CN101838274A - 一种d-生物素的改进制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种d-生物素的改进制备方法。目前用丙二酸二酯作原料的合成方法，在最后得到的生物素中会伴随杂质的产生。本发明的特征在于用甲烷三羧酸三烷基酯与(3aR，8aS，8bS)-1，3-二苄基-2-氧代-十氢咪唑[3，4-d]噻吩并[1，2-a]锍鎓卤化物在碱存在下进行缩合反应，得到(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-4-(ω，ω，ω-三烷氧羰基丁基)-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-酮，该中间体再经水解、脱羧和关环步骤后得到d-生物素。本发明避免了杂质的产生，生物素的质量在原有基础上得到了很大的提高，避免了副反应的发生。
Description
技术领域
本发明涉及生物素制备领域，特别是一种d-生物素的改进制备方法。
背景技术
d-生物素又名维生素H，主要应用于医药卫生、营养强化剂、饲料添加剂、化妆保健品以及饮料等方面。d-生物素的分子结构式如下所示：
自1949年瑞士Roche公司首次实现工业合成d-生物素后，国外对其合成法继续进行了大量研究，迄今为止，已有多条全合成路线报道。但以硫内酯为关键中间体的Sternbach路线仍是公认的最具工业化意义的合成路线。
Sternbach路线是以具有光学活性的硫内酯2为起始原料，经过多步反应得到关键中间体(3aR，8aS，8bS)-1，3-二苄基-2-氧代-十氢咪唑[3，4-d]噻吩并[1，2-a]锍鎓溴化物3，在碱存在下，溴化物3与丙二酸二乙酯缩合得到化合物4，进一步酸处理开环、水解、脱羧、脱苄和关环得到生物素1，合成路线如下：
其中，在溴化物3与丙二酸二酯的缩合过程中，由于丙二酸二酯上含有两个活泼氢，当其与溴化物3反应后形成的缩合物4在碱作用下会进一步与溴化物3反应得到杂质5，随同正常缩合物4进一步水解脱羧关环，在最后得到的生物素1中会伴随杂质6的产生。尽管可以通过增加丙二酸二酯的比例来减少此杂质的产生，以及通过重结晶的方法可以减少产品中杂质的含量，但从根本上无法在最终产品生物素中完全消失，用丙二酸二酯会产生此杂质是此工艺的缺陷。杂质的产生机理和化学反应方程式如下：
发明内容
本发明的目的是克服上述合成路线中存在的缺陷，提供一种d-生物素的改进制备方法，其采用从化学机理上来改进生物素的制备方法，从而实现避免杂质的产生。
为此，本发明采用如下的技术方案：一种d-生物素的改进制备方法，其特征在于用甲烷三羧酸三烷基酯与(3aR，8aS，8bS)-1，3-二苄基-2-氧代-十氢咪唑[3，4-d]噻吩并[1，2-a]锍鎓卤化物在碱存在下进行缩合反应，得到(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-4-(ω，ω，ω-三烷氧羰基丁基)-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-酮，该中间体再经水解、脱羧和关环步骤后得到d-生物素。
本发明采用甲烷三羧酸酯替代丙二酸二酯，由于甲烷三羧酸酯结构中次甲基上只含有一个活泼氢，当在碱作用下与中间体卤化物缩合时，只能产生一种产物，不可能产生杂质5，经过进一步水解、脱羧和关环后，最后得到的生物素1中不会伴随杂质6的产生，从而使生物素的质量在原有基础上得到很大提高，同时由于避免了副反应的产生，使中间体卤化物的利用效率也同步得到提高。本发明的具体反应式如下：
在本发明中，所用到的关键原料甲烷三羧酸三烷基酯的化学结构式为CH(COOR)3，其中R为含1-5个碳原子的烷基，且三个羧酸酯中的R为相同或不同的烷基，R最常用的是甲基、乙基或丙基。
