ色の固体として得た（５５ｍｇ、２１％）。

ＥＳ^＋：３４７（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：３．８２（３Ｈ、ｓ）、６．８１（１Ｈ、ｍ）、６．８８（１Ｈ、ｄ）、７．０８（１Ｈ、ｄｄ）、７．１５（１Ｈ、ｍ）、７．２３（１Ｈ、ｍ）、７．４３（２Ｈ、ｄ＋ｄｄ）、７．５１（１Ｈ、ｄｄ）、８．０２（１Ｈ、ｄ）、および９．１７（１Ｈ、ｓ）。

実施例１１：［５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）アミン

脱ガスされた１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の２−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン（１８０ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルアニリン（２１９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３５．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９ジメチルキサンテン（４３．０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４８５ｍｇ、１．４８７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２日間加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン１：１）により精製して、［５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）アミンを黄色固体として得た（７５ｍｇ、２５％）。

ＥＳ^＋：４０２（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：２．９３（４Ｈ、ｍ）、３．７４（４Ｈ、ｍ）、６．８０（１Ｈ、ｍ）、６．８５（１Ｈ、ｄ）、６．９８（１Ｈ、ｔ）、７．１５（１Ｈ、ｍ）、７．２２（１Ｈ、ｂｒ ｄ）、７．３７−７．４８（２Ｈ、ｍ）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ）、８．０３（１Ｈ、ｄ）、および９．１９（１Ｈ、ｓ）。

実施例１２：［５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−［３−（２−メトキシエトキシ）−フェニル］アミン

脱ガスされた１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の２−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン（２００ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）、３−（２−メトキシエトキシ）アニリン（２０７ｍｇ、１．２３９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３８．０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９ジメチルキサンテン（４７．８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５４０ｍｇ、１．６５２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２日間加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン１：１）により精製して、［５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−［３−（２−メトキシ−エトキシ）フェニル］アミンを褐色固体として得た（９０ｍｇ、２９％）。

質量（ ＥＳ＋）：３７３（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ （ｄ_６−ＤＭＳＯ）：３．３１（３Ｈ、ｓ）、３．６６（２Ｈ、ｍ）、４．０６（２Ｈ、ｍ）、６．４７（１Ｈ、ｄｔ）、６．８１（１Ｈ、ｍ）、６．９１（１Ｈ、ｄ）、７．１０−７．２０（３Ｈ、ｍ）、７．３８−７．４８（３Ｈ、ｍ）、８．０５（１Ｈ、ｄ）、および９．１４（１Ｈ、ｓ）。

実施例１３：［５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−ピリジン−２−イル−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−フェニル］アミン

脱ガスされた１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の２−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン（１８０ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）、３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）アニリン（２４８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−パラジウム（０）（３５．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９ジメチルキサンテン（４３．０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４８５ｍｇ、１．４８７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２日間加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をプレパラティブＴＬＣで精製して（ジクロロメタン：メタノール１：１９）、［５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−ピリジン−２−イル−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−フェニル］アミンを黄色油状物として得た（８０ｍｇ、２５％）。

ＥＳ^＋：４２８（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：２．４７（４Ｈ、ｍ）、２．６９（２Ｈ、ｍ）、３．５８（４Ｈ、ｍ）、４．０５（２Ｈ、ｍ）、６．４８（１Ｈ、ｍ）、６．８１（１Ｈ、ｍ）、６．９０（１Ｈ、ｄ）、７．１１−７．１８（３Ｈ、ｍ）、７．３８−７．４７（３Ｈ、ｂｒ ｓ＋ｍ）、８．０４（１Ｈ、ｄ）、および９．１３（１Ｈ、ｓ）．
実施例１４：［５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（３−モルホリン−４−イルフェニル）アミン

脱ガスされた１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の２−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン（１８０ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）、３−モルホリン−４−イルアニリン（１９９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３５．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９ジメチルキサンテン（４３．０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４８５ｍｇ、１．４８７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２日間加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をプレパラティブＴＬＣで精製して（酢酸エチル：ヘキサン３：２）、［５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（３−モルホリン−４−イルフェニル）アミンを褐色固体として得た（６０ｍｇ、２１％）。

ＥＳ^＋：３８４（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：３．０７（４Ｈ、ｍ）、３．７４（４Ｈ、ｍ）、６．５１（１Ｈ、ｂｒ ｄ）、６．８０（１Ｈ、ｍ）、６．８９（１Ｈ、ｄ）、７．１０（１Ｈ、ｔ）、７．１５（２Ｈ、ｍ）、７．２６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．４０（１Ｈ、ｄｄ）、７．３８−７．４６（１Ｈ、ｍ）、８．０１（１Ｈ、ｄ）、および９．０１（１Ｈ、ｓ）。

実施例：［５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−［３−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル］アミン

脱ガスされた１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の２−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン（１８０ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）、３−（４−メチルピペリジン−１−イル）アニリン（２１３ｍｇ、１．２１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３６．９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９ジメチルキサンテン（４６．７ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５２６ｍｇ、１．６１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２日間加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をプレパラティブＴＬＣで精製して（ジクロロメタン：メタノール９：１）、［５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−［３−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル］アミンをベージュ色の固体として得た（７５ｍｇ、２５％）。

ＥＳ^＋：３９７（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：２．２２（３Ｈ、ｓ）、２．４５（４Ｈ、ｍ）、３．１０（４Ｈ、ｍ）、６．５０（１Ｈ、ｂｒ ｄ）、６．８０（１Ｈ、ｍ）、６．８８（１Ｈ、ｄ）、７．０８（１Ｈ、ｔ）、７．１０−７−１８（２Ｈ、ｍ）、７．２２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．４０（１Ｈ、ｄｄ）、７．３９−７．４６（１Ｈ、ｍ）、８．０１（１Ｈ、ｄ）、および８．９９（１Ｈ、ｓ）。

中間体４：［３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）フェニル］−ジメチルアミン

ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（３．０ｇｍ、０．０２３ｍｏｌ）、３−（Ｎ，Ｎジメチルアミノ）−フェニルボロン酸（５．７３ｇｍ、０．０３４ｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（４．６２ｇｍ、０．０２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６．０ｍＬ、０．１１５ｍｏｌ）および粉末化された４Åの分子古いの混合物を、空気下で３日間撹拌した。この懸濁液をジクロロメタンで希釈し、濾過し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘキサン３：７で溶出する知りか上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、［３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）フェニル］ジメチルアミンを無色油状物として得た（１．７ｇ、２９％）。

ＥＳ^＋：２４９（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：２．９０（３Ｈ、ｓ）、６．３０（１Ｈ、ｄｄ）、６．４４（１Ｈ、ｄｄ）、６．５７（１Ｈ、ｄｄ）、７．２１（１Ｈ、ｔ）、７．４６（１Ｈ、ｄｄ）、７．５０（１Ｈ、ｄ）、および８．１８（１Ｈ、ｄ）
実施例１６：（３，４−ジフルオロフェニル）−［５−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）ピリジン−２−イル］アミン

脱ガスされた１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の［３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）フェニル］ジメチルアミン（１８０ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロアニリン（１３９ｍｇ、１．０８３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−パラジウム（０）（３３．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９ジメチルキサンテン（４１．８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４７０ｍｇ、１．４４５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２日間加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をプレパラティブＴＬＣで精製して（酢酸エチル：ヘキサン４：６）、（３，４−ジフルオロフェニル）−［５−（３−（ジメチルアミノ）−フェノキシ）ピリジン−２−イル］アミンを褐色油状物として得た（１００ｍｇ、４０％）。

ＥＳ^＋：３４２（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：２．８７（３Ｈ、ｓ）、６．１２（１Ｈ、ｄ）、６．３０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．４２（１Ｈ、ｄ）、６．８４（１Ｈ、ｄ）、７．０９（１Ｈ、ｔ）、７．１８−７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｄｄ）、７．９０−８．１５（１Ｈ、ｍ）、７．９８（１Ｈ、ｄ）、および９．３０（１Ｈ、ｓ）。

実施例１７：［５−（３ジメチルアミノフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）アミン

脱ガスされた１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の［３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）フェニル］ジメチルアミン（１８０ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−メトキシアニリン（１５２．９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３３．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９ジメチルキサンテン（４１．８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４７０ｍｇ、１．４４５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２日間加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン１：１）により精製して、［５−（３ジメチルアミノフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）アミンを、ベージュ色の固体として得た（６０ｍｇ、２４％）。

ＥＳ^＋：３５４（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：２．８５（６Ｈ、ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｔ）、６．１２（１Ｈ、ｄ）、６．３０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．４２（１Ｈ、ｄ）、６．８３（１Ｈ、ｄ）、７．００−７．１５（２Ｈ、ｍ）、７．２０（１Ｈ、ｍ）、７．３３（１Ｈ、ｄｄ）、７．４７（１Ｈ、ｂｒ ｄ）、７．９３（１Ｈ、ｄ）、および９．０５（１Ｈ、ｓ）。

実施例１８：（２，４−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−［５−（３ジメチルアミノフェノキシ］ピリジン−２−イル］アミン

