CN101835782A

CN101835782A - 利用过氧化氢或过酸由鼠尾草酸生产鼠尾草酚的方法

Info

Publication number: CN101835782A
Application number: CN200880112717A
Authority: CN
Inventors: 克利斯托弗·维瑞里
Original assignee: DSM IP Assets BV
Current assignee: DSM IP Assets BV
Priority date: 2007-10-22
Filing date: 2008-10-21
Publication date: 2010-09-15
Anticipated expiration: 2028-10-21
Also published as: EP2201015A2; WO2009052924A1; US20100217036A1; EP2201014A1; US8299274B2; CN101835783A; JP2011502962A; US8420835B2; WO2009053026A2; JP2011501749A; US20100210859A1; KR20100070362A; KR20100071081A; WO2009053026A3; CN101835782B

Abstract

本发明公开了一种利用过氧化氢或过酸由鼠尾草酸生产鼠尾草酚的催化方法。所述鼠尾草酸可以是纯的、不纯的、植物提取物的一部分或者可以是迷迭香针叶。所述催化剂可以是铁、铁盐、少量水、迷迭香针叶或其混合物。

Description

利用过氧化氢或过酸由鼠尾草酸生产鼠尾草酚的方法

技术领域

本发明涉及一种利用催化剂和过氧化氢或过酸由鼠尾草酸生产鼠尾草酚的新方法，所述鼠尾草酸可以存在于迷迭香提取物、迷迭香针叶(rosemary needle)或鼠尾草提取物(sage extract)中。

背景技术

迷迭香(Rosmarinus officialis)是一种原产于地中海区域且具有常绿针状香叶的多年生木本植物。已知香草常用在地中海烹饪中。其干燥形式富含铁、钙和维生素B6。还包含鼠尾草酚、多酚，这些物质是抗氧化剂并且近年来被描述成通过抑制NF-κB通道而起到抗癌物的作用(Lo等人2002 Carcinogenesis 23(6)：983-991)。

亲脂性迷迭香或鼠尾草提取物包含约10-30％的鼠尾草酸。

Marrero等人在2002 J.Natural Products 65：986-989中公开了由鼠尾草酸合成鼠尾草酚的方法。鼠尾草酸通过如下“定量转化”成鼠尾草酚：将鼠尾草酸溶解在丙酮中，然后用分子氧鼓泡通过该溶液。然而，尽管这个方案被多次重复进行，但该方案不可重复并且基本上未形成鼠尾草酚。

因此，需要一种将鼠尾草酸转化成具有生物活性的鼠尾草酚的简易、有效的方法，尤其在提取和转化基本上是同一步骤的情况下。

发明内容

我们发现根据本发明鼠尾草酸可以通过氧化过程转化成鼠尾草酚，该氧化过程使用过氧化氢或过酸作为氧源，附加条件是：存在催化剂。该催化剂可以是催化量的铁、铁盐、迷迭香针叶或其混合物。对催化剂的选择取决于该反应的其它参数，以下更详细地描述的这些参数。因此，本发明的一种方法包括：

a)将鼠尾草酸暴露于含有催化剂的溶剂中，所述催化剂选自由少量的铁、铁盐、迷迭香针叶及其混合物组成的组；

b)引入过氧化氢或过酸，以生产鼠尾草酚。

并不希望受缚于任何理论，鼠尾草的转化被认为以两个阶段发生。第一步是氧化成醌(尽管这还没有被色谱证实)，然后重排成鼠尾草酚。这两个步骤在一锅法中同时发生或者以分立步骤形式发生，或者可以在单独的多个反应中发生。

此外，根据本发明，业已发现中间体鼠尾草酸醌可以在酸或弱碱的存在下进行重排，从而生成鼠尾草酚。因此，这个方法还包括由鼠尾草酸醌生产鼠尾草酚的方法，该方法包括使鼠尾草酸醌暴露于酸或弱碱。

通过上述反应生产的含有鼠尾草酚的组合物也形成本发明的实施方式。因此，本发明还包括通过本文所述任意方法制成的鼠尾草酚组合物以及含有这些含鼠尾草酚组合物的最终产品，诸如营养药物和医药制品。

用于这个反应的原料可以是任何鼠尾草酸原料。其可以是纯化的鼠尾草酸本身，或者是未纯化形式的鼠尾草酸，诸如含有鼠尾草酸的迷迭香提取物或其它植物提取物(诸如鼠尾草，Salvia spp.)。在本发明的另一实施方式中，其可以是迷迭香叶(针叶)。许多迷迭香提取物是可商购的。

