CN101861175A - 涂层 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于可植入医疗器械的涂层组合物、涂覆医疗器械的方法和涂覆有该组合物的器械。

Description

涂层
发明领域
本发明涉及用于可植入医疗器械的涂层组合物、医疗器械的涂覆方法和涂覆有该组合物的器械。
发明背景
支架是植入到动脉中以保持其在由于冠状动脉病(其是西方世界中最常见的死因)而使其脉管堵塞的患者中敞开的可膨胀的小金属管。裸金属支架会再次堵塞(再狭窄)，需要再次介入手术使其再次敞开。
药物洗脱支架(有时称作“带涂层的”或“含药的”支架)是已经涂覆有已知用于干扰再狭窄(再变窄)过程的药理(药物)的常用金属支架。再狭窄有多种原因；其是非常复杂的过程，其预防方法也同样复杂。然而，在迄今为止收集到的数据中，该药物洗脱支架已经非常成功地用于将再狭窄从20～30％范围降低到百分之几。
在支架植入之后，除阿司匹林之外，患者还必须在安装支架之后服用六个或更多个月的抗凝块或抗血小板药物，例如氯吡格雷(clopidogrel)或噻氯匹定(ticlopidine)(商标名称Plavix和Ticlid)，以防止血液通过使该新膨胀的动脉增稠和堵塞而与该新器械进行反应(血栓症)。理想地，在这个时期中在该支架上生长内皮细胞的光滑薄层(血管的内衬层)，将该器械结合到该动脉中，降低凝块的趋势。
尽管药物洗脱支架取得了临床和商业的成功，但最近的证据表明其会导致更高速的晚期血栓症、在支架端部的凝块形成，这在超过50％的病例中会导致急性心脏病或死亡。很多医生相信凝块形成是由于由涂覆该支架的细胞毒素药或用于递送药物的一些聚合物造成的脉管的延期愈合造成的。针对这些问题，在晚期支架血栓症并不视为问题的情况下，一些医生默认使用裸金属支架。
用于药物洗脱支架的大多数生物可再吸收涂料是基于聚(丙交酯)、聚(乙交酯)或这两种(聚(丙交酯-共聚-乙交酯))的共聚物。通过控制该聚合物的亲水性/疏水性(典型地由丙交酯∶乙交酯之比确定)在很大程度上控制药物洗脱曲线。不幸的是，亲水性/疏水性的相同平衡也控制降解速率。这意味着在目前的聚合物涂料中，药物洗脱曲线与降解曲线固有地密切联系。因此，每种新药可能需要该聚合物的深入的重新配制以获得正确的洗脱曲线。这能导致长期的开发和调整时标。
支架上的涂层的另一问题是该聚合物与金属表面的粘附。大多数聚合物涂层不会稳固地粘附到通常的金属表面上，在该支架展开在该脉管内部时该涂层可能会脱层。
因此，需要具有生物可再吸收的涂层代替目前的稳定(不可吸收的)涂层的新一代的药物洗脱支架。这样，该支架能够从涂层中递送有效负载的药物，但一旦药物已经递送，该涂层再吸收使得该支架有效转化为裸金属支架，具有更低的晚期支架血栓症可能性。
发明内容
依照本发明的方面，提供了用于可植入医疗器械的生物可再吸收涂层组合物(bioresorbable coating composition)，该组合物包含聚合物和至少一种添加剂，所述添加剂是选自由以下构成的组的酸或其衍生物：己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、巴豆酸、4-戊烯酸、2-己烯酸、十一碳烯酸、伞形花子油酸、油酸、芥酸、2，4-己二烯酸、亚油酸、亚麻酸、苯甲酸、氢化肉桂酸、4-异丙基苯甲酸、对异丁苯基异丙酸、蓖麻油酸、己二酸、辛二酸、酞酸、2-溴月桂酸、2，4-羟基十二烷酸、丁酸、甘油一丁酸酯、2-己基癸酸、2-丁基辛酸、2-乙基己酸、2-甲基戊酸、3-甲基戊酸、4-甲基戊酸、2-乙基丁酸、反式-β-氢黏康酸、异戊酸酐、己酸酐、癸酸酐、月桂酸酐、肉豆蔻酸酐、4-戊烯酸酐、油酸酐、亚油酸酐、苯甲酸酐、聚(壬二酸酐)、2-辛烯-1-基琥珀酸酐和酞酸酐，且其中该组合物进一步包含至少一种药物。
