CN101442998A - 抗癌活性加强化合物和制剂及其用法 - Google Patents

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Abstract

本发明的领域包括药物和药物疗法，包括例如(i)以选择性方式引起化疗剂的抗癌活性加强(即，通过以刺激[诱导氧化应激]和/或消耗[减少抗氧化能力]的方式增强致死的细胞毒作用)的化合物和制剂；(ii)所述抗癌加强化合物和制剂的给药方法；(iii)包含所述抗癌加强化合物和制剂的递送装置；和(iv)所述抗癌加强化合物、制剂和装置用于治疗有需要的受试者的用法。

Description

抗癌活性加强化合物和制剂及其用法
相关申请
本申请要求2006年3月16日提交的标题为：“抗癌活性加强化合物和制剂及其用法”的美国临时专利申请60/782,826的优先权。
技术领域
本发明涉及药物和药物疗法，包括例如通过增强化疗剂的致死细胞毒作用引起抗癌活性加强的化合物和制剂，以及对有需要的受试者给予引起化疗剂抗癌活性加强的所述化合物和制剂的方法。本发明还涉及用于给予所述化合物和制剂以治疗有需要的受试者的装置。
发明背景
随着用于癌症的药物和疗法的数目以及并行接受这些化疗剂的一种或多种的受试者的数目的增加，临床医生和研究人员正在热情地设法完全阐明引起各种不利的疾病表现的发病机理和病理生理学的生物学、化学药理学和细胞机理，以及这些化学治疗药物如何以生化和药理学基础发挥它们的抗癌活性和细胞毒活性。然而，不幸的是，目前还没有全面地安全和有效的疗法用于增加化疗剂的抗癌活性，以便阻止或延迟与恶性肿瘤有关的急性和/或慢性病理生理学的最初发作、衰减其总体的严重程度和/或促进其消除。负责这种上述表现的可能的病理生理学机理尚未完全已知，并且在许多情况中是热烈争论的主题。此外，如本文中所述的，除了本发明的新的概念和实践之外，目前没有药物被批准用于以选择性的方式增强肿瘤细胞杀死或增加对癌细胞的细胞毒性，同时避免由化疗剂诱导的对正常(即，非癌)细胞和组织的有害作用。
发明内容
简言之，本发明公开和要求保护：(i)通过以选择性的方式增加癌细胞内部的胞内氧化应激引起化疗剂的抗癌活性加强(即，以刺激[诱导氧化应激]和/或消耗[降低抗氧化能力]的方式增强化学治疗的细胞毒作用)同时避免由化疗剂诱导的对正常(即，非癌)细胞和组织的有害作用的化合物和制剂；(ii)给予加强化疗剂抗癌活性的所述化合物和制剂的方法；(iii)包含和给予加强化疗剂抗癌活性的所述化合物和制剂的递送装置；和(iv)加强化疗剂抗癌活性的所述化合物、制剂和装置用于治疗有需要的受试者的用法。本发明的化合物和制剂包括有效量的2，2’-二硫双乙烷磺酸盐、其药学可接受的盐和/或其类似物，还包括式(I)的化合物。该式(I)的化合物包括这种化合物的药学可接受的盐，以及前体药物、类似物、缀合物、水合物、溶剂合物和多晶型物，以及这种化合物的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)和互变异构体。式(I)的化合物和它们的合成描述在公开的美国专利申请2005/0256055中，所述申请的公开被全文并入本文作为参考。需要指出的是，前三(3)个句子中的所有上述化学实体都被包括在本文中使用的“本发明的含二硫化合物”、“本发明的二硫化合物”、或“含二硫化合物”中，除非另有说明，还包括称为2-巯基乙烷磺酸钠的2，2’-二硫-双乙烷磺酸二钠代谢物。2-巯基乙烷磺酸钠还在文献中已知为美司钠。2，2’-二硫-双乙烷磺酸的二钠盐也在文献中被称为地美司钠、TavoceptTM和BNP7787。
本发明的含二硫化合物加强化疗剂抗癌活性的机理可能包括几种新的药理学和生理学因素中的一种或多种，包括但不限于防止、损害和/或减少谷胱甘肽/半胱氨酸和其它生理学细胞用硫醇的正常增加、响应，或防止、损害和/或减少其浓度和/或肿瘤保护性代谢；这些抗氧化剂和酶响应于肿瘤细胞中可能由暴露于细胞毒化疗剂引起的胞内氧化应激的诱导而浓度和/或活性分别增加。本发明的含二硫化合物可以通过分子本身固有的组成(即，氧化的二硫化物)以及通过将游离的硫醇氧化为被氧化的二硫化物(即，通过非酶促的SN2-介导的反应，其中硫醇/硫醇化物对二硫化物的攻击引起原来的二硫化物分裂，其通过容易的含硫醇基团的脱离而实现。由于硫醇化物远比相应的硫醇更具亲核性，所以所述攻击被认为是通过硫醇化物进行的，然而，在一些情况中包含在攻击性游离巯基内的硫原子可以是亲核试剂)发挥氧化活性，并且可以由此引起还原性生理学游离硫醇(例如，谷胱甘肽、半胱氨酸和高半胱氨酸)的药理学消耗和代谢。申请人已经确定，支配这些反应的一些新的原理包括由反应形成的新的二硫化物和游离的硫醇产物的溶剂化自由能增加(即，具有更大的稳定性)；因此这些反应似乎是主要由有利的产物形成的热动力学驱动(即，放热反应)。因此，这些药理学活性中的一种或多种有对于给予癌症患者的化疗剂的细胞毒活性具有加强(相加或协同)的影响，通过本发明的含二硫化合物和化学治疗化合物的合并给药产生的另外的细胞毒活性，可以引起：(i)增加细胞毒和细胞减少性的抗癌效力和降低肿瘤介导的对各种共同给药的化疗剂例如基于铂和基于烷化剂的药物效力的抗性和肿瘤介导的耐药性；(ii)通过本发明的含二硫化合物使硫氧还蛋白失活，从而增加癌细胞的凋亡敏感性并且降低促有丝分裂/细胞复制信号传导；(iii)通过2，2’-二硫-双乙烷磺酸二钠(在文献中还称为地美司钠、TavoceptTM或BNP7787)的关键代谢物2-巯基乙烷磺酸钠(在文献中还称为美司钠)直接杀死癌细胞，2-巯基乙烷磺酸钠在一些肿瘤中通过至今未知的机理而具有固有的细胞毒活性(即，引起凋亡)；和/或(iv)2，2’-二硫-双乙烷磺酸盐化合物(和可能的美司钠)起作用以增强癌性肿瘤细胞的氧化应激或损害其抗氧化响应或其二者，可能由此增强它们的氧化性生物学和生理状态。这可以随后用于增加暴露于化学治疗的肿瘤细胞中氧化性损伤的量(例如，通过反应性含氧物质(ROS)、反应性含氮物质(RNS)、或其它机理介导的)，从而增强化学治疗剂的细胞毒性/凋亡。因此，通过增强氧化应激和/或降低或损害癌肿瘤细胞的总的抗氧化能力或响应性，可以实现抗癌活性的增加。本发明的申请人认为，这是可用于与由本发明的含二硫化合物及其代谢物(例如，2-巯基乙烷磺酸盐)介导的抗癌活性加强的其它上述机理相呼应的加强化疗剂抗癌活性的作用的关键机理。这对于癌症的治疗具有非常重要的意义。
本发明的包括含二硫化合物的组合物和制剂可以如下给予：(i)在给予一种或多种氧化应激诱导化疗剂之前以刺激(即，诱导氧化应激)和/或消耗(即，降低抗氧化能力或响应)的方式对癌症患者给药，以便使肿瘤敏化而增强一种或多种化疗剂的肿瘤细胞毒性；(ii)随着癌症患者开始化学治疗周期以治疗的方式给予，以便加强由一种或多种化疗剂诱导的氧化应激的活性；和/或(iii)以随后的方式(即，在化学治疗周期之后)给予，以便继续诱导或维持癌细胞中的氧化应激过程。另外，上述的组合物和制剂可以通过任何临床上有益的机理加强或增强细胞毒性剂抗癌活性的同等方式给予。
I.氧化应激的细胞响应
可能生理学有害的反应性含氧物质(ROS)的形成和可能生理学有害的反应性含氮物质(RNS)的形成可能是由于各种代谢和/或环境过程引起的。作为非限制性的实例，胞内的ROS(例如，过氧化氢：H2O2；超氧阴离子：O2 -；羟基：OH-；一氧化氮：NO；等等)可通过几种机理产生：(i)通过辐射的活性产生，辐射包括激发辐射(例如，UV射线)和电离辐射(例如，X射线)；(ii)在异生物体和药物代谢过程中产生；和(iii)在相对含氧量低、缺血和分解代谢的代谢条件下产生，以及通过暴露于高压氧产生。定位在平滑内质网和线粒体中的电子传递链起到将不同底物(例如，甾体、药物、致癌物质和其它脂质可溶性物质)羟基化的作用，使得它们更具亲水性，并且因此可更容易移动。对于电子传递链，O2 -可以通过从NADPH细胞色素P450还原酶的电子“渗漏”和通过底物羟基化作用过程中从细胞色素P450释放而产生。线粒体的电子传递链也是用于不成比例的O2 -生产的H2O2的主要来源。ROS还有另一个线粒体来源，与呼吸无关并且位于线粒体膜外部，例如生物学胺的单胺氧化酶脱氨基作用涉及大量H2O2产生。在细胞呼吸中，分子氧通常通过线粒体呼吸链以非常高效率的方式被还原为水，然而有约1-2％的电子可能“渗漏”并且通过辅酶Q(即，泛醌)的作用产生O2 -和NADH脱氢酶的还原组分。参见例如，Georgiou，G.How to FUpthe(Redox)Switch.Cell 111：607-610(2002)。
引起氧化应激的目前感兴趣的反应性含氮物质(RNS)包括氮的氧化物、二氧化氮(NO2)和一氧化氮(NO)。一氧化氮是由血管内皮和身体内的其它细胞从氨基酸L-精氨酸产生的。一氧化氮被认为与人体内的大多数分子(非自由基)反应性差，但是作为自由基，它可以非常迅速地与其它自由基(例如，超氧化物、氨基酸原子团和某些过渡金属离子)反应。一氧化氮与超氧化物之间的反应产生过氧亚硝基阴离子(ONOO-)，其可以是高度活性的物质。
据报道，对于ROS和RNS物质的有害的生理活性的防护是由重叠机理的复杂网络介导的，所述重叠机理利用小的氧化还原活性分子和酶的组合以及还原当量的消耗。在反应性化合物的产生速率超过细胞对这种反应性化合物(例如，ROS和RNS)的细胞解毒能力时发生氧化应激。可能得到最广泛研究的有害的ROS介导的和RNS介导的现象是蛋白质硫醇的异常修饰。蛋白质中的氧化或亚硝基化的半胱氨酸的积聚对于细胞功能产生有害的后果，并且导致通常描述为“氧化还原应激”的状态，尽管这种描述略有些不严密。简言之，是由细胞蛋白质的氧化还原介导的修饰的产生引起对ROS和RNS物质的响应，并且同时发生氧化还原状态的改变，其调节信号转导途径的引发和基因表达的诱导。这些氧化还原应激介导的细胞应答通常包括基因的活化，所述基因涉及ROS和RNS分子的解毒和涉及由它们的活性所引起的任何损坏的修复。此外，ROS和RNS可能通过与磷酸二酯/磷酸盐骨架反应破坏单链和双链DNA，从而引起DNA断裂和细胞毒性。另外，ROS可以导致脂质的过氧化(例如，形成环氧化物)，从而导致对细胞膜的稳定性、完整性和功能的有害活性。
任何特定的生物环境的氧化还原状态都可以定义为在该环境内发生的氧化和还原过程的总和，其又直接与所述环境内部分子的氧化或还原程度有关。生物学离子或分子的氧化还原电势是它们失去电子(即，由此被氧化)的倾向的量度，并且表示为Eo，以伏特为单位。离子或分子被越强烈地还原，则其Eo越负。如上所述，在正常生理学情况下，大多数胞内生物系统主要以还原状态存在。在细胞内，硫醇(R-SH)例如谷胱甘肽(GSH)、半胱氨酸、高半胱氨酸等保持为其还原状态，与烟酰胺核苷酸辅酶NADH和NADPH一样。相反的关系存在于血浆中，其中高的氧分压(pO2)有利于氧化性环境，从而导致高比例(即，大于90％)的生理学含硫氨基酸和肽(例如，谷胱甘肽(GSH))以稳定的氧化(二硫化物)形式存在。在血浆中，目前没有已知的酶看来似乎还原这些含硫氨基酸和GSH的二硫化物形式；这进一步有助于在生理学二硫化物对硫醇的相对比例方面的血浆对细胞的不一致性。然而，可以发生改变总体氧化还原平衡并且引起细胞中更具氧化性的环境的生理学情况。在生物系统中，这种活性是由于氧化应激而产生的，并且生理学系统已经演变为能够消除、修复和控制正常的还原环境。然而，在氧化应激压倒这些保护机制时，可发生氧化性损伤和深远的生物学和毒性活性。
传统地，ROS和RNS二者都只被考虑为涉及组织损伤、缺血/低的组织灌流、或低含氧状况、或在高压氧或高环境pO2状况下的有害和毒性的物质。例如，ROS和RNS在非巨噬细胞内的积聚已经被认为是氧化磷酸化、脂类代谢、药物代谢、电离辐射等的不希望有的副产物。不能充分地由内源性抗氧化剂系统处理的ROS和RNS浓度可引起脂质、蛋白质、碳水化合物和核酸的破坏。
上述这些生物分子被毒性浓度的ROS和RNS氧化修饰可以引起有害的生理学后果，例如功能的完全丧失。需要指出的是，ROS和RNS二者都涉及有害的生理学和病理学过程，ROS已经得到更广泛的研究。
最近，已经通过证明ROS能够修饰蛋白质的结构和官能而提出了ROS的新的作用。亚致死浓度的ROS的产生已经表现出引起胞内和胞外的氧化还原状态都发生改变，并且已经证明这种改变产生引起细胞功能改变的信号，从而有助于调节细胞存活力。这提供了调节信号转导途径和基因表达的方法，由此控制各种细胞过程，其包括但不限于：变换状态的诱导和维持，细胞程序死亡(即，凋亡)和细胞老化，氧化应激，和对各种药物、生长因子和激素的响应。现在已经确定的是，在与正常细胞生理学相适应的浓度，ROS似乎是能够发挥可以有助于调节细胞存活力和功能的多种生化活性。此外，除了它们在细胞信号转导转的作用之外，ROS还可以通过它们与确定的生物分子(包括但不限于蛋白质、DNA、RNA和脂质)的反应的离散量产物的介入而间接地调节细胞功能。在这种关系中，越来越多的实验数据强烈地支持脂质氧化产物涉及生理学和/或病理生理学状况下在细胞信号转导。参见例如，Martin，K.R.和Barrett，J.C.，Human Exp.Toxicol.21：71-76(2002).
