CN1295232C - 双酯双苄生物素的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是一种用来合成d-生物素中间体双苄生物素的原料双酯双苄生物素的制备方法。现有的工艺存在丙二酸二乙酯单耗高，成本高等问题，且都使用了金属钠、甲醇钠等强还原剂，危险性很大。本发明的反应步骤如下：在乙醇镁缩丙二酸二乙酯溶液中，加入锍鎓盐，升温至50～120℃，保温反应4～15小时；之后冷却至室温，加酸调节pH＜3，分出有机层，水层用芳烃溶媒萃取，合并有机层，用3～5%的碳酸氢钠水溶液洗涤有机层至中性，然后用干燥剂干燥，过滤，从滤液中回收芳烃溶媒后得淡黄色液体，加入石油醚浸泡，析出白色固体后过滤。本发明用乙醇镁缩丙二酸二乙酯溶液作缩合剂，反应条件温和且反应完全，具有危险性小，操作简便，收率高，成本低和纯度高等优点。

Description

双酯双苄生物素的制备方法

【技术领域】

本发明涉及有机化学领域，具体地说是一种d-生物素中间体双苄生物素的合成原料双酯双苄生物素的制备方法。

【背景技术】

双酯双苄生物素的化学命名为(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-4-(ω，ω-二乙氧羰基丁基)-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-酮，是合成双苄生物素的原料，而双苄生物素是经典的Sternbch合成d-生物素(d-Biotin，又名维生素H，辅酶R)的关键中间体。双酯双苄生物素的化学结构式如下：

合成双酯双苄生物素的方法有多种，如美国专利US2489238，其使用大量丙二酸二乙酯作溶剂，危险性很大的金属钠制备成丙二酸二乙酯单钠盐的丙二酸二乙酯溶液，再与(3aR，8as，8bs)-2-氧代-十氢咪唑并[4，5-c]噻吩并[1，2-a]锍鎓溴化物(即锍鎓盐)在140～150℃保温反应，冷却，加入醋酸乙酯和水，分层，水层用醋酸乙酯萃取，回收醋酸乙酯和丙二酸二乙酯而得；同样，另一美国专利US3876656，其也使用大量丙二酸二乙酯和甲醇钠，此类工艺存在丙二酸二乙酯单耗高，成本高等问题，且都使用了金属钠、甲醇钠等强还原剂，危险性很大。

【发明内容】

本发明所要解决的技术问题和提出的技术任务是克服上述现有技术的缺陷，提供一种新的双酯双苄生物素制备方法，其用乙醇镁缩丙二酸二乙酯溶液作缩合剂，使反应温和且完全，以提高纯度、收率，降低成本及制备的危险性，简化操作。

本发明的技术方案是这样的：双酯双苄生物素的制备方法，其特征是反应步骤如下：在乙醇镁缩丙二酸二乙酯溶液中，加入锍鎓盐，升温至50～120℃，保温反应4～15小时；之后冷却至室温，加酸调节PH＜3，分出有机层，水层用芳烃溶媒萃取，合并有机层，用3～5％的碳酸氢钠水溶液洗涤有机层至中性，然后用干燥剂干燥，过滤，从滤液中回收芳烃溶媒后得淡黄色液体，加入石油醚浸泡，析出白色固体后过滤，即得双酯双苄生物素。本发明使用的缩合剂乙醇镁缩丙二酸二乙酯溶液，其能使反应完全，实现双酯双苄生物素的高收率和高纯度，且此工艺中的反应条件温和，危险性小。

所述的双酯双苄生物素的制备方法，乙醇镁缩丙二酸二乙酯溶液的制备过程如下：在反应容器中，加入无水乙醇和镁粉，升温至70～80℃，滴入1-3滴四氯化碳引发，用冰水浴冷却，控制少量回流，滴无水乙醇至镁粉消失，减压回收尽乙醇，趁热加入芳烃溶媒进行分散，然后滴加丙二酸二乙酯，冷却至室温即可。

所述的双酯双苄生物素的制备方法，所用的丙二酸二乙酯∶镁粉∶芳烃溶媒的摩尔比为1∶0.5～1.0∶6～20。

所述的双酯双苄生物素的制备方法，锍鎓盐为(3aR，8as，8bs)-2-氧代-十氢咪唑并[4，5-c]噻吩并[1，2-a]锍鎓溴化物，其与乙醇镁缩丙二酸二乙酯溶液的摩尔比为1∶1～3。

所述的双酯双苄生物素的制备方法，芳烃溶媒为苯，甲苯或二甲苯。

本发明用乙醇镁缩丙二酸二乙酯溶液作缩合剂，反应条件温和且反应完全，危险性小，操作简便，收率高，成本低和纯度高等优点，收率为94.5％以上，经HPLC测定其含量大于98％，很适合用于工业化生产。

