CN101850009A - 金威消石制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种金威消石制剂及其制备方法，该制剂是由连钱草、威灵仙、虎杖、延胡索、石韦、枳实、川楝子、牛黄和大黄九味原料药按一定重量比制备而成，加入常用制剂辅料，按照常规中药制剂制备方法，可以被制备成任何一种常用内服剂型。本发明制剂具有软坚破瘀、导滞散结、排石消炎、疏肝利胆、利尿通淋等功效，具有很强的溶石、化石和排石作用，使结石病人免受外科手术的痛苦和风险而达到根治结石病的目的，同时也降低了治疗费用，节约了社会资源。

Description

金威消石制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于中药领域，涉及一种疏肝利胆、利水通便、用于排除体内结石的药物。

背景技术

结石症是外科最为常见的顽固性疾病，症状复杂，并发症多，易于残留。结石症发作时，患者疼痛难忍，严重者引发一系列危害人们身体健康的并发症，如：胆囊炎、胆管炎、胆管梗阻、肾积水、肾功能衰竭，甚至危及生命。全球有5.5亿多人患有此病，我国自然人口胆石症的发病率为10％。泌尿道结石症发病率在亚洲为1～5％，欧洲为5～9％，北美洲为13％，且在10年内复发率为50～80％。治疗结石症的常见西医疗法有输液消炎、外科手术、体外震波碎石等，但这些疗法均存在不足之处：输液消炎仅能解燃眉之急；外科手术痛苦大、费用高，而且手术后极易复发再生结石；体外震波碎石还涉及排石问题，如果只震碎不排除仍不能解决根本问题。尽管在中医领域也有将中药用于治疗结石症的先例，但是疗效不能令人满意。本发明人根据结石的发病原理，基于祖国医学对结石症发病原理的研究及治疗原则，按中医理论组方，精选配伍，以消除结石滋生源为主的治疗方法为出发点，完成了本发明。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种能软坚破瘀、导滞散结、排石消炎、疏肝利胆、利尿通淋，具有很强的溶石、化石和排石作用的金威消石制剂，使结石病人免受外科手术的痛苦和风险而达到根治结石病的目的。

本发明要解决的另一个技术问题是提供该金威消石制剂的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

本发明金威消石制剂选择连钱草、威灵仙、虎杖、延胡索、石韦、枳实、川楝子、牛黄和大黄进行组合。其中选用连钱草为唇形科植物活血丹Glechoma longituba(Nakai)Kupr.的干燥地上部分，别名金钱草、活血丹等，，性味辛、微苦、微寒，归肝、肾、膀胱经，具有利湿通淋、清热解毒、散瘀消肿的功效。选用威灵仙为双子叶植物毛茛科Ranunculaceae威灵仙Clematis chinensis Osbeck、棉团铁线莲(山蓼)C.hexapetalaPall.或东北铁线莲(黑薇)C.manshurica Rupr.的干燥根及根茎，性味辛、咸、温，归膀胱经，具有祛风除湿、通络止痛的功效。选用虎杖为蓼科Polygonaceae植物虎杖Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc.的干燥根茎和根，性味性味微苦、微寒，归肝、胆、肺经，具有祛风利湿、散瘀定痛的功效。选用延胡索为罂粟科植物延胡索Corydalis yanhusuo W.T.Wang的干燥块茎，性味辛、苦、温，归肝、脾经，具有活血、利气、止痛的功效。选用石韦为水龙骨科植物石韦Folium Pyrrosiae，庐山石韦、毡毛石韦、有柄石韦、北京石韦或西南石韦的叶，性味苦，归肺、膀胱经，具有利水通淋、清肺泄热的功效。选用枳实为芸香科植物枸橘的干燥幼嫩果实，拉丁名为Poncirus trifoliata(Linn)Raf.性味苦、辛，归脾、胃、大肠经，具有破气除痞、化痰消积的功效。选用川楝子为楝科落叶乔木川楝树的成熟果实，拉丁名为Melia toosendan Sieb，性味苦、寒，归肝、小肠、膀胱经，具有疏肝、行气止痛的功效。选用牛黄为牛科动物牛Bos taurusdomesticus Gmelin干燥的胆结石，性味甘、凉，归心、肝经，具有凉肝息风、清热解毒的功效。选用大黄为蓼科植物掌叶大黄Rheum palmatum L.、唐古特大黄Rheum tanguticumMaxim.ex Balf.或药用大黄Rheum officinale Baill.的干燥根及根茎，性味苦、寒，归脾、胃、肝经，具有凉血解毒、逐瘀通经的功效。将这些原料药材组合使得各原料药材功效产生协同作用，从而能够有效治疗结石症。