细胞，包括癌细胞，可以通过降低氧化剂例如ROS和被氧化的硫醇的水平以及通过产生增加浓度的游离硫醇和抗氧化剂而响应于氧化应激。例如，超氧阴离子被超氧化物歧化酶转化为H2O2和O2；尽管过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化物还原酶(peroxiredoxins)使这种过氧化物还原和解毒。硫醇还原酶(例如，硫氧还蛋白和谷氧还蛋白)还原蛋白质内的二硫键和被氧化的基于硫醇的还原剂。
最后，分子侣伴也受到刺激，以介导展开的和聚结的蛋白质再折叠。编码各种分子侣伴的基因和催化ROS和二硫键代谢的蛋白质响应氧化应激而被诱导。作为这种基因诱导的基础的机理的阐明例证了作为明确说明的生物学过程的一部分的蛋白质被ROS特异性修饰的一些最早的证明。除了通过基因诱导活化分子侣伴之外，现在有越来越多的直接被氧化应激活化的分子侣伴的实例。最近还认识到癌细胞可通过降低ROS和被氧化的硫醇的浓度以及通过增加硫醇和抗氧化剂的浓度响应于化学治疗和辐射接触产生的氧化应激；在这些机理中的任一个或其二者起作用时，受试者的肿瘤细胞可对化学治疗和放射治疗有抗性，从而代表了对治疗或控制受试者癌症进展的重要妨碍。
II.生理学细胞的硫醇
硫醇基是在保守的半胱氨酰残基内包含官能团CH2-SH基团的那些。已经阐明这些含硫醇的蛋白质在氧化还原敏感性反应中起到主要作用。它们的氧化还原感测能力被认为是通过巯基侧链的电子流动发生的。因此，这是被转录因子利用的由蛋白质半胱氨酸中基于硫的化学(在一些情况中，可能与螯合的中心金属原子结合)提供的独特性能，其响应于ROS和/或RNS的浓度升高而在无活性和活性状态之间＂切换＂。需要指出的是，大多数细胞蛋白质硫醇被区划在高度还原的环境内，并且因此被“保护”免受这种氧化。因此，只有具有可接近的硫醇基和高氧化势的蛋白质才有可能涉及氧化还原敏感性信号转导机制。
有许多天然存在的硫醇和二硫化物。最富集的生物学存在的氨基酸是半胱氨酸，以及其二硫化物形式胱氨酸。另一个重要的和高度富集的胞内硫醇是谷胱甘肽(GSH)，其是由γ-谷氨酸盐-半胱氨酸-甘氨酸组成的三肽。还可以在包含半胱氨酸残基的那些氨基酸中形成硫醇，包括但不限于胱硫醚、牛磺酸和高半胱氨酸。许多氧化还原酶和转移酶的生理学催化功能依赖于半胱氨酸残基。还有许多低分子量的含半胱氨酸的化合物，如辅酶A和谷胱甘肽，其对于保持细胞代谢的氧化/还原动态平衡是至关重要的酶。这些化合物还可以分类为非蛋白巯基化合物(NPSH)。
结构和生化数据也已经证明了含硫醇的半胱氨酸残基和二硫化物胱氨酸在允许蛋白质响应于ROS中起到遍在作用。特异性半胱氨酸残基的氧化还原敏感性赋予ROS介导的细胞信号以特异性。通过与ROS反应，半胱氨酸残基作为氧化还原状态的“检测器”起作用；而被氧化的半胱氨酸的随后的化学变化可以是转化为蛋白质构象变化，从而提供活性或响应。
在生物系统内，如以下说明的，硫醇经历可逆的氧化/还原反应，其通常由过渡金属催化。这些反应还可以涉及自由基(例如，thioyl RS)作为中间物。另外，具有SH/SS基团的蛋白质可以在硫醇-二硫化物交换中与GSH的还原形式相互作用。硫醇和它们的二硫化物通过特异性的酶可逆地涉及NADP和NADPH的氧化和还原，如以下表1所示。
表1：可逆的氧化/还原反应
Figure A200780017354D00341
越来越多的实验证据表明，在本领域氧化还原状态改变时，含硫醇的蛋白质对于硫醇修饰和氧化是敏感的。这种氧化还原电势的敏感被认为是发生在各种不同的信号转导途径中。此外，这些氧化还原感测蛋白在介在细胞对氧化应激的应答方面起到主要作用(例如，增加细胞增殖)。
涉及细胞硫醇合成的主要的酶之一是半胱氨酸合酶，其广泛地分布在人类组织中，在其中其催化从丝氨酸合成半胱氨酸。胱氨酸和结构相关的氨基酸(例如，鸟氨酸、精氨酸和赖氨酸)的吸收是由复杂的转运蛋白系统介导的。Xc转运蛋白以及其它酶参与这些细胞的摄取机制。一旦转运到细胞中，胱氨酸迅速地在利用还原型谷胱甘肽(GSH)的酶促反应中还原为半胱氨酸。在胞外环境中，胱氨酸的浓度典型地显著比半胱氨酸更高，而在胞内环境中，情况又是相反的。
本发明的申请人以前公开了2，2’-二硫双乙烷磺酸二钠和其它二硫醚的以下用途：(i)减轻肾中毒性(参见例如，美国专利5,789,000、5,866,169、5,866,615、5,866,617和5,902,610)和(ii)减轻神经毒性(参见例如，公开的美国专利申请2003/0133994)；所述专利和专利申请都被全文并入本文作为参考。然而，如上所述，本发明的新颖的方法是要通过增加氧化应激和/或通过降低其中的抗氧化能力以选择性的方式加强化疗剂对肿瘤细胞的抗癌活性。
抗癌症加强剂、组合物、或疗法的理想性能包括(a)通过单独的这种治疗和/或(b)尽管是伴随的，但是选择性的方式以避免由化疗剂诱导的对正常(即，非癌)细胞和组织的有害作用，使化学治疗的抗癌活性最大化，如通过减小肿瘤大小、延迟癌症进展、减少癌症的转移性表现和改善被治疗的癌症患者的存活的形式增强或加强化学治疗的抗癌和细胞毒活性所测量的。
如果抗癌加强剂能够增加化学治疗药物、组合物和/或疗法的治疗指数，则其可以通过以下途径对受试者产生显著的益处：(i)增加肿瘤响应速率，延长肿瘤进展的时间、延迟或减少转移性疾病的发作和增加总体上的患者存活；(ii)不引起对同时给药的化疗剂的抗癌活性的细胞毒作用的干扰但是对其产生可见的定量加强；(iii)不引起肿瘤对同时给药的化疗剂的细胞毒活性的灵敏度降低或产生耐药性；(iv)避免医学上显著的治疗相关毒性的发生率增加；和/或(v)通过允许增加主要的化学治疗的剂量、频率和/或持续时间而允许安全地增加化学治疗指数(即，增加化疗剂或化疗剂的组合的剂量、给药频率、或剂量和频率的组合，以及增加治疗的数量而不增加其相关的毒性)。因此，如果抗癌加强剂能够增加药理学活性的、但是毒性的化学治疗药物和/或疗法的治疗指数，则其可以通过增加肿瘤的响应速率、延长肿瘤进展的时间和增加总体的患者存活而对受试者显著有利。
因此，对于引起化疗剂的抗癌活性加强(即，增强化学治疗药物的抗癌的细胞毒作用)的药物、组合物、或疗法、以及它们的给药方法仍是非常重要并且至今尚未得到满足，所述药物、组合物、或疗法、以及它们的给药方法以选择性的方式与一种或多种化疗剂在减少、阻止、减轻和/或延迟受试者的肿瘤疾病方面最好能够相加或协同起作用。
发明内容
本发明在本文中描述和要求保护许多特征和实施方案，包括但不限于在发明内容部分中阐述或描述或引用的那些。然而，需要指出的是，这部分的发明内容不是意在为全面的，并且本文所要描述和要求保护的本发明不局限于这个发明内容部分所述的特征或实施方案或受其限制。此外，包括这个发明内容部分只是用于例证，而不是用于限制。
本发明包括前述的方法、制剂和装置和用途。这些方法、制剂和装置的作用在于：(i)以选择性的方式在减少、阻止、减轻、延迟接受一种或多种化疗剂的受试者的癌症的有害生理表现的发作、减轻其严重程度和/或促进其消除的方面加强化学治疗的抗癌活性，和/或(ii)同时避免化疗剂诱导的对非癌细胞和组织的作用。
抗癌活性的加强可以通过在肿瘤细胞内以刺激(即，诱导氧化应激)或消耗(即，降低抗氧化能力)的方式与所述化疗剂以相加或协同的细胞毒方式起作用而引起化学治疗剂细胞毒作用增强，而同时减少、阻止、减轻和/或延迟患有所述癌症的受试者的所述癌症的所述有害的生理表现，其中化学治疗药物的细胞毒作用增强以选择性的方式发生，这样避免了由化疗剂诱导的对正常(即，非癌)细胞和组织的有害作用。
同样地，抗癌加强剂是能够单独引起化疗剂的抗癌细胞毒作用加强的化合物、制剂、或药物，并且可以另外提供减少、阻止、减轻和/或延迟患有癌症的受试者的癌症的有害的生理表现的益处。
所述方法包括对已经接受、目前正在接受、或即将接受一种或多种化疗剂的受试者给予有效量的本发明含二硫化合物，所述化合物包括2，2’-二硫双乙烷磺酸盐、其药学可接受的盐、其类似物和式(I)的化合物，作为非限制性实例，以约0.1g/分钟到0.2g/分钟的速率对所述受试者给药，以便引起所述化学治疗的抗癌加强。
在一个实施方案中，将有效量的本发明含二硫化合物，其包括2，2’-二硫双乙烷磺酸盐、其药学可接受的盐、其类似物和式(I)的化合物给予接受一种或多种化疗剂的受试者，其中所述含二硫化合物以约0.2g/分钟到约1.0g/分钟的速率给予受试者，以便引起所述共同存在的或并存的或同时给予的化学治疗的抗癌加强。在另一个实施方案中，将有效量的本发明含二硫化合物，其包括2，2’-二硫双乙烷磺酸盐、其药学可接受的盐、其类似物和式(I)的化合物给予接受一种或多种化疗剂的受试者，其中所述含二硫化合物以约0.7g/分钟的速率给予受试者，以便引起所述化学治疗的抗癌加强。
在又一个实施方案中，将有效量的本发明含二硫化合物，其包括2，2’-二硫双乙烷磺酸盐、其药学可接受的盐、其类似物和式(I)的化合物在约45分钟内给予接受一种或多种化疗剂的受试者，以便引起所述化学治疗的抗癌加强。
在一个实施方案中，将本发明的含二硫化合物，其包括2，2’-二硫双乙烷磺酸盐、其药学可接受的盐、其类似物和式(I)的化合物的总剂量给予接受一种或多种化疗剂的受试者，其中给予所述有需要的受试者的所述含二硫化合物的总剂量是约2.0g/到约60g/m2，以便引起所述化学治疗的抗癌加强。所述含二硫化合物的一个优选的剂量为约18.4g/m2。特别优选的是在约45分钟内将本发明的所述含二硫化合物的一个或多个剂量给予所述受试者。
本发明还公开和要求保护对接受一种或多种化疗剂的受试者给予的加强化疗剂的抗癌活性的方法，其中所述方法包括对有需要的所述受试者以约0.1g/分钟到约4.6g/分钟的速率以约4g/m2到约41g/m2的总剂量给予有效量的本发明含二硫化合物，其包括2，2’-二硫双乙烷磺酸盐、其药学可接受的盐、其类似物和式(I)的化合物，以便引起所述化学治疗的抗癌加强。优选的是以约0.1g/分钟到约4.6g/分钟的速率对所述受试者给予总剂量为约18.4g/m2的所述含二硫化合物。特别优选的是以约0.4g/m2/分钟的速率在约45分钟内对所述受试者给予总剂量为约18.4g/m2的含二硫化合物。
在另一个实施方案中，将有效量的本发明含二硫化合物，其包括2，2’-二硫双乙烷磺酸盐、其药学可接受的盐、其类似物和式(I)的化合物给予接受一种或多种化疗剂的受试者，其中所述含二硫化合物以约1mg/mL/分钟到约50mg/mL/分钟的速率给予受试者，以便引起所述化学治疗的抗癌加强。
在本发明的另一个实施方案中，将有效量的本发明含二硫化合物，其包括2，2’-二硫双乙烷磺酸盐、其药学可接受的盐、其类似物和式(I)的化合物，给予接受一种或多种化疗剂的受试者，其中所述含二硫化合物以约7mg/mL/分钟的速率给予受试者，以便引起所述化学治疗的抗癌加强。在一个实施方案中，将本发明的含二硫化合物在约45分钟的时间内给予有需要的所述受试者，以便引起所述化学治疗的抗癌加强。在另一个实施方案中，将含二硫化合物给予已经接受、目前正在接受、或即将接受一种或多种化疗剂的所述受试者，其中将具有浓度为约100mg/mL的含二硫化合物的制剂以充分的量给予所述受试者，以便引起所述化学治疗的抗癌加强。在又一个实施方案中，将含二硫化合物在约45分钟时间内并且在浓度为约100mg/mL的所述含二硫化合物的制剂中单独给予所述受试者。
本发明还公开和要求保护加强对接受一种或多种化疗剂的受试者给予的化疗剂的抗癌活性的方法，其中所述方法包括对有需要的所述受试者给予有效量的本发明含二硫化合物，其包括2，2’-二硫双乙烷磺酸盐、其药学可接受的盐、其类似物和式(I)的化合物，其中所述组合物的渗透压度为血浆渗透性正常范围的渗透压度的约0.1到约5倍，以便引起所述化学治疗的抗癌加强。在本发明的另一个方面中，所述组合物具有血浆渗透性正常范围的约2到约4倍的渗透性。在本发明的又一个方面中，所述组合物具有血浆渗透性正常范围的约3倍的渗透性。
需要指出的是，本发明的含二硫化合物的上述的剂量、给药速率、浓度、制剂、渗透性和输注时间中任一个变量都可以以所述的量和/或范围与这些变量中的任何一个或多个组合，以产生用于一种或多种所述抗癌加强剂的组合物或制剂或给药方法。
在一个实施方案中，本发明的含二硫化合物是二钠盐。
