CN107417630A - 一种n‑乙基‑2，3‑双氧哌嗪的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种N‑乙基‑2，3‑双氧哌嗪的合成方法，属于医药化工技术领域。该N‑乙基‑2，3‑双氧哌嗪的合成方法，包括将N‑乙基乙二胺和无水甲醇配成混合溶液A、在无水甲醇中，加入催化剂、草酸二乙酯，搅匀，得混合溶液B等步骤。与现有技术相比，本发明所述N‑乙基‑2，3‑双氧哌嗪的合成方法具有原料易得、操作简单、条件温和、质量稳定、能耗低、绿色环保等诸多优点，极具工业化前景和推广价值。

Description

一种N-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的合成方法，尤其涉及一种N-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法，属于医药化工技术领域。
背景技术
N-乙基-2，3-双氧哌嗪是制备哌拉西林、头孢哌酮、头孢拉宗及其他类型化合物的重要中间体。随着医药化工技术的不断进步及抗生素市场的快速增长，促使各单位的医药化工研发人员不断努力创新或改进现有工艺路线，使其产品更经济环保，工艺条件更简单便捷，从而使得单位的效益不断提高，促进企业的长远发展。
现有资料公开的方法中：制备N-乙基-2，3-双氧哌嗪一般采用先取代后环合的合成方法，即以乙二胺为起始原料通过取代反应制得中间产物N-乙基乙二胺，N-乙基乙二胺再与环合剂环合制得目标产物N-乙基-2，3-双氧哌嗪。具体到环合过程中，为促进反应的发生一般采用两种方法：第一种是通入足量的二氧化碳作为催化剂，但在操作过程中，通二氧化碳气体的快慢和通入量的多少很难准确掌控，且反应过程为气液两相，使得反应周期长，过程操控性差，能耗高，安全隐患大，不利于工业化生产。第二种是加入固体氯化铵为催化剂，虽然反应条件较之通二氧化碳有了很大的改善，但是固体氯化铵在物料中的溶解度不高，且氯化铵易和常用环合剂草酸二乙酯发生副反应，由于氯化铵的加量不好把握，从而对产品的收率和质量造成影响。针对产物的提纯问题，在已知的方法中，一般采用乙酸乙酯和异丙醇、或乙酸乙酯和乙醇等两种溶剂混合使用，这就给溶剂的回收及二次使用造成好多困扰，不利于工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术具体问题是克服现有技术之缺陷，提供一种N-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法，该合成方法具有成本低、过程易控制、副反应小的特点。
本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。
一种N-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法，其包括如下步骤：
a.将N-乙基乙二胺和无水甲醇配成混合溶液A；
b.在无水甲醇中，加入催化剂、草酸二乙酯，搅匀，得混合溶液B；
c.将混合溶液A加入混合溶液B中，反应完成后，将溶剂采出；
d.加入溶剂乙二醇二甲醚析晶提纯，即得N-乙基-2，3-双氧哌嗪。
上述一种N-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法，混合溶液A中，所述N-乙基乙二胺和无水甲醇质量mg比为1:1～0.73。
上述一种N-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法，混合溶液B中，所述催化剂为氯化铵，且氯化铵质量mg与无水甲醇体积mL、草酸二乙酯质量mg比为0.2：25：19；或所述催化剂为乙酸，且乙酸质量mg与无水甲醇体积mL、草酸二乙酯质量mg比为2：25：11～19；或所述催化剂为甲酸，且甲酸质量mg与无水甲醇体积mL、草酸二乙酯质量mg比为2.1：25：11～19。
上述一种N-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法，所述步骤c中，反应温度为10～50℃。
上述一种N-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法，所述步骤d中，乙二醇二甲醚的体积mL与N-乙基乙二胺的质量mg比为3～10：1；优选4～6：1。
