CN101861174A - 衍生的叔胺及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及由下式表示的叔胺中间体，以及由其衍生的亲电单体。本发明还涉及衍生自此类亲电部分的粘合剂或密封剂。
Figure 200880116210.X_AB_0
>其中R＝CH3、H、CH3CH2或其他烷基；并且R1＝H、C(O)CH2OCH2COOH、n＝1-4的C(O)(CH2)nCOOH或它们的组合。

Description

衍生的叔胺及其用途
相关专利申请的交叉引用
本专利申请要求于2007年11月19日提交的美国非临时专利申请No.11/942,035的优先权。藉此将上述相关美国专利申请的全部公开内容以引用方式并入本文以用于各种目的。
技术领域
本发明涉及衍生的叔胺；一种粘合剂或密封剂，其包含(1)一种或多种亲电部分或衍生的叔胺单体和(2)一种或多种亲核实体；以及一种含有(1)和(2)的反应产物的粘合剂或密封剂。
发明背景
在进行外科手术时，存在着对这样一种粘合剂或密封剂材料的尚未满足的需求，其在例如血管吻合术或肺切除术中，或在部分肾切除术修复的止血中可在体内用于密封伤口部位并防止体液渗漏。
更具体地讲，希望具有一种粘合剂或密封剂，其所含的组分在需要形成粘合剂或密封剂聚合物时可原位聚合。如果液态粘合剂或密封剂是可取的，那么这类粘合剂或密封剂的组分应为水溶性的或至少可溶于可与水混溶的溶剂中，并且至少在涂敷时应在水或可与水混溶的溶剂中相当稳定。另外，原位形成的粘合剂或密封剂聚合物应附连到组织上并随时间的推移而生物降解成水溶性降解产物，使得降解产物可以通过分泌或纳入自然生化循环而自然消除。对于体内医学应用，构成粘合剂或密封剂的各组分、所得的聚合物及其降解产物应为生物相容的。
如果粘合剂或密封剂组分要以粉末或固体形式使用，即有或没有基材，那么粘合剂或密封剂的组分应为水溶性的，使得在涂敷位点与生理流体接触时，粘合剂或密封剂组分可溶解并在涂敷位点彼此反应以及与胶原反应。然而，原位形成的粘合剂或密封剂聚合物仍应附着于组织上并随时间的推移而生物降解成水溶性降解产物。另外，对于体内医学应用，构成粘合剂或密封剂的各组分、基材(如果使用的话)、所得的聚合物及其降解产物应为生物相容的。
发明内容
本发明涉及衍生的叔胺；一种粘合剂或密封剂，其包含(1)一种或多种亲电部分或衍生的叔胺单体和(2)一种或多种亲核实体；以及一种含有(1)和(2)的反应产物的粘合剂或密封剂。
具体实施方式
本发明涉及衍生的叔胺；一种粘合剂或密封剂体系，其包含(1)一种或多种亲电部分或衍生的叔胺单体和(2)一种或多种具有胺官能团的亲核实体；以及一种含有(1)和(2)的反应产物的粘合剂或密封剂。
根据本发明的粘合剂或密封剂具有多种医疗应用并可用于许多类型的外科手术中，包括但不限于心血管、外周血管、心胸、妇科、神经和普通腹部手术。
例如，该粘合剂或密封剂在诸如前十字韧带修复、半月板撕裂修复(或作为替代半月板的水凝胶)、后囊重建、旋转套修复之类的畸形矫正手术中可用作体内外科手术粘合剂，以及用作骨粘合剂。它也可用作肺减容、补片固定、皮下组织修复和主动脉壁夹层形成的粘合剂。具体地讲，它可用作胃减容的胃粘合剂，以及用作疝修复网片固定、引流管固定、阀门连接、防粘连膜粘附、组织与组织粘附(例如合成组织支架或生物组织支架与组织，生物工程组织与组织)、组织与器械(例如网片、夹子、薄膜)粘附以及器械与器械粘附的粘合剂。
第二，该粘合剂或密封剂可在以下手术中用于皮下组织修复以及用于防止血清肿，例如乳房切除术、乳房重塑与隆乳、重建性或美容性腹部去脂和吸脂、整容、剖腹产、肥胖患者子宫切除术、大腿区矫形、切口疝修补术、脂肪瘤切除术、外伤性损伤、瘘治疗、移植物固定和神经修复。
第三，该粘合剂或密封剂可用作粘附和密封硬脑膜补片产品、胆管、肝床胆汁泄漏、膀胱泄漏、骨移植物、烧伤移植敷料和液体封闭敷料的密封剂。作为密封剂，可将其涂敷在组织、器械以及组织-器械界面上，以及可将其用作硬脑膜-头盖密封剂、硬脑膜-脊柱密封剂、心/外周血管密封剂、GI密封剂(例如食道、肠、大器官、胰、胃和胃溃疡)、肺密封剂、柔软器官密封剂(例如肝、脾、胰)、骨蜡替代物、肿瘤密封剂、钉/胶组合、密封剂、止血剂组合、尿道密封剂。它可用于包括但不限于以下手术：胃旁路术、实质器官切除、气管造口术、溃疡性结肠炎憩室、根治性前列腺切除术、窦重建、胸骨切开术、胆总管十二指肠吻合术以及胆囊床密封和胆囊切除术。此外，可将该粘合剂或密封剂涂覆在医疗器械上，例如缝线或缝钉上。