在其它实施方案中，本发明的含二硫化合物是药学可接受的盐，其包括但不限于：(i)单钠盐；(ii)钠钾盐；(iii)二钾盐；(iv)钙盐；(v)镁盐；(vi)锰盐；(vii)铵盐；和(viii)单钾盐。需要指出的是，单钾盐和二钾盐只是在如下的情况下给予受试者：在任何给定时间点给予的钾的总剂量不大于100Meq，所述受试者没有高血钾症和/或所述受试者没有使受试者易患有高血钾症的病况(例如，肾衰竭)。
本发明的实施方案还包括包含一种或多种化疗剂和本发明的含二硫化合物的受控的或其它的剂量、剂型、制剂、组合物和/或装置，本发明的含二硫化合物包括2，2’-二硫双乙烷磺酸盐、其药学可接受的盐、其类似物和式(I)的化合物，所述的剂量、剂型、制剂、组合物和/或装置包括用于以下的剂量和剂型：(i)口服(例如，片剂、悬浮液、溶液、胶囊(硬和软胶囊)、舌下、可溶解的片剂、锭剂、等等)；(ii)注射(例如，皮下给药、皮内给药、真皮下给药、肌肉内给药、储库给药、静脉内给药、动脉内给药、等等)；(iii)腔内(例如，给予到胸膜内、腹膜内、泡内和/或鞘内空间中)；(iv)经直肠(例如，栓剂、保留灌肠剂)；和(v)局部给予途径。
在又一个实施方案中，使用本文中所述的速率和/或时间、使用或不使用本文中所述的浓度和/或渗透压度范围、单独或与本文中所述的剂量组合给予包括一种或多种化疗剂和本发明的含二硫化合物的组合物，所述本发明的含二硫化合物包括2，2’-二硫双乙烷磺酸盐、其药学可接受的盐、其类似物和式(I)的化合物。
在另一个实施方案中，将包括一种或多种化疗剂和本发明的含二硫化合物的组合物以约一天一次到约每五星期一次给予，包括约一周或不到一周给予一次、约二周或不到二周给予一次、约三周或不到三周给予一次、约四周或不到四周给予一次、约每五周或不到五周给予一次、或其间的任何天或周的间隔，本发明的含二硫化合物包括2，2’-二硫双乙烷磺酸盐、其药学可接受的盐、其类似物和式(I)的化合物。
在一个实施方案中，使用包括一种或多种化疗剂和本发明的含二硫化合物的组合物来引起所述化学治疗的抗癌加强，本发明的含二硫化合物包括2，2’-二硫双乙烷磺酸盐、其药学可接受的盐、其类似物和式(I)的化合物。
在一个实施方案中，根据与受试者的癌症适当治疗有关的医学适应症将本发明的含二硫化合物与化疗剂给予，本发明的含二硫化合物包括2，2’-二硫双乙烷磺酸盐、其药学可接受的盐、其类似物和式(I)的化合物，所述化疗剂可以是单一的化疗剂或多种化疗剂的组合，在此没有限制。在本发明的不同实施方案中，作为非限制性实例，化疗剂是以下化合物的一种或多种：氟嘧啶类、嘧啶核苷类、嘌呤核苷类、抗叶酸物、铂类似物；蒽环类/蒽二酮类；表鬼臼毒素类；喜树碱类；激素；激素类似物；抗激素类；酶、蛋白质、肽、或多克隆和单克隆抗体；长春花生物碱类；紫杉烷类；埃坡霉素类；抗微管药；烷化剂；抗代谢物；拓扑异构酶抑制剂；抗病毒药；或另一种细胞毒素和/或细胞生长抑制剂。
在另一个实施方案中，所述方法包括一个或多个水合步骤。水合包括对有需要的受试者给予不同的流体，以便促进对所述受试者的治疗。这种水合作用可以用于例如代替或增加体内的液体水平。
在又一个的实施方案中，所述方法包括给予一种或多种治疗前药物。治疗前药物包括例如抗组胺药、甾体、止吐剂和5-HT3拮抗剂。治疗前药物可以根据本领域已知的方法给予或根据患者的医学状况给予。
在一个实施方案中，进行该方法来治疗受试者的一种或多种癌症。在另一个实施方案中，受试者是人类。所述癌症可以是人类的癌症，其可以包括例如以下的一种或多种癌症：卵巢、乳腺、肺、食管、膀胱、胃、胰腺、肝脏(例如，胆管、胆囊和法特氏壶腹)、睾丸、生殖细胞、骨、软骨、头、颈、口腔粘膜、结肠直肠区域、肛门、肾、尿路上皮、中枢神经系统、前列腺、子宫内膜、宫颈、子宫、输卵管、外周神经系统，和各种其它癌症，包括黑素瘤、间皮瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、白血病和卡波济氏肉瘤。
发明详述
本文中所述的说明书和实施方案不是意在为详尽的，它们也不是用于使本发明限制于公开的具体形式。它们是用于说明本发明的原理，及其应用和由本领域技术人员实际利用。定义
“骨架”或“一般结构式”是指给定分子式的固定结构部分。
“亲核试剂”是指为原子核提供一双电子以形成共价键的离子或分子；接受电子的原子核被称为亲电试剂。这发生在例如形成根据路易斯概念的酸和碱时，以及形成有机化合物中的共价碳键时。
“片段”、“部分”或“取代基”是指在式中通过可变符号命名的分子的可变部分，例如Rx、X、或其它符号。取代基可以由以下的一种或多种构成：
“Cx-Cy烷基”通常是指包含至少x个和至多y个碳原子的直链或支链的脂肪烃。其实例包括“C1-C6烷基”(也称为“低级烷基”)，其包括具有不超过6个总碳原子的直链或支链烃，以及C1-C16烷基，其包括至少一个到至多十六个总碳原子的烃，依此类推。在本申请中，术语“烷基”定义为包括1-20个原子的直链或支链的烃，其可以是饱和或不饱和的，并且可以包括例如氮、硫和氧的杂原子；
“Cx-Cy亚烷基”是指由至少为“x”和至多为“y”个-CH2-基团形成的桥接部分。在本发明中，术语“亚烷基”或“低级亚烷基”定义为包括1-6个总碳原子的桥接烃，其以其未端碳原子结合于两个其它原子，即，(-CH2-)x，其中x是1-6。
“Cx-Cy烯基或炔基”是指在两个碳原子之间具有至少一个双键(烯基)或三键(炔基)的直链或支链的烃；
“卤素”或“卤代”是指氯、氟、溴或碘；
“酰基”是指-C(O)-R，其中R是氢、Cx-Cy烷基、芳基、Cx-Cy烯基、Cx-Cy炔基、等等；
“酰氧基”是指-O-C(O)-R，其中R是氢、Cx-Cy烷基、芳基等；
“Cx-Cy环烷基”是指稠合或未稠合的由一个或多个环构成的烃环或烃环状系统，其中至少一个环键是完全饱和的，总共具有x-y个总碳原子；
“芳基”通常是指由一个或多个环构成的芳香环或环状系统，优选一到三个环，稠合或未稠合的，所有的环原子都由碳原子构成。在本发明中，术语“芳基”定义为芳香环系统，稠合的或未稠合的，优选具有一到三个环，环成员都完全由5-8碳原子构成。
“芳基烷基”是指通过烷基部分(连接链)结合于骨架的上述定义的芳基部分；
“芳基烯基”和“芳基炔基”与“芳基烷基”相同，但是在连接链中包括一个或多个双键或三键；
“胺”是指可以被认为是通过用烷基代替一个或多个氢原子衍生自氨(NH3)的一类氮的有机复合物。取决于一个、两个或三个氢原子被代替，胺分为伯胺、仲胺、或叔胺。“短链胺”是指其中烷基包含1-10个碳原子的胺；
“氨合物”是指由氨与金属物质的结合使得氮原子直接连接于金属而形成的配位类似物。需要指出的是，其不同于胺，在于胺中氮直接连接于碳原子；
“叠氮化物”是指具有特征公式R(N3)x的复合物的任何基团。R可以是几乎任何金属原子、氢原子、卤素原子、铵基团、络合物[CO(NH3)6]、[Hg(CN)2M](其中M＝Cu，Zn，Co，Ni)、有机基如甲基、苯基、硝基酚、二硝基酚、对硝基苄基、硝酸乙酯等。叠氮基具有链状结构而不是环状结构；
“亚胺”是指具有碳-氮双键(即，R-CH＝NH)的一类含氮的复合物；
“杂环”是指由一个或多个环构成环状部分，优选一到三个环，稠合或未稠合的，其中环中的至少一个原子是非碳原子。优选的杂原子包括氧、氮和硫，或这些原子的两个或更多个的任何组合。术语“杂环”包括呋喃基、吡喃基、亚硫酰(thionyl)、吡咯基、吡咯烷基、脯氨酰基(prolinyl)、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁噻唑基、二硫杂环戊二烯基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、噁嗪基、噻唑基、等等；和
“取代的”是指通过用说明书确定的部分代替确定的片段(部分)的任何、某些、或所有氢原子而修饰所述确定的片段(部分)。代替氢原子以形成被取代复合物的取代基包括卤代、烷基、硝基、氨基(以及N-取代的和N，N-二取代的氨基)、磺酰基、羟基、烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰氧基、苯甲酰基和三氟甲基。
如本文中使用的，术语“不利的事件(作用或经历)”、“不利的反应”和出乎意外的不利的反应的定义已经与WHO InternationalDrug Monitoring Centre(Uppsala，Sweden)的超过30个合作中心的意见一致。参见Edwards，I.R.等人，Harmonisation inPharmacovigilance Drug Safety 10121：93-102(1994)。根据WHO合作中心，以下定义具有以下含义：
1.不利的事件(不良影响或不利的经历)-在给予药用产品的患者或临床研究受试者中的任何不适当的医学情况，并且其不必须与这种治疗有因果关系。因此，不利的事件(AE)可以是暂时与使用医药产品有关的任何不利的和非故意的征兆(例如包括异常的实验检查所见)、症状、或疾病，无论是否被认为与医药产品有关。
2.不利的药物反应(APR)-在新的医药产品的批准前的临床经验或其新的用途中，特别在不能确定治疗剂量时：与任何剂量有关的对医药产品的所有有害和非故意的响应都应该被考虑为不利的药物反应。药物相关的不利事件分为1级到5级，并且与事件的严重程度或强度有关。1级是轻微的，2级是中等的，3级是严重的，4级是危及生命的，5级导致受试者死亡。
3.出乎意外的不利的药物反应-一种不利的反应，其性质或严重程度与可应用的产品信息不符。
严重的不利事件或不利的药物反应：严重的不利事件(经历或反应)是在任何剂量发生的任何不适当的医学事件：
(1)导致死亡或危及生命。需要指出的是，在“严重的”的定义中的术语“危及生命”是指在发生所述事件时患者处于死亡危险中的事件；它不是指假想如果是更严重的，则可能已经导致死亡的事件。
(2)需要住院病人住院治疗或已经住院治疗的延长。
(3)导致持续的或显著的残疾/无能力，或
(4)是先天性异常/先天缺陷。
如本文中使用的，术语“癌症”是指癌症的所有已知形式，包括癌症的实体形式(例如，肿瘤)、淋巴瘤和白血病。
如本文中使用的，“抗癌加强”和“抗癌活性的加强”在本文中定义为产生一种或多种以下生理作用：(i)通过在肿瘤细胞内以刺激(即，诱导氧化应激)或消耗(即，降低抗氧化能力)的方式与所述化疗剂以加和或协同的细胞毒方式起作用而增强化学治疗剂的细胞毒活性；(ii)减少、阻止、减轻和/或延迟患有所述癌症的受试者的所述癌症的所述有害的生理表现；(iii)选择性地使癌细胞对化疗剂的抗癌活性敏化；和/或(iv)恢复肿瘤细胞的凋亡作用或敏感性。
如本文中使用的，“抗癌加强剂”在本文中定义为能够产生以下一种或多种生理作用的化合物、制剂、或药物：(i)通过在具有肿瘤细胞的受试者中的所述肿瘤细胞内以刺激(即，诱导氧化应激)或消耗(即，降低抗氧化能力)的方式与所述化疗剂以加和或协同的细胞毒方式起作用而增强化学治疗剂的细胞毒活性；(ii)以选择性的方式增强化疗剂的细胞毒活性，引起化疗剂诱导的对正常(即，非癌)细胞和组织的有害作用减少、阻止、减轻和/或延迟。
如本文中使用的，“化疗剂”或“化学治疗剂”或“抗肿瘤剂”是指减少、阻止、减轻、限制和/或延迟转移性病灶或肿瘤生长、或通过肿瘤的坏死或凋亡或任何其它机制直接杀死赘生性细胞的药物，或可以其它方式以药学有效量使用，用于减少、阻止、减轻、限制和/或延迟患有肿瘤病的受试者的转移性病灶或肿瘤生长的药物。化疗剂包括例如氟嘧啶类；嘧啶核苷类；嘌呤核苷类；抗叶酸类；铂复合物；蒽环类/蒽二酮类；表鬼臼毒素类；喜树碱类；激素类；激素复合物类；抗激素类；酶、蛋白质、肽和抗体；长春花生物碱类；紫杉烷类；埃坡霉素类；抗微管药；烷化剂；抗代谢物；拓扑异构酶抑制剂；抗病毒药；和其它细胞毒素和细胞生长抑制剂。
如本文中使用的，术语“化学治疗”或“化学疗法”是指在有或没有本发明的含二硫化合物的存在下使用上述化疗剂进行治疗。
如本文中使用的，除非另有说明，术语“本发明的含二硫化合物”、“本发明的二硫化合物”、或“含二硫化合物”包括共有2，2’-二硫双乙烷磺酸盐母体化合物的基本结构和/或功能特点的所有分子，并且包括式(I)的化合物，所述式(I)的化合物具有以下的一般结构式：
