CN107743505A - 密封剂组合物 - Google Patents
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Abstract
具有改进的粘合和密封性能的组合物包括：a)含通式(‑A‑B‑)n的聚合单元的预聚物，其中A代表取代或未取代的酯，B代表含至少两个酸酯官能团的取代或未取代的酸酯；和n代表大于1的整数；其中所述组合物中接枝酸酐的含量小于0.05mol/mol多元酸。
Description
技术领域
本发明涉及一种组合物，制备所述组合物的方法，固化所述组合物的方法，可由此获得的固化的组合物，所述组合物的用途，和使用所述组合物的方法。
背景技术
开心脏外科手术典型地依赖于缝合为基础的闭合或接合心血管结构。然而，这在技术上可能受到挑战，因为小婴儿的组织以及生病或受损的成人组织发脆，从而导致较长的手术时间、出血或裂开并发症的风险增加和因此更加糟糕的结果。此外，对于开心脏外科手术来说，要求心肺转流术(CPB)，和这具有显著大的副作用，其中包括炎症应答和潜在的神经学并发症。
尽管最近为了努力地降低操作的侵袭力出现了导管-基介入用于闭合心脏缺损，例如心房和心室间隔缺损(ASDs和VSDs)，但在跳动的心脏内部采用固定装置仍然具有大的挑战。具体地，固定用于导管-基闭合心脏间隔缺损的装置目前依赖于抓握组织的机械设备。这可引起对关键结构例如心脏瓣膜或特殊传导组织的损伤。此外，若围绕缺损存在不适当的组织边缘，则假体可能移动，从而损坏临近的结构以及还留下残留的缺损，从而限制装置的应用。因此，取决于缺损的解剖学位置和几何形状，仅可在选择的患者中采用这种方法。
快速固化、具有显著的密封性能、生物相容且在血液存在下起作用的柔软且贴合的组织密封剂提供潜在的解决方案。可使用它们，在不需要机械截留或固定的情况下，一起接合组织表面或假体装置到组织上，从而避免组织受压和磨损，且也可在微创手术操作中使用。这种材料不仅在微创心脏修复中而且可在潜在地具有最小疤痕和损害下修复软组织中具有宽的应用范围。例如，在血管外科手术中，以缝合为基础的吻合并不总是导致立即的止血密封，且可能在内皮中产生易于患血栓症的不平整。此外，存在永久缝合线可能在修复部位处引起外来主体反应和进一步的炎症以及瘢痕形成，这可增加随后血管阻塞的风险。组织密封剂可实现具有立即密封和具有最小瘢痕形成或组织损害的这种修复。
理想的组织密封剂，特别地对于心血管和/或肠胃应用来说，应当具有下述性能中的大多数：(1)在固化之前最佳的粘度或液体-状性能，使得能容易施加到所需的区域上，同时在施加部位保留，(2)在微创手术过程中，被体液最小冲洗和仅仅当期望促进其递送和再定位植入装置时活化，(3)显著的粘合强度，特别地在血液和/或其他体液存在下，(4)抗机械负载粘合到高度移动组织例如心脏收缩或在大的脉管内脉动的能力，(5)形成止血和/或气密密封的能力，(6)最小的炎症应答，和(7)可生物降解性，这对于愈合过程来说是决定性的，对于小儿科应用来说尤其重要，因为在生长的身体内外来材料的长期结果是不确定的。
遗憾的是，目前临床可获得的密封剂(例如医疗级氰基丙烯酸酯(CA)或纤维蛋白密封剂)在动态湿条件下容易被冲洗掉或者固化、有毒和因此不可能体内使用和/或显示出弱的密封和/或粘合性能，使得它们不可能耐受在心腔和主要血管内部的力。此外，许多这些密封剂显示出活化性能，这使得精细调节或再定位器件非常困难。而且，开发当中的许多密封剂仅仅通过在组织表面处与官能团的化学反应来实现组织密封，和因此在血液存在下变得无效。
已开发了氰基丙烯酸酯的替代品。US 8143042 B2描述了可生物降解的弹性体，其通过交联含有可交联官能团例如丙烯酸酯基的预聚物而制备。它还公开了期望增加聚合物上的游离羟基的数量，以便增加聚合物的粘性。增加主链内的羟基的数量还导致在生理溶液内提高的疏水性溶解度。这表明聚合物粘合的主要机理是官能团例如在聚合物和它施加到的组织上的游离羟基之间的化学相互作用。然而，这类化学相互作用在体液、特别地血液存在下变得无效，如Artzi等人的Adv.Mater.21,3399-3403(2009)所显示的。
类似地，Mahdavi等人的2008,PNAS,2307-2312描述了纳米构图的弹性体聚合物并提出了施加具有醛官能团的氧化右旋糖酐(DXTA)的薄层，以通过促进DXTA内的端醛基与组织中蛋白质内的胺基之间的共价交联来增加粘合剂的粘合强度。
实质上基于在固化工艺过程中生成的基团和组织的官能团之间的共价键合的这一粘合机理具有若干局限性。使用具有反应性化学的粘合剂要求在施加预聚物之前干燥组织表面，这使得在心脏应用中例如在紧急手术过程中使用非常具有挑战性。另外，反应性化学可使蛋白质或组织失活并促进非所需的免疫反应，例如局部炎症，这可导致粘合剂排异。而且，仅仅键合到组织表面上的反应性化学可能具有较低的粘合性，因为界面差别较大，和因此在胶水与组织之间的界面处机械性能不匹配。
在US 20130231412 Al中公开了弹性交联聚酯。在US 7722894 B2中公开了可生物降解聚合物。在WO2009067482 Al和WO2014190302 Al中公开了粘合剂制品。在"A Blood-Resistant Surgical Glue for Minimally Invasive Repair of Vessels and HeartDefects"Sci Transl Med 2014年1月8日：第6卷，第218期,第218页以及Nora Lang,MariaPereira等人的和WO2014190302Al中描述了抗血液的外科手术胶水。然而，仍然需要改进的和商业上可行的组织密封剂/粘合剂，它可容易地施加到所需的部位上，在固化之前在所需的部位处保持在原地且不被体液冲洗掉，生物相容(无毒)，并且甚至在体液例如血液存在下显示出强的密封/粘合力，例如在心腔和主要的血管中遇到的那些。
发明概述
本发明提供一种组合物，其包含：含通式(-A-B-)n的聚合单元的预聚物，其中A代表取代或未取代的酯，B代表含至少两个酸酯官能团的取代或未取代的酸酯；和n代表大于1的整数；其中所述组合物中接枝酸酐的含量小于0.05mol/mol多元酸。
本发明还提供一种制备本发明组合物的方法。
本发明进一步提供一种固化本发明组合物的方法，所述方法包括在光引发剂存在下，用刺激物，例如光，固化所述组合物。
本发明还提供可通过本发明的固化方法获得的固化的组合物。根据优选的实施方案，所述固化的组合物是一种密封剂，即可提供密封，从而防止流体或气体泄漏。
本发明进一步提供使用本发明的组合物用于胶合或密封组织或者用于粘合组织到医疗器件的表面上的方法和用途。
本发明还提供密封组织的方法，所述方法包括施加本发明的组合物到组织的表面上并固化所述组合物。
本发明进一步提供一种粘合组织到医疗器件的表面上的方法，所述方法包括施加本发明组合物到组织和/或医疗器件的表面上，并固化所述组合物。在优选的实施方案中，可粘合医疗器件到另一医疗器件上，或者可在医疗器件的组装件内将医疗器件的部件粘合在一起。
