CN101885751A - 一种地索奈德的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种结构如式(III)所示的地索奈德的合成方法，所述的合成方法包括如下步骤：将如式(I)所示的16α-羟基氢化泼尼松与丙酮加到如式(II)所示的酸性离子液体中，在10～100℃的温度下充分反应，所得反应液经后处理即得到地索奈德；式(II)中，R为C1～C10的取代烷基，所述取代烷基的取代基为磺酸基或羧基，L为HSO4、COO、CH3COO、BF4、PF6、AlCl4或CF3SO3；或者R为C1～C10的烷基，L为HSO4、COO、AlCl4或CF3SO3。本发明技术易操作，收率高，三废少，后处理方便，离子液体可重复使用，是经济实用的绿色环保技术。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种地索奈德的合成方法。
(二)背景技术
地索奈德(地奈德)，英文名Desonide，化学名为(11β，16α)-16，17-[methylethylidenebis(oxy)]-11，21-dihydroxypregna-1，4-diene-3，20-dione，是一种具有很强消炎作用的皮质激素类药物。由于在同类药品中具有较高的局部和系统作用比，因而更适于局部用药，是以气雾剂吸入治疗哮喘和喷雾于鼻腔治疗过敏反应的一线药物。地索奈德的合成反应中最后一步为以16α-羟基氢化泼尼松与丙酮反应，新生成的22位碳为缩酮结构。近年来，我们正与高校院所合作致力于各类离子液体在激素类药物及中间体合成中的应用研究。离子液体是由有机阳离子和无机或有机阴离子两部分组成、在室温及相邻温度下呈液态的离子体系。离子液体具有许多其它物质无法比拟的优点，如液态温度范围宽，没有显著的蒸汽压，热稳定性好，具有酸性或超强酸性，并且酸性可以根据需要进行调变，对许多无机化合物和有机化合物等具有良好的溶解性，电化学窗口宽、可以克服均相催化剂的分离、回收困难和对环境造成污染，同时兼有均相催化剂高反应活性和多相催化剂易与产物分离的优点。基于这些特点，离子液体在萃取分离、催化反应、电化学等方面有着广泛的应用。酸性离子液体的酸性是由阴离子的本质决定的。酸性离子液体分为“Lewis酸性离子液体”和“Brōnsted酸性离子液体”。酸性离子液体的优点是离子液体作为一种新型环境友好型酸催化剂，具有腐蚀性小；反应条件缓和；酸性可以调节；可以循环使用。克服了传统Lewis酸催化剂带来的环境污染问题，并且在酸催化反应中表现出良好的活性和选择性。有望成为21世纪最有前景的绿色溶剂和催化剂之一。
(三)发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供一种易操作、收率高、三废少的经济实用的地索奈德的绿色合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种结构如式(III)所示的地索奈德的合成方法，所述的合成方法包括如下步骤：将式(I)所示的16α-羟基氢化泼尼松与丙酮加到式(II)所示的酸性离子液体中，在10～100℃的温度下充分反应，所得反应液经后处理即得到地索奈德；
式(II)中，R为C1～C10的取代烷基，所述取代烷基的取代基为磺酸基或羧基，L为HSO4、COO、CH3COO、BF4、PF6、AlCl4或CF3SO3；或者R为C1～C10的烷基，L为HSO4、COO、AlCl4或CF3SO3。
进一步，所述的离子液体优选R为C1～C10的取代烷基，所述的取代烷基的取代基优选为磺酸基。
进一步，本发明所述16α-羟基氢化泼尼松与丙酮的投料物质的量比为1∶2～5，更优选为1∶2～3。
进一步，本发明所述16α-羟基氢化泼尼松和酸性离子液体的投料质量比为1∶1～10，优选为1∶2～5。
进一步，本发明所述反应优选在50～80℃的温度条件下进行。