X-S-S-R1-R2
其中：
R1是低级亚烷基，其中R1任选地由以下组的成员代替相应的氢原子：芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷基硫或芳基硫；
R2是磺酸酯或膦酸酯；
X是含硫的氨基酸或包括2-10个氨基酸的肽；其中X任选地由以下组的成员代替相应的氢原子：低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷基硫、或羟基。
式(I)的化合物包括其药学可接受的盐，以及前体药物、类似物、缀合物、水合物、溶剂合物和多晶型物，以及其立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)和互变异构体。还包括2，2’-二硫双乙烷磺酸二钠的关键代谢物2-巯基乙烷磺酸钠(在文献中还已知为美司钠)。不同的式(I)的化合物和它们的合成描述在公开的美国专利申请2005/0256055中，所述申请的公开被全文并入本文作为参考。
如本文中使用的，涉及本发明的化合物或组合物所用的“有效量”或“药学有效量”是指足以在肿瘤病受试者中诱导期望的生物学、药理学、或治疗学结果的剂量。所述结果可以是：(i)以前观察到的癌症的治愈或症状缓解；(ii)肿瘤大小收缩；(iii)肿瘤数目减少；(iv)癌症的生长或再出现得到延迟或预防；(v)选择性地使癌细胞对化疗剂的抗癌活性敏化；(vi)恢复肿瘤细胞的凋亡作用或敏感性；和/或(vii)延长患者的存活，上述结果可以是单独的或同时经历患者的预期的副作用、毒性、病症或状况或任何其它不适当的改变的发生率或出现得到减少、预防、缓和、延迟、缩短其消除时间、减轻其征兆或症状。
如本文中使用的，术语“g/m2”表示相对于被给予化合物或制剂的受试者的每平方米总体表面积以克数表示的给予的化合物或制剂的量。
“渗透压度”是每千克溶剂的溶质的渗透压摩尔的量度。为了计算渗透压度，假定盐分离成它们的组成离子。例如，溶液中的一摩尔葡萄糖是一个渗透压摩尔，而溶液中的一摩尔氯化钠是二渗透压摩尔(一个摩尔的钠和一个摩尔的氯)。钠和氯两种离子都影响溶液的渗透压力。测定溶液渗透压度的方程式表示为Osm＝ΦnC，其中Φ是渗透系数并且说明溶质的解离度；φ为0-1，其中1表示100％解离；n是分子分离得到的粒子数(例如：葡萄糖等于1，NaCl等于2)；和C是溶液的摩尔浓度。
如本文中使用的，术语“治疗前药物”包括给予一种或多种药物，所述给药在化学治疗之前的至少一天、每次化学治疗之前、即将进行每次化学治疗之前、在化学治疗过程中伴随地或同时进行、在化学治疗之后立即进行、在化学治疗之后进行、前述的任何组合和/或根据本领域已知的方法和根据患者的医学状况进行。
“药学可接受的盐”是指对于人类给药来说被接受为安全的药物的盐衍生物。在本发明中，本发明的含二硫化合物包括药学可接受的盐，其包括但不限于：(i)单钠盐；(ii)二钠盐；(iii)钠钾盐；(iv)二钾盐；(v)钙盐；(vi)镁盐；(vii)锰盐；(viii)铵盐；和(ix)单钾盐。
如本文中使用的，术语“反应性的含氧物质(ROS)”和“反应性的含氮物质(RNS)”可由各种代谢和/或环境过程引起的离子物质。作为非限制性实例，胞内的ROS(例如，过氧化氢：H2O2，超氧阴离子：O2 -，羟基：OH-，一氧化氮等)可以通过几种机制产生：(i)通过辐射活性；(ii)在异生物体和药物代谢过程中；和(iii)在相对低含氧、缺血和分解代谢的代谢条件下。
如本文中使用的，术语“接受”或“接受了”是指患有癌症并且已经接受、目前正在接受、或即将接受一种或多种化疗剂和/或本发明的含二硫化合物的受试者。
如本文中使用的，术语任何特定生物环境的“氧化还原状态”、“氧化还原电势”或“氧化/还原状态”可以定义为所述环境内发生的氧化和还原过程的总和，其影响在所述环境内分子被氧化或还原的程度。生物学离子或分子的氧化还原电势是它们失去电子(即，由此被氧化)的倾向的量度。在正常生理学情况下，大多数胞内生物系统主要以还原状态存在。在细胞内，硫醇类(R-SH)例如谷胱甘肽(GSH)保持为其还原状态，与烟酰胺核苷酸辅酶NADH和NADPH一样。反之，血浆通常由于高的氧分压和相对缺乏二硫化物还原酶而处于氧化环境。然而，可发生改变总体氧化还原平衡并且引起细胞中更具氧化性的环境的生理学环境。在生物系统中，这种活性作为氧化应激的结果产生并且生理学系统已经演变为保持、保护和控制正常的还原环境。然而，在氧化应激压倒这些保护机制时，可发生氧化性损伤和深远的生物学改变。已经观察到癌细胞能够产生(比正常即，非癌细胞)更有效的对氧化应激的抗氧化应答，由此产生存活优势和抵抗或逃避化疗剂的抗癌和细胞毒作用的能力。
如本文中使用的，术语“协同作用”或“协同的”是指由上述定义的“含二硫化合物”与化疗剂的组合实现的抗癌活性大于由单独的任一治疗形式所实现的活性。例如，这可以数学上表示为使用一起给予的药物A+B的治疗(如本文中揭示的)＝结果C>单独的药物A结果+单独的药物B结果。相比之下，纯粹相加的结果可以数学上表示为：一起给予的药物A+B＝结果C＝单独的药物A结果+单独的药物B结果。在前述实例中，药物A可以代表式(I)的化合物和单独或组合观察到的治疗结果，药物B可以代表单独给予的任何单个的化学治疗剂或化学治疗剂的组合。
术语“溶剂合物”或“溶剂化物”是指化合物例如本发明的含二硫化合物与一个或多个溶剂分子的分子络合物。这种溶剂分子是通常用于药学领域中的那些(例如，水、乙醇等)。术语“水合物”是指其中溶剂分子为水的络合物。
如本文中使用的，术语“减少”包括通过与所述化疗剂以相加或协同的方式起作用和/或以选择性的方式起作用和/或同时避免化疗剂诱导的对正常(即，非癌)细胞和组织的有害作用，通过加强化学治疗剂的细胞毒/抗癌活性来预防、减轻与受试者中的恶性肿瘤有关的急性和/或慢性病理生理学的总体的严重程度、延迟其最初的发作和/或促进其消除。
如本文中使用的，“治疗方案时间”是指给药时间日程表的区别，包括：(i)每天或每周给药的量；(ii)每天或每周每m2体表面积给药的量；和(iii)每天或每周每公斤体重给药的量。
如本文中使用的，“给予药物治疗时间的区别”是指允许以显著更短的时间进行治疗给药(例如，时间从4小时减少到1小时，从一天减少到6小时，等等)，并且从而使患者就医或住院的治疗时间最小化。
I.2，2’-二硫双乙烷磺酸盐对生理学细胞硫醇和非蛋白巯基化合物(NPSH)的活性
随着用于癌症的药物和疗法的数目以及并行接受这些化疗剂的一种或多种的受试者的数目的增加，临床医生和研究人员正在热情地设法完全地阐明引起各种不利的疾病表现的发病机理和病理生理学的生物学、化学药理学和细胞机理，以及这些化学治疗药物如何以生化和药理学基础发挥它们的抗癌活性和细胞毒活性。不幸的是，如前述讨论的，目前没有一般地为安全和有效的用于加强化疗剂的抗癌活性的疗法，用于预防或延迟患有恶性肿瘤的受试者的与所述恶性肿瘤有关的急性或慢性病理生理学的最初的发作、减轻其总体的严重程度和/或促进其消除，其中化疗剂的细胞毒活性的增强是以选择性的方式进行，其减轻或预防化疗剂诱导的对正常(即，非癌)细胞和组织的有害作用。负责这种上述表现的可能的病理生理学机理尚未完全已知，并且在许多情况中是热烈争论的主题。此外，如本文中所述的，除了本发明的新的概念和实践之外，目前没有批准药物涉及以选择性的方式增强肿瘤细胞杀死或加强对癌细胞的细胞毒性，同时避免化疗剂诱导的对正常{即，非癌)细胞和组织的有害作用。
本发明的含二硫化合物(其包括2，2’-二硫双乙烷磺酸盐、其药学可接受的盐、其类似物和式(I)的化合物)起到加强化疗剂的抗癌活性作用的机制涉及几种新的药理学和生理学因素，包括但不限于：
(i)预防、损害和/或减少谷胱甘肽/半胱氨酸和其它生理学细胞硫醇的正常增加、响应、或其浓度和代谢；这些抗氧化剂和酶的浓度和/或活性分别响应可由暴露于化疗剂引起的肿瘤细胞胞内的氧化应激的诱导而增加。本发明的含二硫化合物通过分子本身固有的组成(即，被氧化的二硫化物)以及通过将游离的硫醇氧化为氧化的二硫化物(即，通过非酶促的SN2-介导的反应，其中硫醇/硫醇化物对二硫化物的攻击引起更具酸性的硫醇基脱离。因为硫醇化物基团远比相应的硫醇更具亲核性，所述攻击被认为是通过硫醇化物进行的)和通过还原性生理学游离硫醇(例如，谷胱甘肽、半胱氨酸和高半胱氨酸)的药理学消耗和代谢发挥氧化活性。因此，这些药理学活性对癌症患者的细胞毒性的化学治疗给药具有加强作用，并且由于给予本发明的含二硫化合物药物效力加强和降低肿瘤介导的对各种共同给药的化疗剂例如基于铂和烷化剂的药物效力的抗性和肿瘤介导的耐药性产生另外的抗癌活性；
(ii)硫氧还蛋白被本发明的含二硫化合物灭活，由此增加癌细胞的凋亡敏感性和减少癌细胞中的促有丝分裂/细胞复制信号转导；
(iii)2，2’-二硫双乙烷磺酸二钠关键代谢物的称为2-巯基乙烷磺酸钠(即，在文献中还已知为美司钠)，其在一些肿瘤中通过至今未知的机制具有固有的细胞毒活性(即，引起凋亡)，其可以直接杀死癌细胞；和
(iv)认为本发明的含二硫化合物(和可能的美司钠)通过增强癌性肿瘤细胞的氧化应激或损害其抗氧化响应起作用，并且可以提高它们的氧化性生物学和生理状态并且由此增加暴露于化学治疗的肿瘤细胞中(例如，由ROS、RNS、或其它机制介导的)氧化性损伤的量，由此提高化学治疗剂的细胞毒性/凋亡。因此，通过增强氧化应激和/或降低或损害癌肿瘤细胞的总的抗氧化能力或响应性，可以实现抗癌活性的显著增加。本发明的申请人认为，这是一种关键的抗癌加强作用机理，其可以与本发明的含二硫化合物的其它抗癌加强机制一起起作用，具有非常主要的治疗意义。
本发明的包括含二硫化合物的组合物和制剂可以如下给予：(i)在给予一种或多种氧化应激诱导化疗剂之前以刺激性(即，诱导氧化应激)或消耗性(即，降低抗氧化能力)的方式对癌症患者给药，以便使肿瘤敏化而增强化疗剂的肿瘤细胞毒性同时相同的组合物和制剂预防或减轻正常组织中化学治疗诱导的副作用的形成；(ii)随着癌症患者开始化学治疗周期以治疗的方式给予，以便加强由一种或多种化疗剂诱导的氧化应激的活性；和/或(iii)以随后的方式(即，在化学治疗周期之后)给予，以便继续诱导或维持癌细胞中的氧化应激过程和预防或减轻任何与化学治疗有关的副作用。另外，上述的组合物和制剂可以通过任何临床上有益的机理加强或增强胞毒剂抗癌活性的同等方式给予。
谷胱甘肽和半胱氨酸
谷胱甘肽(GSH)是一种三肽(γ-谷氨酰基-半胱氨酰基-甘氨酸)，其在胞内和胞外氧化还原平衡中起到高度重要的作用。它是主要的半胱氨酸衍生物，是最富含的胞内非蛋白硫醇，胞内浓度比其它胞内硫醇类高大约10倍。在胞内环境内，通过谷胱甘肽还原酶和NADPH的作用使谷胱甘肽保持为还原形式(GSH)。然而，在氧化应激的条件下，GSH的浓度被显著消耗。谷胱甘肽起到许多不同的作用，包括但不限于调节抗氧化剂防御、药物和异生物体的解毒和在信号转导的氧化还原调节中起作用。作为抗氧化剂，谷胱甘肽可用于直接清除胞内的自由基，或作为各种其它保护性酶的辅因子起作用。另外，谷胱甘肽还可以在调节免疫应答、控制细胞增殖和前列腺素代谢中起作用。由于其在肿瘤介导的对化疗剂和电离辐射的耐药性中的确切作用，谷胱甘肽还特别地与肿瘤治疗有关。谷胱甘肽能够在谷胱甘肽S-转移酶的作用下结合亲电子的药物，例如烷化剂和顺铂。最近，GSH还通过多药抗药性相关蛋白(MRP)的作用涉及其它类别药物例如蒽环类的外流。除了药物解毒之外，GSH通过在还原反应性含氧物质和保持细胞硫醇(又称为非蛋白质巯基化合物(NPSH))为其还原状态的抗氧化剂途径中起作用而增强细胞存活。参见例如，Kigawa J等人，Gamma-glutamyl cysteinesynthetase up-regulates glutathione and multidrugresistance-associated protein in patients with chemoresistantepithelial ovarian cancer.Clin.Cancer Res.4：1737-1741(1998)。