附图简述
图1-3和5是显示根据本发明的组合物的崩裂(burst)性能的图表。
图4是使用本发明组合物密封的股骨动脉移植物的照片。
图6代表在单独的纤维蛋白(FN)、用聚四氟乙烯(PTFE)涂覆的纤维蛋白、或用聚甘油癸二酸酯丙烯酸酯(PGSA)涂覆的纤维蛋白存在下，在颅盖骨缺损中的骨头生长。它示出了老鼠头的3D示意图，在第0周和第4周头颅缺损的3D断层扫描再构建，和采用不同膜在头颅缺损内新的骨头形成的体积。
图7是显示从具有不同厚度的PGSA盘中释放模型药物的图表。
图8是显示从具有不同丙烯酰化度的PGSA盘中释放模型药物的图表。
图9是3D打印的PGSA的照片。
发明详述
预聚物
本发明的预聚物包括通式(-A-B-)n的聚合单元，其中A代表取代或未取代的酯，B代表含至少两个酸或酸酯官能团的取代或未取代的酸或酸酯；和n代表大于1的整数。
组分A可衍生于多元醇，例如二醇，三醇，四醇或更高级醇。合适的多元醇包括二醇，例如烷二醇，三醇，例如甘油，三羟甲基丙烷，三乙醇胺；四醇，例如赤藻糖醇，季戊四醇；和更高级的多元醇，例如山梨醇。也可使用不饱和二醇，例如十四碳-2,12-二烯-l,14-二醇，或其他二醇，其中包括大分子单体二醇，例如聚环氧乙烷，和N-甲基二乙醇胺(MDEA)。优选地，多元醇是取代或未取代的甘油。
组分B可衍生于多元酸，例如二酸或更高级的酸。可使用宽泛的各种二酸或更高级的酸。例举的酸包括但不限于戊二酸(5碳)，己二酸(6碳)，庚二酸(7碳)，癸二酸(8碳)，和壬二酸(9碳)。例举的长链二酸包括具有大于10、大于15、大于20和大于25个碳原子的二酸。也可使用非-脂族二酸。例如，可使用具有一个或多个双键的上述二酸的变体，以生产多元醇-二酸共聚物。优选地，二酸是取代或未取代的癸二酸。
在美国专利申请公布2011-0008277、美国专利No 7,722,894和美国专利No 8,143,042中描述的多元醇基聚合物也可用作预聚物，以形成弹性聚合物材料，其内容在本文中通过参考引入。
若干取代基例如胺、醛、酰肼、丙烯酸酯和芳族基团可掺入到碳链内。例举的芳族二酸包括对苯二甲酸和羧基苯氧基-丙烷。二酸也可同样包括取代基。例如，可使用反应性基团例如胺和羟基来增加可获得的交联位点的数量。可使用氨基酸和其他生物分子来改性生物性能。可使用芳族基团、脂族基团和卤素原子来改性聚合物内的链间相互作用。
所述预聚物可进一步包括聚酰胺或聚氨酯主链。例如，可使用多胺(含两个或更多个氨基)，以与多元酸和多元醇一起反应，或者在与多元醇反应之后与多元酸反应。例举的聚(酯酰胺)包括Cheng等人在Adv.Mater.2011,23,1195-11100中描述的那些，其内容在本文中通过参考引入。在其他实例中，可使用多异氰酸酯(包括两个或更多个异氰酸酯基)，以与多元酸和多元醇一起反应，或者在与多元醇反应之后与多元酸反应。例举的聚酯氨基甲酸酯包括在US2013231412中描述的那些。
通过配有折射指数的凝胶渗透色谱法测量的预聚物的重均分子量可以是约1,000-1,000,000道尔顿，约1,000-1,000,000道尔顿，优选约2,000-500,000道尔顿，更优选约2,000-250,000道尔顿，最优选约2,000-100,000道尔顿。重均分子量可以小于约100,000道尔顿，小于约75,000道尔顿，小于约50,000道尔顿，小于约40,000道尔顿，小于约30,000道尔顿，或小于约20,000道尔顿。重均分子量可以是约1000-10,000道尔顿，约2000-10,000道尔顿，约3000-10,000道尔顿，约5,000-10,000道尔顿。优选地为约3000道尔顿。
本文中所使用的术语“约”是指在给定值或范围的10％以内，优选8％以内，和更优选5％以内。根据一个具体的实施方案，“约X”是指X。
通过配有折射指数的凝胶渗透色谱法测量的所述预聚物的多分散度可以是低于20.0，更优选低于10.0，更优选低于5.0，和甚至更优选低于2.5。优选地它为约2.5。
所述预聚物在80℃下的熔体粘度可以是100-2000cP，更优选200-1000cP，和甚至更优选300-500cP。
所述预聚物的酸值可以是1-200mg KOH/g聚合物，更优选10-100mg KOH/g聚合物，和甚至更优选50-100mg KOH/g聚合物。优选地，它为约80mg KOH/g聚合物。
在所述预聚物内多元醇与多元酸的摩尔比可以是1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，1:6，1:7，1:8，1:9和1:10.10:1，9:1，8:1，7:1，6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1。多元醇与多元酸的摩尔比也可以是2:3，3:2，3:4或4:3。该聚合物也可以是两种或更多种不同比的混合物的结果。优选地，它为约1:1。
活化的预聚物
优选活化本发明的预聚物。它可通过引入可反应或者被反应形成交联的官能团来活化。通过使在预聚物主链上的一个或多个官能团与可反应或被反应形成交联从而导致固化聚合物的一个或多个官能团反应，来活化所述预聚物。
在预聚物主链上待活化的合适官能团包括羟基、羧酸基、胺及其组合，优选羟基和/或羧酸基。可通过用可在聚合物链之间形成交联的部分来官能化羟基，活化预聚物上的游离羟基或羧酸基。被活化的基团可以是在预聚物的A和/或B部分上的游离羟基或羧酸基。
可用各种官能团例如乙烯类基团来官能化游离羟基或羧酸基。可通过本领域已知的各种技术，例如通过乙烯基化或丙烯酸酯化，引入乙烯类基团。根据本发明，乙烯类基团含有下述结构-CR1＝CR2R3，其中R1，R2，R3彼此独立地选自H，烷基例如甲基、乙基，芳基例如苯基，取代的烷基，取代的芳基，羧酸，酯，酰胺，胺，氨基甲酸酯，醚和羰基基团。
优选地，所述官能团是或者含有丙烯酸酯基。根据本发明，丙烯酸酯基是含有取代或未取代的丙烯酰基的部分。丙烯酸酯可含有下述基团：-C(＝O)-CR1＝CR2R3，其中R1，R2，R3彼此独立地选自H，烷基例如甲基或乙基，芳基例如苯基，取代的烷基，取代的芳基，羧酸，酯，酰胺，胺，氨基甲酸酯，醚和羰基基团。
优选地，R1，R2和R3是H；或者R1是CH3，R2和R3是H；或者R1和R2是H，和R3是CH3；或者R1和R2是H，和R3是苯基。
也可使用在预聚物上的游离羧基，将乙烯类基团掺入到预聚物的主链上。例如，可使用羰基二咪唑活化化学，通过预聚物的COOH基，掺入甲基丙烯酸羟乙酯。
活化度可以变化且可以是0.2-0.9mol/mol多元酸或多元醇，优选0.3-0.8mol/mol多元酸或多元醇，和最优选0.4-0.6mol/mol多元酸或多元醇，例如0.5mol/mol多元酸或多元醇以供在室温下或者在最高40℃的高温和优选37℃下实现最佳的崩裂性能。最优选活化度如上描述且反应性官能团是丙烯酸酯，即以上的丙烯酸酯化度。