脱ガスされた１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の［３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）フェニル］ジメチルアミン（１８０ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−３−メトキシアニリン（１５９．１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３３．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９ジメチルキサンテン（４１．８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４７０ｍｇ、１．４４５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２日間加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン１：１）により精製して、（２，４−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−［５−（３ジメチルアミノフェノキシ］ピリジン−２−イル］アミンを褐色油状物として得た（６０ｍｇ、２３％）。

ＥＳ^＋：３７２（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：２．８３（６Ｈ、ｓ）、３．９１（３Ｈ、ｓ）、６．１１（１Ｈ、ｄ）、６．２９（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．４２（１Ｈ、ｄ）、６．９２（１Ｈ、ｄ）、７．０２（１Ｈ、ｂｒ ｔ）、７．０８（１Ｈ、ｔ）、７．３４（１Ｈ、ｄｄ）、７．７５（１Ｈ、ｍ）、７．７９（１Ｈ、ｄ）、および８．６８（１Ｈ、ｓ）。

実施例１９：（２，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−［５−（３ジメチルアミノフェノキシ）−ピリジン−２−イル］アミン

脱ガスされた１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の［３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）フェニル］ジメチルアミン（１７０ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−５−メトキシアニリン（１５９．１ｍｇ、１．０２４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３１．２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９ジメチルキサンテン（３９．５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４４４．８ｍｇ、１．３６５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２日間加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をプレパラティブＴＬＣで精製して（酢酸エチル：ヘキサン ３：７）、（２，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−［５−（３ジメチルアミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミンを褐色固体として得た（７５ｍｇ、３０％）。

ＥＳ^＋：３７２：（Ｍ＋Ｈ）^＋：
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：２．８５（６Ｈ、ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、６．２２（１Ｈ、ｄ）、６．３０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．４２（１Ｈ、ｄ）、６．９６（１Ｈ、ｄ）、７．１０（１Ｈ、ｔ）、７．２８（１Ｈ、ｔ）、７．３５（１Ｈ、ｄｄ）、７．９０（１Ｈ、ｄ）、７．９７（１Ｈ、ｔ）、および８．６５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）．
実施例２０：［５−（３−（ジメチルアミノフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−［３−（２−メトキシエトキシ）−フェニル）アミン

脱ガスされた１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の［３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）フェニル］ジメチルアミン（２００ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）、３−（２−メトキシエトキシ）アニリン（４００ｍｇ、１．６０６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（７３．５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９ジメチルキサンテン（９２．９ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１０４６ｍｇ、３．２１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２日間加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン１：１）により精製して、［５−（３−（ジメチルアミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アミンを褐色油状物として得た（２６ｍｇ、４．３％）。

ＥＳ^＋：３８０（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：２．７７（６Ｈ、ｓ）、３．３０（３Ｈ、ｓ）、３．６３（２Ｈ、ｍ）、４．０２（２Ｈ、ｍ）、６．１２（１Ｈ、ｄ）、６．３０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．４２（２Ｈ、ｍ）、６．８５（１Ｈ、ｄ）、７．１０（３Ｈ、ｍ）、７．３２（１Ｈ、ｄｄ）、７．４１（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．９１（１Ｈ、ｄ）、および９．０２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）．
実施例２１：［５−（３ジメチルアミノフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）フェニル］アミン

脱ガスされた１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の［３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）フェニル］ジメチルアミン（１８０ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）、３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）アニリン（２４０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３３．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９ジメチルキサンテン（４１．８０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４７０ｍｇ、１．４４５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２日間加熱した。該反応は、ジクロロメタン：メタノール（０．５：９．５）を移動相に用いたＴＬＣによってモニターした。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をプレパラティブＴＬＣで精製して（ジクロロメタン：メタノール１：１９）、［５−（３ジメチルアミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）フェニル］アミンを黄色油状物として得た（８５ｍｇ、２７％）。

ＥＳ^＋：４３５（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：２．４６（４Ｈ、ｍ）、２．６６（２Ｈ、ｍ）、２．９０（６Ｈ、ｓ）、３．５８（４Ｈ、ｍ）、４．０２ （２Ｈ、ｍ）、６．１２（１Ｈ、ｄ）、６．３０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．４３（２Ｈ、ｍ）、６．８５（１Ｈ、ｄ）、７．０２−７．１８（３Ｈ、ｍ）、７．３４（１Ｈ、ｄｄ）、７．３９（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、および９．０２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）．
中間体５：（３−ベンジロキシフェニル）−［５−（３ジメチルアミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］−アミン

脱ガスされた１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の［３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）フェニル］ジメチルアミン（４００．０ｍｇ、１．６０６ｍｍｏｌ）、３−（ベンジロキシ）アニリン（４７８ｍｇ、２．４８０ｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−パラジウム（０）（７３．５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９ジメチルキサンテン（９２．９ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．０４６ｇｍ、３．２１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２日間加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン１：１）により精製して、（３−ベンジロキシフェニル）−［５−（３ジメチルアミノ−フェノキシ）ピリジン−２−イル］アミンを褐色油状物として得（３４７ｍｇ、５３％）、これを直接次の工程で用いた。

ＥＳ^＋：４１２（Ｍ＋Ｈ）^＋
中間体６：（３−ベンジロキシフェニル）−［５−（３ジメチルアミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］−メチルアミン

乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（３−ベンジロキシフェニル）−［５−（３ジメチルアミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミン（３４６ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃に５分間冷却した。水酸化ナトリウム（１０１ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加え、次いでヨウ化メチルを加えた（０．６ｍＬ、８．４１８ｍｍｏｌ）。この反応液を０℃で２時間撹拌した。該懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン１：１）により精製して、（３−ベンジロキシフェニル）−［５−（３ジメチルアミノフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−メチルアミンを固体として得（１５４ｍｇ、４３％）、これを直接次の工程で用いた。

ＥＳ^＋ ４２６ （Ｍ＋Ｈ）^＋
実施例２２：３−｛［５−（３ジメチルアミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］メチルアミノ｝フェノール

１，４−シクロヘキサジエン（０．５ｍｌ、５．４３５ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（４ｍＬ）中の（３−ベンジロキシフェニル）−［５−（３ジメチルアミノフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−メチルアミン（１５４ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（ＩＩ）（湿性、炭素上の２０％、９０ｍｇ）の懸濁液を加えた。この懸濁液を、２５０Ｗのマイクロ波照射の下で、密封管中において１１０℃で１時間過熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をプレパラティブＴＬＣで精製して（酢酸エチル：ヘキサン７：３）、３−｛［５−（３ジメチルアミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］メチル−アミノ｝フェノールを固体として得た（２０ｍｇ、１７％）。

ＥＳ^＋：３３６（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：２．９０（６Ｈ、ｓ）、３．４０（３Ｈ、ｓ）、６．０８（１Ｈ、ｄ）、６．３０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．４１（１Ｈ、ｄ）、６．５２−６．７５（４Ｈ、ｍ）、７．０８（１Ｈ、ｔ）、７．１−７．２５（２Ｈ、ｍ）、７．９６（１Ｈ、ｄ）、および９．５０（１Ｈ、ｓ）。

実施例２３：［５−（３ジメチルアミノフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（３−メトキシフェニル）アミン

脱ガスされた１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の［３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）フェニル］ジメチルアミン（１８０ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）、ｍ−アニシジン（１３３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３３．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９ジメチルキサンテン（４１．８０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４７０ｍｇ、１．４４５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２日間加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン１：１）により精製して、［５−（３ジメチルアミノフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（３−メトキシ−フェニル）アミンを、ベージュ色の固体として得た（３０ｍｇ、１２％）。

ＥＳ^＋：３３６（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：２．８５（６Ｈ、ｓ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）、６．１２（１Ｈ、ｄ）、６．３０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．４２（２Ｈ，ｍ）、６．８６（１Ｈ、ｄ）、７．００−７．２０（３Ｈ、ｍ）、７．３４（１Ｈ、ｄ）、７．３６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、および９．０３（１Ｈ、ｓ）。

実施例２４：３−［５−（３ジメチルアミノフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ］フェノール

１，４−シクロヘキサジエン（０．４ｍｌ、３．９０５ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（３ｍｌ）中の（３−ベンジロキシフェニル）−［５−（３ジメチルアミノ−フェノキシ）ピリジン−２−イル］アミン（１０７ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（ＩＩ）（湿性、炭素上の２０％、３０ｍｇ）の懸濁液に加えた。この懸濁液を、２５０Ｗのマイクロ波照射の下に密封管内において１１０℃で１時間加熱した。該懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン１：１）により精製して、３−［５−（３ジメチルアミノフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ］フェノールを褐色油状物として得た（７０ｍｇ、８４％）。

ＥＳ^＋：３２２（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：２．８５（６Ｈ、ｓ）、６．１２（１Ｈ、ｄ）、６．２８（２Ｈ、ｍ）、６．４２（１Ｈ、ｄ）、６．８６（１Ｈ、ｄ）、６．９７（２Ｈ、ｍ）、７．０８（１Ｈ、ｔ）、７．２１（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．３２（１Ｈ、ｄｄ）、７．９３（１Ｈ、ｄ）、８．９２（１Ｈ、ｓ）、および９．１９（１Ｈ、ｓ）。