另一个重要的NPSH半胱氨酸以及谷胱甘肽还能防止电离辐射或化学药物产生的自由基引起的DNA损伤。在使细胞在组织培养物中生长时，半胱氨酸浓度典型地比GSH低得多，并且半胱氨酸作为体内细胞保护剂的作用未得到充分表征。然而，基于摩尔的基础，已经发现半胱氨酸表现出更大的对DNA的保护活性，使其免受辐射或化学试剂的副作用。此外，有证据说明肿瘤组织中的半胱氨酸浓度可以显著地大于典型在组织培养物中发现的半胱氨酸浓度。
已经有许多研究考查了各种人类实体瘤中的GSH水平，经常将其与临床结果相关。参见例如，Hochwald，S.N.等人，Elevation ofglutathione and related enzyme activities in high-grade andmetastatic extremity soft tissue sarcoma.American Surg.Oncol.4：303-309(1997)；Ghazal-Aswad，S.等人，The relationship betweentumour glutathione concentration，glutathione S-transferaseisoenzyme expression and response to single agent carboplatinin epithelial ovarian cancer patients. Br.J.Cancer74：468-473(1996)；Berger，S.J.等人，Sensitive enzymatic cyclingassay for glutathione：Measurement of glutathione content andits modulation by buthionine sulfoximine in vivo and in vitrohuman colon cancer.Cancer Res.54：4077-4083(1994).已经报道了较宽范围的肿瘤GSH浓度，并且总的来说这些浓度在肿瘤中比邻接的正常组织更大(即，最大为10倍)。大多数研究人员使用酶促测定发评价主体肿瘤组织中的GSH含量，或使用HPLC评价GSH加上半胱氨酸的含量。
另外，细胞的硫醇/非蛋白巯基化合物(NPSH)例如谷胱甘肽已经通过如下机制与增加的肿瘤对治疗的抗性有关，所述机制包括但不限于：(i)化疗剂的结合和排泄；(ii)反应性含氧物质(ROS)和反应性含氮物质(RNS)的直接和间接清除；和(iii)“正常的”胞内氧化还原状态的维持。由相关的肿瘤维管结构的异常结构和功能引起的肿瘤细胞内的低水平胞内氧(即，肿瘤缺氧)也已经能够被表明与化学治疗抗性和生物学攻击性的恶性病有关。通常在间歇性缺氧区域发现的氧化应激已经涉及谷胱甘肽代谢的调节，从而使增加的NPSH水平与肿瘤缺氧相关。因此，NPSH表达及其与肿瘤和其它新生组织内的肿瘤缺氧的关系二者的表征也是重要的。
在从参加了Fyles等人的一项研究的宫颈癌患者得到的许多活组织切片中检查了NPSH水平的不均匀性，所述研究考察细胞氧化和还原水平(特别是缺氧)对自由基放射疗法的响应的活性(Oxygenationpredict sradiation response and survival in patients withcervix cancer.Radiother.Oncol.48：149-156(1998))。这项研究的主要发现是GSH和半胱氨酸的肿瘤间不均匀性超过了肿瘤内不均匀性，并且在一些样品中发现约21mM的半胱氨酸浓度，证明了Guichard等人的早期报告(Glutathione and cysteine levels in human tumourbiopsies.Br.J.Radiol.134：63557-635561(1990)).这些水平的半胱氨酸比典型地在组织培养物中所见的那些大得多，表明半胱氨酸可以在宫颈癌和可能在其它类型的癌症中发挥显著的辐射防护活性。
还有大量的文献表明，由于药物解毒或由于GSH的抗氧化剂活性，升高的细胞谷胱甘肽水平可以在实验模型中生产耐药性。另外，可以由GSH和半胱氨酸非酶促修复辐射诱导的DNA自由基，表明NPSH在辐射耐受性中可能的作用。尽管半胱氨酸是更有效的辐射防护剂，但是其通常以比GSH更低的浓度存在。有趣的是，在完全有氧的状况下，这种辐射防护活性似乎是相对次要的，并且NPSH在存在于实体瘤中的低含氧条件下更有效地与氧竞争DNA自由基，这可以在辐射抗性中起到重要作用。
放射疗法传统地是宫颈癌的主要治疗方式。随机的临床试验(Rose等人，Concurrent cisplatin-based radiotherapy and chemotherapyfor locally advanced cervical cancer.New Engl.J.Med.340：1144-1153(1999))表明，在将放射治疗与基于顺铂的化学治疗组合时，患者结果得到显著改善，并且组合方式治疗现在是得到广泛使用的治疗方案。由于可能使用药物例如丁硫氨酸亚砜胺(buthioninesulfoximine，一种不可逆的γ-谷氨酰基半胱氨酸合成酶抑制剂)调节GSH和半胱氨酸水平，并且可以在肿瘤和正常组织中都产生深远的GSH消耗，确定GSH和半胱氨酸水平与药物和辐射抗性的临床相关性是重要的。参见例如，Bailey等人，Phase I clinical trial of intravenousbuthionine sulfoximine and melphalan：An attempt at modulationof glutathione.J.Clin.Oncol.12：194-205(1994).GSH浓度的评价已经报告了肿瘤GSH相对于邻接的正常组织升高，并且报告了GSH含量的肿瘤间不均匀性。这些发现与GSH可能在耐药性中起临床重要的作用的想法相符。但是，需要指出的是，相对少的研究具有发现肿瘤GSH含量和肿瘤对化学治疗的响应之间的重要关系所需的样本大小和随访持续时间，因此没有坚实的临床资料来支持这种想法。
Koch和Evans(Cysteine concentrations in rodent tumors：unexpectedly high values may cause therapy resistance.Int.J.Cancer 67：661-667(1996))已经能够表明在将确定的肿瘤细胞系作为体内肿瘤生长时，其中的半胱氨酸浓度可能比体外值大得多，表明半胱氨酸可能在治疗抗性中起到比以前所考虑的更重要的作用。尽管只有相对少的研究报告了人类癌症中的半胱氨酸水平，但是Guichard等人，(Glutathione and cysteine levels in human tumour biopsies.Br.J.Radiol.134：63557-635561(1990)早期的对宫颈癌进行的基于HPLC的研究报告了在许多病例中半胱氨酸浓度大于1mM。因此，半胱氨酸水平的变化性比GSH更大，提示这两种硫醇在肿瘤中受到不同的调节。作为非限制性实例，由于GSH从头合成不利用γ-谷氨酰基半胱氨酸合成酶，通过静脉内给药丁硫氨酸亚砜胺(BSO)抑制γ-谷氨酰基半胱氨酸合成酶可以导致半胱氨酸的细胞水平升高。与GSH相似，半胱氨酸能够修复照射诱导DNA自由基，并且半胱氨酸还有可能使顺铂(现在通常用于与放射疗法组合用于治疗局部的晚期宫颈癌的胞毒剂)解毒。
硫氧还蛋白
硫氧还蛋白(THX)和谷氧还蛋白是硫氧还蛋白超家族的成员；它们通过它们的Cys-XI-X2-Cys活性部位介导二硫化物交换。尽管谷氧还蛋白主要还原包含谷胱甘肽的混合二硫化物，但是硫氧还蛋白涉及通过二硫键还原维持蛋白巯基为其还原状态。参见例如，Print，W.A.等人，The role of the thioredoxin and glutaredoxin pathways inreducing protein disulfide bonds in the Escherichia colicytoplasm.J.Biol.Chem.272：15661-15667(1996)。硫氧还蛋白的还原形式是通过硫氧还蛋白还原酶的作用产生的；谷胱甘肽直接提供用于谷氧还蛋白还原形式再生的还原势。
细胞硫醇在调节许多氧化还原敏感型转录因子中起到重要作用，所述转录因子包括但不限于热激因子-1(HSF-1)、热激元件-1(HSE-1)、p53激活蛋白1(AP-1)；上述的蛋白质在氧化应激条件下被活化并且随后移位到原子核中。参见例如，Arrigo A.P.，Geneexpression and the thiol redox state.Free Rad.Biol.Med.27：936-944(1999)。在氧化应激诱导的细胞活化中的一个关键的调节分子是核因子-κ B(NF-κ B)，其通常隐含在未受刺激的细胞的细胞质中并且必须移位到原子核中以调节活性或基因表达(例如，编码细胞因子和粘着分子的那些)。还特别感兴趣的是氧化还原因子1(Ref-1)的作用，所述氧化还原因子1是在调节DNA转录方面有活性的细胞核氧化还原蛋白。Ref-1通过将转录因子DNA结合结构域中的半胱氨酸残基还原而促进转录因子结合其各自的DNA序列。硫氧还蛋白通过为Ref-1提供还原当量而在调节这种硫醇-二硫化物交换中起到调节作用。
已经合成和纯化了各种代表性的本发明的含二硫化合物。另外，本发明的含二硫化合物2，2’-二硫双乙烷磺酸二钠(在文献中还称为TavoceptTM、地美司钠和BNP7787)已经在本发明的申请人提供的指导下由受让人BioNumerik Pharmaceuticals，Inc.引入I期、II期和在患者中进行的III期临床试验，以及非临床试验。例如，对得自利用2，2’-二硫双乙烷磺酸二钠(TavoceptTM)的最近的III期临床试验的数据进行了综述，以便进一步评价2，2’-二硫双乙烷磺酸二钠通过增加肿瘤细胞内的氧化应激以选择性的方式加强化疗剂的抗癌活性的能力。
现在已经发现了与包括1:1随机化的随机化、双盲、安慰剂对照的研究人类临床研究有关的与一种或多种化疗剂组合的药物例如2，2’-二硫双乙烷磺酸二钠的新的制剂和给药方法。本发明的申请人相信，III期临床研究结果的进一步评价会支持例如，2，2’-二硫双乙烷磺酸二钠以选择性的方式加强各种化疗剂抗癌活性同时避免化疗剂诱导的对正常(即，非癌)细胞和组织的有害作用的能力。
本发明包括含有效量的本发明含二硫化合物的方法、制剂和装置，所述本发明的含二硫化合物包括2，2’-二硫双乙烷磺酸盐、其药学可接受的盐、其类似物和式(I)的化合物。所述方法、制剂和装置可以如下给予：(i)在给予一种或多种氧化应激诱导化疗剂之前以刺激(即，诱导氧化应激)和/或消耗(即，降低抗氧化能力或响应)的方式对癌症患者给药，以便使肿瘤敏化而增强化学治疗的肿瘤细胞毒性；(ii)随着癌症患者开始化学治疗周期，以治疗的方式给予，以便加强由一种或多种化疗剂诱导的氧化应激的活性；和/或(iii)以随后的方式(即，在所述化学治疗周期之后)给予，以便继续诱导或维持癌细胞中的氧化应激过程和防止或减轻任何与化学治疗有关的副作用。另外，上述的组合物和制剂可以通过任何临床上有益的机理加强或增强胞毒剂抗癌活性的同等方式给予。
本发明另外包括将本文所述的组合物和制剂任选地随装置或在装置内给予受试者的用法，其中在以任何途径、剂量、浓度、渗透压度、持续时间或时间表给予任何化疗剂或药学活性化合物之前、并行或同时、或之后对受试者如医学上所示进行给药。一些这种途径、剂量、浓度、渗透压度、持续时间或时间表已经公开在2006年12月13日提交的标题为“Chemoprotective Methods and Compositions”的美国专利申请11/638,193中，所述申请的公开被全文并入本文作为参考。
有多种化疗剂可用于与本文描述和要求保护的方法结合使用或作为其一部分使用。化疗剂可以包括例如，氟嘧啶；嘧啶核苷类；嘌呤核苷类；抗叶酸物；铂类似物；蒽环类/蒽二酮类；表鬼臼毒素类；喜树碱类；激素类；激素类似物；抗激素类；酶、蛋白质、肽或多克隆或单克隆抗体；长春花生物碱类；紫杉烷类；埃坡霉素类；抗微管剂；烷化剂；抗代谢物；拓扑异构酶抑制剂；含氮丙啶的化合物；抗病毒药；或一种细胞毒素和/或细胞生长抑制剂。氟嘧啶类包括例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、S-1、卡培他滨、呋氟尿嘧啶、5′脱氧氟尿嘧啶、UFT、恩尿嘧啶等。嘧啶核苷类包括例如阿糖胞苷、脱氧胞苷、5-氮胞嘧啶、吉西他滨、5-氮脱氧胞嘧啶等。嘌呤核苷类包括例如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、别嘌醇、克拉屈滨和2-氯腺苷。抗叶酸物包括例如甲氨蝶呤(MTX)、培美曲塞(pemetrexed，