经验证，本发明金威消石制剂具有如下功效：

1、强烈促使欧狄氏括约肌及输尿管道达到最大限度的扩张，以利于排石。

2、同时具有可塑性止痛作用，以缓解管道在超生理性扩张及通过结石产生摩擦时产生的剧烈疼痛。

3、使胆汁分泌稀释、不再凝滞。

4、使结石棱角消除、体积缩小，经推排下移的作用将结石排除。

本发明金威消石制剂的活性组分的原料药用量也是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各原料药用量如下时具有较好疗效：连钱草2298.5g、威灵仙1540g、虎杖1540g、延胡索123.75g、石韦1477g、枳实1375g、川楝子1100g、牛黄1.1g和大黄60.5g。当然，可根据实际需要按照上述各原料药之间的重量比例关系调整原料药用量。

本发明金威消石制剂的制备方法，包括以下具体步骤：

a)将所述重量的牛黄研成细粉，所述重量的大黄、延胡索粉碎，过100目筛，备用；

b)将所述重量的连钱草、威灵仙、石韦、虎杖、川楝子、枳实六味原料药加水煎煮两次，每次加水量以没过药面为宜，合并煎液，滤过，滤液静置12～16小时，取上清液浓缩至相对密度为1.34～1.36(80℃时测)的浸膏；

c)在上述浸膏中加入步骤a)所得牛黄细粉、大黄粉、延胡索粉，混匀，即得本发明金威消石制剂的活性组分；

d)将步骤c)所得活性组分加入各种常规辅料，如填充剂(如糊精等)、崩解剂、润滑剂、粘合剂等，采用常规的中药制剂方法，即可制成任何一种常用口服剂型，如颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂等。

上述制备方法中，步骤b)中将原料药加水煎煮时，优选第一次加水8倍量，煎煮1.5小时，第二次加水6倍量，煎煮1小时。

上述制备方法中，步骤b)中滤液静置为8小时。

上述制备方法中，步骤b)中取上清液浓缩时，采用蒸发浓缩方式，条件为蒸汽工作压力不超过0.10Mpa，温度不超过80℃。

上述制备方法中，优选步骤d)为：在步骤c)所得活性组分中加入适量糊精作为填充剂，在60℃～80℃下干燥，将干燥后的干块粉碎，过80目筛，加入80％～95％乙醇适量，制粒，干燥，制成1000g，即得金威消石颗粒剂。压片后，即得金威消石片剂。

更进一步，在上述优选步骤d)中的“在60℃～80℃下干燥”具体采用如下干燥条件：采用真空、通蒸汽加热的干燥方式，真空度为-0.1Mpa～0Mpa，蒸汽压力不超过0.3Mpa，温度为60℃～80℃，干燥时间为20～24小时。

更进一步，在上述优选步骤d)中加入95％的乙醇。

根据实际需要可按照上述制备方法制成不同规格的制剂，例如可由9515.85g的原料药按照前述重量比例关系制成1000g颗粒剂；治疗结石病症时可于餐前或餐后两小时吞服或开水冲服，用量为每次16g颗粒剂，每日2次，也可根据病情遵医嘱调整服用剂量，对结石病症可取得较好疗效。

具体实施方式

以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果，这些试验例为本发明药物(即金威消石颗粒剂，其规格为1000g颗粒剂含原料药量为9515.85g；试验例中所指剂量均以金威消石颗粒剂的量计算，而非指其所含原料药的量)的药效学试验。