活化的预聚物优选具有通式(I)：
其中n和p各自独立地代表等于或大于1的整数，和其中在每一单独的单元内，R2代表氢或聚合物链或-C(＝O)-CR3＝CR4R5，其中R3，R4和R5彼此独立地选自H，烷基例如甲基或乙基，芳基例如苯基，取代的烷基，取代的芳基，羧酸，酯，酰胺，胺，氨基甲酸酯，醚和羰基。
优选地，R3，R4和R5是H；或者R3是CH3，R4和R5是H；或者R3和R4是H，和R5是CH3；或者R3和R4是H，和R5是苯基。
优选地，p是整数1-20，更优选2-10，甚至更优选4-10。最优选p＝8的情形。
优选的预聚物具有下述结构：
其中n代表等于或大于1的整数。
除了丙烯酸酯或其他乙烯类基团以外，可使用其他试剂来活化预聚物。这种试剂的实例包括但不限于缩水甘油基、表氯醇、三苯基膦、偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、二吖丙因、己二酸二乙烯酯和癸二酸二乙烯酯，且使用酶作为催化剂、光气类型的试剂、二酰氯、双-酸酐、双-卤化物、金属表面及其组合。试剂可进一步包括异氰酸酯、醛、环氧基、乙烯基醚、硫醇、DOPA残基或N-羟基琥珀酰亚胺官能团。
活化预聚物可进一步与一种或多种额外的材料反应，以改进聚合物链之间的交联。例如，在固化/交联之前或期间，一种或多种水凝胶或其他低聚或单体或聚合的前体(例如，可被改性以含有丙烯酸酯基的前体)，例如聚(乙二醇)、右旋糖酐、壳聚糖、透明质酸、藻酸盐、其他丙烯酸酯基前体(其中包括例如丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯腈、正丁醇、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸酐、甲基丙烯酸酐和TMPTA、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、季戊四醇三甲基丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、二季戊四醇五丙烯酸酯、Bis-GMA(双酚A缩水甘油基甲基丙烯酸酯)和TEGDMA(三-甘醇二甲基丙烯酸酯)、蔗糖丙烯酸酯)、其他二醇基前体(单体或聚合前体)、其他环氧基前体、及其组合可与丙烯酸酯预聚物(例如，PGSA)反应。
可在着色剂存在下制备活化的预聚物，和/或可混合活化的预聚物与着色剂。着色剂的优选实例是FDA推荐在医疗器件、药品或化妆品中使用的那些。参见http:// www.fda.gov/ForIndustry/ColorAdditives/ColorAdditive Inventories/。更优选这一试剂是FD&C 1。
酸酐
本发明的发明人认识到，可由预聚物的活化，例如通过使丙烯酰氯(AcCl)和游离羧酸反应，生成酸酐化合物。这种酸酐的实例具有通式(II)：
其中p和n各自独立地代表等于或大于1的整数；其中在每一单独的单元中R6和R6'是独立的且可以是聚合物链，或者在每一单独的单元中R6和R6'是独立的且可以是-C(＝O)-CR3＝CR4R5，其中R3，R4和R5彼此独立地选自H，烷基例如甲基或乙基，芳基例如苯基，取代的烷基，取代的芳基，羧酸，酯，酰胺，胺，氨基甲酸酯，醚和羰基基团；或者在每一单独的单元内R6和R6'是独立的且可以是烷基，芳基，杂环，环烷基，芳族杂环，多环烷基，酯，醚，卤化物，羧酸，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，三烷基氨基，酰胺基，氨基甲酰基，硫醚，硫醇，烷氧基或脲基基团。
p可以是整数1-20，2-10，或甚至4-10，例如p＝8。
酸酐可具有下述结构：
其中R6或R6'独立地代表聚合物链或或
在预聚物活化期间，可生成不对称和对称酸酐这二者。
不对称酸酐(也称为混合酸酐)是具有下述通式结构的羧酸酐：
其中Rl和R2不同，且选自氢原子、烷基、芳基。
对称酸酐是具有下述通式结构的羧酸酐：
其中R1选自氢原子、烷基、芳基。
本发明的发明人现已表明，存在酸酐与预聚物的不稳定性相关，从而导致随着时间流逝杂质(例如低分子量丙烯酸酯)水平增加，和组合物非常难以施加。因此需要获得含预聚物的稳定组合物，它可用作密封剂和/或粘合剂且随着时间流逝杂质水平变化有限，分子量有限地演进和因此粘度有限地变化。
根据本发明，组合物中接枝酸酐的总含量的摩尔比小于0.05mol/mol多元酸，这通过核磁共振(NMR)测量。优选地，在组合物中不存在接枝酸酐。更优选在组合物中不存在接枝或非-接枝的酸酐。
在合成期间，可通过乙醇封端或者使用任何其他亲核取代反应，控制组合物内接枝酸酐的含量。这些化学反应是本领域公知的。用于这一反应的合适的试剂包括醇、胺或巯基化合物。添加乙醇优选在30-50℃，优选35-45℃，例如40℃的温度下。优选在10-40小时期间，更优选在24小时期间，进行乙醇封端步骤的持续时间。聚合物溶液(约10％w/v)与乙醇的体积比范围为20:1，更优选范围为10:1和甚至更优选范围为5:1。
在封端步骤中，在活化预聚物链内游离羧酸端基的结构变为：
其中p和n各自独立地代表等于或大于1的整数；其中在每一单独的单元中R6和R6'是独立的且可以是聚合物链，或者在每一单独的单元中R6和R6'是独立的且可以是-C(＝O)-CR3＝CR4R5，其中R3，R4和R5彼此独立地选自H，烷基例如甲基或乙基，芳基例如苯基，取代的烷基，取代的芳基，羧酸，酯，酰胺，胺，氨基甲酸酯，醚和羰基基团；或者在每一单独的单元内，R6和R6'是独立的且可以是H，烷基，芳基，杂环，杂烷基，芳族杂环，多环烷基，酯，醚，卤化物，羧酸，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，三烷基氨基，酰胺基，氨基甲酰基，硫醚，硫醇，烷氧基或脲基；其中R7选自-H，烷基例如甲基或乙基，芳基例如苯基，取代的烷基，取代的芳基，胺，氨基甲酸酯，硫醇或硫酯基团。
在用乙醇封端情况下，R7是-CH2CH3。
在预聚物活化之后，未反应的亲核基团可以部分或完全被封端或保护。封端或保护反应的实例是本领域公知的。羟基保护或封端基团包括酰基，环状或无环、支化或未支化、取代或未取代的烷基，环状或无环、支化或未支化、取代或未取代的烯基，环状或无环、支化或未支化、取代或未取代的炔基，环状或无环、支化或未支化、取代或未取代的杂烷基，环状或无环、支化或未支化、取代或未取代的杂烯基，或者环状或无环、支化或未支化、取代或未取代的杂炔基，取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基。
固化
本发明的组合物可以是外科手术组合物，且可用作组织密封剂和/或粘合剂。所述组合物的流动特性使得它们可通过注射器或导管施加到所需区域上，但足够粘稠以在施加部位上保持在原地而没有被体液例如水和/或血液冲洗掉。