本发明反应过程可用TLC跟踪监测，以环己烷∶丙酮(体积比)＝5∶5的混合溶剂作为展开剂，直至原料点消失。
进一步，本发明所述的后处理方法为：反应完毕，反应液用甲苯萃取，取甲苯层，蒸馏水洗涤，干燥，减压蒸干溶剂，得到地索奈德产品。优选用无水硫酸镁干燥甲苯层。萃余液即离子液体层，可重新用于反应。
本发明所述的离子液体可以回收使用，回收方法为：将反应五次后的离子液体用两倍的水溶解，然后用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩即可再用。
本发明具体推荐所述的合成方法按照如下步骤进行：将16α-羟基氢化泼尼松和丙酮加到如式(II)所示的酸性离子液体中，在50～80℃下充分反应，反应结束，反应液用甲苯萃取，取甲苯层，蒸馏水洗涤，干燥，减压蒸干溶剂，得到地索奈德产品；所述16α-羟基氢化泼尼松和丙酮的物质的量比为1∶2～3，所述16α-羟基氢化泼尼松和酸性离子液体的质量比为1∶2～5；式(II)中，R为C1～C10的取代烷基，所述取代烷基的取代基为磺酸基。
本发明利用酸性离子液体既作为反应介质又作为催化剂，通过改变反应时间和反应温度等工艺条件，研究激素类药物中缩酮反应的绿色合成方法，与现有技术相比，其有益效果体现在：该技术易操作，收率高，三废少，后处理方便，离子液体可重复使用，是经济实用的绿色环保技术。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1
将0.1g(2.66×10-4mol)16α-羟基氢化泼尼松(I)，0.031g(5.32×10-4mol)丙酮和0.2g的甲基丁基磺酸基咪唑硫酸氢盐酸性离子液体加入反应瓶中，保持温度在80℃。反应过程用TLC跟踪监测，以环己烷∶丙酮(体积比)＝5∶5的混合溶剂作为展开剂，直至原料点消失。然后用5×3mL甲苯萃取，合并萃取液，用3×5mL蒸馏水洗涤后，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏至恒重，得白色固体产品地索奈德(III)0.098g，原料16-α羟基氢化泼尼松(I)转化率为100％，收率为89％。
实施例2
将0.1g(2.66×10-4mol)16α-羟基氢化泼尼松(I)，0.046g(7.98×10-4mol)丙酮和1g的甲基癸酸基咪唑硫酸氢盐酸性离子液体加入反应瓶中，保持温度在50℃。反应过程用TLC跟踪监测，以环己烷∶丙酮(体积比)＝5∶5的混合溶剂作为展开剂，直至原料点消失。然后用5×3mL甲苯萃取，合并萃取液，用3×5mL蒸馏水洗涤后，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏至恒重，得白色固体产品地索奈德(III)0.99g，原料16α-羟基氢化泼尼松(I)转化率为100％，收率为90％。
实施例3
将0.1g(2.66×10-4mol)16α-羟基氢化泼尼松(I)，0.046g(7.98×10-4mol)丙酮和1g的甲基丁基咪唑三氟甲烷磺酸盐酸性离子液体加入反应瓶中，保持温度在50℃。反应过程用TLC跟踪监测，以环己烷∶丙酮(体积比)＝5∶5的混合溶剂作为展开剂，直至原料点消失。然后用5×3mL甲苯萃取，合并萃取液，用3×5mL蒸馏水洗涤后，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏至恒重，得白色固体产品地索奈德(III)0.098g，原料16α-羟基氢化泼尼松(I)转化率为100％，收率为89％。
实施例4