本发明的该涂层组合物是药物洗脱生物可再吸收涂料。该添加剂的使用至少部分使得特定聚合物物种的降解曲线和洗脱曲线之间的关系脱离，并允许控制该降解曲线和洗脱曲线。
我们已经发现可以通过如下方式控制聚合物(尤其是乳酸聚合物)的降解速率：均匀掺混特定的添加剂(所述添加剂与该聚合物完全互溶且将不会浸出)。该掺混过程是简单的且形成稳定的聚合物掺混物，其能够用作可植入医疗器械上的涂料，由此该涂料将保持其物理强度且仍以可预知的方式生物降解。
在本发明的实施方案中，该聚合物掺混物中的聚合物选自由聚(碳酸三亚甲基酯)、聚二噁烷酮、聚烯酸酯、聚羟基丁酸酯、聚原酸酯及其任意适合的共聚物或其掺混物构成的组。
适合的聚酯的实例包括聚α-羟酸，例如聚乳酸和聚乙交酯。适合的聚酯的另一实例是聚己内酯。
在本发明的另一实施方案中，乳酸聚合物可以作为均聚物(例如聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚(D，L-丙交酯)(PDLLA)的均聚物)或作为共聚物(例如聚(L-丙交酯-共聚-乙交酯)(PLLA共聚GA)和聚(D，L-丙交酯-共聚-乙交酯)(PDLLA共聚GA))存在。
在本发明的实施方案中，该乳酸聚合物或共聚物与己内酯聚合。特别地，该共聚物是聚(D，L-丙交酯-共聚-乙交酯-共聚-己内酯)。
例如，PLLA是具有非常强疏水性的聚合物，其具有慢的药物释放曲线和长的降解时间。将添加剂引入到该聚合物涂层组合物中加快了降解速率并改变了药物洗脱曲线。
该组合物也可以包含与其掺混的其他聚合物组分。
该添加剂浓度的选择使得其必须与该聚合物完全互溶且不应当从该聚合物中浸出。
此处所用的术语“完全互溶”表示当目测0.5mm厚的聚合物片材时，该片材是均匀透明的，或者如果该片材是不透明的，那么其不透明性是均匀的。
此处所用的术语“不从该聚合物中浸出”的定义使得在将薄的(厚度＜1mm的)样品浸入过量的PBS(磷酸盐缓冲盐水溶液)中时，所添加的添加剂在1周后至少一半仍保持在该样品中。
适宜地，该组合物包含的添加剂量不超过该组合物重量的10％，典型地不超过5％，甚至更典型地不超过2％。
添加剂量的选择还取决于所需的降解速率。活体内降解的发生首先是通过该聚合物链的水解分裂，导致形成逐渐更小分子量的单元，直至仅仅基本上保留单体。然后，该单体进行新陈代谢并吸收到体内。只是在降解的最后阶段中发生质量损失。
我们发现用于本发明的优选添加剂是月桂酸。这可以以酸本身采用，或如果需要以衍生物(例如作为酸酐)形式使用。
优选的组合物将包含量不超过该组合物重量的10％(更典型地不超过5％，甚至更典型地不超过2％)的月桂酸或其衍生物。
下表中显示了包含聚乳酸作为聚合物组分的组合物的不同降解速率，其中添加剂以该聚合物组分重量的2％使用：
Figure GPA00001084325900041
在本发明的特别实施方案中，该聚合物组分是PLLA；该添加剂是月桂酸或其衍生物，其含量多于该聚合物组分重量的10％，不超过5％，典型地不超过2％。
本发明的另一实施方案提供了添加剂的提供，其不仅将控制降解速率，而且将延迟该添加剂诱发的降解过程的开始。这种延迟可以适宜地通过使用可转变为添加剂的酸性形式的该添加剂来实现。适合的衍生物是酸酐，所述酸酐在活体内环境中水解为相应的酸。优选的酸酐包括月桂酸酐和苯甲酸酐，其含量适宜地不超过该聚合物掺混物重量的5％，更适宜地不超过2％，典型地不超过1％。
“药物”此处定义为在疾病的处理、治疗、预防或诊断中所用的或用于以其它方式提高身体或精神状态的任何化学物质。适合用于结合到本发明的涂层组合物中的药物类型的实例包括抗炎剂、细胞毒剂、造血管剂、生骨剂、免疫抑制剂、抗凝块剂、抗血小板剂、抗菌剂或抗生素。