実施例２５：ベンジル−［５−（３ジメチルアミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミン

脱ガスされた１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の［３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）フェニル］ジメチルアミン（１８０ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１１６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３３．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９ジメチルキサンテン（４１．８０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４７０ｍｇ、１．４４５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２日間加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をプレパラティブＴＬＣで精製して（酢酸エチル：ヘキサン３：７）、ベンジル−［５−（３ジメチルアミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミンを褐色油状物として得た（６０ｍｇ、２６％）。

ＥＳ^＋：３２０（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：２．８５（６Ｈ、ｓ）、４．４４（２Ｈ、ｄ）、６．０４（１Ｈ、ｄ）、６．２３（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．３８（１Ｈ、ｄ）、６．５４（１Ｈ、ｄ）、７．０３（２Ｈ、ｍ）、７．１０−７．４０（６Ｈ、ｍ）、および７．７６（１Ｈ、ｄ）。

実施例２６：［５−（３ジメチルアミノフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）メチルアミン

乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の［５−（３ジメチルアミノフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）アミン（１００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃に５分間冷却した。水素化ナトリウム（３４ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）を加え、続いてヨウ化メチル（０．２ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を０℃で２時間撹拌した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をプレパラティブＴＬＣで精製して（酢酸エチル：ヘキサン ４：６）、［５−（３ジメチルアミノフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）メチルアミンを黄色油状物として得た（７０ｍｇ、６７％）。

ＥＳ^＋：３６８（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）：２．９２（６Ｈ、ｓ）、３．４３（３Ｈ、ｓ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、６．２０（１Ｈ、ｄｄ）、６．３５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．４１（１Ｈ、ｄ）、６．４７（１Ｈ、ｄ）、６．７７（１Ｈ、ｍ）、６．８６（１Ｈ、ｄｄ）、７．１０（３Ｈ、ｍ）、８．０５（１Ｈ、ｄ）。

中間体７：Ｎ−［３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アセタミド

ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（３．６２ｇｍ、０．０２７９ｍｏｌ）、３−アセタミドフェニルボロン酸（５．０ｇｍ、０．０２７９ｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（５．６ｇｍ、０．０２７９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０．０ｍＬ、０．１３９ｍｏｌ）および粉末化された４Åの分子篩の混合物を、空気下で３日間撹拌した。該懸濁液をジクロロメタンで希釈し、濾過し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘキサン９：１で溶出させるシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アセタミドを無色の油状物として得（４．７ｇ、６４％）、これを直接次の工程で使用した。

ＥＳ^＋：２６３（Ｍ＋Ｈ）^＋
中間体８：３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）フェニルアミン

Ｎ−［３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アセタミド（５．２ｇｍ）を、沸騰しているエタノール（２４ｍＬ）中に溶解した。５分後に、該沸騰している反応混合物中に濃塩酸（１１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を３時間還流させた。該反応混合物を粉砕した氷の中に投入し、５％水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘキサン１：１で溶出させるシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）フェニルアミンを無色の油状物として得（２．８ｇ、６４％）、これを直接次の工程で使用した。

ＥＳ^＋：２２１（Ｍ＋Ｈ）^＋
中間体９：４−［３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）フェニル］モルホリン

トルエン（４７ｍｌ）中の３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）フェニルアミン（２．８ｇｍ、０．０１２７ｍｏｌ）、２−ブロモエチルエーテル（３．２ｍＬ、０．０２５４ｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（６．６ｍＬ、０．０３８１ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で１６時間撹拌した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、濾過し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘキサン１：１で溶出させるシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−［３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）フェニル］モルホリンを無色の油状物として得た（０．８５ｇ、２２％）。

ＥＳ^＋：２９１（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：３．１０（４Ｈ、ｍ）、３．７０（４Ｈ、ｍ）、６．４４（１Ｈ、ｄ）、６．６６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．７７（１Ｈ、ｄ）、７．２３（１Ｈ、ｔ）、７．４６（２Ｈ、ｍ）、および８．１６（１Ｈ、ｄ）。

実施例２７：（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−（３−モルホリン−４−イル−フェノキシ）ピリジン−２−イル］アミン

脱ガスされた１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の４−［３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）フェニル］モルホリン（１００ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−メトキシアニリン（７２．８ｍｇ、０．５１５ｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１５．７４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９ジメチルキサンテン（１９．９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２２４ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２日間加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をプレパラティブＴＬＣで精製して、（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−（３−モルホリン−４−イル−フェノキシ）ピリジン−２−イル］アミンを褐色固体として得た（６５ｍｇ、４８％）。

ＥＳ^＋：３９６（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：３．０６（４Ｈ、ｍ）、３．６８（４Ｈ、ｍ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、６．３０（１Ｈ、ｄ）、６．５２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．６３（１Ｈ、ｄ）、６．８３（１Ｈ、ｄ）、７．０５（１Ｈ、ｔ）、７．１５（２Ｈ、ｍ）、７．３４（１Ｈ、ｄ）、７．４５（１Ｈ、ｄ）、７．９１（１Ｈ、ｄ）、および９．１０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。

実施例２８：（２，４−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−［５−（３−モルホリン−４−イルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミン

脱ガスされた１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の４−［３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）フェニル］モルホリン（１００ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−３−メトキシアニリン（８２．１１ｍｇ、 ０．５１５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１５．７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９ジメチルキサンテン（１９．９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２２４ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２日間加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をプレパラティブＴＬＣで精製して、（２，４−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−［５−（３−モルホリン−４−イルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミンを淡褐色固体として得た（９１ｍｇ、６４％）。

質量：ＥＳ^＋；４１４（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：３．０７（４Ｈ、ｍ）、３．７０（４Ｈ、ｍ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、６．２８（１Ｈ、ｄ）、６．５３（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．６４（１Ｈ、ｄ）、６．９５（１Ｈ、ｄ）、７．０３（１Ｈ、ｔ）、７．１４（１Ｈ、ｔ）、７．３５（１Ｈ、ｄｄ）、７．７６（１Ｈ、ｍ）、７．９０（１Ｈ、ｄ）、および８．６９（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。

実施例２９：(２，４−ジフルオロ−5−メトキシフェニル)−[5−(3−モルホリン−4−イルフェノキシ)ピリジン−2−イル]アミン

脱ガスされた１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の４−［３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）フェニル］モルホリン（１００ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−５−メトキシアニリン（８２．１１ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１５．７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９ジメチルキサンテン（１９．９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２２４ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２日間加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をプレパラティブＴＬＣで精製して、（２，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−［５−（３−モルホリン−４−イルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミンを褐色油状物として得た（７１ｍｇ、５０％）。

ＥＳ^＋：４１４（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：３．０８（４Ｈ、ｍ）、３．７０（４Ｈ、ｍ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、６．２９（１Ｈ、ｄ）、６．５３（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．６５（１Ｈ、ｄ）、６．９７（１Ｈ、ｄ）、７．１５（１Ｈ、ｔ）、７．２７（１Ｈ、ｔ）、７．３５（１Ｈ、ｄ）、７．９０（１Ｈ、ｄ）、および７．９５（１Ｈ、ｔ）．
実施例３０：（３−メトキシフェニル）−［５−（３−モルホリン−４−イルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミン

脱ガスされた１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の４−［３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）フェニル］モルホリン（２００ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）、ｍ−アニシジン（１２７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３１．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９ジメチルキサンテン（３９．８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４４８ｍｇ、１．３７９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２日間加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、（３−メトキシフェニル）−［５− （３−モルホリン−４−イルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミンを褐色固体として得た（５５ｍｇ、２１％）。

ＥＳ^＋：３７９（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：３．０６（４Ｈ、ｍ）、３．６８（４Ｈ、ｍ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）、６．２９（１Ｈ、ｄ）、６．４２（１Ｈ、ｄ）、６．５２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．６５（１Ｈ、ｄ）、６．８６（１Ｈ、ｄ）、７．１３（３Ｈ、ｍ）、７．３４（１Ｈ、ｄ）、７．３６（１Ｈ、ｓ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、および９．０４（１Ｈ、ｓ）．
中間体１０：(3−ベンジロキシフェニル)−[5−(3−モルホリン−4−イルフェノキシ)ピリジン−2−イル]−アミン

１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の４−［３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）フェニル］モルホリン（１９０．０ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）、３−（ベンジロキシ）アニリン（１９５ｍｇ、０．９８０ｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−パラジウム（０）（２９．９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９ジメチルキサンテン（３７．８ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．４２５ｇｍ、１．３０７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２日間加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、（３−ベンジロキシフェニル）−［５−（３−モルホリン−４−イルフェノキシ）ピリジン−２−イル］−アミンを褐色油状物として得（１８０ｍｇ、６１％）、これを直接次の工程で使用した。

ＥＳ^＋：４５４（Ｍ＋Ｈ）^＋
実施例３１：３−［５−（３−モルホリン−４−イルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミノ］フェノール