【试验例1】观察本发明金威消石制剂的镇痛作用

试验材料：

由实施例1制备所得的颗粒剂；

双氯芬酸钠缓释片(作为阳性对照用)，批号050201，规格为100mg/片，上海医药(集团)有限公司信谊制药总厂生产；

蒸馏水；乙酸(分析纯)；20～22g小鼠。

试验内容：

1、剂量设置及相应药物配制：

(1)给药组

按人临床用量为0.533g/kg·日设计3个给药组，每组小鼠的给药剂量分别为：

1.33g/kg，相当于人临床用量的2.5倍，相应药物配制为：称取适量金威消石颗粒剂加蒸馏水研磨并稀释成浓度为0.07g/ml的混悬液；

2.67g/kg，相当于人临床用量的5倍，相应药物配制为：称取适量金威消石颗粒剂加蒸馏水研磨并稀释成浓度为0.13g/ml的混悬液；

5.33g/kg，相当于人临床用量的10倍，相应药物配制为：称取适量金威消石颗粒剂加蒸馏水研磨并稀释成浓度为0.27g/ml的混悬液。

(2)阴性对照组：给予蒸馏水。

(3)阳性对照组

按照人临床用量1.67mg/kg·日设计，小鼠的给药剂量为：

16.67mg/kg，相当于人临床用量的10倍，相应药物配制为：取适量双氯芬酸钠缓释片，研为细粉，加蒸馏水研磨并稀释成浓度为0.83mg/ml的混悬液。

给药途径均为为口服灌胃，给药容积按20ml/kg计算，临用前摇匀混悬液。

2、试验方法

取健康小鼠随机分为阴性对照组、阳性对照组及给药组，每组动物雌雄皆用。各组动物分别灌胃给予蒸馏水、阳性对照药以及不同浓度的金威消石颗粒剂。每日1次，连续7日。于末次给药后1小时，各鼠分别腹腔注射0.7％乙酸溶液为0.2ml/只，计数注射后20分钟内小鼠的扭体次数。

3、数据处理

各组结果均采用均数x±s表示，并采用单因素方差分析对数据进行统计学分析。

4、试验结果

结果表明，1.33g/kg～5.33g/kg的金威消石颗粒剂能明显减少乙酸致腹膜炎小鼠的扭体次数，与阴性对照组相比有显著性差异；双氯芬酸钠片亦能明显减少乙酸致腹膜炎小鼠的扭体次数，与金威消石颗粒剂的作用强度相比，差异无统计学意义(见表1)。

表1金威消石颗粒剂对乙酸致腹膜炎小鼠扭体次数的影响(x±s)

组别	剂量	动物数(只)	扭体次数(次)
				阴性对照组	20ml/kg	12	35±12
阳性对照组	16.67mg/kg	10	9±7**
				给药组	1.33g/kg	12	14±9**
给药组	2.67g/kg	12	15±8**
				给药组	5.33g/kg	12	13±9**

注：与阴性对照组相比，^**P＜0.01

5、试验结论

1.33g/kg～5.33g/kg的金威消石颗粒剂均能明显抑制醋酸致痛小鼠的扭体反应，表明该药具有较好的镇痛作用。临床应用于胆道急性发作期，具有良好的对症治疗效果。

【试验例2】观察本发明金威消石制剂的利胆作用

试验材料：

由实施例1制备所得的颗粒剂；

消炎利胆片(作为阳性对照用)，批号050746，上海医药雷允上药业有限公司生产；

蒸馏水；180～200g大鼠。

试验内容：

1、剂量设置及相应药物配制

(1)给药组：

按人临床用量为0.533g/kg·日设计3个给药组，每组大鼠的给药剂量分别为：

2.67g/kg，相当于人临床用量的5倍，相应药物配制为：称取适量金威消石颗粒剂加蒸馏水研磨并稀释成浓度为0.13g/ml的混悬液；

5.33g/kg，相当于人临床用量的10倍，相应药物配制为：称取适量金威消石颗粒剂加蒸馏水研磨并稀释成浓度为0.27g/ml的混悬液；

8g/kg，相当于人临床用量的15倍，相应药物配制为：称取适量金威消石颗粒剂加蒸馏水研磨并稀释成浓度为0.4g/ml的混悬液。

(2)阴性对照组，给予蒸馏水。

(3)阳性对照组：

按照人临床用量为0.3片/kg·日设计，大鼠的给药剂量为3片/kg，相当于人临床用量的10倍，相应药物配制为：取适量消炎利胆片，研为细粉，加蒸馏水研磨并稀释成浓度为0.15片/ml的混悬液。