适合的抗血小板剂包括由Bristol Myers-Squibb以PlavixTM销售的氯吡格雷和由Sanofi-Aventis以TiclidTM销售的噻氯匹定。
适合的免疫抑制剂包括雷帕霉素(repamycin)，也称作西罗莫司(Sirolimus)，可获自A.G Scientific Inc。
适合的抗生素包括庆大霉素(gentamicin)和万古霉素(vancamycin)。
在本发明的实施方案中，该添加剂也是药物。例如，可以使用甘油一丁酸酯作为用于改变该聚合物的降解速率的添加剂，同时其固有的造血管和生骨性质也能够用于治疗患者。
依照本发明的另一方面，提供了具有依照本发明的组合物的第一涂层的可植入医疗器械。这种第一涂层组合物能够直接施加到该器械上。可替代的，将该第一涂层组合物间接施加到该器械的表面上。该第一涂层组合物到该医疗器械上的这种间接施加能够通过将至少一部分表面官能化以提供适用于与聚合物键合的官能团而实现。官能化能够例如导致该第一涂层组合物共价键合/结合到该器械表面上。
大多数聚合物涂层将不会稳固地粘附到普通金属表面上，该涂层具有脱层的趋势。官能化改进了该聚合物涂层与该医疗器械表面的粘附并使脱层的风险最小化。
为了改进聚合物涂层与该金属表面的粘附，使用化学桥接将两者连接在一起。在该官能化过程的第一阶段，选择与该金属表面固有的官能团反应良好的化学物质。其与金属性表面上的氧化物、氢氧化物、过氧化物或任何其他表面氧化物反应生成强键，同时使得所述分子的其余部分游离以与其他物种反应。
适用于该第一反应步骤中的化学物质包括式为(RO)3Si(R1X)的烷氧基硅烷，其中R表示甲基或乙基，R1表示C2-C10烷基，其中一个或多个亚甲基可以被-NH-或-O-、C2-C10环烷基或环烷基烷基、C2-C10芳烷基或单环或双环芳基代替，X表示氨基、羟基、羧酸或酸酐。优选地，R1表示C2-C10烷基，其中一个或多个亚甲基任选地被-NH-代替，X表示-NH2，适合的打底剂的实例是N-[3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基]乙二胺。
在第二阶段中，选择另一化学物质，所述化学物质容易与该第一化学物质的官能/活性基团反应且也具有能够与聚合物中的含氧基团(例如羟基、甲氧基和乙氧基)反应的官能团。因此在所述两种分子之间形成了强键，该聚合物被结合到该官能化的表面上。这样，在该官能化表面和聚合物之间实现了强化学键，改进了该聚合物与该金属表面的粘附。
任何在一端具有烷氧基甲硅烷基且在另一端具有异氰酸酯基的化学物质都适用于该第二反应步骤中。适合的化学物质的实例是3-(三乙氧基甲硅烷基)丙基异氰酸酯。
图1和2描述了该官能化过程。
在本发明的另一实施方案中，在该器械的至少部分表面和该第一涂层之间提供第二涂层组合物。该第二涂层组合物称作“粘结层(tie-coat)”。该组合物包含与第一涂层组合物的聚合物组分具有相似或相同化学组成的低分子量聚合物。该第二涂层组合物的聚合物能够是任何能够与该第一涂层组合物的聚合物组分形成强粘附的聚合物。
在本发明的实施方案中，该第一和第二涂层组合物包含-OH基团以与来自第二官能化步骤的该三乙氧基进行反应。
例如，该第一涂层的聚合物组分能够是PLLA(MW 125k)，第二涂层的聚合物组分能够是PDLLA共聚GA(MW 5-15k)。
该第二涂层组合物能够直接施加到该器械的表面上，然后将该第一涂层组合物施加到该第二涂层组合物上。可替代地，能够如上所述官能化该器械的表面，由此将第二涂层组合物通过该官能分子共价结合到该器械的表面上，然后将第一涂层组合物施加到该第二涂层组合物上。
该第二涂层组合物能够另外包括至少一种添加剂，其是选自由以下构成的组的酸或其衍生物：己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、巴豆酸、4-戊烯酸、2-己烯酸、十一碳烯酸、伞形花子油酸、油酸、芥酸、2，4-己二烯酸、亚油酸、亚麻酸、苯甲酸、氢化肉桂酸、4-异丙基苯甲酸、对异丁苯基异丙酸、蓖麻油酸、己二酸、辛二酸、酞酸、2-溴月桂酸、2，4-羟基十二烷酸、丁酸、甘油一丁酸酯、2-己基癸酸、2-丁基辛酸、2-乙基己酸、2-甲基戊酸、3-甲基戊酸、4-甲基戊酸、2-乙基丁酸、反式-β-氢黏康酸、异戊酸酐、己酸酐、癸酸酐、月桂酸酐、肉豆蔻酸酐、4-戊烯酸酐、油酸酐、亚油酸酐、苯甲酸酐、聚(壬二酸酐)、2-辛烯-1-基琥珀酸酐和酞酸酐。
该第二涂层组合物能够另外包含至少一种药物。适合的药物的实例包括但不局限于：抗炎剂、细胞毒剂、造血管剂、生骨剂、免疫抑制剂、抗凝块剂、抗血小板剂、抗菌剂或抗生素。
该涂层技术可能对其有利的医疗器械包括支架、整形外科植入物、齿科植入物和上颔面植入物。
本发明的药物洗脱生物可再吸收涂料能够施加的支架的实例包括冠状动脉支架，例如颈动脉支架、主动脉支架、肾脏支架和静脉支架。支架的其他实例包括外围支架(peripheral stent)。该药物洗脱生物可再吸收涂料能够施加的整形外科植入物的实例包括重构和外伤制品，例如髋骨替换的部件、膝替换的部件、骨折板、螺钉、销、外部固定板、髓内钉、介入螺钉、缝合固定器(suture anchor)。
本发明的药物洗脱生物可再吸收涂料能够施加的上颔面植入物的实例包括板、螺钉和筛网。
依照本发明的另一方面，提供了涂覆医疗器械的方法，包括以下步骤：
a)将依照本发明的第一涂层组合物施加到该器械的至少部分上。
该方法能够另外包括以下步骤：
b)将第二涂层组合物施加到该器械的至少部分上，其中该第二涂层组合物是在该第一涂层组合物之前施加的，且其中该第二涂层组合物具有具有比第一涂层组合物的低的分子量的聚合物组分。
在本发明的另一实施方案中，在施加第一涂层组合物或第二涂层组合物之前将该医疗器械的至少部分表面官能化。
上面参考图1和2对官能化过程进行了详细描述。
依照本发明的另一方面，提供了使用涂覆有本发明的药物洗脱生物可再吸收涂料的器械的方法，其中该方法包括将该器械植入到动物或人体内的步骤。
该可植入的医疗器械能够是例如支架、整形外科植入物或齿科植入物。适合的支架的实例包括冠状动脉支架，例如颈动脉支架、主动脉支架、肾脏支架和静脉支架。支架的其他实例包括外围支架。
依照本发明的另一方面，提供了用于携带药物的载体，其中该载体定义为本发明的组合物。
从以下提供的详述中，本发明可应用的其他领域将变得显而易见。应当认识到该详述和特别实施例尽管描述了本发明的优选实施方案，但仅用于举例说明目的，并不意欲限制本发明的范围。
附图简述
引入并构成说明书的一部分的附图举例说明了本发明的实施方案，其与书面的说明书一起用于解释本发明的原理、特征和特点。在附图中：
图1：示例性化学
图2：表面官能化的示意图
图3：雷帕霉素从PLLA中洗脱到HBS-EP缓冲液中
图4：雷帕霉素从PLGA中洗脱到PBS缓冲液中
图5：涂层的体外降解测试
发明详述
材料
不锈钢316L：Goodfellow
碳酸氢钠：Sigma Aldrich
N-[3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基]乙二胺(TMSPEA)：Sigma Aldrich
冰醋酸：Sigma Aldrich
3-(三乙氧基甲硅烷基)丙基异氰酸酯(TESPI)：Sigma Aldrich
聚(D，L-丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA1)50∶50，Mw 5-15k：SigmaAldrich
聚(L-丙交酯)(PLLA)，Mw 125k：Smith and Nephew
聚(D，L-丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA2)50∶50，Mw 10k：Durect
聚(D，L-丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA3)50∶50，Mw 30k：Durect
聚(D，L-丙交酯-共聚-乙交酯-共聚-己内酯)(PLGC1)47.5∶40∶12.5：Smith and Nephew
月桂酸(LA)：Sigma Aldrich
十二烷基硫酸钠(SDS)：Sigma Aldrich
雷帕霉素：LC laboratories
HBS-EP缓冲液：GE Healthcare
磷酸盐缓冲盐水(PBS)：Sigma Aldrich
溶剂：Sigma Aldrich
实施例1
阶段1：清洁
通过在7.5％w/w的碳酸氢钠水溶液中超声15分钟，在去离子水中漂洗，在2-丙醇中超声15分钟和在去离子水中超声15分钟，清洁不锈钢样品(50mm×17mm×0.1mm的已退火的成品)。然后将该样品在100℃干燥16小时，然后在50℃干燥30分钟。
阶段2：官能化
将2.5ml冰醋酸的甲苯溶液(1.0％w/w，0.4mmol)添加到200ml甲苯中，然后添加1.6ml的TMSPEA并混合。将该样品从所述50℃炉中取出并在该溶液中浸渍5分钟。取出样品并在50℃保持20小时。
将该样品通过顺序在甲苯、甲醇、去离子水、甲醇和去离子水的每一个中旋转15分钟，将所述样品在一系列溶剂中漂洗。最后，将该样品在甲醇中漂洗5分钟，然后在50℃干燥2小时。
在氮气气氛下，将无水甲苯添加到用氮气吹扫的量筒中。添加足够的TESPI，得到4％v/v的甲苯溶液。将所述样品(在50℃干燥15分钟，在使用前将其冷却2分钟)浸没在支架上的该溶液中并在氮气下旋转15分钟。然后将该样品在氮气下在无水甲苯中漂洗并在真空下干燥16小时。
阶段3：施加“粘结层”
将所述样品放置在约50℃的热板上，并首先用1％w/w的PLLA或PLGA1的CHCl3溶液打底。这种打底(prime)是使用在10psi操作的手持喷枪从约15cm的距离进行的。根据运动速度，需要2到4次以实现50～100μg/cm2的打底层重量。然后将所述样品在100℃固化16小时。
阶段4：涂覆
在100℃固化之后，将所述样品冷却5分钟，然后放置在约50℃的热板上，涂覆1％w/w的PLLA的CHCl3溶液。这种涂覆是使用在10psi操作的手持喷枪从约15cm的距离进行的。根据运动速度，需要20到40次以实现600～700μg/cm2的涂层重量。然后将样品在真空下在50℃干燥16小时。
阶段5：测试
使用“手指摩擦”剪切试验进行粘附试验，结果置于下面所示的类别中。
  测试类别   解释
  A   用手指摩擦容易除去涂层
  B   在用手指甲摩擦之后除去涂层
  C   在用手指甲剧烈摩擦之后除去涂层
  D   在用手指甲剧烈摩擦之后仍未除去涂层
在测试之前，用手术刀将所有样品划线从板底部1cm和3cm，然后在0.02％w/w的SDS溶液中浸渍1小时。
  样品   打底层和顶涂层   测试结果
  1   PLGA1，PLLA   D
  2   PLGA1，PLLA   D
  3   PLLA，PLLA   A
  4   PLLA，PLLA   B
  5   PLLA，PLLA   A
如前所述对样品1～4官能化。将样品5清洁但未官能化。基于较低分子量聚(丙交酯)的聚合物作为打底涂层的使用经设计以提高可用于和表面官能化反应的OH端基的数量并因此提高该涂层与金属表面的粘附。结果显示使用PLGA1作为打底层大大提高了该涂层与金属表面的粘附。
实施例2