１，４−シクロヘキサジエン（０．５５ｍＬ、５．９５７ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（５ｍＬ）中の（３−ベンジロキシ−フェニル）−［５−（３−モルホリン−４−イルフェノキシ）ピリジン−２−イル］−アミン（１８０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（ＩＩ）（湿性、炭素上の２０％、１１０ｍｇ）の懸濁液に加えた。この懸濁液を、２５０Ｗのマイクロ波照射の下に密封管内において１１０℃で１時間加熱した。該懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。 有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン１：１）により精製して、３−［５−（３−モルホリン−４−イルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミノ］フェノールを褐色固体として得た（４２ｍｇ、２９％）。

ＥＳ^＋：３６４（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：３．０６（４Ｈ、ｍ）、３．７０（４Ｈ、ｍ）、６．２８（２Ｈ、ｍ）、６．５２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．６５（１Ｈ、ｄ）、６．８５（１Ｈ、ｄ）、６．９８（２Ｈ、ｍ）、７．１４（１Ｈ、ｔ）、７．２１（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．３２（１Ｈ、ｄ）、７．９４（１Ｈ、ｄ）、８．９１（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、および９．１８（１Ｈ、ｓ）．
中間体１１：１−（３−ブロモフェニル）−４−メチルピペリジン

１，３−ジブロモベンゼン（２０．４ｍＬ、０．１６９ｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペリジン（６．１９ｍｌ、０．０５５ｍｏｌ）および無水トルエン（１６０ｍＬ）を、乾燥アルゴンを充填したフラスコにシリンジで加えた。この溶液を完全に混合した後、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（１．０５ｇ、０．００１６ｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．５１２ｇ、０．０００５５ｍｏｌ）を加え、アルゴンを再充填し、シリンジを介してＤＢＵ（２０．６ｍＬ、０．１３８ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃に加温した後、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２４．４ｇ、０．２５４ｍｏｌ）を加えて反応を開始させた。飯能駅を１００℃で一晩放置した。該懸濁液を、酢酸エチルおよび水の間で分配させた。水相を酢酸エチルで抽出し、合体させた有機層を１．６ＭのＨＣｌで洗浄した。この酸性溶液を１Ｍ・ＮａＯＨで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール（１９：１）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（３−ブロモフェニル）−４−メチルピペリジンを黄色油状物として得た（１２．３ｇ）。

ＥＳ^＋：２５６（Ｍ＋Ｈ）^＋
中間体１２：３−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニルボロン酸

乾燥ＴＨＦ（５１ｍＬ）中の１−（３−ブロモフェニル）−４−メチルピペリジン（３．０ｇｍ、０．０１１ｍｏｌ）の撹拌された混合物に、ｎ−ブチルリチウムの２．６Ｍｎ−ヘキサン溶液（１８．１ｍＬ、０．０１７ｍｏｌ）を、ドライアイス−アセトン浴で冷却しながら、−６５℃〜−７０℃において滴下により加えた。得られた混合物を同じ温度で１時間撹拌した。この反応混合物に、同じ温度でホウ酸トリイソプロピル（５．９７ｍＬ、０．０２２ｍｏｌ）を滴下により加えた。ドライアイス浴を除去し、該混合物を室温にまで加温し、一晩撹拌した。該反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、過剰の水を加えた。該混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をジクロロメタン：メタノール（１９：１）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニルボロン酸を黄色油状物として得た（１．３ｇ）。

ＥＳ^＋：２２１（Ｍ＋Ｈ）^＋
中間体１３：１−［３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−メチルピペリジン

ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（２９４ｍｇ、２．２６９ｍｏｌ）、３−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニルボロン酸（５００ｍｇ、２．２６９ｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（４５３ｍｇ、２．２６９ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１．３４ｍｏｌ）および粉末化された４Åの分子篩の混合物を、空気下で３日間撹拌した。該懸濁液をジクロロメタンで希釈し、濾過し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール１９：１で溶出させるシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−［３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−メチルピペリジンを無色の油状物として得た（３５０ｍｇ、５１％）。

ＥＳ^＋：３０４（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：２．２２（３Ｈ、ｓ）、２．４５（４Ｈ、ｍ）、３．１６（４Ｈ、ｍ）、６．４３（１Ｈ、ｄｄ）、６．６８（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．７９（１Ｈ、ｄｄ）、７．２３（１Ｈ、ｔ）、７．４７（１Ｈ、ｄｄ）、７．５０（１Ｈ、ｄ）、および８．１８（１Ｈ、ｄ）。

実施例３２：（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−｛５−［３−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェノキシ］−ピリジン−２−イル｝アミン

脱ガスされた１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の１−［３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−メチルピペリジン（２００ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−メトキシアニリン（１３９．３ｍｇ、０．９８７ｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３０．１４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９ジメチルキサンテン（３８．０９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４２９ｍｇ、１．３１６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２日間加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をプレパラティブＴＬＣで精製して、（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−｛５−［３−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェノキシ］−ピリジン−２−イル｝アミンを、褐色固体として得た（６５ｍｇ、２４％）。

ＥＳ^＋：４０９（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：２．１９（３Ｈ、ｓ）、２．４０（４Ｈ、ｍ）、３．０９（４Ｈ、ｍ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、６．２５（１Ｈ、ｄ）、６．５１（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．６４（１Ｈ、ｄ）、６．８２（１Ｈ、ｄ）、７．０４（１Ｈ、ｔ）、７．１２（１Ｈ、ｔ）、７．１９（１Ｈ、ｍ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、７．４７（１Ｈ、ｄ）、７．９３（１Ｈ、ｄ）、および９．０５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。

中間体１４：２−クロロ−５−（３−ピロリジン−１−イルフェノキシ）ピリジン

ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（２９４ｍｇ、５．２５７ｍｏｌ）、３−（１−ピロリジニル）フェニルボロン酸（５００ｍｇ、５．２５７ｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（４５３ｍｇ、５．２５７ｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．３ｍＬ、２６．２８５ｍｏｌ）および粉末化された４Åの分子篩（２０ｍＬ）の混合物を、空気下で３日間撹拌した。該懸濁液をジクロロメタンで希釈し、濾過し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（３：７）で溶出させるシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−５−（３−ピロリジン−１−イルフェノキシ）ピリジンを無色油状物として得た（３４０ｍｇ、２４％）。

ＥＳ^＋：２７５（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．９２（４Ｈ、ｍ）、３．２０（４Ｈ、ｍ）、６．２０（１Ｈ、ｓ）、６．２１（１Ｈ、ｄ）、６．３６（１Ｈ、ｄ）、７．１５（１Ｈ、ｔ）、７．４３（２Ｈ、ｍ）、８．１５（１Ｈ、ｄ）。

実施例３３：（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−［５−（３−ピロリジン−１−イルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミン

脱ガスされた１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の２−クロロ−５−（３−ピロリジン−１−イルフェノキシ）ピリジン（１５０ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−メトキシアニリン（１１６．１ｍｇ、０．８２２ｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２５．１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９ジメチルキサンテン（３１．７３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３５７ｍｇ、１．０９６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２日間加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン１：１）により精製して、（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−［５−（３−ピロリジン−１−イルフェノキシ）−ピリジン−２−イル］アミンを、ベージュ色の固体として得た（６０ｍｇ、２８％）。

ＥＳ^＋：３８０（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．９１（４Ｈ、ｍ）、３．１５（４Ｈ、ｍ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、６．０８（１Ｈ、ｄ）、６．１０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．２５（１Ｈ、ｄ）、６．８２（１Ｈ、ｄ）、７．０５（１Ｈ、ｔ）、７．０７（１Ｈ、ｔ）、７．１９（１Ｈ、ｍ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、７．４８（１Ｈ、ｄ）、７．９２（１Ｈ、ｄ）、および９．０４（１Ｈ、ｓ）。

実施例３４：（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−［５−（３−ピロリジン−１−イル−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−メチルアミン

乾燥ＴＨＦ中の（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−［５−（３−ピロリジン−１−イルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミン（８０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃に５分間冷却した。水素化ナトリウム（２５ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）を加え、続いてヨウ化メチル（３００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を０℃で２時間撹拌した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン２：３）で精製して、（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−［５−（３−ピロリジン−１−イル−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−メチルアミンを固体として得た（６０ｍｇ、７１％）。

ＥＳ^＋：３９４（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ （ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．９３（４Ｈ、ｍ）、３．１８（４Ｈ、ｍ）、３．３８（３Ｈ、ｓ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、６．０５（１Ｈ、ｄｄ）、６．１２（１Ｈ、ｔ）、６．２５（１Ｈ、ｄ）、６．５６（１Ｈ、ｄ）、６．８５（１Ｈ、ｍ）、７．０７（１Ｈ、ｔ）、７．１１（１Ｈ、ｄｄ）、７．１８−７．２８（２Ｈ、ｍ）、および７．９８（１Ｈ、ｄ）。