本发明的合成路线如下：

【具体实施方式】

实施例1

在带回流冷凝管，滴液管，搅拌浆，温度计的干燥氮气保护250ml四口烧瓶中，加入10ml无水乙醇，镁粉1.2g(0.05mol)，升温80℃，滴入二滴四氯化碳引发，用冰水浴冷却，控制少量回流，在2小时内滴入50ml无水乙醇，镁粉消失，减压回收尽乙醇，加入苯5ml夹带尽乙醇，趁热加入苯100ml分散，在2小时内控制内温60℃滴加丙二酸二乙酯8g(0.05mol)，保温2小时，冷却至室温，制得0.05mol乙醇镁缩丙二酸二乙酯(III)，加入锍鎓盐(II)22.2g(0.05mol)，升温，控制60℃保温反应10hr，冷却至室温，用5％的盐酸调节PH＝2，分出有机层，水层用苯20ml分二次萃取，合并有机层，用5％的碳酸氢钠水溶液20ml洗涤有机层二次，无水硫酸钠干燥油层，过滤，减压回收得淡黄色液体，加入90～120号石油醚20ml浸泡至析出白色固体，过滤真空干燥得目标产物双酯双苄生物素(I)25g(理论值的95.4％)，HPLC测定其含量为98.1％。

实施例2

在带回流冷凝管，滴液管，搅拌浆，温度计的干燥氮气保护250ml四口烧瓶中，加入无水乙醇100ml，镁粉1.2g(0.05mol)，升温80℃，控制回流2小时至镁粉消失，减压回收尽乙醇，加入甲苯5ml夹带尽乙醇，趁热加入甲苯100ml分散，在2小时内控制内温110℃回流滴加丙二酸二乙酯10g(0.0625mol)，保温回流2小时，冷却至室温，制得0.05mol乙醇镁缩丙二酸二乙酯(III)，加入锍鎓盐(II)22.2g(0.05mol)，升温，控制80℃保温反应6hr，冷却至室温，用10％的硫酸调节PH＝1，分出有机层，水层用甲苯20ml分二次萃取，合并有机层，用5％的碳酸氢钠水溶液20ml洗涤有机层二次，无水硫酸钠干燥油层，过滤，减压回收得淡黄色液体，加入60～90号石油醚20ml浸泡至析出白色固体，过滤真空干燥得目标产物双酯双苄生物素(I)24.8g(理论值的94.9％)，HPLC测定其含量为98.3％。

实施例3

在带回流冷凝管，滴液管，搅拌浆，温度计的干燥氮气保护500ml四口烧瓶中，加入无水乙醇300ml，镁粉3.6g(0.15mol)，升温80℃，控制回流2小时至镁粉消失，减压回收尽乙醇，加入甲苯30ml夹带尽乙醇，趁热加入甲苯400ml分散，在2小时内控制内温110℃回流滴加丙二酸二乙酯48g(0.3mol)，继续保温回流2小时，冷却至室温，制得0.15mol乙醇镁缩丙二酸二乙酯(III)，加入锍鎓盐(II)33.3g(0.075mol)，升温，控制80℃保温反应15hr，冷却至室温，用5％的硫酸调节PH＝1，分出有机层，水层用甲苯100ml分二次萃取，合并有机层，用5％的碳酸氢钠水溶液40ml洗涤有机层二次，无水硫酸钠干燥油层，过滤，减压回收得淡黄色液体，加入60～90号石油醚20ml浸泡至析出白色固体，过滤真空干燥得目标产物双酯双苄生物素(I)37g(理论值的94.1％)，HPLC测定其含量为98.5％。

Claims (5)

1、双酯双苄生物素的制备方法，其特征是反应步骤如下：在乙醇镁缩丙二酸二乙酯溶液中，加入锍鎓盐，升温至50～120℃，保温反应4～15小时；之后冷却至室温，加酸调节PH＜3，分出有机层，水层用芳烃溶媒萃取，合并有机层，用3～5％的碳酸氢钠水溶液洗涤有机层至中性，然后用干燥剂干燥，过滤，从滤液中回收芳烃溶媒后得淡黄色液体，加入石油醚浸泡，析出白色固体后过滤，即得双酯双苄生物素，其化学命名为(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-4-(ω，ω-二乙氧羰基丁基)-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-酮，所述的锍鎓盐为(3aR，8as，8bs)-2-氧代-十氢咪唑并[4，5-c]噻吩并[1，2-a]锍鎓溴化物。

2、根据权利要求1所述的双酯双苄生物素的制备方法，其特征是所述乙醇镁缩丙二酸二乙酯溶液的制备过程如下：在反应容器中，加入无水乙醇和镁粉，升温至70～80℃，滴入1-3滴四氯化碳引发，用冰水浴冷却，控制少量回流，滴无水乙醇至镁粉消失，减压回收尽乙醇，趁热加入芳烃溶媒进行分散，然后滴加丙二酸二乙酯，滴完后冷却至室温。

3、根据权利要求2所述的双酯双苄生物素的制备方法，其特征是所述的丙二酸二乙酯∶镁粉∶芳烃溶媒的摩尔比为1∶0.5～1.0∶6～20。

4、根据权利要求1所述的双酯双苄生物素的制备方法，其特征是所述的锍鎓盐与乙醇镁缩丙二酸二乙酯溶液的摩尔比为1∶1～3。

5、根据权利要求1或2所述的双酯双苄生物素的制备方法，其特征是所述的芳烃溶媒为苯、甲苯或二甲苯。