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)、三甲曲沙、氨基蝶呤、亚甲基-10-脱氮杂氨基喋啶(MDAM)等。铂类似物包括例如顺铂、卡铂、奥沙利铂、赛特铂、吡铂(picoplatin)、四氯环己铂(tetraplatin)、铂-DACH及其类似物。蒽环类/蒽二酮类包括例如多柔比星、柔红霉素、表柔比星和伊达比星。表鬼臼毒素衍生物包括例如依托泊苷、磷酸依托泊苷和替尼泊苷。喜树碱类包括例如伊立替康、拓扑替康、9-氨基喜树碱、10，11-亚甲二氧基喜树碱、karenitecin、9-硝基喜树碱、和TAS 103。激素类和激素类似物可以包括例如(i)雌激素和雌激素类似物，包括阿那曲唑(anastrozole)、已烯雌酚(diethylstilbesterol)、雌二醇、普雷马林、雷洛昔芬；黄体酮、黄体酮类似物和孕酮，包括黄体酮、异炔诺酮、炔孕酮(esthisterone)、地美炔酮(dimesthisterone)、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮和炔诺酮；(ii雄激素类，包括氟甲睾酮、甲睾酮和睾酮；和(iii)肾上腺类固醇类，包括地塞米松、泼尼松、氢化可的松、琥钠甲强龙等。抗激素类包括例如(i)抗雌激素药，包括：他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬；氨鲁米特、睾内酪、屈洛昔芬和阿那曲唑；(ii)抗雄激素，包括：比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和戈舍瑞林；(iii)抗睾酮类，包括：氟他胺、亮内瑞林和曲普瑞林；和(iv)肾上腺甾类化合物抑制剂，包括：氨鲁米特和米托坦；和抗促黄体生成激素，包括戈舍瑞林。酶、蛋白质、肽、多克隆和/或单克隆抗体可以包括例如门冬酰胺酶、西妥昔单抗、埃罗替尼、贝伐单抗、利妥西单抗、吉非替尼、曲妥珠单抗、白细胞介素、干扰素、亮内瑞林、培加帕酶(pegasparanase)等。长春花生物碱类包括例如长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛等。紫杉烷类包括例如紫杉醇、多西他赛、及其制剂和类似物。烷化剂可以包括例如达卡巴嗪；丙卡巴肼；替莫唑胺；塞替派；氮芥类(例如，氮芥、苯丁酸氮芥、L-苯基丙氨酸氮芥、美法仑等)；氧氮磷环类(例如，异环磷酰胺(Ifosfamide)、环磷酰胺、mefosphamide、培磷酰胺、trophosphamide等)；烷基磺酸酯类(例如，白消安)；和亚硝基脲类(例如，卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀等)。埃坡霉素类包括例如埃坡霉素A-E。抗代谢物包括例如雷替曲塞和甲氨蝶呤、三甲曲沙、氨基蝶呤、培美曲塞、MDAM、6-巯基嘌呤和6-硫代鸟嘌呤。拓扑异构酶抑制剂包括例如伊立替康、拓扑替康、karenitecin、安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷和多柔比星、柔红霉素和其它类似物。抗病毒药包括例如阿昔洛韦、万乃洛韦(valacyclovir)、更昔洛韦、金刚烷胺、金刚乙胺、拉米夫定和齐多夫定。单克隆抗体药物包括例如贝伐单抗、曲妥珠单抗、利妥西单抗等，以及生长抑制剂例如埃罗替尼等。总的来说，细胞生长抑制剂是延缓肿瘤病进展的基于机理的药物。
在本发明的一个实施方案中，给予有效量的包括本发明的含二硫化合物的制剂通过防止和/或减少谷胱甘肽/半胱氨酸和其它生理学细胞硫醇的浓度和代谢的正常增加或响应而引起化疗剂的抗癌活性的加强，所述本发明的含二硫化合物包括2，2’-二硫双乙烷磺酸盐、其药学可接受的盐、其类似物和式(I)的化合物；这些抗氧化剂和酶响应于可能是肿瘤细胞中由于暴露于化疗剂诱导的胞内的氧化应激而使浓度和活性分别增加，从而增加化疗剂效力和减少肿瘤介导的耐药性。
在另一个实施方案中，给予有效量的包括本发明的含二硫化合物的制剂通过所述含二硫化合物使硫氧还蛋白灭活而引起化疗剂的抗癌活性的加强，从而增加凋亡敏感性和减少促有丝分裂/细胞复制信号转导，所述本发明的含二硫化合物包括2，2’-二硫双乙烷磺酸盐、其药学可接受的盐、其类似物和式(I)的化合物。
在本发明的又一个实施方案中，给予有效量的包括本发明的含二硫化合物的制剂通过例如，2，2’-二硫双乙烷磺酸二钠(地美司钠)的关键代谢物引起化疗剂抗癌活性加强，所述本发明的含二硫化合物包括2，2’-二硫双乙烷磺酸盐、其药学可接受的盐、其类似物和式(I)的化合物，所述代谢物称为2-巯基乙烷磺酸钠(美司钠)，其在一些肿瘤中通过至今未知的机制具有固有的细胞毒活性(即，引起凋亡)。
在一个实施方案中，给予有效量的包括本发明的含二硫化合物的制剂通过将氧化势还原或通过损害肿瘤细胞的抗氧化响应引起化疗剂的抗癌活性加强，从而增强暴露于化学治疗的肿瘤细胞中氧化性生物学状态和氧化性损伤并且增加化学治疗剂的相关细胞毒性/凋亡，所述本发明的含二硫化合物包括2，2’-二硫双乙烷磺酸盐、其药学可接受的盐、其类似物和式(I)的化合物。通过降低或损害癌肿瘤细胞的总的抗氧化能力或响应性，可以实现细胞的细胞程序死亡的显著增加。本发明的申请人认为，这是一种关键的抗癌加强作用机理，其可以与本发明的含二硫化合物的其它抗癌加强机制一起起作用。
在另一个实施方案中，可以在化学治疗之前将有效量的包括本发明的含二硫化合物的制剂以预防性{即，预防处理)方式给予癌症患者，以便使癌症“敏化”，所述本发明的含二硫化合物包括2，2’-二硫双乙烷磺酸盐、其药学可接受的盐、其类似物和式(I)的化合物。
在本发明的又一个实施方案中，只要癌症患者开始化学治疗周期，则治疗性给予有效量的包括本发明的含二硫化合物，以帮助加强化疗剂的活性，所述本发明的含二硫化合物包括2，2’-二硫双乙烷磺酸盐、其药学可接受的盐、其类似物和式(I)的化合物。
在一个实施方案中，给予有效量的包括本发明的含二硫化合物的制剂可以在所述化学治疗周期之后进行，以便继续所述敏化过程和防止或减轻化学治疗剂相关的副作用，所述本发明的含二硫化合物包括2，2’-二硫双乙烷磺酸盐、其药学可接受的盐、其类似物和式(I)的化合物。
在另一个实施方案中，给予有效量的包括本发明的含二硫化合物的制剂可以与所述化学治疗周期并行或在其之后进行，以便加强胞毒剂的抗癌活性，所述本发明的含二硫化合物包括2，2’-二硫双乙烷磺酸盐、其药学可接受的盐、其类似物和式(I)的化合物。
在本发明的又一个实施方案中，有效量的包括本发明的含二硫化合物可以包括例如约0.01g/m2到约100g/m2，所述本发明的含二硫化合物包括2，2’-二硫双乙烷磺酸盐、其药学可接受的盐、其类似物和式(I)的化合物。另外的有效剂量可包括例如约0.1g/m2到约90g/m2；约1.0g/m2到约80g/m2；约4.0g/m2到约70g/m2；约5.0g/m2到约60g/m2；约10g/m2到约50g/m2；约15g/m2到约25g/m2；约4g/m2；约8g/m2；约12g/m2；约18g/m2；约28g/m2；约35g/m2；和约41g/m2。也可以使用这些范围内的其它量。将上述的本发明的含二硫化合物给予已经接受、目前正在接受、或即将接受一种或多种化疗剂的受试者。
在一个优选实施方案中，将包括2，2’-二硫双乙烷磺酸盐、其药学可接受的盐、其类似物和式(I)的化合物的本发明的含二硫化合物以约100mg/mL的浓度给予。在另一个优选实施方案中，将本发明的含二硫化合物在约45分钟内输注。在又一个优选实施方案中，将本发明的含二硫化合物以约100mg/mL的浓度在约45分钟时间内给予。将上述的本发明的含二硫化合物给予已经接受、目前正在接受、或即将接受一种或多种化疗剂的受试者。
在另一个实施方案中，包括2，2’-二硫双乙烷磺酸盐、其药学可接受的盐、其类似物和式(I)的化合物的本发明的含二硫化合物可以可以以例如约0.1g/分钟到约4.6g/分钟的输注速率给予。另外的输注速率包括例如约0.2g/分钟到约2.0g/分钟；约0.2g/分钟到约4.0g/分钟；约0.25g/分钟到约3.0g/分钟；约0.3g/分钟到约2.5g/分钟；约0.35g/分钟到约2.0g/分钟；约0.4g/分钟到约1.5g/分钟；约0.45g/分钟到约1.4g/分钟；约0.5g/分钟到约1.3g/分钟；约0.55g/分钟到约1.3g/分钟；约0.6g/分钟到约1.2g/分钟；约0.55g/分钟到约1.2g/分钟；约0.6g/分钟到约1.1g/分钟；约0.65g/分钟到约1.0g/分钟。也可以使用这些范围内的其它量。输注速率可以由本领域技术人员基于每单位质量的所需剂量、受试者的体表面积(BSA)和输注时间计算。例如，将约18.4g/m2的剂量在45分钟内输注给予BSA为1.7m2的患者的输注速率为约0.7g/分钟。将上述的本发明的含二硫化合物给予已经接受、目前正在接受、或即将接受一种或多种化疗剂的受试者。
在又一个实施方案中，将包括2，2’-二硫双乙烷磺酸盐、其药学可接受的盐、其类似物和式(I)的化合物的本发明的含二硫化合物以约1.0mg/mL/分钟到约50mg/mL/分钟给予。另外的剂量可包括例如约2.0mg/mL/分钟到约20mg/mL/分钟；约1.5mg/mL/分钟到约40mg/mL/分钟；约2.0mg/mL/分钟到约35mg/mL/分钟；约2.5mg/mL/分钟到约30mg/mL/分钟；约3.0mg/mL/分钟到约25mg/mL/分钟；约3.5mg/mL/分钟到约20mg/mL/分钟；约4.0mg/mL/分钟到约15mg/mL/分钟；约4.5mg/mL/分钟；约5.0mg/mL/分钟；约5.5mg/mL/分钟；约6.0mg/mL/分钟；约6.5mg/mL/分钟；约7.0mg/mL/分钟；约7.5mg/mL/分钟；约8.0mg/mL/分钟；约8.5mg/mL/分钟；约9.0mg/mL/分钟；约9.5mg/mL/分钟；约10mg/mL/分钟；约11mg/mL/分钟；约12mg/mL/分钟；约13mg/mL/分钟；和约14mg/mL/分钟。也可以使用接近这些范围的其它量。mg/mL/分钟剂量给药时间表可以由本领域技术人员基于每单位质量的所需剂量、受试者的BSA、输注时间和期望的浓度来计算。例如，在45分钟内输注浓度为100mg/mL的约18.4g/m2的剂量给予BSA为约1.7m2的患者需要约7mg/mL/分钟。将上述的用于抗癌加强的本发明的含二硫化合物给予已经接受、目前正在接受、或即将接受一种或多种化疗剂的受试者。
在一个优选实施方案中，给药方法包括将本发明的含二硫化合物在相对于患者的血浆或血清渗透压度为高渗的组合物中给予，所述本发明的含二硫化合物包括2，2’-二硫双乙烷磺酸盐、其药学可接受的盐、其类似物和式(I)的化合物。在一个实施方案中，例如化合物在渗透压度为患者中正常血浆或血清渗透压度的约0.1到约5倍的组合物中给予。在另一个实施方案中，化合物在渗透压度为患者中正常血浆或血清渗透压度的约2到约4倍的组合物中给予。在其它实施方案中，化合物在渗透压度为患者中正常血浆或血清渗透压度的约1倍、约2倍、约3倍、约4倍、或约5倍的组合物中给予。人血浆渗透压度的正常范围为约280mOsm到约320mOsm。将上述的本发明的含二硫化合物给予已经接受、目前正在接受、或即将接受一种或多种化疗剂的受试者。