第四，该粘合剂或密封剂可在以下手术中用作填料或尿道周围填充剂，这些手术包括但不限于：在重建和美容手术中去除死腔(例如整形/美容/重建，面部/脸部缺损，或填隙)、尿失禁及其他妇科手术、肛裂/肛瘘、心肌导管注射以治疗充血性心力衰竭、核扩大、胰腺/肝囊肿/瘘闭塞以及小儿食管瘘。
第五，该粘合剂或密封剂可用作组织工程的基质(例如组织支架)；细胞的递送基质；近距离治疗(放射治疗)剂的递送基质；生长因子的递送基质；原位形成空细胞支架的注射基质；用于递送干细胞、细胞裂解液或其他生物制剂、生物活性剂、药物和保健品的支架的注射基质；化疗的定位基质和造影剂的定位基质。
第六，该粘合剂或密封剂可在以下手术中用作预防粘连的屏障，例如心脏、开胸、普通外科、产科和妇科手术、矫形手术以及脊柱(例如人工椎间盘)手术。
第七，该粘合剂或密封剂可用作栓塞的闭塞材料(例如胃肠瘘、脑/血管闭塞性脑动脉瘤、输卵管闭塞和曲张静脉闭塞)。
衍生的叔胺中间体
本文所述的是可以商品名Quadrol得自BASF的四(2-羟丙基)乙二胺(本文称为TKHPED)，以及类似化合物四(2-羟乙基)乙二胺(本文称为TKHEED，可得自TCI America，Inc.)的衍生的叔胺中间体，以上两者通常由下面的叔二胺核化学式表示。
Figure GPA00001138023300041
叔二胺核
其中，R＝CH3(TKHPED)、H(TKHEED)、CH3CH2或其他烷基。
通常可由式I来表示衍生的叔胺。
式I
其中R＝CH3、H、CH3CH2或其他烷基；R1＝H、C(O)CH2OCH2COOH、C(O)(CH2)nCOOH(n＝1-4)或它们的组合。
作为另外一种选择，当式I中的每一个R1都具有末端羧基时，也可由式Ia来表示衍生的叔胺
Figure GPA00001138023300043
式Ia
其中R＝CH3、H、CH3CH2或其他烷基；R2＝CH2OCH2或(CH2)n(n＝1-4)。
例如，具有可水解降解的酯键的羧基衍生的式I叔胺可例如通过使四(2-羟丙基)乙二胺与酸酐(例如戊二酸酐、琥珀酸酐或二甘醇酐)在存在催化量的碱(例如三乙胺)的情况下反应来合成。该反应可在存在其他碱例如吡啶的情况下进行，或者甚至在没有碱时也可以发生，因为四(2-羟丙基)乙二胺的叔氮可自我催化该反应。
作为另外一种选择，叔二胺核的衍生化可以是部分的，从而不产生或产生一个、两个或三个末端羧基。具有三个末端羧基的部分衍生的叔胺的例子以式I’表示。
Figure GPA00001138023300051
式I’
其中R＝CH3、H、CH3CH2或其他烷基；R2＝CH2OCH2或(CH2)n(n＝1-4)。
衍生的叔胺单体的亲电部分
由式I表示的衍生的叔胺可进一步转变成具有亲电末端官能团的衍生的叔胺单体，通常用化学式II表示，其中亲电末端官能团或部分可从异氰酸酯、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基马来酰亚胺或醛衍生而来。
Figure GPA00001138023300052
式II
其中R＝CH3、H、CH3CH2或其他烷基；R3＝C(O)OX、C(O)CH2OCH2Y、C(O)(CH2)nY或其组合，其中X＝NHS或NHM，n＝1-4，以及Y＝NCO、C(O)O(NHS)、C(O)O(NHM)或C(O)H。如本文所用，NHS是指N-羟基琥珀酰亚胺基，由(CH2)2(CO)2N-或
Figure GPA00001138023300061
表示，NHM是指N-羟基马来酰亚胺基，由(CH2)2(CO)2N-表示。
作为另外一种选择，从式Ia衍生叔胺衍生而来的衍生的叔胺单体可由式IIa表示。
Figure GPA00001138023300062
式IIa