可选地，可以对原料进行预处理步骤。在预处理中，在焦炭的存在下用溶剂对提取物进行处理。优选的溶剂是乙酸、丙酮或甲醇，其中丙酮是最优选的。焦炭的用量并不十分重要，其用量基于迷迭香提取物的总重在1-100％的范围内。优选的用量为2-50％。

催化剂

A.氧化催化剂是铁或铁盐：

业已发现根据本发明，选自由铁、铁盐及其混合物组成的组的铁催化剂起到氧化催化剂的作用，将鼠尾草酸转化成中间体醌。在没有铁或铁盐的情况下，鼠尾草酸氧化成中间体醌非常缓慢。

铁盐可以是任何常用形式的铁盐，诸如氯化铁、溴化铁、硫酸铁、乙酸铁、柠檬酸铁、葡萄糖酸铁、乳酸铁、硝酸铁、氢氧化铁和氧化铁等等，或者铁盐已经存在于天然的迷迭香提取物中，因为这些提取物通常已经含有未知形式的铁。通篇说明书和权利要求书中使用的术语“铁盐”意欲包括三价铁盐和二价铁盐及其水合物。

如果溶剂是酸性的并储存在铁容器中，那么该溶剂就带有铁并且该用量通常足以实现本发明的目的。铁/铁盐的需要量非常低：至多为约20摩尔％(基于鼠尾草酸)，优选的用量为至少约0.01至10摩尔％，更优选为至少约0.05至5摩尔％。当然可能存在更高量的铁，但用量较高也不会带来特别的好处。

B.氧化催化剂是迷迭香针叶(叶)

在本发明的其它实施方式中，迷迭香针叶本身在提取/转化过程中起到催化剂的作用。

溶剂

可在铁催化剂的存在下使用的溶剂基本上是任何鼠尾草酸可溶于其中或至少部分溶于其中的溶剂。该溶剂可以是：

中性溶剂，诸如醚(R2OR2，其中R2可以是相同的或不同的C1至C4)；或

酯R1-COOR2，其中R1为H或C1至C3，R2为C1至C4(诸如乙酸乙酯、乙酸丁酯)；或

酮(诸如丙酮、甲基乙基甲酮或二乙酮)；或

二氯甲烷；或

醇R2OH(诸如乙醇或异丙醇)，其中R2是C1至C4；或

亚临界或超临界二氧化碳“SF-CO2”；或者

具有2至4个碳原子的酸性溶剂(诸如乙酸、丙酸或异丁酸)；或者

上述溶剂的混合物。

优选的溶剂是：二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙酸、丙酸和异丁酸。尤其在鼠尾草酚的应用是食品或医药制品的情况下，最优选的溶剂是乙酸。

用于转化中间体醌的催化剂

然后，使溶剂和催化剂中的鼠尾草酸与过氧化氢或过酸进行反应。

在一个实施方式中，氧化反应在碱或酸的存在下进行。或者酸或碱还可以在氧化的稍后阶段或者在形成中间体醌后添加。在另一实施方式中，可以单独形成中间体，然后用酸或碱进行处理，从而形成鼠尾草酚。

我们相信碱或酸用于提高中间体(推测是醌)的转化速率。

为了实现这个反应的目的，碱可以以任意常规需要量存在。如果碱被选作催化剂，那么碱通常使反应速率增加，即存在的碱越多，转化发生得越快。通常，碱的用量基于鼠尾草酸的量应当为0％-400摩尔％。优选的范围为约10至300摩尔％，更优选为80至200摩尔％。

对碱的选择还受所选择的溶剂的影响。在酸性溶剂(即SF-CO2、乙酸或其它R-COOH)的情况下，强碱和弱碱都得到类似的结果。如果使用诸如乙酸的酸性溶剂，那么原则上可以使用任何碱，因为都形成相应的乙酸盐。因此，碱可以选自由如下组成的组：氢氧化钠或钾、碳酸钠或钾、碳酸氢钠或钾、乙酸钠或钾、丙酸钠或钾、磷酸钠或钾；氢氧化镁；及其混合物。