优选地，组合物的粘度为500-100000cP，更优选1000-50000cP，甚至更优选2000-40000cP，和最优选2500-25000cP。使用具有2.2mL腔室和SC4-14锭子的Brookfield DV-II+Pro粘度计，进行粘度分析，在该分析期间的速度从5变化到80rpm。以上提及的粘度在医疗应用的相关温度范围内，即从室温到40℃，优选37℃下存在。
所述组合物还足够疏水，以抗被体液例如血液冲掉。这将促进递送到所需部位上以及在微创手术期间再定位使用本发明组合物植入的器件。疏水性依赖于预聚物的化学组成，其中包括聚合物主链的疏水性质(例如较长烷基链比较短链更加疏水)和活化度。本发明的预聚物在固化之前可能已经含有交联，但典型地没有充分交联，因为它可溶于有机溶剂例如二氯甲烷或乙酸乙酯中。在施用和固化之前，本发明组合物可在体液例如血液内温育，且当固化时密封强度没有显著下降。
本发明组合物在体液例如血液内稳定。更特别地，在不存在故意施加的刺激物例如光(例如紫外光)、热或化学引发剂以引发交联的情况下，本发明组合物在体液内不自发交联。
可使用自由基引发的反应，例如光引发的聚合、热引发的聚合和氧化还原引发的聚合，固化所述组合物。
优选地，在促进反应的光引发剂存在下，用光例如紫外(UV)光辐照组合物。合适的光引发剂的实例包括但不限于2-二甲氧基-2-苯基-苯乙酮，2-羟基-l-[4-(羟基乙氧基)苯基]-2-甲基-l-丙酮(Irgacure2959)，1-羟基环己基-l-苯基酮(Irgacure 184)，2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮(Darocur 1173)，2-苄基-2-(二甲基氨基)-l-[4-吗啉基)苯基]-1-丁酮(Irgacure 369)，苯甲酰基甲酸甲酯(Darocur MBF)，氧基-苯基-乙酸-2-[2-氧代-2-苯基-乙酰氧基-乙氧基]-乙酯(Irgacure 754)，2-甲基-l-[4-(甲硫基)苯基]-2-(4-吗啉基)-l-丙酮(Irgacure 907)，二苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)-氧化膦(Darocur TPO)，氧化膦，苯基双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)(Irgacure 819)及其组合。
优选地，在促进反应的光引发剂存在下，用可见光(典型地蓝光或绿光)辐照所述组合物。用于可见光的光引发剂的实例包括但不限于二苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)-氧化膦，曙红Y二钠盐，N-乙烯基-2-吡咯烷酮(NVP)和三乙醇胺，和樟脑醌。
在体内光聚合牵涉的组合物的应用中和其他医疗应用中，优选使用细胞相容的光引发剂且可能被管理机构要求。可使用光引发剂Irgacure 2959，它在宽范围的哺乳动物细胞类型和物质中引起最小的细胞毒性(细胞死亡)，然而通过使用无毒量可降低这一风险。
为了发生光聚合，组合物(和它施加到其上的基底，如果采用的话)优选对光足够透明，即使它被着色。
在体内固化组合物的应用中，优选控制固化发生时的温度，以便不损坏组合物施加到其上的组织。通过减少固化光暴露时间(例如小于60秒，优选小于30秒)，来管理这一控制。优选地，在辐照过程中，在不高于45℃、更优选不高于37℃和甚至更优选不高于25℃下加热组合物。
除了光化学交联以外，还可通过Mitsunobu型反应，通过氧化还原对引发的聚合，例如过氧化苯甲酰、N,N-二甲基-对甲苯胺、过硫酸铵或四亚甲基二胺(TEMED)，和通过Michael型加成反应，使用双官能团巯基化合物，热固化所述组合物。
一旦聚合，则预聚物形成具有改进的密封性能的交联网络，且显示出显著的密封强度，甚至在血液和其他体液存在下。固化之后获得的本发明的密封剂优选具有足够的弹性，以抗下面组织的移动，例如心脏和血管的收缩。所述密封剂可提供密封，从而防止流体或气体泄漏。密封剂优选可生物降解和可生物相容，从而引起最小的炎症应答。密封剂优选是弹性的。
可在体外，例如在磷酸盐缓冲的盐水(PBS)中或者在酸性或碱性条件下，评价可生物降解性。也可在体内，例如在动物，如老鼠、小鼠、狗、猪或人中评价可生物降解性。可通过测量随着时间流逝在体内或体外聚合物的质量和/或厚度的损失，评价降解速率。
固化的组合物可显示出大于80mmHg，优选范围为100-200mmHg或更大，例如400mmHg或500mmHg的崩裂压力。崩裂压力或强度是指用于使具有用所述组合物涂覆的切口的移植猪颈动脉血管崩裂而获得的压力值。
单独或者涂覆在贴剂或组织上的固化组合物还优选显示出至少0.3N/cm2，更优选至少0.5N/cm2和甚至更优选至少2N/cm2，例如1.5-2N/cm2或更大的90°拉脱粘合强度。拉脱粘合强度是指通过贴附粘合剂制品或样品到在平坦基底(例如金属桩)上固定的湿的组织(例如心脏组织的心外膜表面、血管、或猪肠组织的浆膜(serosol)侧)上获得的粘合值。90°拉脱粘合试验决定了在粘合剂分离之前表面积可耐受的最大垂直力(张力)。
根据优选的实施方案，在光中和在光引发剂存在下固化本发明组合物，和固化的组合物显示出至少0.5N/cm2，优选至少1N/cm2和甚至优选至少2N/cm2，例如1.5-2N/cm2，但优选大于5N/cm2，例如多达6N/cm2或7N/cm2或更大的90°拉脱粘合强度。
本发明组合物当在光下和在光引发剂存在下固化时优选具有下述一个或多个性能：
i)90°拉脱强度大于0.3N/cm2，优选0.5N/cm2或更大；和
ii)崩裂性能大于80mmHg，优选100-200mmHg或更大。
本发明组合物用作密封剂，即通过形成阻挡层或填充孔隙体积，在固化之后能防止泄漏(例如流体，气体)。
根据优选的实施方案，本发明组合物还用作粘合剂，即在固化之后能坚固地粘结到表面上或者粘结一个表面到另一个表面上。
除了粘合和密封湿的生物组织以外，所述组合物也可粘合到各种天然或合成的亲水或疏水的基底上并使之密封，所述基底包括聚对苯二甲酸乙二酯，膨胀聚对苯二甲酸乙二酯，聚酯，聚丙烯，硅氧烷类，聚氨酯，丙烯酸树脂类，固定组织(例如，心包膜)，陶瓷或其任何组合。
制备方法
制备本发明组合物的方法包括：
i)缩聚含两个或更多个通式为-OR的官能团的第一组分和含两个或更多个酸酯官能团的第二组分，其中每一基团中的R独立地为氢或烷基；
ii)活化通过步骤i)制备的预聚物；
iii)控制酸酐含量；任选地
iv)封端游离羟基；和/或任选地
v)纯化由步骤ii)和/或iii)和/或iv)制备的活化的预聚物。