其中R＝CH3、H、CH3CH2或其他烷基；R2＝CH2OCH2或(CH2)n，其中n＝1-4，Y＝NCO、C(O)O(NHS)、C(O)O(NHM)或C(O)H。如本文所用，NCO是指异氰酸酯基。
式II的具体例子可由式A(Q-Glu-NHS)、式B(Q-Digly-NHS)、式C(T-Glu-NHS)和式D(T-Digly-NHS)表示。
Figure GPA00001138023300071
式A(Q-Glu-NHS)
Figure GPA00001138023300072
式B(Q-Digly-NHS)
Figure GPA00001138023300073
式C(T-Glu-NHS)
Figure GPA00001138023300081
式D(T-Digly-NHS)
也可将式I的羧基衍生的叔胺部分衍生化，以产生如式IIa’所示的具有1、2或3个亲电官能团的部分衍生单体。例如，当亲电末端官能团衍生自N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基马来酰亚胺或醛时可以部分或完全衍生化。然而，当亲电末端官能团衍生自异氰酸酯时只可能完全衍生化。
式IIa’
其中R＝CH3、H、CH3CH2或其他烷基；R2＝CH2OCH2、(CH2)n(n＝1-4)，以及Z＝COOH、C(O)O(NHS)、C(O)O(NHM)、C(O)H或其组合。
式I’的具有三个或更少末端羧基的部分衍生的叔胺也可用亲电试剂衍生化，以产生(例如)如式II’所示的衍生的叔胺单体。
Figure GPA00001138023300091
式II’
其中R＝CH3、H、CH3CH2或其他烷基；R2＝CH2OCH2、(CH2)n(n＝1-4)，以及W＝C(O)O(NHS)或C(O)O(NHM)。
或者，当亲电端基为NHS或NHM时，可用式III表示具有亲电末端官能团的衍生的叔胺单体。作为另一种选择，该单体可包含酯和碳酸酯键，其中根据式I中末端羧基的数目碳酸酯键的数目可以为一个、两个、三个或四个。
Figure GPA00001138023300092
式III
其中R＝CH3、H、CH3CH2或其他烷基；以及M＝O(NHS)或O(NHM)。
其中叔胺核的羟基由NHS封端而形成碳酸酯键的例子如以下式E(Q-Carbonate-NHS)所示。
Figure GPA00001138023300101
式E(Q-Carbonate-NHS)
通过在存在催化剂例如三乙胺或吡啶的情况下与二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)反应将N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)基团与羧基衍生的叔胺偶联，或者作为另外一种选择，通过叔二胺核(例如TKHPED、TKHEED)与丙酸、3-[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧]-3-氧代(或具有其他烷基或烷氧基的官能相当的部分)缩合可制备NHS衍生的叔胺单体。具有衍生自N-羟基马来酰亚胺或N-羟基戊二酰胺的亲电部分的衍生叔胺单体可以相似的方式制备。
羧基衍生的叔胺可经由Curtius重排转化成含异氰酸酯的单体。具体地讲，羧基衍生的叔胺可通过使其与亚硫酰氯反应首先转变成酰基氯，然后可将其与叠氮三甲基硅烷反应得到酰基叠氮化物。然后，将该酰基叠氮化物缓慢加热到约65℃而转化成异氰酸酯衍生的叔胺单体。
通过在存在脱水剂例如二环己基碳二亚胺的情况下使羧基衍生的叔胺反应可制得醛衍生的叔胺单体。作为另外一种选择，通过使羟基衍生可将亲电部分连接至起始二胺TKHPED或TKHEED。例如，可通过使TKHPED与戊二醛酸(glutaraldehydic acid)(或者该系列中具有不同烷基数的相关化合物)在存在脱水剂例如碳二亚胺的情况下反应，来获得醛衍生的叔胺单体。
所得的粘合剂或密封剂
本文所述的亲电部分为反应性分子，其可与具有胺或硫醇官能团的任何亲核部分反应而形成粘合剂、密封剂或所得的聚合物组合物。本文所述的亲电单体与各种亲核部分的若干组合已显示出可以反应并形成可粘附到组织上的交联聚合物。所得的聚合物可以多种形式存在，例如适形的凝胶或作为涂层。