将不锈钢板以与实施例1相同的方式官能化和打底。制备1％w/w的PLLA和月桂酸(99∶1，98∶2，96∶4)的CHCl3溶液。然后涂覆和测试都遵循实施例1中列出的程序。
  样品   打底层和顶涂层   测试结果
  1   PLGA1，PLLA+1％LA   D
  2   PLGA1，PLLA+2％LA   D
  3   PLGA1，PLLA+4％LA   C
  4   PLGA1，PLLA+1％LA   C
  5   PLGA1，PLLA+2％LA   C
  6   PLGA1，PLLA+4％LA   B
  7   PLGA1，PLLA   D
  8   PLGA1，PLLA   B
如前所述对样品1～7官能化。样品8未官能化。
结果显示不锈钢表面的官能化改进了该涂层与金属表面的粘附。它们还显示月桂酸的添加降低了该涂层与金属表面的粘附量，且较高百分比的月桂酸造成较大的粘附损失。
实施例3
如实施例1中准备在市场上可获得的不锈钢支架，直至并包括阶段2，然后如下所述与PLGA相结合。
PLGA结合—“粘结层(tie-coat)”
将该支架连接在芯轴上，在Sonotek MediCoat Benchtop Coater上用包含0.5％w/w PLGA1在CHCl3中的打底溶液涂覆。所用的参数为：0.075ml/min的流速，0.8W超声功率，4次，40rpm转速，0.13cm/s水平运行和从支架到喷头距离为25mm。在打底之后，将该支架在100℃保持16小时。
涂覆
在冷却5分钟之后，将该支架连接到芯轴上并在Sonotek MediCoatBenchtop Coater上用0.5％w/w的PLLA、雷帕霉素和月桂酸(75∶25∶0和74∶25∶1)在CHCl3中的溶液涂覆。所用的参数为：0.075ml/min的流速，0.8W超声功率，20次，40rpm转速，0.13cm/s水平运行和从支架到喷头距离为25mm。在涂覆之后，将该支架在真空下在40℃干燥16小时。
在37℃将该支架释放到HBS-EP缓冲液(20mM HEPES，150mMNaCl，3mM EDTA，pH 7.5)(BiacoreTM，GE Healthcare)中，并用UV/vis光谱仪监控洗脱。在每次读数之后添加新鲜的缓冲溶液，记录在279nm的累计吸收。如图3中所示，结果显示雷帕霉素从PLLA涂层中释放，且月桂酸的添加对药物洗脱速率的影响可以忽略。
实施例4
如实施例1中准备在市场上可获得的不锈钢支架，直至并包括阶段1，然后如下所述用PLGA 1打底。
PLGA结合—“粘结层”
将该支架连接在芯轴上，在Sonotek MediCoat Benchtop Coater上用包含0.5％w/w PLGA1在CHCl3中的打底溶液涂覆。所用的参数为：0.075ml/min的流速，0.8W超声功率，2次，40rpm转速，0.13cm/s水平运行和从支架到喷头距离为25mm。在打底之后，将该支架在100℃保持16小时。
涂覆
在冷却5分钟之后，将该支架连接在芯轴上并在Sonotek MediCoatBenchtop Coater上用0.5％w/w的PLGA2、PLGA3、雷帕霉素和月桂酸(30∶45∶25∶0、29.2∶43.8∶25∶2和28.4∶42.6∶25∶4)在CHCl3中的溶液涂覆。所用的参数为：0.075ml/min的流速，0.8W超声功率，20次，40rpm转速，0.13cm/s水平运行和从支架到喷头距离为25mm。在涂覆之后，将该支架在真空下在40℃干燥16小时。
在37℃将该支架释放到1％w/w PBS缓冲溶液中，并用UV/vis光谱仪监控洗脱。在每次读数之后添加新鲜的缓冲溶液，记录在279nm的累计吸收。如图4中所示，结果显示雷帕霉素从掺混的PLGA涂层中释放，且月桂酸的添加对药物的最初爆发式释放有影响但对随后的药物洗脱速率的影响较小。