所述第一组分可以是多元醇，例如二醇，三醇，四醇或更高级醇。合适的多元醇包括二醇，例如烷二醇；三醇，例如甘油，三羟甲基丙烷，三乙醇胺；四醇，例如赤藻糖醇，季戊四醇；和更高级的多元醇，例如山梨醇。也可使用不饱和二醇，例如十四碳-2,12-二烯-l,14-二醇，或其他二醇，其中包括大分子单体二醇，例如聚环氧乙烷，和N-甲基二乙醇胺(MDEA)。优选地，多元醇是取代或未取代的甘油。
所述第二组分可以是多元酸，例如二酸或更高级的酸。可使用宽泛的各种二酸或更高级的酸。例举的酸包括但不限于戊二酸(5碳)，己二酸(6碳)，庚二酸(7碳)，癸二酸(8碳)和壬二酸(9碳)。例举的长链二酸包括具有大于10、大于15、大于20和大于25个碳原子的二酸。也可使用非-脂族二酸。例如，可使用具有一个或多个双键的上述二酸的变体，来生产多元醇-二酸共聚物。
例举的芳族二酸包括对苯二甲酸和羧基苯氧基-丙烷。二酸也可同样包括取代基，例如胺和羟基取代基。
优选地，二酸是取代或未取代的癸二酸。
以第一组分:第二组分的摩尔比范围为0.5:1-1.5:1，优选0.9:1.1和最优选1:1一起添加所述第一组分和第二组分。在第一组分是甘油和第二组分是癸二酸并以1:1的摩尔比添加的情况下，对于癸二酸上的两个羧基而言，在甘油上存在三个羟基。因此，在活化步骤期间利用在甘油上额外的羟基。
没有特别限制步骤i)的条件，但可包括100-140℃和优选120-130℃的温度范围，惰性氛围，优选包括氮气的惰性氛围，和在真空下。
步骤ii)的活化剂优选是含丙烯酸酯基的丙烯酸酯化试剂，所述丙烯酸酯基是含取代或未取代的丙烯酰基的部分。丙烯酸酯可含有下述基团：-C(＝O)-CR1＝CR2R3，其中R1，R2，R3彼此独立地选自H，烷基例如甲基或乙基，芳基例如苯基，取代的烷基，取代的芳基，羧酸，酯，酰胺，胺，氨基甲酸酯，醚和羰基基团。
优选地，R1，R2和R3是H；或者R1是CH3，R2和R3是H；或者R1和R2是H，和R3是CH3；或者R1和R2是H，和R3是苯基。
最优选，丙烯酸酯化试剂是丙烯酰氯。
在丙烯酸酯化工艺期间，可由丙烯酸酯化单体与任何羧酸基反应，形成酸酐。根据优选的实施方案，通过乙醇封端或者使用任何其他亲核取代反应，在步骤(iii)中控制酸酐含量。用于这一步骤(iii)的合适试剂包括醇，胺或巯基化合物。添加乙醇优选在范围为30-50℃的范围内，优选35-45℃，例如40℃的温度下。优选在10-40小时期间，更优选在24小时期间，进行乙醇封端步骤的持续时间。聚合物溶液与乙醇的体积比范围为20:1，更优选范围为10:1和甚至更优选范围为5:1。
可进行羟基封端或保护(步骤iv))。可采用本领域已知的技术。优选地，通过酰化反应，使用诸如乙酰氯之类的化合物，封端羟基。
也可存在残留水平的接枝酸酐，优选低于0.05mol/mol多元酸的水平。
也可在活化之前，通过封端任何游离羧酸基，防止形成接枝的酸酐，即在步骤(ii)之前发生步骤(iv)。
可在一种或多种溶剂或催化剂存在下进行步骤i)至iv)，实例包括二氯甲烷(DCM)，乙酸乙酯(EtOAc)，二甲基氨基吡啶(DMAP)，和三乙胺(TEA)或其任何组合。
进行纯化步骤v)，以确保从由步骤iii)和iv)制备的预聚物中除去任何溶剂和未反应的产物。这一步骤可包括过滤和/或水洗步骤。当这一步骤v)包括水洗步骤时，允许有机相和水相之间快速的相分离的条件应当是有利的。例如，可通过使用在水相中增溶的盐，改进在水洗过程中的相分离。盐的实例包括但不限于氯化钠，碳酸氢钠。在备选的实施方案中，可通过过滤，使用有机溶剂例如乙酸乙酯、正甲基四氢呋喃、四氢呋喃除去在反应期间产生的盐。
纯化步骤之后也可优选接着一个或多个，更优选所有下述步骤，其中包括添加自由基抑制剂，例如丁基化羟基甲苯(BHT)、单甲醚-氢醌(MEHQ)、苯基丁基-硝酮(PBN)，和/或光引发剂，例如Irgacure 2959或二苯基-三甲基氧化膦(TPO)，溶剂蒸发和/或提取，优选通过超临界CO2以确保充足的溶剂和杂质除去且没有干扰预聚物活化。
使用方法
可将所述组合物直接施加到所需的部位，例如通过用注射器或导管、通过铺涂尖端(tip)、通过喷洒或使用刷子施加。所述组合物优选足够地非粘稠，以便通过容量规格为14-20、优选14-18的注射器针可注射，且足够粘稠，以在施用部位处保持在原地且水洗掉最小化。可在施加之前或者在施加期间，混合所述组合物与光引发剂、稳定剂、治疗剂、预防剂、诊断试剂和/或一种或多种赋形剂。
可直接使用所述材料，即直接施加到待密封或粘合的部位。或者，可将材料施加到器件例如贴剂或胶带上，以将贴剂粘合到所需部位。可使用本领域已知的天然或合成的常规贴剂、贴剂材料或移植物。与主要的血管、心脏组织和/或难以处理的伤口(例如，糖尿病溃疡)一起使用的贴剂是本领域已知的。可使用生物相容、可生物降解的外科手术胶带，例如以在外科手术期间阻止出血。由于胶带可生物降解，因此在外科医生缝合伤口闭合之前，不需要除去它。其他合适的材料的实例包括聚对苯二甲酸乙二酯，膨胀的聚对苯二甲酸乙二酯，聚酯，聚丙烯，硅氧烷，聚氨酯，丙烯酸树脂类，固定的组织(例如，心包膜)，陶瓷或其任何组合。
取决于施加和施用部位，组合物或粘合层的厚度可以变化。涂层的厚度可以是至少约50微米、60微米、70微米、74微米、75微米、80微米、100微米、125微米、150微米、175微米、200微米、225微米、250微米、275微米、300微米、325微米、350微米、375微米、400微米、425微米、450微米、475微米、500微米、525微米、550微米、575微米、600微米、625微米、650微米、675微米、700微米或725微米。
可通过不同方法，诱导活化的预聚物的密封和粘合性能。优选的方法是在光引发剂存在下通过光刺激物。其他潜在的刺激物包括在本领域已知的合适的引发剂存在下加热，或者使用以上公开的可诱导网络聚合的反应性化学品。
可通过在固化期间对组合物进行前负荷，改进密封/粘合强度。对于其中预聚物涂覆在贴剂上然后施加到组织上的牵涉贴剂的那些实施方案来说，这可能是尤其有用的。在固化期间在涂覆的贴剂上施加的前负荷可以变化，只要导致粘合强度的改进即可。施加到贴剂上的前负荷力可以是约0.5-10N，优选约1-8N，更优选约2-8N，最优选约3-7N。施加前负荷可辅助粘合剂渗透到组织内。
用途
A.组织密封和粘合
本发明的组合物可用于粘合或密封目标表面，其中包括组织、一部分例如PTFE-基移植物、或其任何组合。粘合或密封目标表面的方法包括施加组合物到该表面上并固化所述组合物。
根据特别的实施方案，本发明的组合物用于形成阻挡层或用于填充孔隙，特别地以便防止泄漏例如流体，气体等。例如，本发明的组合物可用作外科手术密封剂。应用的实例包括阻止出血，例如因伤口或创伤或者在外科手术期间例如在缝合移植物到血管上之后或者在血管内手术中接近血管之后导致的出血。应用实例包括在血管吻合中用作缝合的附件，和在ePTFE移植物，例如ePTFE移植物中用作缝合的附件。在外科医生缝合伤口闭合之前或之后，不需要除去密封剂，因为它将随着时间流逝降解。根据其他的应用，可在不具有缝合线的状况下，例如无缝合线闭合血管切口中，进一步使用本发明的组合物。可以处理的其他类型的伤口包括但不限于泄漏的伤口，通过正常的生理机理难以闭合或者无法合适地治愈的伤口。可在身体内部或者外部进行施加以供人类或兽医使用。