上述的改进制备方法，缩合反应时用到的碱为无机碱或有机碱，所述的无机碱为氢化钠、氢化钾或金属钠；所述的有机碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾。
本发明同原有丙二酸酯方法比较，具有以下优点：避免了杂质的产生，生物素的质量在原有基础上得到了很大的提高；避免了副反应的发生，中间体卤化物的利用效率也同步得到了较大提高。
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但实施例中给出的参数并不限制本发明。
具体实施方式
比较实施例
A、(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-4-(ω，ω-二乙氧羰基丁基)-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-酮(缩合物4)的合成
在带回流冷凝管，滴液管，搅拌浆，温度计的干燥氮气保护500mL四口烧瓶中，加入甲苯300mL，60％的氢化钠6.0g(0.15mol)，控制内温80℃以下滴加丙二酸二乙酯48g(0.3mol)，滴加完毕继续保温2h，冷却至常温，加入溴锍鎓盐33.3g(0.075mol)，升温，控制80℃保温反应15h，冷却至常温，用5％的硫酸调节pH＝3左右，分出有机层，水层用甲苯100mL分二次萃取，合并有机层，用5％的碳酸氢钠水溶液40mL洗涤有机层二次，无水硫酸钠干燥油层，过滤，减压回收得淡黄色液体，目标产物双酯双苄生物素37g(理论值的94.1％)，HPLC测定其含量为94.5％，含有杂质5(简称双羧酸酯)3.5％。
B、d-生物素的合成
在2000mL三口烧瓶中，投入上述双酯双苄生物素37g，48％氢溴酸800g，搅拌，在125-126℃回流保温8h，用薄层法跟踪反应直至完全(展开剂为：甲苯-冰乙酸-甲醇＝10∶10∶3(v/v/v))，真空回收除尽氢溴酸，加入水(3×100mL)回收除尽氢溴酸三次，用10％NaOH碱化pH至8-9，冷却至20℃以下。称固体光气(BTC)16g，用甲苯150mL溶解后，慢慢滴加到上述水溶液中，并在滴加过程中一直用碱控制水层pH在8-9，滴毕，搅拌一小时，用10％盐酸调PH至弱酸性，分去油层，水层继续加水，活性炭重结晶得到纯品生物素1，HPLC测定其含量为96.5％，含有杂质6(简称双羧酸)1.2％。
实施例1
A、(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-4-(ω，ω，ω-三乙氧羰基丁基)-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-酮的合成
在带回流冷凝管，滴液管，搅拌浆，温度计的干燥氮气保护500mL四口烧瓶中，加入甲苯300mL，60％的氢化钠3.3g(0.0825mol)，控制内温80℃以下滴加甲烷三羧酸三乙酯19.3g(0.083mol)，滴加完毕继续保温2h，冷却至常温，加入溴锍鎓盐33.3g(0.075mol)，升温，控制80℃保温反应15h，冷却至常温，用5％的硫酸调节pH＝3左右，分出有机层，水层用甲苯100mL分二次萃取，合并有机层，用5％的碳酸氢钠水溶液40mL洗涤有机层二次，无水硫酸钠干燥油层，过滤，减压回收得淡黄色液体，目标产物三酯双苄生物素2.5g(理论值的95.5％)，HPLC测定其含量为97.8％，无杂质5(简称双羧酸酯)产生。
B、d-生物素的合成
在2000mL三口烧瓶中，投入上述2.5g双酯双苄生物素4，48％氢溴酸800g，搅拌，在125-126℃回流保温8h，用薄层法跟踪反应直至完全(展开剂为：甲苯-冰乙酸-甲醇＝10∶10∶3(v/v/v))，真空回收除尽氢溴酸，加入水(3×100mL)回收除尽氢溴酸三次，用10％NaOH碱化pH至8-9，冷却至20℃以下。称固体光气(BTC)16g，用甲苯150mL溶解后，慢慢滴加到上述水溶液中，并在滴加过程中一直用碱控制水层pH在8-9，滴毕，搅拌一小时，用10％盐酸调PH至弱酸性，分去油层，水层继续加水，活性炭重结晶得到纯品生物素1，HPLC测定其含量为98.7％，没有杂质6(简称双羧酸)。