如果使用的溶剂是中性溶剂(诸如二氯甲烷或乙酸乙酯)，那么优选弱碱，诸如NaHCO₃、KOAc、Na₂HPO₄和Mg(OH)₂。

优选的碱通常是碳酸氢钠或钾或者乙酸钠或钾。

或者，酸可以起到与碱相同的作用。如果酸被选作催化剂，那么基本上可以使用任意强酸；优选无机酸，诸如硫酸、氢氯酸、氢溴酸、高氯酸、硝酸或磺酸(诸如对甲苯磺酸)。最优选的是氢氯酸或氢溴酸。通常，酸的用量基于鼠尾草酸的量应当为0％-400摩尔％。优选的范围基于鼠尾草酸的量为约5至200摩尔％，更优选为20至100摩尔％。

优选在酸性溶剂中使用酸作为转化催化剂。

氧化试剂

可以使用过氧化氢或过酸。对于过氧化氢而言，可以利用任何可得的来源，诸如过氧化氢、过硼酸钠、过碳酸钠、过氧化氢-脲或在乙酸中的过氧化氢。优选的是过氧化氢，诸如商购的过氧化氢30％或50％。

作为过酸，可以使用任何商购过酸，诸如过乙酸、过丙酸，但是优选的是过乙酸，最优选的是过乙酸在乙酸中的溶液。

温度-不论催化剂如何

一般而言，较高温度将导致反应更快。然而，在较高温度下，反应会变得选择性较低。优选的温度反应为约0℃至100℃，更优选的范围为约10℃至60℃，甚至更优选的范围为约15℃至40℃。

可选的结晶步骤

不论使用上述何种过程，都可以通过如下提高所得最终鼠尾草酚的纯度：使反应产物进行结晶步骤。结晶可以理由任何常规方式进行；在大多数应用中，优选的溶剂是乙酸。在一些应用中，可以生产鼠尾草酚含量超过90％的晶体。

最终产品的用途

所述这些反应的最终产物在含有鼠尾草酚的同时还包含其它反应副产物。含有鼠尾草酚和其它反应副产物的这些组合物此后被称为“鼠尾草酚工艺组合物”，其可以直接使用而无需进行进一步纯化或进行其它在食品和/或各种用途的营养药物的使用中的处理。

本文使用的术语“营养药物”指在营养和医药应用领域中都有效。因此，含有鼠尾草酚工艺组合物的新型营养药物组合物可作为食品和饮料的补充剂并且可作为肠道或非肠道应用的药物制剂，它们可以是固体制剂，诸如胶囊或片剂，或者是液体制剂，诸如溶液或悬浮液。

根据本发明的营养药物组合物可以进一步包含保护水凝胶(诸如树胶、蛋白质、改性淀粉)、粘结剂、成膜剂、封装试剂/材料、壁面/壳体材料、基质复合物、包衣层、乳化剂、表面活性剂、增溶试剂(油类、脂肪、蜡类、卵磷脂等)、吸附剂、载剂、填料、共复合物、分散剂、润湿剂、加工助剂(溶剂)、流动剂、掩味剂、增重剂、胶化剂、凝胶形成试剂、抗氧化剂和抗菌剂。

此外，可以将多种维生素和矿物补充剂添加到本发明的营养药物组合物中，从而获得适量的必要营养成分，这些营养成分是一些膳食所缺乏的。多种维生素和矿物补充剂还可用于预防和防止由于生活方式造成的营养缺乏或不足而引起的疾病。

根据本发明的营养药物组合物可以是任何适于给予身体的制剂，尤其为任何惯于口服的形式，例如为固体形式，诸如食品或饲料(的添加剂/补充剂)、食品或饲料预混物、强化食品或饲料、片剂、丸剂、颗粒、小糖珠(dragée)、胶囊和泡腾制剂(诸如粉末和片剂)；或为液体形式，诸如溶液、乳液或悬浮液，例如饮料、膏体和油状悬浮液。可以将膏体加入硬壳或软壳胶囊中，从而该胶囊具有，例如(鱼、猪、家禽、牛)明胶、植物蛋白或木质素磺酸酯的基质。其它应用形式的实例是经皮给药、非肠道给药或可注射给药的那些形式。膳食和医药组合物可以为可控(延迟)释放制剂。