与在施加期间或者在水存在下自发活化的常规组织粘合剂或者亲水和因此在固化之前容易被洗掉的粘合剂不同，本发明的组合物可施加到湿的基底上且没有活化或移位。也可将所述组合物施加到干基底上。
也可使用所述组合物以供粘合组织到医疗器件的表面上。可在医疗器件中，作为器件的一部分或者全部，使用所述组合物，或使用所述组合物将器件粘合到组织上。粘合组织到医疗器件的表面上的方法包括施加组合物到组织和/或医疗器件的表面上并固化所述组合物。也可使用所述组合物来连接组织，其中包括体内的一个或多个组织。
也可将本发明的组合物制成可生物降解的内支架。内支架可增加血管的直径，以增加通过血管的血流，且由于所述内支架是可生物降解的，因此在血栓症或者用疤痕组织覆盖内支架的风险下降的情况下血管可增加直径，其中所述疤痕组织可使血管再变窄。组合物可覆盖内支架的外表面，以辅助粘合内支架到血管壁上，其方式使得组织的损坏小于未覆盖的内支架或者避免它在身体内部移位。类似地，所述组合物可覆盖与组织接触的任何器件的表面，以提供可粘合到组织上的合适界面。
也可在其中要求粘合剂或密封剂的各种其他应用中使用本发明的组合物。这些包括但不限于在肺切除术之后的漏气；减少外科手术操作的时间；密封硬脑膜；腹腔镜检查操作容易；作为可降解的表皮粘合剂；作为疝气基质以防止或减少对稳定器或平头钉的需求；防止血液损失；在外科手术操作期间处理器官或组织；固定角膜移植物在原地；修补心脏，以在心肌梗死之后递送药物和/或减少心脏扩张；贴附另一材料到组织上；增强缝合或U形钉；横跨组织分配力；防止泄漏；作为皮肤上的阻挡膜以防止水从烧伤的皮肤上蒸发；作为抗疤痕或抗微生物药物递送的贴剂；贴附器件到组织上；作为胶带，贴附器件到粘膜上以在口腔内固定器件，例如保持牙齿和口腔器具；作为胶带锚定软组织到骨头上；在引导的骨修复中作为可模塑的阻挡层，和防止在组织内形成孔，提高/增强组织的机械性能等。
B.递送生物活性分子
所描述的本发明的组合物也可含有一种或多种药物、治疗剂、预防剂和/或诊断试剂，它们在所述材料充当密封剂/粘合剂的时间段期间释放。所述试剂可以是例如分子量小于2000、1500、1000、750或500Da的小分子试剂，生物分子，例如肽、蛋白质、酶、核酸、多糖、生长因子，细胞粘合序列，例如RGD序列或整联蛋白，胞外基质组分，或其组合。例举的小分子试剂包括但不限于消炎剂、止痛剂、抗微生物剂、及其组合。例举的生长因子没有限制地包括TGF-β、酸性纤维蛋白生长因子、碱性纤维蛋白生长因子、表皮生长因子、IGF-I和II、血管内皮细胞-衍生的生长因子、骨形态生成蛋白、血小板-衍生的生长因子、肝素-键合生长因子、造血生长因子、肽生长因子或核酸。例举的胞外基质组分包括但不限于胶原蛋白、纤维连接蛋白、层粘连蛋白、弹性蛋白及其组合。蛋白多糖和粘多糖也可与本发明组合物共价或非-共价缔合。
可使用未活化的预聚物上的官能团，来共价连接一个或多个试剂，例如小分子试剂和/或生物分子。或者，通过在一种或多种试剂存在下固化组合物，可将所述试剂物理捕获在固化的组合物内。
根据优选的实施方案，通过增加本发明的丙烯酸酯化程度，获得生物活性分子的比较缓慢释放的曲线。
C.组织支持件
可使用所述材料，通过在身体内形成成型制品而生成组织支持件，以起到机械功能的作用。可通过本领域已知的各种制备技术，生产成型制品，其中包括3D打印。
这种制品可起到诸如保持两种组织在一起或在身体内部或外部的特定位置中定位组织的作用。
可用所述材料的层涂覆组织，例如组织的管腔，例如血管，以防止在血管介入之后再狭窄、再闭合或血管痉挛。
所述组合物也可含有一类或多类细胞，例如结缔组织细胞，器官细胞，肌肉细胞，神经细胞及其组合。任选地，用一种或多种肌腱细胞、纤维蛋白、韧带细胞、内皮细胞、肺细胞、表皮细胞、平滑肌细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞、胰岛细胞、神经细胞、肝细胞、肾细胞、膀胱细胞、膀胱上皮细胞、软骨细胞和成骨细胞接种所述材料。可使用细胞与所述材料的组合，来支持组织修复和再生。
D.抗粘合阻挡层
可施加本文描述的材料，以在外科手术操作之后减少或防止形成粘合。例如，为了在脑外科手术之后防止脑组织粘合到颅骨上，或在植入器件之后防止腹膜粘合。
E.其他应用
也可使用所述组合物来涂覆诸如外科手术仪器之类的工具，例如手术钳或牵引器，以提高工具操作物体的能力。在本文中也可在其中生物相容的可生物降解粘合剂有用以例如降低降解产物的潜在毒性的工业应用，例如海洋应用中，例如在水下使用或者接合到船表面上的应用中，使用所述材料。也可通过本领域已知的各种技术，其中包括3D打印，使用所述材料生产成型物品。所述成型物品可具有微米级或纳米级分辨率。
现通过参考下述实施例阐述但绝不限制本发明。
实施例
最初采用下述一般工序，合成聚甘油癸二酸酯(PGS)预聚物：
1.称取等摩尔量甘油和癸二酸。
2.反应混合物的温度设定在120-130℃，直到单体完全熔融。
3.一旦试剂熔融，则降低浴或反应的温度到120℃的目标值，且开始搅拌。
4.使用三个真空/吹气循环，用氮气替换烧瓶内部的空气。
5.进行反应8小时。
6.然后移除氮气供应，并使用设定到目标为15mbar的真空泵，降低压力。
进行反应，直到实现目标Mw(约3000Da)和多分散度(<3)。甘油:癸二酸的目标摩尔比为1:1。在TEA存在下，通过使PGS与丙烯酰氯反应，接着通过过滤或水洗纯化，活化所获得的PGS预聚物。
可丙烯酸酯化所获得的PGS预聚物，但观察到在PGSA合成和储存过程中分子量演进的高度变化。不稳定的根本原因可归因于酸酐的不稳定性。
活化的预聚物在DCM中的50％w/w溶液的一月期稳定性研究表明，甚至在-18℃的储存条件下分子量的发展继续。检测在FTIR中在1810cm-1处的带，以及在NMR中在2.4和2.5ppm处的三重峰，并且归因于因丙烯酰氯和游离羧酸反应形成的酸酐副产物。在储存过程中，随着时间流逝，三重峰的强度下降，和因此可与PGSA 50％w/w Mw的演进相连。
1.如上所述合成PGS预聚物。
2.在10％w/v DCM内，在DMAP(lmg/g聚合物)、TEA(1.4mL/5g聚合物)和200ppm BHT存在下，用AcCl(0.8mL/5g聚合物)丙烯酸酯化PGS预聚物过夜。可调节AcCl和TEA的用量，以实现不同的酰化程度。
3.在合成期间，在40℃下乙醇封端，以消除酸酐并防止在合成与储存期间Mw增长。使用1:5的乙醇与DCM的体积比。
4.部分蒸发乙醇和DCM
5.通过水洗纯化
6.添加400ppm BHT
7.部分溶剂蒸发，以达到在DCM内50％w/w溶液，接着添加200ppm MEHQ并在4℃下储存