实施例2
A、(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-4-(ω，ω，ω-三甲氧羰基丁基)-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-酮的合成
在带回流冷凝管，滴液管，搅拌浆，温度计的干燥氮气保护500mL四口烧瓶中，加入甲苯300mL，60％的氢化钠3.3g(0.0825mol)，控制内温80℃以下滴加甲烷三羧酸三甲酯15.8g(0.083mol)，滴加完毕继续保温2h，冷却至常温，加入溴锍鎓盐33.3g(0.075mol)，升温，控制80℃保温反应15h，冷却至常温，用5％的硫酸调节pH＝3左右，分出有机层，水层用甲苯100mL分二次萃取，合并有机层，用5％的碳酸氢钠水溶液40mL洗涤有机层二次，无水硫酸钠干燥油层，过滤，减压回收得淡黄色液体，目标产物三酯双苄生物素0.2g(理论值的95.3％)，HPLC测定其含量为98.0％，无杂质5(简称双羧酸酯)产生。
B、d-生物素的合成
在2000mL三口烧瓶中，投入上述0.2g双酯双苄生物素4，48％氢溴酸800g，搅拌，在125-126℃回流保温8h，用薄层法跟踪反应直至完全(展开剂为：甲苯-冰乙酸-甲醇＝10∶10∶3(v/v/v))，真空回收除尽氢溴酸，加入水(3×100mL)回收除尽氢溴酸三次，用10％NaOH碱化pH至8-9，冷却至20℃以下。称固体光气(BTC)16g，用甲苯150mL溶解后，慢慢滴加到上述水溶液中，并在滴加过程中一直用碱控制水层pH在8-9，滴毕，搅拌一小时，用10％盐酸调PH至弱酸性，分去油层，水层继续加水，活性炭重结晶得到纯品生物素1，HPLC测定其含量为98.6％，没有杂质6(简称双羧酸)。
实施例3
A、(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-4-(ω，ω，ω-三甲氧羰基丁基)-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-酮的合成
在带回流冷凝管，滴液管，搅拌浆，温度计的干燥氮气保护500mL四口烧瓶中，加入甲苯300mL，60％的氢化钠3.3g(0.0825mol)，控制内温80℃以下滴加甲烷三羧酸三甲酯15.8g(0.085mol)，滴加完毕继续保温2h，冷却至常温，加入氯锍鎓盐30.0g(0.075mol)，升温，控制70℃保温反应10h，冷却至常温，用5％的硫酸调节pH＝3左右，分出有机层，水层用甲苯100mL分二次萃取，合并有机层，用5％的碳酸氢钠水溶液40mL洗涤有机层二次，无水硫酸钠干燥油层，过滤，减压回收得淡黄色液体，目标产物三酯双苄生物素1.0g(理论值的96.6％)，HPLC测定其含量为98.4％，无杂质5(简称双羧酸酯)产生。
B、d-生物素的合成
在2000mL三口烧瓶中，投入上述1.0g双酯双苄生物素4，48％氢溴酸800g，搅拌，在125-126℃回流保温8h，用薄层法跟踪反应直至完全(展开剂为：甲苯-冰乙酸-甲醇＝10∶10∶3(v/v/v))，真空回收除尽氢溴酸，加入水(3×100mL)回收除尽氢溴酸三次，用10％NaOH碱化pH至8-9，冷却至20℃以下。称固体光气(BTC)16g，用甲苯150mL溶解后，慢慢滴加到上述水溶液中，并在滴加过程中一直用碱控制水层pH在8-9，滴毕，搅拌一小时，用10％盐酸调PH至弱酸性，分去油层，水层继续加水，活性炭重结晶得到纯品生物素1，HPLC测定其含量为98.6％，没有杂质6(简称双羧酸)。
实施例4
A、(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-4-(ω，ω，ω-三戊氧羰基丁基)-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-酮的合成