饲料涵盖了任何施予宠物动物、农场动物、皮毛工业的动物和水产业动物的饲料。其还涵盖了对宠物动物(例如狗和猫)所施予的治疗。

食品的实例是乳制品，其包括例如人造黄油、涂抹食品(spread)、黄油、干酪、酸乳酪或乳饮品。强化食品的实例是压块干粮、烘烤食品，诸如蛋糕和饼干。饮料包括非酒精饮品和酒精饮品以及被添加到饮用水和液体食品中的液体制剂。非酒精饮品例如为软饮料、运动饮料、果汁、柠檬水、茶和奶饮料。液体食品例如为汤和乳制品。含有鼠尾草酚工艺组合物的营养药物组合物可被添加到软饮品、能量棒或糖果中，结果成人消费约10至1000mg鼠尾草酚每日常份，优选消费约50至750mg每日常份，更优选消费约100至500mg每日常份。

如果营养药物组合物是药物制剂，那么该组合物进一步包含药学上可接受赋形剂、稀释剂或佐剂。可以使用标准技术进行其配制，例如在Remington′s Pharmaceutical Sciences，20th edition Williams & Wilkins，PA，USA中公开的标准技术。为了口服，优选使用含有适当粘结剂(例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、适当填料(例如乳糖或淀粉)、适当润滑剂(例如硬脂酸镁)和可选其它添加剂的片剂和胶囊。

营养药物可用于维持或改善一些病症(诸如其消炎性质)，用于维持或改善记忆力或情绪，并且用于关节健康。

为了更好地说明本发明，列出如下非限制性实施例。

实施例1

对照实验

将0.132g鼠尾草酸(含量＝90％鼠尾草酸，2％鼠尾草酚)在30ml丙酮中的溶液在10ml的反应容器中在环境温度、氧气氛下搅拌23小时。这些基本上是J.G.Marrero、L.S.Andres、J.G.Luis在J.Nat.Prod.(2002)，65，986-989中描述的条件。溶液含有88％的鼠尾草酸，以及仅仅3％的鼠尾草酚。

实施例2

将18.5g迷迭香提取物(含有40％鼠尾草酸和4％鼠尾草酚)、55g乙酸和7mg氯化铁(III)六水合物在氮气氛下搅拌。在15℃下缓慢添加4.7ml的过乙酸的乙酸溶液(32％)。将混合物在15℃下搅拌2小时。添加1ml氢氯酸的水溶液(37％)并将混合物搅拌18小时。过滤悬浮液并用10ml乙酸洗涤。晶体在70℃、真空下干燥。我们得到5.68g纯度88％的鼠尾草酚。产率＝62％。

实施例3

将13.1g迷迭香提取物(含有43％鼠尾草酸和18％鼠尾草酚)、60g乙酸和13mg氯化铁(III)六水合物在氮气氛下搅拌。在15℃下缓缓添加2.9ml的过氧化氢的水溶液(35％)。将混合物在15℃下搅拌1.5小时，然后添加1ml氢氯酸(37％)。将混合物在环境温度下搅拌18小时。过滤浆液并用10ml乙酸洗涤。晶状物在70℃、真空下干燥。我们得到5.57g纯度92％的鼠尾草酚。产率＝65％。

实施例4

将13.1g迷迭香提取物(含有43％鼠尾草酸和18％鼠尾草酚)、60g乙酸、2.5g乙酸钠和7mg氯化铁(III)六水合物在氮气氛下搅拌。在18℃下缓缓添加2.9ml的过氧化氢的水溶液(35％)。将混合物在环境温度下搅拌21小时。过滤浆液并用10ml乙酸洗涤。晶状物在70℃、真空下干燥。我们得到4.24g纯度86％的鼠尾草酚。产率＝45％。

实施例5

将7.6g迷迭香提取物(含有40％鼠尾草酸和3.5％鼠尾草酚)、23g乙酸、0.4ml氢氯酸溶液(37％)和5.2mg氯化铁(III)六水合物在氮气氛下搅拌。在15℃下缓缓添加0.90ml的过氧化氢的水溶液(50％)。将混合物在18℃下搅拌4小时。通过HPLC分析该混合物中的鼠尾草酚含量。产率＝90％。

实施例6

将10.7g迷迭香提取物(含有15％鼠尾草酸和16％鼠尾草酚)、32g乙酸、0.2ml氢氯酸溶液(37％)和5.2mg氯化铁(III)六水合物在氮气氛下搅拌。在18℃下缓缓添加0.54ml的过氧化氢的水溶液(50％)。将混合物在环境温度下搅拌3小时。通过HPLC分析该混合物中的鼠尾草酚含量。产率＝80％。