在本发明的一个实施方案中，本发明的含二硫化合物是药学可接受的二钠盐。在不同的其它实施方案中，本发明的含二硫化合物是药学可接受的盐，其包括但不限于：(i)单钠盐；(ii)钠钾盐；(iii)二钾盐；(iv)钙盐；(v)镁盐；(vi)锰盐；(vii)单钾盐；和(viii)铵盐。需要指出的是，2，2’-二硫双乙烷磺酸盐的单钾盐和二钾盐和/或其类似物只是在任何给时间定点给予的钾的总剂量不大于100Meq和所述受试者没有高血钾症和使受试者易患有高血钾症的病况(例如，肾衰竭)的情况下给予受试者。
作为非限制性实例，2，2’-二硫双乙烷磺酸二钠(在文献中还称为地美司钠、TavoceptTM和BNP7787)是已知的化合物，并且可以通过本领域已知的方法生产。参见例如，J.Org.Chem.26：1330-1331(1961)；J.Org.Chem.59：8239(1994)。另外，2，2’-二硫双乙烷磺酸盐的各种盐以及其它二硫醚也可以如美国专利5,808,160、美国专利6,160,167和美国专利6,504,049中所述合成。式(I)的化合物可以如公开的美国专利申请2005/0256055中所述生产。这些专利、专利申请和公开的专利申请的公开内容被全文并入本文作为参考。
在另一个实施方案中，给药方法另外包括给予一种或多种化疗剂的步骤。本发明的含二硫化合物的给药可以在给予一种或多种化疗剂之前、紧挨着在其之前、在其过程中、紧接着在其之后、或在其之后进行。
化疗剂可以使用本领域已知的方法制备和给予。例如，紫杉醇可以使用美国专利5,641,803、6,506,405和6,753,006中所述的方法制备并且如本领域中已知的给予(参见例如，美国专利5,641,803、6,506,405和6,753,006)。紫杉醇可以制备用于以约50mg/m2到约275mg/m2的剂量给药。优选的剂量包括约80mg/m2、约135mg/m2和约175mg/m2。
多西他赛可以使用美国专利4,814,470中所述的方法制备并且如本领域中已知的方法给予(参见例如，美国专利4,814,470、5,438,072、5,698,582和5,714,512)。多西他赛可以制备用于以约30mg/m2到约100mg/m2的剂量给药。优选的剂量包括约55mg/m2、约60mg/m2、约75mg/m2和约100mg/m2。
顺铂可以使用美国专利4,302,446、4,322,391、4,310,515和4,915,956中所述的方法制备并且如本领域中已知的方法给予(参见例如，美国专利4,177,263、4,310,515、4,451,447)。顺铂可以制备用于以约30mg/m2到约120mg/m2的剂量以单剂量给药，或以15mg/m2到约20mg/m2的剂量每天给药持续五天。优选的剂量包括约50mg/m2、约75mg/m2和约100mg/m2。
卡铂可以使用美国专利4,657,927中所述的方法制备并且如本领域中已知的方法给予(参见例如，美国专利4,657,927)。卡铂可以制备用于以约20mg/kg到约200mg/kg的剂量给药。优选的剂量包括约300mg/m2和约360mg/m2。其它剂量可以使用生产商的说明书的公式计算出来。
奥沙利铂可以使用美国专利5,290,961、5,420,319、5,338,874中所述的方法制备，并且如本领域中已知的方法给予(参见例如，美国专利5,716,988)。奥沙利铂可以制备用于以约50mg/m2到约200mg/m2的剂量给药。优选的剂量包括约85mg/m2和约130mg/m2。
在另一个实施方案中，所述方法包括一个或多个另外的水合步骤。这种水合作用可以用于例如代替或增加体内的液体水平。例如盐水水合可以包括将约250mL到约1000mL的0.9％盐水溶液在约1小时到约2小时内给予。根据患者的医学状况，可以将水合的其它形式，包括市售用于非肠道给药的高渗(例如，3％氯化钠)或低渗(例如，0.45M氯化钠或水中的葡萄糖5％或林格乳酸溶液)的溶液，代替、或与盐水水合结合、或除了盐水水合之外另外使用。
在本发明的又一个实施方案中，所述方法包括给予一种或多种治疗前药物的另外的步骤。治疗前药物包括例如抗组胺药、甾体、止吐剂和5-HT3拮抗剂。抗组胺药可以包括例如苯海拉明、氯马斯汀、西眯替丁、雷尼替丁和法莫替丁。甾体类可以包括例如皮质类固醇类，包括氢化可的松、地塞米松、氢化泼尼松和泼尼松。止吐剂可以包括例如丙氯拉嗪(prochloroperazine)、甲氧氯普胺和茶苯海明。5-HT3拮抗剂可以包括例如昂丹司琼、多拉司琼和格拉司琼。其它治疗前药物可以包括例如地西泮同源物、加巴喷丁和阿米替林(amitryptiline)。治疗前药物的给药可以在化学治疗之前的至少一天、每次化学治疗之前、即将进行每次化学治疗之前、在化学治疗过程中伴随地或同时进行、在化学治疗之后立即进行、在化学治疗之后进行、前述的任何组合和/或根据本领域已知的方法和根据患者的医学状况进行。
在一个实施方案中，将包括2，2’-二硫双乙烷磺酸盐、其药学可接受的盐、其类似物和式(I)的化合物的本发明的含二硫化合物和一种或多种化疗剂给予需要治疗一种或多种癌症的受试者。所述受试者可以是人类。所述癌症可以是人类的癌症，其可以包括例如以下的一种或多种癌症：卵巢、乳腺、肺、食管、膀胱、胃、胰腺、肝脏(例如，胆管、胆囊和法特氏壶腹)、睾丸、生殖细胞、骨、软骨、头、颈、口腔粘膜、结肠直肠区域、肛门、肾、尿路上皮、中枢神经系统、前列腺、子宫内膜、宫颈、子宫、输卵管、外周神经系统，和各种其它癌症，包括黑素瘤、间皮瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、白血病和卡波济氏肉瘤。
本发明的剂型、制剂、装置和/或组合物可以配制为用于定期给药，包括：在约24小时时间内给药至少一次；在约48小时时间内给药至少一次；每三天给药至少一次；每四天给药至少一次；每五天给药至少一次；每六天给药至少一次；每周给药至少一次；每1.5周给药至少一次；每2周或不到2周给药至少一次；每2.5周或不到2.5周给药至少一次；每3周或不到3周给药至少一次；每3.5周或不到3.5周给药至少一次；每4周或不到4周给药至少一次；每5周或不到5周给药至少一次；在一天到五周之间的任何时间给药至少一次；或以大于每5周的时间间隔给药至少一次。
在一个优选实施方案中，本发明的组合物包括约100mg/mL到约200mg/mL、或约600mOsm/L到约1,800mOsm/L的本发明的含二硫化合物，所述本发明的含二硫化合物包括2，2’-二硫双乙烷磺酸盐、其药学可接受的盐、其类似物和式(I)的化合物。组合物还可以包括一种或多种化疗剂。
在本发明的某些方法中，以及在本发明的组合物和制剂的应用中，将化学防护剂与一种或多种化疗剂结合给药，其中每个疗程进行特定的时间段，取决于使用的具体的一种或多种化疗剂。与本文中所述和要求保护的本发明相结合，治疗方案可以包括例如两个或更多个疗程、五个或更多个疗程、六个或更多个疗程、七个或更多个疗程、八个或更多个疗程、或九个或更多个疗程。疗程也可以是持续的。作为非限制性实例，化疗剂可以是紫杉烷类化疗剂，例如紫杉醇或多西他赛，其还可以与另一个化疗剂例如铂化疗剂(例如，顺铂或卡铂)结合在一个疗程中给药。
可以将本发明的组合物和制剂单独或与一种或多种化疗剂结合，以及它们的使用说明书包括在包装或药盒形式中。因此，本发明还包括有本文中所述的组合物、制剂和/或装置以及使用说明书的药盒。例如，药盒可以包括本发明的含二硫化合物以及给药说明书。药盒可以另外包括一种或多种化疗剂以及它们的使用说明书。药盒还可以另外包括本文中所述的一种或多种治疗前药物及其使用说明书。
总的来说，本发明的组合物和制剂每天一次给予，其中化疗剂如本文中所述以1天到5周的间隔或期间的任何时间间隔、或比5周间隔更长的间隔给予。作为非限制性实例，具有抗癌加强活性的本发明的含二硫化合物可以在给予一种或多种化疗剂之前、与其伴随、或其之后给药。
在一个实例中，疗程可以包括在3小时内静脉内给药的单剂量紫杉醇(例如，175mg/m2)、顺铂给药前盐水水合1小时，之后立即在约45分钟内静脉内给予单剂量的本发明的含二硫化合物(在本文中所述浓度和/或渗透压度的制剂中，和/或以本文中所述的速率给药)，在1小时内静脉内给药单剂量的顺铂(例如，75mg/m2)和随后顺铂给药后盐水水合1.5小时。如前述讨论的，可以只使用一种化疗剂(例如，紫杉烷类或铂化疗剂)或使用不止一种化疗剂进行本发明的方法和使用本发明的制剂。
如本文中指出的，还可以与一种或多种治疗前药物结合进行本发明的方法和使用本发明的制剂。治疗前药物的给药可以在化学药物之前的至少一天、每次化学药物之前、即将进行每次化学药物之前、在化学药物过程中伴随地或同时进行、在化学药物之后立即进行、在化学药物之后进行、前述的任何组合和/或根据本领域已知的方法和根据患者的医学状况进行。治疗前药物可以根据生产商的说明书给药。盐水水合可以包括例如将约250mL到约1000mL的0.9％盐水溶液在约1小时到约2小时内给予。根据患者的医学状况，可以将水合的其它形式，包括市售用于非肠道给药的高渗(例如，3％氯化钠)或低渗(例如，0.45％氯化钠或水中的葡萄糖5％或林格乳酸溶液)的溶液，代替盐水水合、或与盐水水合结合、或除了盐水水合之外另外使用。可以在给药紫杉醇之前、给药含二硫化合物之后、给药顺铂之前和/或给药顺铂之后加入水合步骤。
本发明的各个方面还包括包含本发明的含二硫化合物以及一种或多种化疗剂的受控递送或其它剂量、剂型、制剂、组合物和/或装置，所述本发明的含二硫化合物包括2，2’-二硫双乙烷磺酸盐、其药学可接受的盐、其类似物和式(I)的化合物，例如用于以以下的各种剂量和剂型给予受试者用于治疗各种癌症：(i)口服(例如，片剂、悬浮液、溶液、胶囊(硬和软的胶囊)、舌下、可溶解的片剂、锭剂、等等)或避免通过肝脏的首过代谢(即，细胞色素P450氧化酶系统)的舌下给药；(ii)注射(例如，皮下给药、皮内给药、真皮下给药、肌肉内给药、储库给药、静脉内给药、动脉内给药、等等)，其中给药可通过例如注射递送、通过非肠道浓集注射递送、缓慢静脉注射和静脉滴注和输注装置(例如，可植入的输注装置，包括有源和无源形式的)进行；(iii)腔内(例如，给予到胸膜内、腹膜内、泡内和/或鞘内空间中)；(iv)经直肠(例如，栓剂、保留灌肠剂)；和(v)局部给药途径。
适合于注射给药本发明的化合物和制剂的剂型的实例包括经静脉注射、皮下、真皮下和肌肉内给药通过浓集注射递送例如单次或多次浓集注射、或连续或持久给药。这些形式可以使用注射器、笔、射流泵和内部或外部的泵注射、使用例如血管或腹膜接入进行。注射器有各种尺寸，包括0.3、0.5、1、2、5、10、25和50mL容量。无针射流泵也是本领域中已知的，其使用增压空气将溶液的细雾注射到皮肤中。泵也是本领域中已知的。泵通过软管与导管连接，所述导管刚好插入到皮肤下的组织中。每次将导管留置几天。泵被编程用于在适合的时间分配需要量的溶液。
用于本发明的化合物和制剂的输注装置的实例包括输液泵和可植入的药物泵，所述输液泵包含要以用于所需剂量数或稳态给药的期望的速率和量给予的本发明的含二硫化合物，并包括可植入物药泵。
用于本发明的化合物和制剂的可植入的输注装置的实例包括其中活性剂是溶液、悬浮液、或包囊在可生物降解的聚合物或合成聚合物中或分散在其中的任何固体形式或液体形式，所述可生物降解的聚合物或合成聚合物例如硅氧烷、聚丙烯、硅橡胶、硅化橡胶或类似的聚合物。
可用于递送本发明的化合物和制剂的控制释放药物制剂的实例可以在例如以下文献中找到，Sweetman，S.C.(Ed.).，The CompleteDrug Reference，33rd Edition，Pharmaceutical Press，Chicago，2483 pp.(2002)；Aulton，M.E.(Ed.)，Pharmaceutics：The Scienceof Dosage Form Design.Churchill Livingstone，Edinburgh，734pp.(2000)；和Ansel，H.C，Allen，L.V.和Popovich，N.G.，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，7th Ed.，Lippincott，676 pp.(1999)。用于生产药物递送系统的赋形剂描述在本领域技术人员已知的各种出版物中，例如Kibbe，E.H.，Handbookof Pharmaceutical Excipients，3rd Ed.，American PharmaceuticalAssociation，Washington，665 pp.(2000)。
