CN101857574A - 一种n-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种N-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法。以N-乙基乙二胺、草酸二乙酯为原料，乙醇为溶剂，在催化剂氯化铵作用下缩合生成N-乙基-2，3-双氧哌嗪，再经混合溶剂乙酸乙酯和乙醇结晶提纯。主要特点是针对现有技术中两相反应存在一定危险性的问题，引入氯化铵做催化剂，弃用原有通二氧化碳成盐的高能耗过程，改变铵盐与草酸二乙酯反应极性使待浓缩液反应加强，高温继续反应而提高产成率，使得非均相反应转变为均相反应，反应物接触面积更大，搅拌也更均匀，过程不仅容易控制而且反应更易进行，从而使工艺路线得以优化。针对产品中杂质问题通过用混合溶剂乙酸乙酯和乙醇进行提纯来解决。同时考虑到本反应生成乙醇，可将乙醇回收，既做反应溶剂又可重复利用。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体的合成方法，特别涉及一种N-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法。
背景技术
N-乙基-2，3-双氧哌嗪是合成哌拉西林钠、头孢拉宗、头孢哌酮钠所必需的重要中间体。近年来随着抗生素市场的快速增长，N-乙基-2，3-双氧哌嗪的需求也随之迅猛增长。如何能够环保、经济、简单地合成这种重要中间体成了许多有机工作者争相研究的内容。
目前，关于N-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成，工艺路线报道较少，合成一般采用连二羰基化合物与N-乙基乙二胺在通CO2条件下缩合得到。连二羰基化合物可以选择草酸二甲酯、草酸二乙酯、草酸二丁酯等，其中由于草酸二乙酯的价格最为低廉，是首选材料。反应式如下：
由于需要给N-乙基乙二胺通入足量的CO2气体作催化剂，但是在反应中通入CO2气体的量不好控制，且通入气体与液体进行反应，使反应处于气液非均相体系中，造成反应周期长、工艺较难控制，不利于反应的进行。并且对仪器的耐压性要求也很高，给安全生产造成一种隐患，不利于工业化大生产。
由于存在两相反应和反应周期长等问题，造成产品纯度不高，需对产品进行重结晶提纯，因此对实际的生产存在较大的制约和安全隐患。需要解决的问题是，缩短生产周期，提高产品产率和产品纯度，降低生产成本，提高企业的经济效益。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种N-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法，缩短反应周期，提高产品产率和产品纯度，降低能耗和因通CO2气体所产生的安全隐患。
本发明提供一种N-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法，其特征在于包括如下内容：
研制一种N-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法，以N-乙基乙二胺、草酸二乙酯为原料，以乙醇为溶剂，其特征是：
在缩合反应生成N-乙基-2，3-双氧哌嗪过程中加入催化剂；在结晶过程中采用混合溶剂。
上述的合成方法，其特征是所述的催化剂是氯化铵，加入催化剂的质量比为：
N-乙基乙二胺∶氯化铵＝1∶0.01～0.02。
上述的合成方法，其特征是所述的结晶过程采用混合溶剂是采用乙酸乙酯——乙醇混合溶剂；其投料体积比为：
N-乙基乙二胺∶乙酸乙酯∶乙醇＝1∶2.8∶0.2～0.45。
本方法中，以N-乙基乙二胺、草酸二乙酯为原料，在催化剂氯化铵作用下，在乙醇溶剂中缩合生成N-乙基-2，3-双氧哌嗪，将乙醇蒸干后，采用乙酸乙酯——乙醇混合溶剂进行析晶。
针对现有技术中两相反应存在一定危险性的问题，该合成路线引入氯化铵做催化剂，弃用原有通二氧化碳成盐的高能耗过程，改变铵盐与草酸二乙酯反应极性，使待浓缩液反应加强，高温继续反应而提高产成率，使得非均相反应转变为均相反应，反应物接触面积更大，搅拌也更均匀，过程不仅容易控制而且反应更易进行，从而使工艺路线得以优化。
针对产品中杂质问题，通过用混合溶剂乙酸乙酯——乙醇进行提纯来解决，同时考虑到本反应生成乙醇，可将乙醇回收循环利用，既做反应溶剂又可作结晶溶剂使用，极大地降低了生产成本。
本发明的优点：
(1)反应通过选择合适的催化剂，使得非均相反应转变为均相反应，反应物接触面积更大，搅拌也更均匀，过程不仅容易控制而且反应更易进行，从而使反应操作简单，提高了产率，缩短反应时间，而且工艺指标更容易控制。