中間体１５：２−（３−ブロモフェノキシ）−Ｎ，Ｎジメチルエタンアミン

ナトリウム（０．３１９ｇｍ、０．０１３８ｍｏｌｅ）をＮ，Ｎジメチルエタノールアミン（２．０ｇ、０．０２２４ｍｏｌｅ）に加え、該混合物を加熱して還流させた。ナトリウムの溶解後、１，３−ジブロモベンゼン（５．２ｇ、０．０２２４ｍｏｌ）を１１０℃で添加し、その後に臭化銅（Ｉ）（０．２０５ｇ、０．００１４ｍｏｌ）を加えると温度が１５０℃に上昇し、反応は１時間以内に完了した。反応混合物を室温にまで冷却し、水５００ｍL中のシアン化ナトリウム（０．５４５ｇ）の溶液を加えた。該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール（１９：１）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（３−ブロモフェノキシ）−Ｎ，Ｎジメチルエタンアミンを黄色固体として得た（２．０ｇ、３６％）。

ＥＳ^＋：２４５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

中間体１６：３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニルボロン酸

２−（３−ブロモフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（２．０ｇｍ、０．００８１ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３４ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウムの２．６Ｍのｎ−ヘキサン溶液（１２．７ｍｌ、０．０１２２ｍｏｌ）を、ドライアイス−アセトン浴上で冷却しながら、−６５^ｏＣ〜−７０^ｏＣにおいて滴下により添加した。該混合物を同じ温度で１時間撹拌した。この反応混合物に、ホウ酸トリイソプロピル（４．１ｍＬ、０．０１８０ｍｏｌ）を同じ温度で滴下により添加した。ドライアイス浴を除去し、該混合物を室温にまで加温させ、一晩撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、次いで過剰の水を加えた。該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール（９：１）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニルボロン酸を黄色油状物として得た（０．７８ｇ、４６％）。

ＥＳ^＋：２１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

中間体１７：｛２−［３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝ジメチルアミン

ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（０．４８ｇ、０．００３７ｍｏｌ）、３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニルボロン酸（０７８ｇ、０．００３７ｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．７３８ｇ、０．００３７ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、０．０７４ｍｏｌ）および粉末化された４Åの分子篩の混合物を、空気下で３日間撹拌した。 該懸濁液をジクロロメタンで希釈し、濾過し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、クロロメタン：メタノール（９：１）で溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、｛２−［３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）フェノキシ］−エチル｝ジメチルアミンを無色油状物として得た（０．１６４ｇ、１５％）。

ＥＳ^＋：２９３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３５：｛５−［３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アミン

脱ガスされた１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の｛２−［３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝ジメチルアミン（１６４ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−メトキシアニリン（１１８．５ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２５．６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９ジメチルキサンテン（３２．４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３６４ｍｇ、１．１２３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２日間加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をプレパラティブＴＬＣで精製して、｛５−［３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アミンを無色油状物として得た（２２ｍｇ、１０％）。

ＥＳ^＋：３９８（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：２．２２（６Ｈ、ｓ）、２．６２（２Ｈ、ｍ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、４．０２（２Ｈ、ｍ）、６．５０（１Ｈ、ｂｒ ｄ）、６．５２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．６７（１Ｈ、ｂｒ ｄ）、６．８８（１Ｈ、ｄ）、７．０８（１Ｈ、ｄｄ）、７．２２（１Ｈ、ｍ）、７．２４（１Ｈ、ｔ）、７．４０（１Ｈ、ｄｄ）、７．５１（１Ｈ、ｄｄ）、７．９８（１Ｈ、ｄ）、および９．１０（１Ｈ、ｓ）。

中間体１８：３−（２−モルホリノエトキシ）フェニルボロン酸

乾燥ＴＨＦ（３４ｍＬ）中の［２−（３−ブロモフェノキシ）エチル］−モルホリン（２．０ｇｍ、０．００６９ｍｏｌ）の撹拌された混合物に、ｎ−ブチルリチウムの２．６Ｍのｎ−ヘキサン溶液（１０．８ｍＬ、０．０１０４ｍｏｌ）を、ドライアイス−アセトン浴上で冷却しながら、−６５^ｏＣ〜−７０^ｏＣにおいて滴下により添加した。該混合物を同じ温度で１時間撹拌した。この反応混合物に、ホウ酸トリイソプロピル（３．５４ｍＬ、０．０１５３ｍｏｌ）を同じ温度で滴下により添加した。ドライアイス浴を除去し、該混合物を室温にまで加温させ、一晩撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、次いで過剰の水を加えた。該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール（１９：１）で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（２−モルホリノエトキシ）フェニルボロン酸を黄色油状物として得た（１．３ｇ、７４％）。

ＥＳ^＋：２５２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

中間体１９：４−｛２−［３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝モルホリン

ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（０．６８ｇ、０．００５２ｍｏｌ）、３−（２−モルホリンｏ−エトキシ）フェニルボロン酸（１．３ｇ、０．００５２ｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．０４ｇ、０．００５２ｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．７ｍＬ、０．２６２ｍｏｌ）および粉末化された４Åの分子篩の混合物を、空気下で３日間撹拌した。該懸濁液をジクロロメタンで希釈し、濾過し、水および塩水で洗浄した。 有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール（１９：１）で溶出させるシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−｛２−［３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝モルホリンを無色油状物として得た（１．１４ｇ、６５％）。

ＥＳ^＋：３３５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３６：（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−｛５−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ピリジン−２−イル｝アミン

脱ガスされた１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の４−｛２−［３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝モルホリン（２００ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−メトキシアニリン（１２６ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２７．２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９ジメチルキサンテン（３４．５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３９０ｍｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０^ｏＣで２日間加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をプレパラティブＴＬＣで精製して、（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−｛５−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ピリジン−２−イル｝アミンを褐色油状物として得た（３６ｍｇ、１４％）。

ＥＳ^＋：４４０（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：２．４４（４Ｈ、ｍ）、２．６６（２Ｈ、ｍ）、３．５５（４Ｈ、ｍ）、４．０５（２Ｈ、ｍ）、６．５０（１Ｈ、ｂｒ ｄ）、６．５２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．６７（１Ｈ、ｂｒ ｄ）、６．８７（１Ｈ、ｄ）、７．０８（１Ｈ、ｍ）、７．２３（２Ｈ、ｍ）、７．４０（１Ｈ、ｄｄ）、７．５０（１Ｈ、ｂｒ ｄ）、７．９９（１Ｈ、ｄ）、および９．１０（１Ｈ、ｓ）。

中間体２０：［３−（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イルオキシ）フェニル］ジメチルアミン

ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２−クロロ−３−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン（２．０ｇｍ、０．０１３６ｍｏｌ）、３−（Ｎ，Ｎジメチルアミノ）フェニルボロン酸（２．２４ｇｍ、０．０１３６ｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（２．７ｇｍ、０．０１３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．８ｍＬ、０．０２７２ｍｏｌ）および粉末化された４Åの分子篩の混合物を、空気下で３日間撹拌した。該懸濁液をジクロロメタンで希釈し、濾過し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（３：７）で溶出させるシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、［３−（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イルオキシ）フェニル］ジメチルアミンを無色油状物として得た（０．７１ｇ、２０％）。

ＥＳ^＋：２６７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３７：［５−（３−（ジメチルアミノフェノキシ）−３−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アミン

脱ガスされた１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の［３−（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イルオキシ）フェニル］ジメチルアミン（２００ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−メトキシアニリン（１６６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２７．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９ジメチルキサンテン（４３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５３８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０^ｏＣで２日間加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（１：４）で溶出させるシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、［５−（３−（ジメチルアミノフェノキシ）−３−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アミンを褐色固体として得た（６０ｍｇ、２２％）。

ＥＳ^＋：３７２（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：２．９０（６Ｈ、ｓ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、６．２０（１Ｈ、ｄ）、６．３７（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．４９（１Ｈ、ｄ）、７．０８（１Ｈ、ｄｄ）、７．１４（１Ｈ、ｔ）、７．４０（１Ｈ、ｍ）、７．５０（１Ｈ、ｄｄ）、７．６０（１Ｈ、ｄｄ）、７．８４（１Ｈ、ｄ）、および８．８２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。

中間体２１：Ｎ−［３−（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アセタミド

ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−クロロ−３−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン（１．０ｇｍ、０．００６８ｍｏｌ）、３−アセタミドフェニルボロン酸（１．２２ｇｍ、０．００６８ｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．３５ｇｍ、０．００６８ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８９ｍＬ、０．０１３６ｍｏｌ）および粉末化された４Åの分子篩（５０ｍＬ）の混合物を、空気下で３日間撹拌した。該懸濁液をジクロロメタンで希釈し、濾過し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（３：７）で溶出させるシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［３−（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アセタミドを無色油状物として得た（１．０４ｇ、５５％）。

ＥＳ^＋：２８１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

中間体２２：３−（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イルオキシ）フェニルアミン

Ｎ−［３−（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アセタミド（１．０４ｇｍ）を、沸騰しているエタノール（１０ｍＬ）中に溶解した。５分後に、沸騰している該反応混合物に濃塩酸（２．５ｍＬ）を加えた。該反応混合物を３時間還流させた。反応混合物を破砕された氷の中に注入し、５％水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（３：２）で溶出させるシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イルオキシ）フェニルアミンを無色油状物として得た（０．４２１ｇ、４８％）。

ＥＳ^＋：２３９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

中間体２３：４−［３−（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イルオキシ）フェニル］−モルホリン

トルエン（２．５ｍＬ）中の３−（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イルオキシ）フェニルアミン（０．４２ｇｍ、０．００１７６ｍｏｌ）、２−ブロモエチルエーテル（０．４４ｍＬ、０．００３５２ｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．９ｍＬ、０．００５２８ｍｏｌ）の混合物を、還流下に１６時間撹拌した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、濾過し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（１：３）で溶出させるシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−［３−（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イルオキシ）フェニル］−モルホリンを無色油状物として得た（０．２６３ｇ、４８％）。

ＥＳ^＋：３０９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３８：（２，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−［３−フルオロ−５−（３−モルホリン−４−イル−フェノキシ）ピリジン−２−イル］アミン

脱ガスされた１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の４−［３−（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イルオキシ）フェニル］−モルホリン（１５０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−５−メトキシアニリン（１１５ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９ジメチルキサンテン（２８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３４８ｍｇ、１．０６８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２日間加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をプレパラティブＴＬＣで精製して、（２，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−［３−フルオロ−５−（３−モルホリン−４−イル−フェノキシ）ピリジン−２−イル］アミンを褐色油状物として得た（４５ｍｇ、２１％）。

ＥＳ^＋：４３２（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：３．０９（４Ｈ、ｍ）、３．７１（４Ｈ、ｍ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、６．３３（１Ｈ、ｄ）、６．５９（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．７０（１Ｈ、ｄ）、７．１８（１Ｈ、ｔ）、７．３２（１Ｈ、ｔ）、７．３６（１Ｈ、ｔ）、７．７６（１Ｈ、ｄ）、および８．４５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）．
中間体２４：２−クロロ−３−フルオロ−５−（３−ピロリジン−１−イルフェノキシ）ピリジン

ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−クロロ−３−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン（０．８ｇｍ、０．００５４４ｍｏｌ）、３−（１−ピロリジニル）フェニルボロン酸（１．０３ｇ、０．００５４４ｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．０８ｇ、０．００５４４ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、０．０１０８８ｍｏｌ）および粉末化された４Åの分子篩（２０ｍＬ）の混合物を、空気下で３日間撹拌した。該懸濁液をジクロロメタンで希釈し、濾過し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（３：１７）で溶出させるシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−３−フルオロ−５−（３−ピロリジン−１−イルフェノキシ）ピリジンを無色油状物として得た（０．４１ｇ、２６％）。

ＥＳ^＋：２９３（Ｍ＋Ｈ）^＋
実施例３９：（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−［３−フルオロ−５−（３−ピロリジン−１−イル−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］アミン

脱ガスされた１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の２−クロロ−３−フルオロ−５−（３−ピロリジン−１−イルフェノキシ）ピリジン（０．１５０ｇ、０．５１ｍｏｌ）、４−フルオロ−３−メトキシアニリン（０．１０７ｇ、０．７６ｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−パラジウム（０）（０．０１８ｇ、０．０２ｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９ジメチルキサンテン（０．０２９ｇ、０．０５ｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３６７ｇ、１．１ｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２日間加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出させるプレパラティブＴＬＣで精製して、（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−［３−フルオロ−５−（３−ピロリジン−１−イル−フェノキシ）ピリジン−２−イル］アミンを淡黄色固体として得た（０．０５１ｇ、２５％）。

ＥＳ^＋：３９８（Ｍ＋Ｈ）^＋
δ_Ｈ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．９３（４Ｈ、ｍ）、３．１９（４Ｈ、ｍ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、６．１５（２Ｈ、ｍ）、６．３０（１Ｈ、ｄ）、７．０５−７．１５（２Ｈ、ｍ）、７．４０（１Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｄ）、７．６０（１Ｈ、ｄ）、７．８４（１Ｈ、ｄ）、および８．８２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。

実施例４０：生物学的アッセイのためのストック溶液の調製
＜Ａｂ（１−４２）製剤＞
Ａβ（１−４２）ＨＣｌ塩を、簡単な超音波処理およびボルテックシングを行いながらヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）中に溶解することにより、アミロイド凝集および毒性アッセイのためのＡβ（１−４２）を調製した。ＨＦＩＰ中のこのＡβ（１−４２）の溶液を、４℃において２ｍＭで保存した。必要なときに、このストック溶液のアリコートを凍結乾燥し、必要な採集アッセイ濃度の２００倍にＤＭＳＯ中に溶解した（例えば、１０μＭの最終アッセイ濃度については２ｍＭ）。

＜化合物の製剤＞
各試験化合物の２０ｍＭストック溶液をＤＭＳＯ中で調製し、これら溶液のアリコートを使用して、ＤＭＳＯ中の各試験化合物の３μＭ〜１０ｍＭの濃度に亘る更なるストック溶液を調製した。これらのストック溶液は、必要なときに使用され且つ−２０℃で保存されるものとして調製された（最大で３回の凍結−解凍サイクル）。該２０ｍＭの親ストック溶液は、−２０℃で保存凍結された。

実施例４１：ＭＴＴ還元を使用したアミロイド毒性についての細胞生存アッセイ
ＳＨ・ＳＹ５Ｙ細胞を１０μＭのＡβ（１−４２）の毒性障害から保護する際の化合物の活性が、細胞生存の尺度としてＭＴＴ還元の阻害を使用することにより評価された。ＤＭＳＯ中の試験化合物（種々の濃度）のアリコート（３μＬ）を、２９４μＬのＯｐｔｉ−Ｍｅｍ（２％ＦＢＳ、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、１％Ｌ−Ｇｌｎを含有）｛娘プレート｝に加える。該ウエルは完全に混合される。次いで、Ａβ（１−４２）［２ｍＭ］のアリコート（３μＬ）を娘プレートのウエルに添加し、再度完全に混合される。次いで、５０μＬを吸引し、５０μＬの培地＋ＳＨ・ＳＹ５Ｙ細胞を含むウエルの中に分散させる（細胞はまた、〜３０，０００細胞／ウエル／５０μＬで、Ｏｐｔｉ−Ｍｅｍ中にプレーティングされる）。細胞上の化合物の最終濃度は［５０μＭ］から［〜１５ｎＭ］に亘り、Ａβ（１−４２）の最終濃度は［１０μｍ］である。細胞プレートを２４時間インキュベートし、次いでＭＴＴアッセイ（Shearman、1999）を行う。簡単に言えば、１５μＬのＭＴＴ（臭化３−（４，５ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム）色素（プロメガ社から）を各ウエルに添加し、該プレートを５％ＣＯ_２において３７℃で４時間インキュベートする。１００μＬの停止／可溶化溶液（プロメガ社から）を各ウエルに添加し、該プレートを室温で加湿された箱の中で一晩放置した。このプレートを震盪し、５７０ｎｍおよび６５０ｎｍの両方において吸光度を記録した。ΔＡ値は、非特異的バックグラウンド吸光度を低減するために、６５０ｎｍでの吸光度を５７０ｎｍでの吸光度から差し引くことにより計算された。等価な実験からのΔＡ値を平均し、細胞生存％を次のように決定した。

細胞生存％＝ ［ΔＡ（サンプル）−ΔＡ（死細胞対照）］×１００％
［ΔＡ（生細胞対照）−ΔＡ（死細胞対照）］
生細胞対照：Ｏｐｔｉ−Ｍｅｍ中の１％ＤＭＳＯ
死細胞対照：細胞に添加された０．１％トリトンＸ−１００
娘プレートは銀シールで密封し、チオフラビンＴアッセイ（LeVine and Scholten 1999）のために、３７℃で２４時間および４８時間インキュベートした。

実施例４２：チオフラビンＴアッセイ
１０μＭのＡβ（１−４２）凝集の阻害における化合物の活性を、チオフラビンＴ蛍光アッセイを使用して評価した。各時点で娘プレートの各ウエルから５０μＬまたは１００μＬのアリコートを採取し、黒い９６ウエルプレートの中に分散させた。等容積（５０μＬまたは１００μＬ）のチオフラビンＴ（４０μＭ）（グリシン緩衝液［５０ｍＭ］−ＮａＯＨ，ｐＨ．５）を各ウエルに加える。該プレートを震盪し、それぞれ４４０（±１５）ｎｍおよび４８５（±１０）ｎｍの励起フィルタおよび発光フィルタを使用し、トップ読取り設定（１０×１秒）を用いて蛍光を記録した。等価な実験からの蛍光の読みを平均化し、次のようにしてアミロイド形成％を決定した。