实施例5
如实施例1中准备两个316L不锈钢板(50mm×50mm×0.25mm)，直至并包括阶段1。
然后使用PLGC1、雷帕霉素和月桂酸(80∶20∶0和78∶20∶2)在CHCl3中的1％溶液在各板上浇铸聚合物膜。浇铸足够的聚合物以在该板上得到约100mg的膜重量。将该膜在真空下在40℃干燥16小时。
在干燥之后，将涂覆有聚合物的不锈钢板的每个切割成九个试样用于体外降解测试。
体外降解测试
将已涂覆的试样浸渍在pH为7.4的磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中，并在恒温箱中保持在37℃的温度。在预设的时间点将样品取出，使用凝胶渗透色谱法(GPC)测定涂层聚合物的分子量。
结果显示于图5中，在其中将其描绘为数均分子量的自然对数(即ln(Mn))随时间的关系曲线。
该结果显示曲线最初是线性的，证实了和“自催化降解模型”的良好匹配，其中：
ln M(t)＝ln M0-kt
M(t)是时间t时的分子量，M0是在t＝0时的初始分子量，k是降解速率常数。速率常数k是由数据的线性拟合的梯度得到的。
我们相信通过梯度改变示出的该线性曲线的不连续性与显著质量损失和低分子量可溶组分的损失的开始有关。
从该图中的图表的最初斜率中，得到以下降解速率：
0％月桂酸：k＝0.0557天-1
2％月桂酸：k＝0.0764天-1
这些结果显示将2％的月桂酸添加到该涂料中将降解速率提高了37％。
该结果还显示与质量损失开始有关的所述不连续性从0％月桂酸的大约21天改变为2％月桂酸的14天，这进一步证实了所述添加剂造成的降解时间的减少。

Claims (33)

1.用于可植入医疗器械的生物可再吸收涂层组合物，该组合物包含与至少一种添加剂混合的均匀聚合物掺混物，该添加剂是选自由以下构成的组的酸或其衍生物：己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、巴豆酸、4-戊烯酸、2-己烯酸、十一碳烯酸、伞形花子油酸、油酸、芥酸、2，4-己二烯酸、亚油酸、亚麻酸、苯甲酸、氢化肉桂酸、4-异丙基苯甲酸、对异丁苯基异丙酸、蓖麻油酸、己二酸、辛二酸、酞酸、2-溴月桂酸、2，4-羟基十二烷酸、丁酸、甘油一丁酸酯、2-己基癸酸、2-丁基辛酸、2-乙基己酸、2-甲基戊酸、3-甲基戊酸、4-甲基戊酸、2-乙基丁酸、反式-β-氢粘康酸、异戊酸酐、己酸酐、癸酸酐、月桂酸酐、肉豆蔻酸酐、4-戊烯酸酐、油酸酐、亚油酸酐、苯甲酸酐、聚(壬二酸酐)、2-辛烯-1-基琥珀酸酐和酞酸酐，其中该均匀聚合物掺混物还包括至少一种药物。
2.权利要求1的组合物，其中该聚合物选自由聚酯、聚(碳酸三亚甲基酯)、聚二噁烷酮、聚烯酸酯、聚羟基丁酸酯、聚原酸酯及其任意共聚物或掺混物构成的组。
3.权利要求2的组合物，其中该聚酯选自由聚乳酸、聚乙交酯或聚己内酯构成的组。
4.权利要求2或3的组合物，其中该乳酸聚合物或其共聚物是聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚(D，L-丙交酯)(PDLLA)、聚(L-丙交酯-共聚-乙交酯)(PLLA共聚GA)或聚(D，L-丙交酯-共聚-乙交酯)(PDLLA共聚GA)。
5.权利要求4的组合物，其中该乳酸聚合物或共聚物与己内酯聚合。
6.权利要求5的组合物，其中该共聚物是聚(D，L-丙交酯-共聚-乙交酯-共聚-己内酯)。
7.权利要求1～6任意项的组合物，其中该添加剂的量不超过该组合物重量的10％。
8.权利要求7的组合物，其中该添加剂的量不超过该组合物重量的5％。
9.权利要求8的组合物，其中该添加剂的量不超过该组合物重量的2％。
10.权利要求3～9任意项的组合物，其中该聚合物组分是PLLA，该添加剂是月桂酸或其衍生物。