8.掺入Irgacure 2959(2-羟基-4'-(2-羟基乙氧基)-2-甲基丙苯酮或Irgacure651(2,2-二甲氧基-l,2-二苯基乙-l-酮)或Irgacure TPO(二苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦)，并通过超临界CO2除去溶剂
在合成期间消除酸酐(这通过在FTIR和NMR中与酸酐有关的带下降证实)情况下，观察到乙醇封端导致PGSA的丙烯酸酯化程度下降，这可能是由于丙烯酸酯酐解离所致，这种解离导致在纯化/超临界CO2步骤期间除去的丙烯酸和丙烯酸乙酯的释放。
关于稳定性，对于在-20℃下在50％w/w溶液中储存的产品来说观察到Mw有限的演进。对于干燥产品来说，当在-20℃下储存时，在12个月之后观察到Mw有限的变化，和产品看起来稳定。通过凝胶渗透色谱法，使用具有下述技术规格的设备，测定Mw：
所使用的GPC设备具有下述技术规格：
柱子-配有前置柱CLM3008(10x 4.6)mm的LT6000L，(300x 8)mm，10μm
流速-1.0mL/min
注射体积-100μL
柱温-35℃
折射计温度-35℃
洗脱模式-等度洗脱
移动相-四氢呋喃(THF)
实施例1：崩裂性能测试-实施例A和B
然后在崩裂模式下，评价不具有酸酐的若干种稳定聚合物，以测定它们密封血管缺损的能力。在所有情况下，使用根据以上描述的方法制备的由MW为约3000Da的PGS为起始的PGSA。
评价PGSA崩裂性能，以密封缝合到猪颈动脉上的直径6mm的ePTFE移植物。在胶水施加之前，缝合线在约10mmHg下开始泄漏。使用注射器，在缝合线周围施加约0.2mL PGSA，并采用光固化配制剂约1分钟。崩裂性能得到提高，并测量缝合线开始泄漏时的压力。可获得高于150mmHg的崩裂值。
起始预聚物的粘度是PGSA崩裂性能的关键参数。PGSA的粘度取决于丙烯酸酯化程度和施加温度，如下表中所概述的：
| 实施例 | 丙烯酸酯化程度 | 室温下的粘度(cP) | 37℃下的粘度(cP) |
| A | 0.3 | 约17000 | 约4200 |
| B | 0.5 | 约9800 | 约3500 |
实施例A和B中的聚合物具有相当的重均分子量。
使用具有2.2mL腔室和SC4-14锭子的Brookfield DV-II+Pro粘度计，进行粘度分析，在该分析期间的速度从5变化到80rpm。
配制剂A和B二者均含有Irgacure 2959作为光引发剂，且使用配有320-390nm滤光器、70％强度且在尖端具有硼硅酸盐的Omnicure S100，进行光活化。
在不同温度下测试具有上述丙烯酸酯化程度的配制剂，并证明在密封猪颈动脉2mm纵向切口方面比纤维蛋白更好的崩裂性能。在图1中示出了结果。
实施例A在室温下具有差的铺涂性，这通过加热产品到37℃(降低粘度)以及提高的崩裂性能来改进。实施例B在室温下具有良好的喷涂性(较低的粘度以及较高的丙烯酸酯化程度)和提高的崩裂性能。总之，对于这两个实施例来说，与商业上使用的纤维蛋白相比，实现了崩裂性能的显著改进。
与血管组织相比，PGSA还对ePTFE基底呈现出更好的崩裂性能。在图2中示出了在ePTFE中，在密封2mm纵向切口中实施例A和B的崩裂压力。在这一装置中可实现的最大力为约300mmHg，因为在这一压力下完整的ePTFE开始泄漏。
在ePTFE移植物中作为缝合的附件，PGSA还显示良好的崩裂性能。评价PGSA的崩裂性能，密封缝合到猪颈动脉上的直径5mm的ePTFE移植物。在胶水施加之前，缝合线在约10mmHg下开始泄漏。一旦施加PGSA，则崩裂性能得到提高和在图3所示的压力下缝合线开始泄漏。
在股动脉移植物的绵羊动物模型中，体内证实了功效，且在图4中示出了成功的结果。
总之，不具有酸酐的PGSA的优良稳定性同样呈现出在ePTFE移植物中用作缝合的附件的充足性能。
实施例2：采用不同的光引发剂体系，根据本发明的PGSA配制剂的崩裂性能
进行崩裂测试，以评价在通过缝合生成的ePTFE-血管吻合方面，含不同光引发剂体系的不同配制剂(实施例B，C和D)的密封能力。使用与外科医生通常利用的条件相对应的较小数量的缝合线(8-10根连续缝合线)，以确保缝合线泄漏。配制剂B，C和D具有相当的重均分子量和丙烯酸酯化程度(即0.5)。沿着缝合线施加用于测试的密封剂，并用光进行固化，如下表中所规定的。
CQ/EDB＝樟脑醌/4-二甲基氨基苯甲酸乙酯
将水以80mL/min的速度泵送到血管内。以在测试期间获得的最大压力形式记录不同配制剂的崩裂强度。在图5中报道了结果。总之，发现相当的崩裂性能，与所使用的光引发剂/光源体系无关。值得注意的是，具有CQ/EDB的配制剂显示出对环境光强烈的敏感度，而其他配制剂可在环境光下容易地处理，且经至少15分钟没有可视的胶凝/交联。
实施例3：生物相容性
根据ISO 10993，针对生物相容性(其中包括细胞毒性、炎症应答、基因毒性、血液相容性、可生物降解性)，评价丙烯酸酯化程度为约0.45mol/mol甘油和重均分子量为约5.000Da的PGSA。在临床剂量下，没有鉴定出生物相容性问题。
实施例4：在骨头内的性能和生物相容性
在引导骨再生中使用宽范围的阻挡材料。尽管在临床实践中使用，但这些材料仍然遭受局限，亦即需要外科手术切除(非-可再吸收的材料)、过早再吸收、和不同批次变化(天然来源的可再吸收材料)。
在引导骨修复中，PGSA具有作为可模塑阻挡层施加的令人感兴趣的性能，包括在聚合之前其粘度(可容易模塑)、疏水性(在湿的环境中不容易被洗掉)、和快速的按需聚合(促进固定到基底上)。这些性能使得它理想地用于密封湿组织，甚至在难以接近的解剖部位内。
通过机械测试，评价PGSA对骨头的粘合性，并显示了令人感兴趣的粘合性。为了研究生物相容性方面，将本发明的PGSA膜作为在骨膜和用纤维蛋白水凝胶填充的非-关键尺寸的老鼠骨头缺损之间的阻挡层植入(以防止在缺损内膜的嵌入)。然后通过微型计算的X线断层摄影术，将在这些缺损中骨头的向内生长与单独用纤维蛋白胶水或者纤维蛋白胶水加上PTFE膜填充的缺损之一进行比较。植入4周没有观察到术后并发症、感染、体重变化、动物行为变化或一般的健康问题。在所有组中，组织的愈合是平静无事的。在第4周处，在所有组中新的骨头形成是类似的(PGSA 4,7±1,18mm3，单独的纤维蛋白4,6±0,27mm3和PTFE:5,1±2,32mm3)，从而确立了PGSA膜良好的生物相容性，并支持在骨头修复应用中使用本发明的材料。在图6中报道了这些结果(顶视图是在第0周处头颅缺损的3D示意图；底部左图是在第0周和最好的第4周处头颅缺损的3D-断层扫描再构建)；底部右图是代表在用或者单独的纤维蛋白，纤维蛋白和ePTFE膜或纤维蛋白和PGSA膜填充的头颅缺损中新的骨头形成的体积的图表)。
实施例5：掺入着色剂
对于一些应用来说，可期望具有着色的材料。评价在本发明的密封剂PGSA的制备期间，掺入着色剂的可行性。FD&C 1用作测试试剂。根据下述步骤，制备含有FD&C 1的PGSA：