给药途径均为口服灌胃，给药容积按20ml/kg计算，临用前摇匀混悬液。

2、试验方法

取大鼠随机分为1个阴性对照组、1个阳性对照组及3个给药组。给药组和阳性对照组大鼠十二指肠分别给予不同剂量金威消石颗粒剂和消炎利胆片，阴性对照组同法给予等给药容积溶剂。每日给予1次，连续21日。大鼠禁食16小时，腹腔注射2g/kg乌来糖麻醉，剖腹，分离胆总管，作切口，插入塑料管，结扎固定，形成瘘管引流胆汁。待流量稳定后，测定给药前1小时内流量，然后给药组和阳性对照组动物给予不同剂量金威消石颗粒剂或阳性对照药，阴性对照组给予等给药容积溶剂，继续观察4小时，测定每小时内胆汁流量。

3、数据处理

各组结果均采用均数x±s表示，并采用单因素方差分析对数据进行统计学分析。

4、试验结果

结果表明，5.33g/kg～8g/kg的金威消石颗粒剂能明显增加给药后1小时大鼠的单位时间胆汁流量，与阴性对照组相比有显著性差异；消炎利胆片与金威消石颗粒剂的作用强度相比，差异无统计学意义(见表2)。

表2金威消石颗粒剂对大鼠胆汁流量的影响(x±s)

注：与阴性对照组相比，^*P＜0.05

5、试验结论

5.33g/kg～8g/kg的金威消石颗粒剂均能明显增加给药1h后单位时间内大鼠胆道胆汁流量，表明该药具有较好的利胆作用。在整个试验观察期间，给药组大鼠的胆汁分泌总量与阴性对照组相比没有统计学差异，但在给药后单位时间内可形成较大流量的胆汁排出，表明该药具有良好的利胆作用。结合其临床使用特点，该药临床应用于胆道内结石排出具有良好的效果。

【试验例3】观察本发明金威消石制剂对胆汁成分的影响作用

试验材料：

由实施例1制备所得的颗粒剂；

消炎利胆片(作为阳性对照用)，批号050746，上海医药雷允上药业有限公司生产；

蒸馏水；180～200g雄性大鼠。

试验内容：

1、剂量设置及相应药物配制

(1)给药组

按人临床用量为0.533g/kg·日设计3个给药组，每组大鼠的给药剂量分别为：

2.67g/kg，相当于人临床用量的5倍，相应药物配制为：称取适量金威消石颗粒剂加蒸馏水研磨并稀释成浓度为0.13g/ml的混悬液；

5.33g/kg，相当于人临床用量的10倍，相应药物配制为：称取适量金威消石颗粒剂加蒸馏水研磨并稀释成浓度为0.27g/ml的混悬液；

8g/kg，相当于人临床用量的15倍，相应药物配制为：称取适量金威消石颗粒剂加蒸馏水研磨并稀释成浓度为0.4g/ml的混悬液。

(2)阴性对照组，给予蒸馏水。

(3)阳性对照组：

按照人临床用量为0.3片/kg·日设计，大鼠的给药剂量为3片/kg，相当于人临床用量的10倍，相应药物配制为：取适量消炎利胆片，研为细粉，加蒸馏水研磨并稀释成浓度为0.15片/ml的混悬液。