亲核部分(优选为具有胺官能团者)可衍生自生物来源或合成改性的多糖，其中胺基可通过脱乙酰作用获得。亲核部分的生物来源的例子包括但不限于蛋白质(例如白蛋白和ε-聚赖氨酸)、多糖(例如脱乙酰壳多糖、透明质酸和糖胺聚糖)。另外，活化的多糖例如胺官能化羧甲基纤维素(CMC)、合成的聚合物例如胺或硫醇官能化聚乙二醇(PEG)或聚赖氨酸可用作亲核部分。其他合适的亲核部分包括但不限于聚(环氧乙烷)亚胺。
本文所述的亲电部分可以当量比与亲核部分反应。如本文所用的，“当量”是指摩尔量除以亲电或亲核官能团的总数。当量比的范围可以从约1∶10至10∶1。
当亲电末端官能团为NHS时，与亲核胺部分的聚合通过酰胺键的形成而发生，并生成N-羟基琥珀酰亚胺(一种小分子N-羟基化合物)作为缩合副产物，通常由反应流程I表示。
Figure GPA00001138023300111
反应流程I
其中R4可以为衍生叔胺(例如式Ia衍生叔胺)的残基，其中羧基可与N-羟基琥珀酰亚胺缩合，R5可以为含胺或含硫醇部分的残基。
如果希望使用液体形式的粘合剂或密封剂，则该粘合剂或密封剂的组分应为水溶性的或至少可溶于可与水混溶的有机溶剂中，例如丙酮、乙醇或碳酸酯(例如碳酸丙二酯)中。例如，由式A(Q-Glu-NHS)和式C(T-Glu-NHS)表示的亲电单体在环境温度下为粘稠液体，当在环境温度下观察3至5分钟时，其能以约60％的重量比溶于碳酸丙二酯中。由式B(Q-Digly-NHS)和式D(T-Digly-NHS)表示的二乙醇酸酯单体尽管在环境温度下为粉末状固体，但也能以大约60％的重量比溶于碳酸丙二酯中。优选地，用于亲电部分的溶剂为碳酸丙二酯。适用于亲核部分的溶剂包括但不限于碳酸丙二酯和N-甲基吡咯烷酮。
如果希望使用液体形式的粘合剂或密封剂，那么至少在涂敷时该粘合剂或密封剂的组分应在水中或可与水混溶的溶剂中较稳定。根据其稳定性，在使用前可将本文所述的亲电单体与或不与溶剂一起保存。例如，在需要保存的情况下，溶剂优选为可与水混溶的有机溶剂，例如碳酸丙二酯。当亲电单体在溶剂中的稳定性较好时，可将溶剂与亲电单体混合并保存。如果亲电单体在溶剂中的稳定性不佳和/或保存不可取，那么可在涂敷到所需位点前几分钟将溶剂和亲电单体混合，然后进一步与亲核部分混合，该亲核部分或为无溶剂形式的或溶于与亲电单体的溶剂相同的溶剂中。亲电部分也可直接与亲核部分在水或可与水混溶的溶剂中混合。例如，由式D表示的二乙醇酸酯单体可高度溶解于水溶液中，但在其中不是很稳定。在这种情况下，可能有利的是在递送到所需位点前几分钟将单体与已混合或保存在水溶液中的亲核部分(例如白蛋白)混合。
以水溶液形式使用的优选亲电单体为式C和D表示的单体，而优选的亲核试剂为白蛋白和ε-聚赖氨酸。例如，(1)由式D表示的单体与白蛋白可以接近1∶1的当量比使用；(2)式D表示的单体与ε-聚赖氨酸可以1∶2的当量比使用；(3)式C表示的单体与白蛋白可以接近1∶1的当量比使用；(4)式C表示的单体与ε-聚赖氨酸可以1∶2的当量比使用。
可能有利的是使用粉末或固体形式的粘合剂或密封剂组分，具有或不具有基材。例如，由式D表示的单体可高度溶解于水溶液中并可以粉末形式使用。在粘合剂或密封剂组分为粉末或固体形式的情况下，亲核部分优选为白蛋白、ε-聚赖氨酸或聚乙二醇胺。根据适形凝胶形成的目视观察，这些部分的固化时间在约1到3分钟的范围内。粘合剂或密封剂组分还可以粉末或固体形式与以下物质的针织、机织或非织造基质或基材结合使用：氧化再生纤维素(ORC)、乙交酯-丙交酯共聚物或它们的组合。适于与粘合剂或密封剂组分一起使用的基质为可吸收的或不可吸收的。
以粉末或固体形式使用的优选亲电单体(有或没有基材)为式B和D表示的单体，而优选的亲核试剂为4-臂聚乙二醇胺和ε-聚赖氨酸。例如，(1)由式D表示的单体与4-臂聚乙二醇胺可以接近1∶1的当量比使用；(2)由式D表示的单体与ε-聚赖氨酸可以1∶4的当量比使用；(3)由式B表示的单体与4-臂聚乙二醇胺可以接近1∶1的当量比使用；(4)由式B表示的单体与ε-聚赖氨酸可以1∶4的当量比使用。