将0.1g(2.66×10-4mol)16α-羟基氢化泼尼松(I)，0.031g(5.32×10-4mol)丙酮和0.2g的甲基丁基磺酸基咪唑醋酸盐酸性离子液体加入反应瓶中，保持温度在80℃。反应过程用TLC跟踪监测，以环己烷∶丙酮(体积比)＝5∶5的混合溶剂作为展开剂，直至原料点消失。然后用5×3mL甲苯萃取，合并萃取液，用3×5mL蒸馏水洗涤后，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏至恒重，得白色固体产品地索奈德(III)0.098g，原料16α-羟基氢化泼尼松(I)转化率为100％，收率为89％。
实施例5
将0.1g(2.66×10-4mol)16α-羟基氢化泼尼松(I)，0.031g(5.32×10-4mol)丙酮和0.2g的甲基丁基咪唑氯铝酸盐酸性离子液体加入反应瓶中，保持温度在100℃。反应过程用TLC跟踪监测，以环己烷∶丙酮(体积比)＝5∶5的混合溶剂作为展开剂，直至原料点消失。然后用5×3mL甲苯萃取，合并萃取液，用3×5mL蒸馏水洗涤后，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏至恒重，得白色固体产品地索奈德(III)0.094g，原料16α-羟基氢化泼尼松(I)转化率为100％，收率为85％。
实施例6
将0.1g(2.66×10-4mol)16α-羟基氢化泼尼松(I)，0.031g(5.32×10-4mol)丙酮和0.5g的甲基辛基磺酸基咪唑六氟磷酸盐酸性离子液体加入反应瓶中，保持温度在100℃。反应过程用TLC跟踪监测，以环己烷∶丙酮(体积比)＝5∶5的混合溶剂作为展开剂，直至原料点消失。然后用5×3mL甲苯萃取，合并萃取液，用3×5mL蒸馏水洗涤后，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏至恒重，得白色固体产品地索奈德(III)0.095g，原料16α-羟基氢化泼尼松(I)转化率为100％，收率为86％。
Claims (9)
1.一种结构如式(III)所示的地索奈德的合成方法，所述的合成方法包括如下步骤：将如式(I)所示的16α-羟基氢化泼尼松与丙酮加到如式(II)所示的酸性离子液体中，在10～100℃的温度下充分反应，所得反应液经后处理即得到地索奈德；
式(II)中，R为C1～C10的取代烷基，所述取代烷基的取代基为磺酸基或羧基，L为HSO4、COO、BF4、PF6、AlCl4或CF3SO3；或者R为C1～C10的烷基，L为HSO4、COO、AlCl4或CF3SO3。
2.如权利要求1所述的地索奈德的合成方法，其特征在于所述的取代烷基的取代基为磺酸基。
3.如权利要求1或2所述的地索奈德的合成方法，其特征在于所述16α-羟基氢化泼尼松与丙酮的投料物质的量比为1∶2～5。
4.如权利要求1或2所述的地索奈德的合成方法，其特征在于所述16α-羟基氢化泼尼松与丙酮的投料物质的量比为1∶2～3。
5.如权利要求1或2所述的地索奈德的合成方法，其特征在于所述16α-羟基氢化泼尼松和酸性离子液体的投料质量比为1∶1～10。
6.如权利要求1或2所述的地索奈德的合成方法，其特征在于所述16α-羟基氢化泼尼松和酸性离子液体的投料质量比为1∶2～5。
7.如权利要求1或2所述的地索奈德的合成方法，其特征在于反应温度为50～80℃。
8.如权利要求1或2所述的地索奈德的合成方法，其特征在于所述的后处理方法为：反应完毕，反应液用甲苯萃取，取甲苯层，蒸馏水洗涤，干燥，减压蒸干溶剂，得到地索奈德产品。
9.如权利要求1所述的地索奈德的合成方法，其特征在于所述的合成方法按照如下步骤进行：将16α-羟基氢化泼尼松和丙酮加到如式(II)所示的酸性离子液体中，在50～80℃下充分反应，反应结束，反应液用甲苯萃取，取甲苯层，蒸馏水洗涤，干燥，减压蒸干溶剂，得到地索奈德产品；所述16α-羟基氢化泼尼松和丙酮的物质的量比为1∶2～3，所述16α-羟基氢化泼尼松和酸性离子液体的质量比为1∶2～5；式(II)中，R为C1～C10的取代烷基，所述取代烷基的取代基为磺酸基。
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