本发明针对现有技术合成N-乙基-2，3-双氧哌嗪方法高能耗及纯度不高的问题，提供一种从易得原料出发、设备更简化、过程更容易控制的制备N-乙基-2，3-双氧哌嗪的方法。首先，我们采用低级脂肪醇无水甲醇代替其他溶剂(如：二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、异丙醚、甲苯及乙醇等)，由于甲醇更容易回收并制成无水，且价格更低，降低了生产成本；其次，选用氯化铵代替二氧化碳作催化剂不仅解决了使用二氧化碳能耗高的问题，且使得反应由气液两相转变为固液两相反应，过程更容易控制；发明人进一步发现，以氯化铵为催化剂，氯化铵的加量也是一个决定产品质量和收率的问题，因为氯化铵加量少，反应收率低，加量多易和草酸二乙酯发生副反应。为了解决了上述问题，发明人通过大量的试验研究，发现使用冰乙酸或甲酸代替氯化铵，不仅可以解决氯化铵带来的问题，并使反应由两相反应转变为均相反应，使得反应更容易进行。最后，针对产物的提纯问题，用单一溶剂乙二醇二甲醚代替混合溶剂乙酸乙酯和异丙醇或乙酸乙酯和乙醇，从而使得溶剂的回收及二次使用操作更简便，更适合工业化生产。总之，本发明与现有技术相比，具有原料易得、操作简单、条件温和、质量稳定、能耗低、绿色环保等诸多优点，极具工业化前景和推广价值。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1本发明N-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法
a.将11gN-乙基乙二胺加入10g无水甲醇中配成混合溶液A；
b.将25ml无水甲醇加入干燥的三口瓶中，搅拌下加入0.2g氯化铵，搅拌全溶后，25～30℃加入19g草酸二乙酯，并降温至15～20℃，搅匀，置于滴液漏斗中，得混合溶液B；
c.将混合溶液A用30～50分钟的时间滴加至混合溶液B中，完毕后，升温至50℃，保温反应1小时，反应完成后，采用减压浓缩的方式，蒸出甲醇；
d.加入55ml乙二醇二甲醚，物料由50℃放置室温(25～30℃)缓慢析晶，得到目标产物N-乙基-2，3-双氧哌嗪14.43g(收率81.32％，纯度99.12％)。
实施例2本发明N-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法
a.将11gN-乙基乙二胺加入8g无水甲醇中配成混合溶液A；
b.将25ml无水甲醇加入干燥的三口瓶中，搅拌下加入2g冰乙酸，搅拌全溶后，25～30℃加入11g草酸二乙酯，并降温至15～20℃，搅匀，置于滴液漏斗中，得混合溶液B；
c.将混合溶液A用30～50分钟的时间滴加至混合溶液B中，完毕后，升温至50℃，保温反应1小时，反应完成后，采用减压浓缩的方式，蒸出甲醇；
d.加入66ml乙二醇二甲醚，物料由50℃放置室温(25～30℃)缓慢析晶，得到目标产物N-乙基-2，3-双氧哌嗪14.77g(收率83.21％，纯度99.32％)。
实施例3本发明N-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法
a.将11gN-乙基乙二胺加入11g无水甲醇中配成混合溶液A；
b.将25ml无水甲醇加入干燥的三口瓶中，搅拌下加入2g冰乙酸，搅拌全溶后，25～30℃加入19g草酸二乙酯，并降温至15～20℃，搅匀，置于滴液漏斗中，得混合溶液B；
c.将混合溶液A用30～50分钟的时间滴加至混合溶液B中，完毕后，升温至50℃，保温反应1小时，反应完成后，采用减压浓缩的方式，蒸出甲醇；
d.加入44ml乙二醇二甲醚，物料由50℃放置室温(25～30℃)缓慢析晶，得到目标产物N-乙基-2，3-双氧哌嗪12.81g(收率72.17％，纯度98.82％)。
实施例4本发明N-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法
a.将11gN-乙基乙二胺加入8g无水甲醇中配成混合溶液A；
b.将25ml无水甲醇加入干燥的三口瓶中，搅拌下加入2.1g甲酸，搅拌全溶后，25～30℃加入19g草酸二乙酯，并降温至15～20℃，搅匀，置于滴液漏斗中，得混合溶液B；