作为另外一种选择，如果希望使用糊剂形式的粘合剂或密封剂组分，那么可在使用前将亲电部分和水溶性亲核部分保存于可与水混溶的溶剂中或与之混合，其中仅亲电部分为可溶的。当与水(优选存在于涂敷位点的)生理流体接触时，亲核部分变为溶解形式并能与亲电部分反应，从而在涂敷位点形成粘合剂或密封剂。
所得的聚合物组合物还可用作涂敷于任何医疗器械的涂层，这些器械包括但不限于缝线、缝钉、血管移植物、缝线打结夹、矫形外科针、夹钳、螺钉和平板、夹子(例如用于腔静脉的夹子)。例如，医疗器械可用该亲核部分的溶液涂覆，然后用该亲电部分的溶液涂覆，并使该亲核部分和该亲电部分能反应，以形成在器械上作为涂层的交联聚合物。就缝线或缝钉而言，可能有利的是具有这样一种涂层，在用缝线或缝钉闭合伤口后，该涂层在接触生理流体时溶胀，从而密封缝针或缝钉形成的孔。因此，可能优选的是利用聚乙二醇胺作为亲核部分，因为已知聚乙二醇基材料在接触水时可发生溶胀。
降解产物
如上所述，原位形成的粘合剂或密封剂应随时间推移而生物降解成水溶性降解产物，使得降解产物可通过分泌或纳入自然生化循环而自然消除。
如反应流程I所示，其中亲电末端官能团为NHS，与亲核部分的聚合通过形成酰胺键发生，并生成NHS醇，其为水溶性的并可排出体外。
一旦原位形成所得的粘合剂或密封剂后，聚合物可随着时间的推移通过水解或酶解而降解。例如，所得聚合物中酯键的降解可产生叔二胺核，例如TKHPED或TKHEED，并且亲核试剂以酰胺键与二元酸部分偶联。当氨基甲酸酯键由亲核部分和具有NHS碳酸酯的亲电试剂的反应而形成时，氨基甲酸酯键的降解将产生亲核部分和叔二胺核。酯键通过水解裂解预计发生在约1天至6天的时间内，而氨基甲酸酯键的降解预计需要长达6个月。例如，如果亲核部分为白蛋白，那么所得聚合物的降解将经由酶促降解和水解降解两者来进行。含有白蛋白的片段的酶促降解预计在约1天至6个月内。例如，如果亲核部分是ε-聚赖氨酸或聚乙二醇胺，那么所得的聚合物的降解为水解，ε-聚赖氨酸或聚乙二醇胺片断的降解预计在约1天至6个月内。所得的全部降解产物均为水溶性的并会从体内排出。
实例1：式I的羧基衍生的叔胺中间体的合成
式I(其中R＝CH3，R1＝(CH2)3)的合成如下。
在惰性气氛下，向75mL无水乙酸乙酯中的6.97g四(2-羟丙基)乙二胺中加入11.3g戊二酸酐。将混合物在氮气下搅拌过夜。向该澄清液体中加入100mL乙酸乙酯，并用2×50mL水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥。去除挥发物，得到16.89g粘滞液体。
实例2A：式A亲电单体的合成
将TKHPED(50g，171mmol)溶于500mL无水乙腈中，加入戊二酸酐(79g，692mmol)。反应发生轻微放热，然后在环境温度下将溶液搅拌3小时。加入二琥珀酰亚胺基碳酸酯(185g，722mmol)和吡啶(60ml)，在环境温度下将反应物搅拌过夜。反应释出气体，二琥珀酰亚胺基碳酸酯缓慢溶解。减压除去溶剂，将残余物溶于1升乙酸乙酯中。用500mL水将溶液洗涤3次。在硫酸镁上干燥有机相，并在减压下去除溶剂，得到160g粘性固体。去除溶剂后，产物为粘滞液体。
实例2B：式B亲电单体的合成
将TKHPED(40g，137mmol)溶于150mL DMF中，加入二甘醇酐(64g，552mmol)。反应发生轻微放热，然后在环境温度下将溶液搅拌3小时。加入二琥珀酰亚胺基碳酸酯(148g，578mmol)和吡啶(48ml)，并在环境温度下将反应物搅拌过夜。反应释出气体，二琥珀酰亚胺基碳酸酯缓慢溶解。在60℃下减压去除溶剂，将剩余物溶于1升乙酸乙酯中。用250mL水将溶液洗涤3次。将有机相在硫酸镁上干燥，并在减压下去除溶剂，得到88.5g泡沫。将泡沫用研钵和研杵磨成细粉并装瓶。加热后，其在45至65℃的宽温度范围内软化并变成液态。
实例2C：式C亲电单体的合成