(2)针对产品中杂质问题，通过用混合溶剂乙酸乙酯和乙醇进行提纯来解决，同时考虑到本反应生成乙醇，可将乙醇回收循环利用，既做反应溶剂又可作结晶溶剂使用，极大地降低了成本，提高了纯度和收率。
具体实施方式
以下通过实施例来说明本发明，但本发明的保护范围并不仅限于此：
对比例：
根据文献报道的合成路线，在反应瓶中加入N-乙基乙二胺14.69g(17.55ml)、乙醇50mL，冰浴冷却，于搅拌下通入二氧化碳气体至饱和，反应液变稠后停止通气。升温至18～20℃，加入草酸二乙酯25.69g(23.81ml)，保温搅拌1.5h后，升温至50℃继续搅拌1h，继续升温至120～140℃，蒸出乙醇，冷却固化，得粗品。用二氧六环20mL重结晶，得白色结晶，即为N-乙基-2，3-双氧哌嗪。文献报道收率76.3％，产品含量98％，实际收率76％。
实施例1
在反应瓶中加入N-乙基乙二胺14.69g(17.55ml)、乙醇50mL，氯化铵0.15g，冰浴冷却升温至15～20℃，加入草酸二乙酯25.69g(23.81ml)，保温搅拌1～1.5h后，升温至50℃继续搅拌1h。继续升温至120～140℃，蒸出乙醇，加入乙酸乙酯50.14ml、乙醇5.02ml，冰水降到0℃，保温1h，抽滤，用40℃乙酸乙酯洗涤三次，60℃烘干即为N-乙基-2，3-双氧哌嗪。产品含量98.5％，收率88.3％。
产品质量指标如下：
N-乙基-2，3-双氧哌嗪产品指标
| 检测项目 | 指标 |
| 性状 | 白色结晶性粉末 |
| 水分 | ≤0.3％ |
| 熔点 | ≥120℃ |
| 含量 | ≥98.5％ |
实施例2
在反应瓶中加入N-乙基乙二胺14.69g(17.55ml)、无水乙醇50mL，氯化铵0.22g，冰浴冷却。升温至15～20℃，加入草酸二乙酯25.69g(23.81ml)，保温搅拌1～1.5h后，升温至50℃继续搅拌1h。继续升温至120～140℃，蒸出乙醇，加入乙酸乙酯50.14ml、乙醇6.27ml，冰水降到0℃，保温1h，抽滤，用40℃乙酸乙酯洗涤三次，60℃烘干即为N-乙基-2，3-双氧哌嗪。产品含量99％，收率88.9％。
实施例3
在反应瓶中加入N-乙基乙二胺14.69(17.55ml)、无水乙醇50mL，氯化铵0.29g，冰浴冷却。升温至15～20℃，加入草酸二乙酯25.69(23.81ml)，保温搅拌1～1.5h后，升温至50℃继续搅拌1h。继续升温至120～140℃，蒸出乙醇，加入乙酸乙酯50.14ml、乙醇7.52ml，冰水降到0℃，保温1h，抽滤，用40℃乙酸乙酯洗涤三次，60℃烘干即为N-乙基-2，3-双氧哌嗪。产品含量99％，收率88.5％。
Claims (3)
1.一种N-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法，以N-乙基乙二胺、草酸二乙酯为原料，以乙醇为溶剂，其特征是：
在缩合反应生成N-乙基-2，3-双氧哌嗪过程中加入催化剂；在结晶过程中采用混合溶剂。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的催化剂是氯化铵，加入催化剂的质量比为：N-乙基乙二胺∶氯化铵＝1∶0.01～0.02。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的结晶过程采用混合溶剂是采用乙酸乙酯——乙醇混合溶剂；其投料体积比为：
N-乙基乙二胺∶乙酸乙酯∶乙醇＝1∶2.8∶0.2～0.45。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107417630A (zh) * | 2017-06-12 | 2017-12-01 | 石家庄金派医药化工有限公司 | 一种n‑乙基‑2，3‑双氧哌嗪的合成方法 |
Citations (1)
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| WO1997042177A1 (en) * | 1996-05-03 | 1997-11-13 | Abres Associated Biotechnology Research S.R.L. | Process for the preparation of ureide derivatives and new intermediates of synthesis |
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