11.权利要求10的组合物，其中该组合物包含不超过10wt％的月桂酸或其衍生物。
12.权利要求11的组合物，其中该组合物包含不超过5wt％的月桂酸或其衍生物。
13.权利要求1～12任意项的组合物，其中该药物选自由抗炎剂、细胞毒剂、造血管剂、生骨剂、免疫抑制剂、抗凝块剂、抗血小板剂、抗菌剂或抗生素构成的组。
14.具有权利要求1～13任意项的组合物的第一涂层的可植入医疗器械。
15.权利要求14的医疗器械，其中该第一涂层是直接施加到该器械的表面。
16.权利要求15的医疗器械，其中该第一涂层是间接施加到该器械的表面。
17.权利要求16的医疗器械，其中将该器械的至少部分表面经过官能化以使该第一涂层通过官能分子共价结合到该器械上。
18.权利要求17的医疗器械，其中该官能分子是与所述器械表面上的氧化物或氢氧化物反应生成共价键的烷氧基硅烷，该聚合物掺混物通过该烷氧基硅烷分子共价结合到该官能化的表面上。
19.权利要求18的医疗器械，其中该烷氧基硅烷分子另外包括一个或多个氨基、羟基、羧酸或酸酐基团。
20.权利要求14～19任意项的医疗器械，其中在该器械的至少部分表面和该第一涂层之间提供第二涂层组合物。
21.权利要求20的医疗器械，其中该第二涂层组合物包含具有比第一涂层的聚合物组分低的分子量的聚合物组分。
22.权利要求20或21的医疗器械，其中第一涂层的聚合物组分是PDLLA，该第二涂层的聚合物组分是PLA共聚GA。
23.权利要求20～22任意项的医疗器械，其中该第二涂层组合物包括至少一种添加剂，其是选自由以下构成的组的酸或其衍生物：己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、巴豆酸、4-戊烯酸、2-己烯酸、十一碳烯酸、伞形花子油酸、油酸、芥酸、2，4-己二烯酸、亚油酸、亚麻酸、苯甲酸、氢化肉桂酸、4-异丙基苯甲酸、对异丁苯基异丙酸、蓖麻油酸、己二酸、辛二酸、酞酸、2-溴月桂酸、2，4-羟基十二烷酸、丁酸、甘油一丁酸酯、2-己基癸酸、2-丁基辛酸、2-乙基己酸、2-甲基戊酸、3-甲基戊酸、4-甲基戊酸、2-乙基丁酸、反式-β-氢黏康酸、异戊酸酐、己酸酐、癸酸酐、月桂酸酐、肉豆蔻酸酐、4-戊烯酸酐、油酸酐、亚油酸酐、苯甲酸酐、聚(壬二酸酐)、2-辛烯-1-基琥珀酸酐和酞酸酐。
24.权利要求20～23任意项的医疗器械，其中该第二涂层进一步包含至少一种药物。
25.权利要求24的医疗器械，其中该药物选自由抗炎剂、细胞毒剂、造血管剂、生骨剂、免疫抑制剂、抗凝块剂、抗血小板剂、抗菌剂或抗生素构成的组。
26.权利要求14～25任意项的医疗器械，其中该医疗器械是支架、整形外科植入物或齿科植入物。
27.权利要求26的医疗器械，其中该支架是冠状动脉支架、颈动脉支架、主动脉支架、肾脏支架、静脉支架或外围支架。
28.涂覆医疗器械的方法，包括以下步骤：
a)将权利要求1～13任意项的第一涂层组合物施加到该器械的至少部分上。
29.涂覆权利要求1的医疗器械的方法，其中在施加该第一涂层组合物之前将该器械的至少部分表面官能化。
30.权利要求28或29的方法，另外包括以下步骤：
b)将第二涂层组合物施加到该器械的至少部分上，其中该第二涂层组合物是在该第一涂层组合物之前施加的，且其中该第二涂层组合物具有具有比第一涂层组合物的聚合物组分低的分子量的聚合物组分。
31.权利要求30的方法，在施加该第二涂层组合物之前将该器械的至少部分表面官能化。
32.使用权利要求14～27任意项的器械的方法，其中该方法包括将该器械植入动物或人体内的步骤。
33.用于携带药物的载体，其中该载体为权利要求1～13任意项所定义的。
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