给药途径均为口服灌胃，给药容积按20ml/kg计算，临用前摇匀混悬液。

2、试验方法

取大鼠随机分为1个阴性对照组、1个阳性对照组及3个给药组。给药组和阳性对照组大鼠十二指肠分别给予不同剂量金威消石颗粒剂或消炎利胆片，阴性对照组同法给予等给药容积溶剂。每日给予1次，连续21日。大鼠禁食16小时，腹腔注射2g/kg乌来糖麻醉，剖腹，分离胆总管，作切口，插入塑料管，结扎固定，形成瘘管引流胆汁。待流量稳定后，给药组和阳性对照组大鼠分别给予不同剂量的金威消石颗粒剂或消炎利胆片，阴性对照组给予等给药容积溶剂，测定给药后1h内所分泌的胆汁中胆固醇(CHO)、总胆红素(TB)、甘油三酯(TG)和总胆酸(TBA)含量。

3、数据处理

各组结果均采用均数x±s表示，并采用单因素方差分析对数据进行统计学分析。

4、试验结果

结果表明，2.67g/kg～8g/kg的金威消石颗粒剂能明显减少给药后1h大鼠胆汁中的总胆固醇含量，8g/kg的金威消石颗粒剂能明显减少大鼠胆汁中的甘油三酯含量，与阴性对照组相比均有显著性差异；消炎利胆片与金威消石颗粒剂相比，作用强度弱于金威消石颗粒剂，有显著性差异(见表3)。

表3金威消石颗粒剂对大鼠胆汁成分的影响(x±s)

续上表如下：

注：与阴性对照组相比，^*P＜0.05，^**P＜0.01

与阳性对照组相比，#P＜0.05，##P＜0.01

5、试验结论

2.67g/kg～8g/kg的金威消石颗粒剂均能明显减少大鼠胆汁中的总胆固醇含量，8g/kg的金威消石颗粒剂能明显减少大鼠胆汁中的甘油三酯含量，表明该药能影响胆汁成分，减少结石形成或增强溶石，结合利胆作用促进结石排出。

以下通过实施例来进一步阐述本发明金威消石制剂的制备方法。

【实施例1】本发明金威消石颗粒剂的制备

a)称取连钱草2298.50g、威灵仙1540.00g、虎杖1540.00g、延胡索123.75g、石韦1477.00g、枳实1375.00g、川楝子1100.00g、牛黄1.10和大黄60.50g；

将牛黄研成细粉，将大黄、延胡索粉碎，过100目筛，备用；

b)将连钱草、威灵仙、石韦、虎杖、川楝子、枳实等六味原料药，加水煎煮两次，第一次加水8倍量，煎煮1.5小时，第二次加水6倍量，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液静置8小时，取上清液采取蒸发浓缩方式(条件为蒸汽工作压力不超过0.10Mpa，温度不超过80℃)浓缩至相对密度为1.34～1.36(80℃时测得)的浸膏；

c)在上述浸膏中加入牛黄粉、大黄粉、延胡索粉，混匀，即得本发明金威消石制剂的活性组分；

d)在所得活性组分中加入适量糊精作为填充剂，采用真空、通蒸汽加热的干燥方式，真空度为-0.1Mpa～0Mpa，蒸汽压力不超过0.3Mpa，干燥温度保持在60℃，干燥时间为20小时。将干燥后的干块粉碎，过80目筛，加入95％乙醇适量，制粒，干燥，制成1000g，即得金威消石颗粒剂。

【实施例2】本发明金威消石胶囊剂的制备

a)称取连钱草2298.50g、威灵仙1540.00g、虎杖1540.00g、延胡索123.75g、石韦1477.00g、枳实1375.00g、川楝子1100.00g、牛黄1.10和大黄60.50g、牛黄1.10g；

将牛黄研成细粉，将大黄、延胡索粉碎，过100目筛，备用；

b)将连钱草、威灵仙、石韦、虎杖、川楝子、枳实等六味原料药，加水煎煮两次，第一次加水8倍量，煎煮1.5小时，第二次加水6倍量，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液静置8小时，取上清液采取蒸发浓缩方式(条件为蒸汽工作压力不超过0.10Mpa，温度不超过80℃)浓缩至相对密度为1.34～1.36(80℃时测得)的浸膏；

c)在上述浸膏中加入牛黄粉、大黄粉、延胡索粉，混匀，即得本发明金威消石制剂的活性组分；

d)将所得活性组分干燥，采用真空、通蒸汽加热的干燥方式，真空度为-0.1Mpa～0Mpa，蒸汽压力不超过0.3Mpa，干燥温度保持在80℃，干燥时间为24小时。将干燥后的干块粉碎，过80目筛，将粉碎后的粉术装入明胶硬胶囊，即得金威消石胶囊剂。