实施例7

将7.6g迷迭香提取物(含有40％鼠尾草酸和3.5％鼠尾草酚)和0.76g焦炭在32ml丙酮中回流下搅拌10分钟，冷却至环境温度并过滤。焦炭用8ml丙酮洗涤。将滤液蒸发至干燥。向残余物中添加22g乙酸、0.4ml氢氯酸溶液(37％)和7.2mg氯化铁(III)六水合物。将混合物在氮气氛下搅拌。在18℃下缓缓添加0.90ml的过氧化氢的水溶液(50％)。将混合物在环境温度下搅拌5小时。过滤浆液并用10ml乙酸洗涤。晶状物在70℃、真空下干燥。我们得到2.61g纯度88％的鼠尾草酚。分离产率＝70％。

实施例8

将7.6g迷迭香提取物(含有40％鼠尾草酸和3.5％鼠尾草酚)和0.76g焦炭。在32ml丙酮中回流下搅拌10分钟，冷却至环境温度并过滤。焦炭用8ml丙酮洗涤。将滤液蒸发至干燥。向残余物中添加23g乙酸、0.4ml氢氯酸溶液(37％)。将混合物在氮气氛下搅拌。在18℃下缓缓添加0.90ml的过氧化氢的水溶液(50％)。通过HPLC分析该混合物中的鼠尾草酚含量。产率＝83％。

Claims

1.一种将鼠尾草酸转化成鼠尾草酚的方法，所述方法包括如下步骤：

b)引入氧化试剂以生产鼠尾草酚，所述氧化试剂选自由过氧化氢或过酸组成的组。

2.如权利要求1所述的方法，其中，所述鼠尾草酸以植物提取物形式存在。

3.如权利要求2所述的方法，其中，所述植物提取物是迷迭香提取物。

4.如权利要求1至3中任意一项所述的方法，其中，所述氧化试剂在碱或酸的存在下引入。

5.如权利要求1至3中任意一项所述的方法，其中，所述碱或酸在所述氧化试剂之后引入。

6.如权利要求1至5中任意一项所述的方法，其中，所述氧化试剂选自过氧化氢源，诸如过氧化氢、过硼酸钠、过碳酸钠或过氧化氢-脲。

7.如权利要求1至5中任意一项所述的方法，其中，所述氧化试剂是过氧化氢。

8.如权利要求1至5中任意一项所述的方法，其中，所述氧化试剂是过酸。

9.如权利要求8所述的方法，其中，所述氧化试剂是过乙酸。

10.如权利要求1至9中任意一项所述的方法，其中，所述铁盐选自由如下组成的组：氯化铁的三价铁盐和二价铁盐、溴化铁的三价铁盐和二价铁盐、硫酸铁的三价铁盐和二价铁盐、硝酸铁的三价铁盐和二价铁盐、乙酸铁的三价铁盐和二价铁盐、丙酸铁的三价铁盐和二价铁盐、柠檬酸铁的三价铁盐和二价铁盐、葡萄糖酸铁的三价铁盐和二价铁盐、乳酸铁的三价铁盐和二价铁盐、氧化铁的三价铁盐和二价铁盐和氢氧化铁的三价铁盐和二价铁盐，其水合物及其混合物。

11.如权利要求1至10中任意一项所述的方法，其中，所述溶剂选自由如下组成的组：酸性溶剂R1-COOH，其中R1是C1至C3；中性溶剂，诸如醚(R2OR2，其中R2可以是相同的或不同的C1至C4)；或酯R1-COOR2，其中R1为H或C1至C3，R2为C1至C4(诸如乙酸乙酯、乙酸丁酯)；或酮(诸如丙酮、甲基乙基甲酮或二乙酮)；或二氯甲烷；或醇R2OH(诸如乙醇或异丙醇)，其中R2是C1至C4；或亚临界或超临界二氧化碳“SF-CO2”；或者上述溶剂的任意混合物。

12.如权利要求11所述的方法，其中，所述溶剂选自由如下组成的组：具有2至4个碳原子的含碳酸性溶剂或其混合物。

13.如权利要求12所述的方法，其中，所述溶剂是乙酸。

14.如权利要求2至13中任意一项所述的方法，其中，在步骤a)之间，在选自乙酸、丙酮和甲醇的溶剂的存在下用焦炭对所述植物提取物进行预处理。

15.一种由权利要求1至14中任意一项所述方法制成的鼠尾草酚组合物。