将金属钠0.2g溶解于正戊醇，取甲烷三羧酸三乙酯20.2g(0.087mol)混合于上述溶液中，回流2小时，减压蒸出溶剂，加甲苯和水各200mL，分层，有机层干燥，减压回收甲苯，得到甲烷三羧酸三戊酯，用干燥的甲苯50mL溶解，在带回流冷凝管，滴液管，搅拌浆，温度计的干燥氮气保护500mL四口烧瓶中，加入甲苯200mL，60％的氢化钠3.3g(0.0825mol)，控制内温80℃以下滴加上述甲烷三羧酸戊乙酯的甲苯溶液，滴加完毕继续保温2h，冷却至常温，加入溴锍鎓盐33.3g(0.075mol)，升温，控制80℃保温反应15h，冷却至常温，用5％的硫酸调节pH＝3左右，分出有机层，水层用甲苯100mL分二次萃取，合并有机层，用5％的碳酸氢钠水溶液40mL洗涤有机层二次，无水硫酸钠干燥油层，过滤，减压回收得淡黄色液体，目标产物三戊酯双苄生物素4.5g(理论值的93.1％)，HPLC测定其含量为95.8％，无杂质5(简称双羧酸酯)产生。
B、d-生物素的合成
在2000mL三口烧瓶中，投入上述4.5g双酯双苄生物素4，48％氢溴酸800g，搅拌，在125-126℃回流保温8h，用薄层法跟踪反应直至完全(展开剂为：甲苯-冰乙酸-甲醇＝10∶10∶3(v/v/v))，真空回收除尽氢溴酸，加入水(3×100mL)回收除尽氢溴酸三次，用10％NaOH碱化pH至8-9，冷却至20℃以下。称固体光气(BTC)16g，用甲苯150mL溶解后，慢慢滴加到上述水溶液中，并在滴加过程中一直用碱控制水层pH在8-9，滴毕，搅拌一小时，用10％盐酸调PH至弱酸性，分去油层，水层继续加水，活性炭重结晶得到纯品生物素1，HPLC测定其含量为98.7％，没有杂质6(简称双羧酸)。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明的技术方案作任何形式上的限制。凡是依据本发明的实质内容对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均落入本发明的保护范围内。
Claims (7)
1.一种d-生物素的改进制备方法，其特征在于用甲烷三羧酸三烷基酯与(3aR，8aS，8bS)-1，3-二苄基-2-氧代-十氢咪唑[3，4-d]噻吩并[1，2-a]锍鎓卤化物在碱存在下进行缩合反应，得到(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-4-(ω，ω，ω-三烷氧羰基丁基)-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-酮，该中间体再经水解、脱羧和关环步骤后得到d-生物素。
2.根据权利要求1所述的改进制备方法，其特征在于原料甲烷三羧酸三烷基酯的化学结构式为CH(COOR)3，其中R为含1～5个碳原子的烷基，且三个羧酸酯中的R为相同或不同的烷基。
3.根据权利要求2所述的改进制备方法，其特征在于原料甲烷三羧酸三烷基酯结构式中的R为甲基。
4.根据权利要求2所述的改进制备方法，其特征在于原料甲烷三羧酸三烷基酯结构式中的R为乙基。
5.根据权利要求1所述的改进制备方法，其特征在于缩合反应时用到的碱为无机碱或有机碱。
6.根据权利要求5所述的改进制备方法，其特征在于所述的无机碱为氢化钠、氢化钾或金属钠。
7.根据权利要求5所述的改进制备方法，其特征在于所述的有机碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾。
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120328 Termination date: 20180521 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |