CN101831007B - 一种巯基壳聚糖的磺酸化修饰工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种巯基壳聚糖的磺酸化修饰工艺，其首先采用二乙氧基溴甲烷和硫脲为起始原料，通过加成、水解、酶促氧化、Dowwex-50柱纯化一系列过程得到乙醛磺酸，然后乙醛磺酸在碱性条件下修饰巯基壳聚糖得到N原子位上磺酸基修饰可达60％-75％的磺酸基巯基壳聚糖。本发明利用壳聚糖含有大量的功能性氨基，对氨基进行磺酸化修饰，为通过静电引力加载药物提供了新的更好的高分子材料，通过本发明工艺得到的磺酸基巯基壳聚糖作为药物载体，加载量更大，药物释放更加平稳，缓释时间更加持久。而且，整个合成过程不采用任何有毒化合物，最终产物不仅具有粘附性，还能通过离子交换机制加载大量阳离子药物，可用于开发新型缓释、控释、靶向给药系统，是一种安全的可生物降解的新型功能性高分子材料。
Description
技术领域
本发明涉及一种巯基壳聚糖的N原子位磺酸化修饰工艺，属化合物合成工艺技术领域。
背景技术
巯基壳聚糖作为生物相容性可降解高分子材料，经常被用于药物载体，通过微囊化加载治疗药物，由于壳聚糖溶胀，药物通过凝胶层及微球溶蚀扩散进入周围环境，可以达到一定的缓控释药物的目的，但是这种缓控释效果并不理想，释放药物的动力学特征往往不稳定，药物浓度波动较大；另外药物释放时间短暂(往往几个小时大部分药物都被释放)，不能达到长期治疗的目的，特别是对于例如用载药微球进行动脉栓塞化疗(经股动脉插管输送载药微球到靶部位)等治疗方式，普通微球往往是提前就加载有固定量的药物，不能满足临床药物用量多变的要求，而且由于缓释时间短，需要重复进行股动脉插管输送微球，给病人造成痛苦，这就要求开发出可供临床医生使用的微球加载药物简单，可灵活控制加载药量，并且一次给药，取得长期(一周左右)缓释的效果。
发明内容
本发明的目的是提供一种巯基壳聚糖的磺酸化修饰工艺，经本发明工艺得到的磺酸基巯基壳聚糖作为药物载体，具有加载量更大，药物释放更加平稳，缓释时间更加持久的优点，从而为取得较好的疗效奠定了物质基础。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是这样的：
一种巯基壳聚糖的磺酸化修饰工艺，通过如下方案实现：
以重量比为1∶3.2-4.8的二乙氧基溴甲烷和硫脲为起始原料，在80±16℃条件下，二乙氧基溴甲烷和硫脲反应12±2个小时，产物用乙酸乙酯萃取，减压除去溶剂乙酸乙酯；再加2±0.4摩尔/升的氢氧化钠溶液，完全反应后，再用乙酸乙酯萃取，再次减压除去溶剂乙酸乙酯；接着加0.1±0.02mol/L碳酸钠的水溶液，在室温条件下完全反应后，再减压除去溶剂水；再由0.2±0.04摩尔/升的过氧化酶在室温下催化反应，完全反应后过滤，去除滤液，之后用Dowwex-50柱色谱分离；将分离得到的纯化产物用氢氧化钾溶液调节PH值到3.5±0.7，减压除去溶剂水，得到乙醛磺酸的钾盐；在PH值8±1.6的条件下，将重量比为0.67-0.84∶1的乙醛磺酸的钾盐与巯基壳聚糖反应即得到N原子位修饰的磺酸基巯基壳聚糖。
上述所得磺酸基巯基壳聚糖的磺酸化比率在60％-75％。
上述磺酸基巯基壳聚糖的磺酸化修饰位点为N原子位。
通过改变药物从巯基壳聚糖中释放的方式，释药会更持久，更平稳。利用某些药物在生理条件下带正电荷，可以通过静电引力加载到带负电荷的高分子药物载体上，载体在体液中溶胀后，药物通过与Na+、K+等阳离子交换释放，这种释药方式更持久、也更平稳，缓控释药物的效果较好，但由于载体被带负电荷的基团修饰量小，所以药物加载量往往很小，释放的药物会达不到治疗浓度，并且这些高分子材料不能生物降解，留存体内会引起潜在的危险。这就要求采用可生物降解的高分子载体材料，并且提高负电荷基团修饰量，从而加载可以足够治疗量的生理条件下带正电荷的药物。
采用上述方案后，与现有技术相比，本发明利用壳聚糖含有大量的功能性氨基，对氨基进行磺酸化修饰，为通过静电引力加载药物提供了新的更好的高分子材料，通过本发明工艺得到的磺酸基巯基壳聚糖作为药物载体，加载量更大，药物释放更加平稳，缓释时间更加持久，从而为取得较好的疗效奠定了物质基础。本发明工艺的最终产物(磺酸基巯基壳聚糖)不仅具有粘附性，还能通过离子交换机制加载大量阳离子药物，可用于开发新型缓释、控释、靶向给药系统，是一种安全的可生物降解的新型功能性高分子材料。
而且，本发明工艺的优点还在于，整个反应过程，没有采用任何有毒的有机溶剂，不存在常见的有机溶剂残留问题；磺酸化选择N原子位点，仍然保留巯基，使磺酸化后巯基壳聚糖的生物粘附特性仍然保留；磺酸化修饰比率高，达到60％-75％，可以大量加载生理条件下带正电荷的药物。
附图说明
图1为本发明中乙醛磺酸的钾盐的制备流程图；
图2为本发明中乙醛磺酸的钾盐和巯基壳聚糖的磺酸化反应示意图。
具体实施方式
本发明由以下实施例具体说明，本发明中乙醛磺酸的钾盐制备流程参见图1，乙醛磺酸的钾盐和巯基壳聚糖的磺酸化反应参见图2。
实施例1：
取18.4g二乙氧基溴甲烷和30.4g硫脲在80℃的水浴中加热反应12小时，产物用50ml乙酸乙酯进行萃取，减压除去溶剂乙酸乙酯；然后加入2摩尔/升的氢氧化钠溶液0.6ml，室温下反应3个小时，再用50ml乙酸乙酯萃取，再减压除去溶剂乙酸乙酯；接着加入10ml 0.1mol/L的碳酸氢钠溶液，在室温下反应4个小时，减压除去溶剂水，加入2.3g过氧化氢酶在室温下催化反应2个小时，采用滤纸过滤，除去滤液，再过Dowwex-50(一种阳离子树脂CAS：69011-22-9)离子交换柱进行分离纯化，并采用1mol/L的盐酸洗脱，用氢氧化钾溶液调整PH值到3.5，减压除去溶剂水得到乙醛磺酸的钾盐12.4g。接着取分子量为12kD的巯基壳聚糖50g加入80ml浓度为1mol/L的氢氧化钠溶液，加入上述所得的12.4g乙醛磺酸的钾盐，反应，在1％的氯化钠溶液中透析两次，最后在温度为-30℃，气压为0.001mbar的条件下冷冻干燥，得60g磺酸基巯基壳聚糖，磺酸化比率为60％。磺酸基巯基壳聚糖的磺酸化修饰位点为N原子位。
实施例2：
取18.4g二乙氧基溴甲烷和30.4g硫脲在80℃的水浴中加热反应12小时，产物用50ml乙酸乙酯进行萃取，减压除去溶剂乙酸乙酯；然后加入2摩尔/升的氢氧化钠溶液0.6ml，室温下反应3个小时，再用50ml乙酸乙酯萃取，再减压除去溶剂乙酸乙酯；接着加入10ml 0.1mol/L的碳酸氢钠溶液，在室温下反应4个小时，减压除去溶剂水，加入2.3g过氧化氢酶在室温下催化反应2个小时，采用滤纸过滤，除去滤液，再过Dowwex-50离子交换柱进行分离纯化，并采用1mol/L的盐酸洗脱，用氢氧化钾溶液调整PH值到3.5，减压除去溶剂水得到乙醛磺酸的钾盐12.4g。接着取分子量为12kD的巯基壳聚糖38.0g加入80ml浓度为1mol/L的氢氧化钠溶液，再加入上述所得的12.4g乙醛磺酸的钾盐，反应，在1％的氯化钠溶液中透析两次，最后在温度为-30℃，气压为0.001mbar的条件下冷冻干燥，得39.0g磺酸基巯基壳聚糖，磺酸化比率为64％；磺酸基巯基壳聚糖的磺酸化修饰位点为N原子位。
实施例3：
取18.4g二乙氧基溴甲烷和30.4g硫脲在80℃的水浴中加热反应12小时，产物用50ml乙酸乙酯进行萃取，减压除去溶剂乙酸乙酯；然后加入2摩尔/升的氢氧化钠溶液0.6ml，室温下反应3个小时，再用50ml乙酸乙酯萃取，再减压除去溶剂乙酸乙酯；接着加入10ml 0.1mol/L的碳酸氢钠溶液，在室温下反应4个小时，减压除去溶剂水，加入2.3g过氧化氢酶在室温下催化反应2个小时，采用滤纸过滤，除去滤液，再过Dowwex-50离子交换柱进行分离纯化，并采用1mol/L的盐酸洗脱，用氢氧化钾溶液调整PH值到3.5，减压除去溶剂水得到乙醛磺酸的钾盐12.4g。接着取分子量为12kD的巯基壳聚糖30.0g加入80ml浓度为1mol/L的氢氧化钠溶液，再加入上述所得的12.4g乙醛磺酸的钾盐，反应，在1％的氯化钠溶液中透析两次，最后在温度为-30℃，气压为0.001mbar的条件下冷冻干燥，得31.0g磺酸基巯基壳聚糖，磺酸化比率为68％；磺酸基巯基壳聚糖的磺酸化修饰位点为N原子位。
实施例4：
取18.4g二乙氧基溴甲烷和30.4g硫脲在80℃的水浴中加热反应12小时，产物用50ml乙酸乙酯进行萃取，减压除去溶剂乙酸乙酯；然后加入2摩尔/升的氢氧化钠溶液0.6ml，室温下反应3个小时，再用50ml乙酸乙酯萃取，再减压除去溶剂乙酸乙酯；接着加入10ml 0.1mol/L的碳酸氢钠溶液，在室温下反应4个小时，减压除去溶剂水，加入2.3g过氧化氢酶在室温下催化反应2个小时，采用滤纸过滤，除去滤液，再过Dowwex-50离子交换柱进行分离纯化，并采用1mol/L的盐酸洗脱，用氢氧化钾溶液调整PH值到3.5，减压除去溶剂水得到乙醛磺酸的钾盐12.4g。接着取分子量为12kD的巯基壳聚糖25.0g加入80ml浓度为1mol/L的氢氧化钠溶液，再加入上述所得的12.4g乙醛磺酸的钾盐，反应，在1％的氯化钠溶液中透析两次，最后在温度为-30℃，气压为0.001mbar的条件下冷冻干燥，得24.0g磺酸基巯基壳聚糖，磺酸化比率为73％；磺酸基巯基壳聚糖的磺酸化修饰位点为N原子位。
Claims (2)
1.一种巯基壳聚糖的磺酸化修饰工艺，其特征在于：通过如下方案实现：以重量比为1∶3.2-4.8的二乙氧基溴甲烷和硫脲为起始原料，在80±16℃条件下，二乙氧基溴甲烷和硫脲反应12±2个小时，产物用乙酸乙酯萃取，减压除去溶剂乙酸乙酯；再加2±0.4摩尔/升的氢氧化钠溶液，完全反应后，再用乙酸乙酯萃取，再次减压除去溶剂乙酸乙酯；接着加0.1±0.02mol/L碳酸钠的水溶液，在室温条件下完全反应后，再减压除去溶剂水；再由0.2±0.04摩尔/升的过氧化酶在室温下催化反应，完全反应后过滤，去除滤液，之后用Dowwex-50柱色谱分离；将分离得到的纯化产物用氢氧化钾溶液调节pH值到3.5±0.7，减压除去溶剂水，得到乙醛磺酸的钾盐；在pH值8±1.6的条件下，将重量比为0.67-0.84∶1的乙醛磺酸的钾盐与巯基壳聚糖反应即得到N原子位修饰的磺酸基巯基壳聚糖。
2.根据权利要求1所述的一种巯基壳聚糖的磺酸化修饰工艺，其特征在于：上述所得磺酸基巯基壳聚糖的磺酸化比率在60％-75％。
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