将TKHEED(40g)和乙氧喹啉(1g)溶于无水乙腈(400mL)和吡啶(60mL)中。将溶液用氩气吹扫并加入戊二酸酐(80g)。加入酸酐后立即观察到了轻微放热。然后在环境温度下将溶液搅拌3小时。加入二琥珀酰亚胺基碳酸酯(185g)，并在环境温度下将反应物搅拌过夜。反应释出气体，二琥珀酰亚胺基碳酸酯缓慢溶解。当观察到均匀溶液时，在减压下去除溶剂，然后将残余物溶于乙腈(1L)中，并用二氯甲烷(1L)稀释溶液。将所得的溶液用盐水洗涤两次(每次500mL)。在硫酸镁上干燥有机相，并在减压下去除溶剂。将剩余物溶于乙腈(200mL)中并缓慢加入乙酸乙酯(2L)。将所得的混合物静置至少1小时，然后滗出上清液。重复该步骤两次，将合并的上清液在减压下去除溶剂，得到粘稠液体(45g)。
实例2D：式D亲电单体的合成
将TKHEED(50g，212mmol)和乙氧喹啉(2g)悬浮于300mL无水乙腈和150mL吡啶中，并用氩气吹扫。加入二甘醇酐(100g，862mmol)。反应发生轻微放热，混合物变为均相。然后在环境温度下将溶液搅拌3小时。加入二琥珀酰亚胺基碳酸酯(225g，877mmol)，并在环境温度下将反应物搅拌过夜。反应释出气体，二琥珀酰亚胺基碳酸酯缓慢溶解。在减压下去除溶剂，将残余物(400g)溶于200mL无水乙腈中。将两份75mL的该溶液置于2×250mL离心瓶中，每个瓶中加入175mL异丙醇。搅拌混合物并离心。滗出上清液，将各瓶的残余物溶于25mL无水乙腈中。再重复该步骤两次。当用异丙醇处理三次后，将每瓶中的残余物溶于25mL无水乙腈中，并加入175mL 60∶40的乙酸乙酯/己烷。搅拌混合物，然后离心。滗出上清液并重复该步骤。将每瓶中的残余物溶于无水乙腈中，并将两份溶液转移到3L烧瓶中。减压干燥该产物(50g)，得到灰白色泡沫。剩余的材料用相同的方式处理，得到180g产物。将泡沫压成粉末并转移到瓶中。加热时，其在40至55℃的宽温度范围内软化并变成液体。
实例2E：式E亲电单体的合成
在配有机械搅拌器的2L烧瓶中，将TKHPED(40g，137mmol)溶于250mL无水乙腈中。加入二琥珀酰亚胺基碳酸酯(211g，824mmol)和三乙基胺(157ml)，在环境温度下将混合物搅拌过夜。过滤所得的浆液，并用乙腈洗涤收集到的固体。减压浓缩有机层，将所得的残余物溶于800mL二氯甲烷中。以连续的方式用500mL 5％的柠檬酸溶液、500mL水以及500mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤该二氯甲烷溶液，得到有机相和水相。在硫酸镁上干燥有机相，并减压去除溶剂，得到88g泡沫形式的式E亲电单体。将所得的泡沫用研钵和研杵磨成粉末并装瓶。
实例3A：干燥制剂及其对脾脏或肝脏模型的急性止血功效
将式D单体与分子量为4,000的4-臂聚乙二醇胺(PEG-胺)以接近1∶1化学计量的当量比干混。从一大块基材上切下四块1英寸×1英寸的正方形，并将其用作粉末的载体，其中该基材由用针织的氧化再生纤维素材料针刺的非织造乙交酯-丙交酯共聚物基材构成。
将大约0.25g的该单体与0.89g聚乙二醇胺在小瓶中混合，然后向该混合物中加入约4g HFE 7000溶剂。涡旋该混合物，使得两种固体均匀分布到挥发性液体中。将所得的浆液倾倒在该非织造基质上。使干粉与非织造基质的重量比保持在70比30。让HFE 7000在环境条件下蒸发5分钟，然后将所得的干补片保存在惰性气氛下直到使用。
将干补片敷于猪脾切口的出血部位，粉末面向组织。将湿纱布敷在补片上轻压1到3分钟，每半分钟观察一次，从视觉上确定止血情况。在2到3分钟内观察到止血。固化的交联聚合物粘合到下面的湿组织上，并起到密封剂的作用而止血。用活检穿孔器在猪肝上环状切开一硬币大小的伤口，重复以上方法。也在2到3分钟内实现了止血。
实例3B：使用离体模型通过爆裂压力测量密封补片对猪GI组织的 功效
将上面实例3A中的补片用于测量湿附着力以及进行爆裂试验。试验装置包括固定在夹具上的来自猪肠的GI截段，其中两个开口端通过管子串联连接到压力计和注射器气泵上。在GI截段上形成一个1cm的切口，在切口中心进行一次缝合。将带粉末的补片置于GI截段的1cm切口(中心缝合)上，然后在补片上敷上湿纱布直到所得的聚合物固化。3分钟后，当固化完成，补片粘合到涵盖缺损的GI组织上。将带补片的GI截段浸入去离子水中，启动注射器气泵使GI截段膨胀。观察到粘合构造出现气泡标志着失效点，将此时的压力记录为“爆裂压力”(毫米汞柱为单位)。
猪GI组织中没有任何缺损的基线爆裂压力为约100mmHg。对于具有单一环状缝合的1cm切口的缺损，没有使用补片时观察到的爆裂压力仅为1-2mmHg。当将补片施加于缝合的切口上时，观察到的爆裂压力在10到90mmHg的范围内。25mmHg或更高的典型爆裂压力通常被认为是密封剂与组织之间粘合的可接受水平。
还记录了式D单体与不同的亲核试剂制成的若干补片的爆裂压力，其中干粉与基质的重量比为70比30。观察到的爆裂压力分别为：白蛋白，41mmHg；聚乙二醇胺，68mmHg；ε-聚赖氨酸，41mmHg。
实例3C：用来粘合到组织的水溶液基双组分密封剂
将溶于磷酸盐缓冲液的0.63g白蛋白(40重量/重量％)吸入1mL
Norm-JECT注射器中，备用。在另一只1mL Norm-JECT注射器中，取下活塞并往筒中加入0.11g粉末状的由式D表示的单体。装回活塞，通过母对母路厄转接头将装有单体的注射器连接到装有白蛋白的注射器上。将注射器来回推拉约20次(30秒内)以混合物料。现在装有混合组分的注射器位于一个筒中，将内容物推到新鲜收获的猪肠或心包膜上。将聚丙烯条网带置于混合组分上，在不受干扰的情况下让其再固化6分钟。用Instron测量T-剥离，其中以20厘米每分钟的恒定拉速以90°角将所得的聚合物和网片与下面的组织剥离。
具体地讲，将由式D表示的单体直接溶于40％的白蛋白PBS溶液以得到48％的总固体百分数(式D与白蛋白的当量比为1∶1)，对于由此非无菌混合物制得的聚合物，测得的猪心包膜T-剥离为0.58+/-0.06N/cm(N＝4，失效模式＝内聚)；对于在25kGy下辐射混合物所得的无菌样品，T-剥离为0.70+/-0.15N/cm(N＝5，失效模式＝内聚)。猪肠T-剥离数据对于非无菌和无菌情况分别为0.51+/-0.03N/cm(N＝5，失效模式＝内聚)和0.52+/-0.05N/cm(N＝5，失效模式＝内聚)。
将由式C表示的单体的40％溶液与40％的白蛋白PBS溶液混合(pH7.3，固体含量40％)(式D与白蛋白的当量比为1.3∶1)，对于由此混合物制得的聚合物，测得的猪心包膜T剥离为0.79+/-0.07N/cm(N＝5，失效模式＝内聚和粘附的混合)；并且其猪肠T剥离为0.58+/-0.03N/cm(N＝5，失效模式＝内聚和粘附的混合)。
将由式C表示的单体的40％溶液与40％的ε-聚赖氨酸盐酸溶液混合(其中其pH值被调至7.3，固体含量为40％，式C与ε-聚赖氨酸的当量比为1∶2.4)，对于由此无菌混合物制得的聚合物，测得的猪心包膜T剥离为0.52+/-0.01N/cm(N＝5，失效模式＝内聚混合)；其猪肠T剥离为0.50+/-0.02N/cm(N＝5，失效模式＝内聚和粘附的混合)。
实例3D：用来粘合至组织的糊剂基双组分密封剂
将式B单体溶于聚碳酸亚丙酯，得到40％(重量/重量)的溶液，将其与牛白蛋白干粉共混，其中式B与白蛋白的固体比率为约30比70(重量/重量)，从而形成糊剂。然后将该糊剂敷于在猪肠GI截段上形成的1cm切口上，其中在切口的中心具有单一缝合。将湿纱布敷于该位点上3分钟，然后在水中进行爆裂试验。经测定爆裂压力为37mmHg(范围为29到58mmHg)。
实例3E：用于预防或减少渗漏的缝线和缝钉的溶胀性涂层
用分子量为4,000的4-臂聚乙二醇胺(作为亲核部分)与由下式表示的单体制备两种不同的交联聚合物：(i)式A(Q-Glu-NHS)和(ii)式E(Q-Carbonate-NHS)。具体地讲，将亲电单体溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中制备20重量％的溶液，以及将聚乙二醇胺也溶于NMP中制备30重量％的溶液。
在等离子室中处理尺寸为5-0的聚丙烯单丝缝线以改善其润湿性，从而利于涂覆。然后将缝线浸入聚乙二醇胺溶液中，接着在80℃的气动烘箱中干燥约20分钟。之后，将缝线浸入亲电溶液(i)中，并在80℃下再次干燥约20分钟以形成交联聚合物层。以连续的方式重复该处理，以得到5层交联聚合物，最后的最外层为聚乙二醇胺亲核部分。所得的涂层大约为未涂覆的缝线的直径的10％。与水接触一或两分钟后在光学显微镜下观察到了涂层的溶胀。观察到溶胀后的直径约为未涂覆的缝线的直径的100％。
在干燥条件下，将用亲电溶液(i)涂覆的缝线穿过ePTFE移植管，该移植管以串联的方式连接到压力计和充满生理盐水的注射器泵。之后，通过用注射器泵慢慢升高移植管中的压力使移植管充满生理盐水。测定通过缝线孔的渗漏压力。与未涂覆的缝线相比，在观察到渗漏的点处带涂层的缝线表现出更高的压力。
采用亲电溶液(ii)以及与涂覆上述缝线相同的程序，涂覆与线形和环形吻合器配合使用的钛钉。将带涂层的缝钉通过悬挂于系在支架上的悬吊缝线上干燥。与水接触后在显微镜下观察到涂层的溶胀。当从吻合器射出后，涂层存在于缝钉上，在射钉过程中其与金属砧摩擦。
将猪肠(GI)的10cm肠截段拉过吻合器平台，将GI的一侧缝上。将GI用脐胶带固定到测试夹具上。在将夹具浸入水下之前，先将夹具连接到气泵和压力传感器上。打开气泵，将渗漏压力记录为在水中通过钉孔第一次观察到空气渗漏时的压力。未涂覆的EchelonTM 60缝钉的平均渗漏压力为43mmHg(N＝5，标准偏差＝9mmHg)，而由亲电溶液(ii)和聚乙二醇胺亲核部分涂敷的缝钉显示出72mmHg(N＝5，标准偏差＝13mmHg)的渗漏压力。

Claims (15)

1.由下式表示的衍生叔胺：
其中R＝CH3、H、CH3CH2或其他烷基；并且R1＝H、C(O)CH2OCH2COOH、n＝1-4的C(O)(CH2)nCOOH或它们的组合。
2.由下式表示的衍生叔胺单体
Figure FPA00001138023200012
其中R＝CH3、H、CH3CH2或其他烷基；并且R3＝C(O)OX、C(O)CH2OCH2Y、C(O)(CH2)nY或它们的组合，其中X＝NHS或NHM，n＝1-4，以及Y＝NCO、C(O)O(NHS)、C(O)O(NHM)或C(O)H。
3.粘合剂或密封剂体系，包含：
(a)一种或多种根据权利要求2所述的衍生叔胺单体；和
(b)一种或多种具有胺或硫醇官能团的亲核部分。
4.根据权利要求3所述的粘合剂，其中在医学应用中组分(a)和(b)在使用前保持分离。
5.根据权利要求3所述的粘合剂，其中将组分(a)和(b)混合。
6.根据权利要求3所述的粘合剂，其中在医学应用中将组分(a)和(b)在使用前混合。
7.粘合剂、密封剂或聚合物，其为一种或多种根据权利要求2所述的衍生叔胺单体与一种或多种具有胺或硫醇官能团的亲核部分的反应产物。
8.根据权利要求3所述的粘合剂或密封剂体系，还包含可吸收的或不可吸收的基材；和
(a)所述基材上的以下物质的干混物
i.一种或多种选自
Figure FPA00001138023200021
ii具有胺官能团的水溶性亲核部分。
9.根据权利要求8所述的粘合剂或密封剂体系，其中所述亲核部分为ε-聚赖氨酸、聚赖氨酸或聚乙二醇胺。
10.根据权利要求3所述的粘合剂或密封剂体系，还包含具有至少第一腔室和第二腔室的递送器械；其中至少一种选自以下的单体处于所述第一腔室中
Figure FPA00001138023200031
以及
具有胺官能团的水溶性亲核部分处于所述第二腔室中。
11.根据权利要求10所述的粘合剂或密封剂体系，其中所述亲核部分为白蛋白或ε-聚赖氨酸。
12.根据权利要求11所述的粘合剂或密封剂体系，其中所述亲核部分在所述第二腔室中的水溶液中。
13.根据权利要求3所述的粘合剂或密封剂体系，其为糊剂形式并包含由下式表示的单体
Figure FPA00001138023200041
和白蛋白。
14.一种医疗器械，包括缝线、缝钉、血管移植物、缝线打结夹、矫形外科针、夹钳、螺钉、平板或夹子，并且根据权利要求7所述的聚合物涂覆于其上。
15.根据权利要求14所述的医疗器械，其中所述聚合物为以下物质的反应产物
Figure FPA00001138023200042
Figure FPA00001138023200051
和聚乙二醇胺。
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