アミロイド形成％＝［Ｆ（サンプル）−Ｆ（ブランク）］×１００％
［Ｆ（アミロイド単独）−Ｆ（ブランク）］
。

実施例４３：チオフラビンＴ蛍光アッセイを使用した、１０μＭのＡβ（１−４２）凝集の阻害における化合物の活性

実施例４４：細胞生存の尺度としてＭＴＴ還元の阻害を使用した、ＳＨ・ＳＹ５Ｙ細胞を１０μＭのＡβ（１−４２）の毒性障害から保護する際の化合物の活性

ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）： ２２４（ＭＨ^＋、１００％）

参考文献

・Buxbaum, J. N. (2004). "The systemic amyloidoses." Curr Opin Rheumatol 16(1): 67-75.
・Caughey, B. and P. T. Lansbury (2003). "Protofibrils, pores, fibrils, and neuro-degeneration: separating the responsible protein aggregates from the innocent bystanders." Annu Rev Neurosci 26: 267-98.
・Dev, K. K., K. Hofele, S. Barbieri, V. L. Buchman and H. van der Putten (2003). "Part II: alpha-synuclein and its molecular pathophysiological role in neurodegeneratived isease." Neuropharmacology 45(1): 14-44.
・Forman, M. S., J. Q. Trojanowski and V. M. Lee (2004). "Neurodegeneratived iseases: a decade ofd iscoveries paves the way for therapeutic breakthroughs." Nat Med 10(10): 1055-63.
・Gejyo, F., T. Yamada, S. Odani, Y. Nakagawa, M. Arakawa, T. Kunitomo, H. Kataoka, M. Suzuki, Y. Hirasawa, T. Shirahama and et al. (1985). "A new form of amyloid protein associated with chronic hemodialysis was identified as beta 2-microglobulin." Biochem Biophys Res Commun 129(3): 701-6.
・Glabe, C. G. (2004). "Conformation-dependent antibodies targetd iseases of protein misfolding." Trends Biochem Sci 29(10): 542-7.
・Glenner, G. G. (1980a). “Amyloid deposits and amyloidosis: the beta-fibrilloses.” N Engl J Med 302(23):1283-92.
・Glenner, G. G. (1980b). “Amyloid deposits and amyloidosis: the beta-fibrilloses.” N Engl J Med 302(24):1333-43.
・Jaikaran, E. T. and A. Clark (2001). "Islet amyloid and type 2d iabetes: from molecular misfolding to islet pathophysiology." Biochim Biophys Acta 1537(3): 179-203.
・Kagan, B. L., Y. Hirakura, R. Azimov, R. Azimova and M. C. Lin (2002). "The channel hypothesis of Alzheimer'sd isease: current status." Peptides 23(7): 1311-5.
・Kayed, R., E. Head, J. L. Thompson, T. M. McIntire, S. C. Milton, C. W. Cotman and C. G. Glabe (2003). "Common structure of soluble amyloid oligomers implies common mechanism of pathogenesis." Science 300(5618): 486-9.
・LeVine, H., 3rd (2004). "The Amyloid Hypothesis and the clearance and degradation of Alzheimer's beta-peptide." J Alzheimersd is 6(3): 303-14.
LeVine, H., 3rd and J. D. Scholten (1999). "Screening for pharmacologic inhibitors of amyloid fibril formation." Methods Enzymol 309: 467-76.
・Masino, L (2004). “Polyglutamine and neurodegeneration: structural aspects.” Protein Pept Lett 11(3):239-48.
・Ross, C. A. and M. A. Poirier (2004). "Protein aggregation and neurodegeneratived isease." Nat Med 10 Suppl: S10-7.
・Selkoe, D. J. (2003). "Folding proteins in fatal ways." Nature 426(6968): 900-4.
・Shearman, M. S. (1999). "Toxicity of protein aggregates in PC12 cells: 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide assay." Methods Enzymol 309: 716-23.
・Soto, C. and J. Castilla (2004). "The controversial protein-only hypothesis of prion propagation." Nat Med 10 Suppl: S63-7.
・Stefani, M. (2004). "Protein misfolding and aggregation: new examples in medicine and biology of the dark side of the protein world." Biochim Biophys Acta 1739(1): 5-25.
・Taylor, J. P., J. Hardy and K. H. Fischbeck (2002). "Toxic proteins in neuro-degeneratived isease." Science 296(5575): 1991-5.
・Walsh, D. M., I. Klyubin, J. V. Fadeeva, W. K. Cullen, R. Anwyl, M. S. Wolfe, M. J. Rowan and D. J. Selkoe (2002). "Naturally secreted oligomers of amyloid beta protein potently inhibit hippocampal long-term potentiation in vivo." Nature 416(6880): 535-9.
・Walsh, D. M. and D. J. Selkoe (2004). "Oligomers on the brain: the emerging role of soluble protein aggregates in neurodegeneration." Protein Pept Lett 11(3): 213-28.
・Wood, J. D., T. P. Beaujeux and P. J. Shaw (2003). "Protein aggregation in motor neuroned isorders." Neuropathol Appl Neurobiol 29(6): 529-45.

Claims (10)

1. 式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ：
   

   

   ここで、
   ＸおよびＹは、独立にＮＲ^５またはＯであり；
   ＷおよびＺは、独立に結合または（ＣＨ_２）_ｍＣＨ（Ｒ^７）（ＣＨ_２）_ｎであり；
   ｍ＝０−１、ｎ＝０−２であり；
   Ｒは水素またはハロゲンであり；
   Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、水素、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＲ^８、ＮＲ^９Ｒ^１０、ＮＲ^９ＣＯＲ^１１、ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１１、またはヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシもしくはＮＲ^９Ｒ^１０で任意に置換されたＣ_１−６アルキルであり；
   Ｒ^３は、水素、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＮ、ＯＲ^８、ＳＲ^８またはＳＯ_２Ｒ^１１であり；
   Ｒ^４は、水素、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＲ^９、ＮＲ^９Ｒ^１０、ＮＲ^９ＣＯＲ^１１、ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１１、または任意にヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシもしくはＮＲ^９Ｒ^１０で置換されたＣ_１−６アルキルであり；
   Ｒ^５は、水素、または任意にヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシもしくはＮＲ^９Ｒ^１０で時間されたＣ_１−６アルキルであり；
   Ｒ^６は、水素、フッ素、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_１−６アルコキシであり；
   Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−６アルキル、フェニルまたはＣ_１−３アルキルフェニルであり、ここでの前記フェニル基は任意に、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３もしくはＯＲ^９から選択される１以上の置換基で置換され；
   Ｒ^８は、水素、または任意にフッ素、Ｃ_１−６アルコキシもしくはＮＲ^９Ｒ^１０で置換されたＣ_１−６アルキルであり；
   Ｒ^９は、水素、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−３アルキルフェニルであり、ここでの前記フェニル基は任意に、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、ＯＲ^８、ＮＲ^９Ｒ^１０もしくはＯＣＦ_３から選択される１以上の置換基で置換され；
   Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルケニル、フェニルまたはＣ_１−３アルキルフェニルであり、ここでの前記フェニル基は任意に、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、ＯＲ^８もしくはＯＣＦ_３から選択される１以上の置換基で置換され；
   或いは、基Ｒ^９およびＲ^１０は、それらが窒素原子に結合するときは、任意にＮＲ^９、ＳおよびＯから選択される一つの更なるヘテロ原子を含む５員環または６員環を形成してよく；
   Ｒ^１１は、任意にハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３もしくはＯＲ^８から選択される１以上の置換基で置換されたＣ_１−６アルキルまたはフェニル基である。
2. 請求項１に記載の化合物であって：
   ＸおよびＹは、独立にＮＲ^５またはＯであり；
   Ｗは、結合または（ＣＨ_２）_ｍＣＨ（Ｒ^７）（ＣＨ_２）_ｎであり；
   Ｚは結合であり；
   Ｒは、水素またはフッ素であり；
   Ｒ^１およびＲ^２は、独立に水素、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＲ^８またはＮＲ^９Ｒ^１０であり；
   Ｒ^３は、水素またはＯＲ^８であり；
   Ｒ^４は、水素、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＲ^９またはＮＲ^９Ｒ^１０であり；
   Ｒ^５は、水素、または任意にヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシもしくはＮＲ^９Ｒ^１０で置換されたＣ_１−６アルキルであり；
   Ｒ^６は、水素、フッ素、Ｃ_１−６アルキルであり；
   Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−６アルキルであり；
   Ｒ^８は、水素、または任意にＮＲ^９Ｒ^１０で置換されたＣ_１−６アルキルであり；
   Ｒ^９は、水素、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−３アルキルフェニルであり、ここでの前記フェニル基は任意に、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、ＯＲ^８、ＮＲ^９Ｒ^１０もしくはＯＣＦ_３から選択される１以上の置換基で置換され；
   Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルケニル、フェニルまたはＣ_１−３アルキルフェニルであり、ここでの前記フェニル基は任意に、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、ＯＲ^８もしくはＯＣＦ_３から選択される１以上の置換基で置換され；
   或いは、基Ｒ^９およびＲ^１０は、それらが窒素原子に結合されるときは一緒になって、任意にＮＲ^９、ＳおよびＯから選択される更なる一つのヘテロ原子を含む５員環もしくは６員環を形成してよく；
   Ｒ^１１は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３もしくはＯＲ^８から選択される１以上の置換基で任意に置換されたＣ_１−６アルキルまたはフェニル基であり；また
   ｍ＝０、およびｎ＝０〜１である化合物。
3. 請求項１に記載の化合物であって、それが
   ・３−［５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミノ］フェノール；
   ・（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−［５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミン；
   ・［５−（４−フルオロフェノキシ）−ピリジン−２−イル］− ［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］アミン；
   ・［５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アミン；
   ・［５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−［３−（２−メトキシエトキシ）−フェニル］アミン；
   ・（３，４−ジフルオロフェニル）−［５−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）ピリジン−２−イル］アミン；
   ・［５−（３ジメチルアミノフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アミン；
   ・（２，４−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−［５−（３ジメチルアミノフェノキシ］ピリジン−２−イル］アミン；
   ・（２，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−［５−（３ジメチルアミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミン；
   ・［５−（３−（ジメチルアミノフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アミン；
   ・３−｛［５−（３ジメチルアミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］メチルアミノ｝フェノール；
   ・［５−（３ジメチルアミノフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（３−メトキシフェニル）アミン；
   ・３−［５−（３ジメチルアミノフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ］フェノール；
   ・［５−（３ジメチルアミノフェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチルアミン；
   ・（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−（３−モルホリン−４−イル−フェノキシ）ピリジン−２−イル］アミン；
   ・（２，４−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−［５−（３−モルホリン−４−イルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミン；
   ・（２，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−［５−（３−モルホリン−４−イルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミン；
   ・（３−メトキシフェニル）−［５− （３−モルホリン−４−イルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミン；
   ・３−［５−（３−モルホリン−４−−イルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミノ］フェノール；
   ・（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−［５−（３−ピロリジン−１−イルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミン；
   ・（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−［５−（３−ピロリジン−１−イル−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−メチルアミン；
   ・［５−（３−（ジメチルアミノフェノキシ）−３−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アミン；
   ・（２，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−［３−フルオロ−５−（３−モルホリン−４−イル−フェノキシ）ピリジン−２−イル］−アミン；または
   ・（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−［３−フルオロ−５−（３−ピロリジン−１−イル−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］アミン
   である化合物。
4. 式（Ｉａ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ：
   

   

   ここで、
   ＸおよびＹは、独立に、ＮＲ^５またはＯであり；
   ＷおよびＺは、独立に、結合または（ＣＨ_２）_ｍＣＨ（Ｒ^７）（ＣＨ_２）_ｎであり；
   ｍ＝０−１、ｎ＝０〜２であり；
   Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、水素、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＲ^８、ＮＲ^９Ｒ^１０、ＮＲ^９ＣＯＲ^１１、ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１１、または任意にヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシまたはＮＲ^９Ｒ^１０で置換されたＣ_１−６アルキルであり；
   Ｒ^３は、水素、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＲ^８、ＳＲ^８またはＳＯ_２Ｒ^１１であり；
   Ｒ^４は、水素、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＲ^９、ＮＲ^９Ｒ^１０、ＮＲ^９ＣＯＲ^１１、ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１１、または任意にヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシもしくはＮＲ^９Ｒ^１０で置換されたＣ_１−６アルキルであり；
   Ｒ^５は、水素、または任意にヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシもしくはＮＲ^９Ｒ^１０で置換されたＣ_１−６アルキルであり；
   Ｒ^６は、水素、フッ素、Ｃ_１−６アルキルであり；
   Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、またはＣ_１−３アルキルフェニルであり、ここでのフェニル基は任意に、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３もしくはＯＲ^９から選択される１以上の置換基で置換され；
   Ｒ^８は、水素、または任意にＮＲ^９Ｒ^１０で置換されたＣ_１−６アルキルであり；
   Ｒ^９は、水素、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−３アルキルフェニルであり、ここでのフェニル基は任意に、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、ＯＲ^８、ＮＲ^９Ｒ^１０もしくはＯＣＦ_３から選択される１以上の置換基で置換され；
   Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルケニル、フェニルまたはＣ_１−３アルキルフェニルであり、ここでのフェニル基は任意に、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、ＯＲ^８もしくはＯＣＦ_３から選択される１以上の置換基で置換され；
   或いは、Ｒ^９およびＲ^１０は、それらが窒素原子に結合されるときは任意に、ＮＲ^９、ＳおよびＯから選択される更なる一つのヘテロ原子を含む５員環または６員環を形成してよく；
   Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキル、または任意にハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３もしくはＯＲ^８から選択される１以上の置換基で置換されるフェニル基である。
5. 請求項４に記載の化合物であって：
   Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、水素、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＲ^８またはＮＲ^９Ｒ^１０であり；
   Ｒ^３は、水素、ＯＲ^８であり；
   Ｒ^４は、水素、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＲ^９またはＮＲ^９Ｒ^１０であり；
   Ｒ^５は、水素、または任意にヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシもしくはＮＲ^９Ｒ^１０で置換されたＣ_１−６アルキルであり；
   Ｒ^６は、水素、フッ素、Ｃ_１−６アルキルであり；
   Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−６アルキルであり；
   Ｒ^８は、水素、または任意にＮＲ^９Ｒ^１０で置換されたＣ_１−６アルキルであり；
   Ｒ^９は、水素、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−３アルキルフェニルであり、ここでのフェニル基は任意に、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、ＯＲ^８、ＮＲ^９Ｒ^１０もしくはＯＣＦ_３から選択される１以上の置換基で置換され；
   Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルケニル、フェニルまたはＣ_１−３アルキルフェニルであり、ここでのフェニル基は任意に、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、ＯＲ^８もしくはＯＣＦ_３から選択される１以上の置換基で置換され；
   或いは、Ｒ^９およびＲ^１０は、それらが窒素原子に結合するときは一緒になって、任意に更にＮＲ^９、ＳおよびＯから選択される一つのヘテロ原子を含む５員環または６員環を形成してよく；
   Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキル、または任意にハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３もしくはＯＲ^８から選択される１以上の置換基で置換されるフェニル基であり；
   ｍ＝０、およびｎ＝０〜１である。
6. １以上の医薬的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
7. アミロイド関連疾患の治療に使用するための、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物。
8. 請求項７に記載の化合物の使用であって、前記医薬が下記の治療のためのものである使用：
   ａ）何れかの形態のアルツハイマー病（ＡＤまたはＦＡＤ）；
   ｂ）何れかの形態の温和な認識所言う該（ＭＣＩ）または老人性痴呆；
   ｃ）ダウン症候群；
   ｄ）大脳アミロイド血管障害、封入体筋炎症（inclusion body myositis）、アミロイドーシスを伴う遺伝性大脳出血（ＨＣＨＷＡ、オランダ型）、または年齢関連の黄斑変性；
   ｅ）前頭側頭骨痴呆（fronto−temporal dementia）
   ｆ）レーヴィ小体を備えた何れかの形態のパーキンソン病（ＰＤ）または痴呆
   ｇ）ハンチントン舞踏病（ＨＤ）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（dentatorubral pallidoluysian atrophy (DRPLA)）、脊髄小脳失調（１、２、３、６および７型ＳＣＡ）、脊柱・球状の筋萎縮症（ＳＢＭＡ（ケネディの疾病））または他のポリグルタミン疾病；
   ｈ）クロイツフェルトヤコプ病（ＣＪＤ）、雌牛の牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、羊の中のスクレーピー、クールー、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症、またはプリオン蛋白質の凝集に関係した他の伝染性脳症；
   ｉ）筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または運動ニューロン疾患の他の形式；
   ｊ）家族性の英国痴呆（ＦＢＤ）または家族性のデンマーク痴呆（ＦＤＤ）；
   ｋ）アミロイドーシス（ＨＣＨＷＡ（アイスランド型））を備えた遺伝的脳内出血；
   ｌ）タイプＩＩ糖尿病（成人発症型糖尿病、またはインスリン非依存性糖尿病、ＮＩＤＤＭ）；
   ｍ）透析関連のアミロイドーシス（ＤＲＡ）または前立腺アミロイド；
   ｎ）原発性全身性アミロイドーシス、全身性ＡＬアミロイドーシスまたは結節性ＡＬアミロイドーシス；
   ｏ）ミエローマ関連アミロイドーシス；
   ｐ）全身性（反応性）ＡＡアミロイドーシス、二次的全身性アミロイドーシス、慢性炎症性疾病または家族性地中海熱；
   ｑ）老人性全身性アミロイドーシス、家族性アミロイドポリニューロパシーまたは家族性心臓アミロイド；
   ｒ）家族性内臓アミロイドーシス、遺伝的非ニューロパシー全身性アミロイドーシス、または他のリゾチーム関連アミロイドーシス；
   ｓ）フィンランドの遺伝的全身性アミロイドーシス；
   ｔ）フィブリノーゲンα鎖アミロイドーシス；
   ｕ）インシュリン関連アミロイドーシス；
   ｖ）甲状腺の髄様癌；
   ｗ）孤立性の心房アミロイドーシス；
   ｘ）何れかの形態の白内障；および
   ｙ）特定の標的アミロイド形成タンパク質もしくはペプチドの、有毒の可溶のオリゴマー、プロトフィブリル、イオンチャネル、不溶性アミロイド繊維、プラークまたは封入体への折畳みエラーまたは凝集に関連した何れか他のアミロイド関連疾患。
9. アミロイド関連疾患の治療のための方法であって、有効量の本発明の化合物または医薬組成物を患者に投与するステップを含んでなる方法。
10. 請求項９に記載の方法であって、前記アミロイド関連疾患が請求項８に定義したうちの何れか一つである方法。