1.通过在25ml乙醇中混合0,2g FD&C 1，制备FD&C 1溶液。
2.搅拌该溶液，并过滤(0,2μm孔)。
3.添加3μL这一溶液(24pg羊毛罂红)/g PGSA溶液(50％w/w在二氯甲烷中)。
4.纯化该溶液，并使用超临界二氧化碳加工，除去溶剂。
一旦超临界CO2提取，则在最终产物内FD&C 1的最终浓度为约50ppm。这一用量允许实现保持其透明性能的蓝色密封剂，同时允许一旦施加到目标基底上更好地可视化。因此表明掺入着色剂并没有影响PGSA的聚合动力学或密封性能。
实施例6：使用氧化还原剂聚合
评价在氧化还原剂存在下聚合本发明PGSA的可行性。简而言之，遵照下述方法：
1.获得目标用量的还原剂和氧化剂，并且如果可能的话，粉碎(或者视需要溶解)。
2.在37℃下温热0.5g PGSA 15分钟。
3.混合PGSA与目标量的氧化剂，和之后，与还原剂混合。
4.从宏观上评价聚合。
在下表中概述了所获得的结果。
在表中报道的浓度相对于PGSA的干重。
实施例7：在药物递送中使用
评价从光固化(405nm LED，约100mW/cm2)的固化PGSA中释放小分子的可行性。对于这一研究来说，使用模型分子氢氯噻嗪。
7.1.首先，使用不同技术，将药物掺入到聚合物内：
1.通过手工混合药物晶体与在37℃下预热的PGSA而掺入
2.通过使用溶剂，接着蒸发溶剂而掺入
制备确定药物负载和尺寸的聚合PGSA盘。在37℃下，和在摇动下在PBS内浸渍盘之后，评价药物的释放曲线。在规定的时间点处除去上清液，并使用UV/Vis光谱法，测量所释放的药物的浓度。
在聚合物内掺入药物所使用的技术似乎对观察到的释放曲线没有主要影响。
7.2.然后测试不同的策略，以微调包封药物的释放曲线。
1.改变聚合物盘的几何形状
对于本发明直径6mm的PGSA盘来说，可通过改变盘的厚度，微调释放曲线，如在图7中所报道的。实施例F代表厚度为200μm的盘(n＝4)，实施例G代表厚度为400μm的盘(n＝4)，实施例H代表厚度为800μm的盘(n＝6).较厚的盘导致较慢的释放曲线。
2.聚合物丙烯酸酯化程度的变化
使用具有不同技术规格的本发明的PGSA允许微调药物释放曲线。这通过制备具有不同丙烯酸酯化程度的一个范围的PGSA衍生物来证明，所述衍生物用于在相当的条件下包封氢氯噻嗪。增加丙烯酸酯化程度导致较慢的释放曲线。在图8中报道了结果。在下表中示出了丙烯酸酯化程度(mol/mol甘油)：
| 实施例 | 丙烯酸酯化程度(mol/mol甘油) |
| I | 0.95 |
| J | 0.32 |
| K | 0.45 |
| L | 0.95+0.32，1:1质量比 |
| M | 0.95+0.45，1:1质量比 |
实施例8：3D打印
使用直接光处理(DLP)方法，使用配有405 nm LED的可商购的Autodesk Ember 3D打印机，3D打印本发明的PGSA。常规改性3D打印机，使得能使用小体积PGSA，和预热到约100℃的粘稠液体PGSA，以降低其粘度。此外，用UV封端剂化合物(Mayzo OB+)掺杂PGSA，以控制光的扩散性能。
在这些条件下，优选评价下述打印参数：
如图9所详述的，可打印具有微米级分辨率的结构体。
实施例9：
在猪的体内模型中，对于血管切口的无缝合闭合来说，比较本发明PGSA的性能与可商购的密封剂(戊二醛(BSAG))
生成颈动脉(CA)和颈静脉的2mm缺损，并在没有采用缝合的情况下，用本发明的PGSA或牛血清白蛋白和戊二醛(BSAG)闭合。
这些实验表明，与BSAG相反，本发明的PGSA有效地密封血管缺损且没有显示出狭窄迹象和显示出低的炎症反应。
Claims (22)
1.一种组合物，其包含：含通式(-A-B-)n的聚合单元的预聚物，其中A代表取代或未取代的酯，B代表含至少两个酸酯官能团的取代或未取代的酸酯；和n代表大于1的整数；其中在所述组合物中接枝酸酐的含量小于0.05mol/mol多元酸。
2.权利要求1的组合物，其中所述组合物不含酸酐。
3.权利要求1或2的组合物，其中所述预聚物具有通式(I)：
其中n和p各自独立地代表等于或大于1的整数，和在每一单独单元内R2代表氢或聚合物链或-C(＝O)-CR3＝CR4R5，其中R3，R4和R5彼此独立地选自H、烷基例如甲基或乙基、芳基例如苯基、取代的烷基、取代的芳基、羧酸、酯、酰胺、胺、氨基甲酸酯、醚和羰基。
4.权利要求3的组合物，其中p＝8。
5.前述任何一项权利要求的组合物，其中所述预聚物具有下式：
其中n代表等于或大于1的整数。
6.前述任何一项权利要求的组合物，其中所述预聚物具有0.25-0.8mol/mol多元酸和优选0.5mol/mol多元酸的活化度。
7.前述任何一项权利要求的组合物，进一步包含光引发剂。
8.前述任何一项权利要求的组合物，其中所述组合物当在光引发剂存在下用光固化时具有一个或多个如下性能：
i)90°拉脱强度大于0.3N/cm2，优选0.5N/cm2或更大；和
ii)崩裂性能大于80mmHg，优选100-200mmHg或更大。
9.一种制备前述任何一项权利要求的组合物的方法，其包括：
i)缩聚含两个或更多个通式-OR的官能团的第一组分和含两个或更多个酸酯官能团的第二组分，其中每一基团中的R独立地为氢或烷基；
ii)活化通过步骤i)制备的预聚物；
iii)控制酸酐的含量；任选地
iv)封端游离羟基；和/或任选地
v)纯化由步骤ii)和/或iii)和/或iv)制备的活化的预聚物。
10.权利要求9的方法，其中所述第一组分包括甘油。
11.权利要求9或10的方法，其中第二组分包括癸二酸。
12.权利要求9-11任何一项的方法，其中所述活化剂是丙烯酸酯化试剂，优选包括丙烯酰氯。
13.权利要求9-12任何一项的方法，其中通过与亲核试剂反应除去酸酐。
14.权利要求13的方法，其中所述亲核试剂包括乙醇，优选其中在35-45℃的温度范围内进行所述除去。
15.权利要求9-14任何一项的方法，其中所述纯化包括过滤和/或盐水洗。
16.权利要求9-15任何一项的方法，其中步骤iv)包括酰化。
17.一种固化权利要求1-8任何一项的组合物或通过权利要求9-16任何一项的方法制备的组合物的固化方法，所述方法包括在光引发剂存在下用光固化所述组合物。
18.可通过权利要求17的方法获得的固化的组合物。
19.权利要求1-8任何一项的组合物用于粘合或密封组织的用途。
20.权利要求1-8任何一项的组合物用于粘合组织到医疗器件的表面上的用途。
21.一种粘合或密封组织的方法，其包括施加权利要求1-8任何一项的组合物到组织表面上并固化所述组合物。
22.一种粘合组织到医疗器件的表面上的方法，其包括施加权利要求1-8任何一项的组合物到组织和/或医疗器件的表面上并固化所述组合物。
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