【实施例3】本发明金威消石片剂的制备

a)称取连钱草2298.50g、威灵仙1540.00g、虎杖1540.00g、延胡索123.75g、石韦1477.00g、枳实1375.00g、川楝子1100.00g、牛黄1.10和大黄60.50g、牛黄1.10g；

将牛黄研成细粉，将大黄、延胡索粉碎，过100目筛，备用；

b)将连钱草、威灵仙、石韦、虎杖、川楝子、枳实等六味原料药，加水煎煮两次，第一次加水8倍量，煎煮1.5小时，第二次加水6倍量，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液静置8小时，取上清液采取蒸发浓缩方式(条件为蒸汽工作压力不超过0.10Mpa，温度不超过80℃)浓缩至相对密度为1.34～1.36(80℃时测得)的浸膏；

c)在上述浸膏中加入牛黄粉、大黄粉、延胡索粉，混匀，即得本发明金威消石制剂的活性组分；

d)在所得活性组分中加入适量糊精作为填充剂，采用真空、通蒸汽加热的干燥方式，真空度为-0.1Mpa～0Mpa，蒸汽压力不超过0.3Mpa，干燥温度为60℃，干燥时间为20小时。将干燥后的干块粉碎，过80目筛，加入80％乙醇适量，制粒，干燥，制成1000g，压制成片，即得金威消石片剂。

上述对实施例的描述是为了便于该技术领域的普通技术人员能理解和应用本发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于这里的实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，对于本发明做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种金威消石制剂，其特征在于：该制剂的活性组分是由下列原料药制成：连钱草2298.5g、威灵仙1540g、虎杖1540g、延胡索123.75g、石韦1477g、枳实1375g、川楝子1100g、牛黄1.1g和大黄60.5g。

2.根据权利要求1所述金威消石制剂的制备方法，包括下列步骤：

a)将所述重量的牛黄研成细粉，所述重量的大黄、延胡索粉碎，过100目筛，备用；

b)将所述重量的连钱草、威灵仙、石韦、虎杖、川楝子、枳实六味原料药加水煎煮两次，每次加水量以没过药面为宜，合并煎液，滤过，滤液静置12～16小时，取上清液浓缩至相对密度为1.34～1.36(80℃时测)的浸膏；

c)在上述浸膏中加入步骤a)所得牛黄细粉、大黄粉、延胡索粉，混匀，即得本发明金威消石制剂的活性组分；

d)将步骤c)所得活性组分加入各种常规辅料，采用常规的中药制剂方法，即可制成任何一种常用口服剂型，即得本发明金威消石制剂。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤b)中将六味原料药加水煎煮时，优选第一次加水8倍量，煎煮1.5小时，第二次加水6倍量，煎煮1小时。

4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：步骤b)中滤液静置为8小时。

5.根据权利要求2或3或4所述的制备方法，其特征在于：步骤b)中取上清液浓缩时，采用蒸发浓缩方式，条件为蒸汽工作压力不超过0.10Mpa，温度不超过80℃。

6.根据权利要求2至5任一所述的制备方法，其特征在于：步骤d)为：在步骤c)所得活性组分中加入糊精作为填充剂，在60℃～80℃下干燥，将干燥后的干块粉碎，过80目筛，加入80％～95％乙醇适量，制粒，干燥，制成1000g，即得金威消石颗粒剂；压片后，即得金威消石片剂。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤d)中的“在60℃～80℃下干燥”具体采用如下干燥条件：采用真空、通蒸汽加热的干燥方式，真空度为-0.1Mpa～0Mpa，蒸汽压力不超过0.3Mpa，温度为60℃～80℃，干燥时间为20～24小时。

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤d)中加入95％的乙醇。