c.将混合溶液A用30～50分钟的时间滴加至混合溶液B中，完毕后，15～20℃保温反应1小时，再升温至50～70℃，保温回流2小时，反应完成后，采用减压浓缩的方式，蒸出甲醇；
d.加入60ml乙二醇二甲醚，物料由50℃放置室温(25～30℃)缓慢析晶，得到目标产物N-乙基-2，3-双氧哌嗪13.52g(收率76.15％，纯度98.87％)。
对比实施例1N-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法
a.将11gN-乙基乙二胺加入10g无水甲醇中配成混合溶液A；
b.将25ml无水甲醇加入干燥的三口瓶中，搅拌下加入1.0g磷酸，搅拌全溶后，25～30℃加入19g草酸二乙酯，并降温至15～20℃，搅匀，置于滴液漏斗中，得混合溶液B；
c.将混合溶液A用30～50分钟的时间滴加至混合溶液B中，完毕后，15～20℃保温反应1小时，再加入磷酸1.3g，保温反应2小时。升温至50～70℃，保温回流2小时，反应完毕，采用减压浓缩的方式，蒸出甲醇。
d.加入25gml乙酸乙酯+2.5g异丙醇，降温缓慢析晶，晶体发粘，难过滤。
以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种N-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法，其特征在于，该合成方法包括如下步骤：
a.将N-乙基乙二胺和无水甲醇配成混合溶液A；
b.在无水甲醇中，加入催化剂、草酸二乙酯，搅匀，得混合溶液B；
c.将混合溶液A加入混合溶液B中，反应完成后，将溶剂采出；
d.加入溶剂乙二醇二甲醚析晶提纯，即得N-乙基-2，3-双氧哌嗪。
2.根据权利要求1所述的一种N-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法，其特征在于，混合溶液A中，所述N-乙基乙二胺和无水甲醇质量mg比为1:1～0.73。
3.根据权利要求2所述的一种N-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法，其特征在于，混合溶液B中，所述催化剂为氯化铵，且氯化铵质量mg与无水甲醇体积mL、草酸二乙酯质量mg比为0.2：25：19；或所述催化剂为乙酸，且乙酸质量mg与无水甲醇体积mL、草酸二乙酯质量mg比为2：25：11～19；或所述催化剂为甲酸，且甲酸质量mg与无水甲醇体积mL、草酸二乙酯质量mg比为2.1：25：11～19。
4.根据权利要求3所述的一种N-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法，其特征在于，所述步骤c中，反应温度为10～50℃。
5.根据权利要求4所述的一种N-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法，其特征在于，所述步骤d中，乙二醇二甲醚的体积mL与N-乙基乙二胺的质量mg比为3～10：1。
6.根据权利要求4所述的一种N-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法，其特征在于，所述步骤d中，乙二醇二甲醚的体积mL与N-乙基乙二胺的质量mg比为4～6：1。
7.根据权利要求4所述的一种N-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法，其特征在于，该合成方法包括如下步骤：
a.将11gN-乙基乙二胺加入10g无水甲醇中配成混合溶液A；
b.将25ml无水甲醇加入干燥的三口瓶中，搅拌下加入0.2g氯化铵，搅拌全溶后，25～30℃加入19g草酸二乙酯，并降温至15～20℃，搅匀，置于滴液漏斗中，得混合溶液B；
c.将混合溶液A用30～50分钟的时间滴加至混合溶液B中，完毕后，升温至50℃，保温反应1小时，反应完成后，采用减压浓缩的方式，蒸出甲醇；
d.加入55ml乙二醇二甲醚，物料由50℃放置室温25～30℃缓慢析晶，得到目标产物N-乙基-2，3-双氧哌嗪14.43g，收率81.32％，纯度99.12％。
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