本发明的剂型的另外的实例主要是通过口服给药使用，包括但不限于调节释放(MR)剂型，包括延迟释放(DR)剂型；延长作用(PA)剂型；控制释放(CR)剂型；延长释放(ER)剂型；定时释放(TR)剂型和长效(LA)剂型。如上所述，这些制剂经常以口服给药的剂型使用，然而这些术语可适用于本文中所述的任何剂型、制剂、组合物和/或装置。这些制剂在药物给药之后的一段时间内延迟和控制总的药物释放，和/或在给药之后以小的等分量间歇释放药物，和/或通过递送系统控制以受控的速率缓慢释放药物，和/或以不变的恒定速率释放药物，和/或以比通常的制剂显著更长的时间释放药物。
本发明的调节释放剂型包括具有以时间、过程和/或位置为基础的药物释放特征的剂型，所述剂型被设计用于实现常规的或直接的释放剂型所不能提供的治疗目的或便利目的。参见例如，Bogner，R.H.，Bioavailability and bioequivalence of extended-release oraldosage forms.U.S.Pharmacist 22(Suppl.)：3-12(1997)。本发明的延长释放剂型包括例如，如FDA定义的，允许降低由常规剂型例如溶液或立即释放剂型所代表的剂量给药频率的剂型。
例如，一个实施方案提供用于非肠道给药的包含本发明的含二硫化合物的延长释放制剂。本发明的含二硫化合物注射后活性的延长速率可以通过多种方式实现，包括以下：具有延长的溶出特征的结晶或无定形的含二硫化合物形式；缓慢溶解的化学复合物中的含二硫化合物制剂；在缓慢吸附的载体或媒介物(例如，油性的)中的本发明的含二硫化合物的溶液或悬浮液；在悬浮液中的本发明的含二硫化合物的粒径增加；或通过注射所述含二硫化合物的缓慢侵蚀性微球体(参见例如，Friess，W.等人，Insoluble collagen matrices for prolongeddelivery of proteins. Pharmaceut.Dev.Technol.1：185-193(1996))。例如，各种形式的胰岛素的作用持续时间部分地基于其物理形式(即，无定形的或结晶)、与加入的试剂的络合物形成、及其剂型(即，溶液或悬浮液)。
可以加入乙酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、碳酸氢盐、谷氨酰胺、或谷氨酸盐缓冲剂来改变最终组合物的pH。任选地，还可以加入碳水化合物或多元醇张力调节剂(tonicifier)和选自间甲酚、苯甲醇、羟基苯酸甲、乙、丙和丁酯和苯酚的防腐剂。如果需要还可以存在有注射用水、张力调节剂例如氯化钠、以及其它赋形剂。对于非肠道给药，制剂可以是等渗的或基本上等渗的，以避免给药位置的刺激和疼痛。或，用于非肠道给药的制剂也可以相对于正常哺乳动物血浆为高渗的，如本文中所述的。
在涉及氢离子浓度或pH时使用的术语缓冲剂、缓冲溶液和缓冲的溶液是指溶质/溶剂系统，特别是水溶液，在加入酸或碱、或用溶剂稀释、或既加入酸或碱又用溶剂稀释时抵抗pH改变的能力。在加入酸或碱时pH发生小的变化的缓冲溶液特征对于任一种弱酸及其盐、或弱碱及其盐都存在。前述系统的一个实例是乙酸和乙酸钠。只要加入的氢氧离子的量没有超过缓冲系统的容量而使其中和，则pH的改变只是轻微的。用于实践本发明的缓冲剂选自以下的任一种：例如乙酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、碳酸氢盐、谷氨酰胺、或谷氨酸盐缓冲剂，最优选的缓冲剂是磷酸盐缓冲剂。
载体或赋形剂还可以用于促进本发明的组合物和制剂的给药。载体和赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖例如乳糖、葡萄糖、或蔗糖、或各种淀粉、纤维素衍生物、明胶、聚乙二醇和生理学相容的溶剂。
稳定剂也可以被包括在本发明的制剂中，但是通常情况下不是必须的。然而，如果包括，用于实践本发明的稳定剂是碳水化合物或多元醇。多元醇包括化合物如山梨醇、甘露醇、甘油、木糖醇和聚丙二醇/乙二醇共聚物，以及各种分子量(200、400、1450、3350、4000、6000和8000)的聚乙二醇(PEG)。碳水化合物包括例如甘露糖、核糖、海藻糖、麦芽糖、肌糖、乳糖、半乳糖、阿拉伯糖、或乳糖。
美国药典(USP)规定，必须向包含在多剂量容器中的制备物加入抑菌或制霉浓度的抗微生物药物。在用皮下注射针和注射器或使用用于递送的其它侵入性手段例如笔式注射器抽出一部分内容物时用于防止无意中被引入到制备物中的微生物增殖时，所述抗微生物药物必须以足够的浓度存在。应该评价抗微生物剂，以便保证与制剂的所有其它组分的相容性，并且应该评价它们在总的制剂中的活性，以防止在一种制剂中有效的特定的药物在另一种制剂中无效。特定的药物在一种制剂中有效但在另一种制剂中无效并不罕见。
在公用药学意义上，防腐剂是一种防止或抑制微生物生长的物质并且可以为此目的加入到药学制剂中以避免微生物所致的随后的制剂腐败。尽管防腐剂的量不大，但是其可以影响本发明的含二硫化合物的总的稳定性。防腐剂包括例如苯甲醇和乙醇。尽管用于实践本发明的防腐剂可以是0.005到1.0％(w/v)的范围，但是对于每种防腐剂，单独或与其它防腐剂组合的优选范围是：苯甲醇(0.1-1.0％)，或间甲酚(0.1-0.6％)、或苯酚(0.1-0.8％)或对羟基苯甲酸的甲酯(0.05-0.25％)和乙酯、或丙酯或丁酯(0.005％-0.03％)的组合。对羟基苯甲酸酯类是对羟基苯甲酸的低级烷基酯。每种防腐剂的详细说明描述在“Remington’s Pharmaceutical Sciences”以及PharmaceuticalDosage Forms：Parenteral Medications，Vol.1，Avis等人(1992)中。对于这些目的，可以将2，2’-二硫双乙烷磺酸盐、其药学可接受的盐、其类似物和/或式(I)的化合物在包含常规的无毒的药学可接受的载体、助剂和媒介物的剂量单元制剂中非肠道给药(包括皮下注射、静脉内、肌肉内、皮内注射、或输注技术)给药。另外，设计用于非肠道给药的本发明的制剂必须是稳定的、无菌的、无热原的、并且具有在接受水平内的颗粒水平和大小。
如果需要，非肠道制剂可以用增稠剂例如甲基纤维素增稠。制剂可以制备为油包水或水包油的乳化形式。可以使用任何多种药学可接受的乳化剂，包括例如阿拉伯胶粉末、非离子型表面活性剂、或离子型表面活性剂。
还有可能期望向药学制剂中加入适合的分散剂或助悬剂。这些可以包括例如水悬浮液例如合成和天然的树胶，例如，黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、或明胶。
在本发明的非肠道药物制剂中有可能存在有其它成分。这种另外的成分可以包括润湿剂、油类(例如，植物油例如芝麻油、花生油、或橄榄油)、止痛药、乳化剂、抗氧化剂、增量剂、张力调节剂、金属离子、油性媒介物、蛋白质(例如，人血清白蛋白、明胶、或蛋白质)和两性离子(例如，氨基酸例如甜菜碱、牛磺酸、精氨酸、甘氨酸、赖氨酸、或组氨酸)。当然，这种另外的成分不应不利地影响本发明的药物制剂的总的稳定性。
容器和药盒也是组合物的一部分，并且也被认为是一种组分。因此，容器的选择是基于容器的组成的考虑，以及成分的组成和所要进行的治疗方面的考虑。
适合的非肠道给药途径包括肌肉内、静脉内、皮下、腹膜内、真皮下、皮内、动脉内、鞘内等。粘膜递送也是可允许的。剂量和给药方案取决于受试者的体重、健康状况、疾病类型和疾病的严重程度。关于药物制剂，参见Pharmaceutical Dosage Forms：ParenteralMedications，Vol.1，2nd ed.，Avis等人，Eds.，Marcel Dekker，New York，N.Y.(1992)。
除了延长药物作用的上述方法之外，可以通过例如，使用机械控制的药物输液泵控制本发明的含二硫化合物以及一种或多种化疗剂的递送速率和持续时间。
本发明部分地提供输注剂量递送制剂和装置，包括但不限于用于递送本发明的组合物和制剂的可植入的输注装置。可植入的输注装置可以利用生产和批准用于这种用途的惰性物料，例如上述的可生物降解的聚合物或合成的硅树脂，例如cylastic、硅橡胶或其它市售的聚合物。聚合物可加载本发明的含二硫化合物和任何赋形剂。可植入的输注装置还可以包括医疗装置的涂层或其一部分的涂层，其中涂层包括载有本发明的含二硫化合物、一种或多种化疗剂和任何赋形剂的聚合物。这种可植入的输注装置可以如美国专利6,309,380的公开通过用包含聚合物的体内生物相容的和生物可降解的或生物可吸收的或生物可侵蚀的液体或凝胶溶液涂覆装置制备，所述溶液包括所需剂量的本发明的含二硫化合物、一种或多种化疗剂和任何赋性剂。溶液转化为附着于医疗装置的薄膜，由此形成可植入的可递送含二硫化合物的医疗装置。
可植入的输注装置还可以通过原地形成本发明的含二硫化合物来制备，包含固体基质(如美国专利6,120,789中公开的，其公开被并入本文作为参考)和一种或多种化疗剂。可植入的输注装置可以是无源的或有源的。有源的可植入输注装置可以包括含二硫化合物储库、允许含二硫化合物的离开储库的机构例如渗透膜，和用于从储库驱使含二硫化合物离开的驱动力。上述的有源的可植入输注装置的储库还可以包含一种或多种化疗剂。这种有源的可植入输注装置可以另外通过外在的信号激活，例如在WO 02/45779中公开的那种，其中可植入的输注装置包括配置用于递送本发明的含二硫化合物和一种或多种化疗剂的系统，包括可由使用者操作的外部激活单元，以要求可植入的输注装置激活，包括在锁定间隔终止之前拒绝这种要求的控制器。有源的可植入输注装置的实例包括可植入的药物泵。可植入的药物泵包括例如微型的、计算机化的、可编程的、可再填充的药物递送系统，以及相连的插入到目标器官系统中的导管，目标器官系统通常为脊髓或血管。参见，Medtronic Inc.Publications：UC9603124EN NP-2687，1997；UC199503941b EN NP-2347 182577-101，2000；UC199801017a EN NP3273a 182600-101，2000；UC200002512 ENNP4050，2000；UC199900546bEN NP-3678EN，2000.Medtronic，Inc.，Minneapolis，MN.(1997—2000)。许多泵都有2个端口：一个端口可以向其中注入药物，另一个端口用于直接连接于导管，用于将流体从导管浓集注射给药或对其进行分析。可植入的药物输液泵(例如，SynchroMed EL和SynchroMed可编程泵；Medtronic)是用于长期鞘内输注硫酸吗啡用于治疗慢性的难以治疗的疼痛；血管内输注氮尿苷用于治疗原发癌症或转移性癌症；鞘内注射(巴氯芬注射)用于重症痉挛；长期硬膜外输注硫酸吗啡用于治疗慢性的难以治疗的疼痛；长期血管内输注多柔比星、顺铂、或甲氨蝶呤用于治疗原发癌症或转移性癌症；和长期静脉内输注克林霉素用于治疗骨髓炎。这种泵还可以用于以对于所需剂量数或稳态给药所需的量同时长期输注一种或多种化合物，包括与所选择的一种或多种化疗剂组合的本发明的含二硫化合物。典型的可植入的药物输液泵(例如，SynchroMed EL可编程泵；Medtronic)的一种形式是钛覆层的和大致盘状的，直径为85.2mm和厚度为22.86mm，重量为185g，药物储库为10mL，以及靠锂亚硫酰氯电池使用6到7年的时间，这取决于具体应用。可下载的内存包含编程的药物递送参数和计算量的药物剩余，其可以与剩余的实际的药物量相比较，以便实现泵功能的准确性，不记录实际的随时间的泵功能。泵通常植入在右或左腹壁内。可用于本发明的其它泵包括例如PortableDisposable Infuser Pumps(PDIPs)。另外，可植入的输注装置可以采用脂质体递送系统，例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层泡囊，其可以由各种磷脂例如胆固醇、硬脂胺、或磷脂酰胆碱形成。
本发明还提供配制用于增强本发明的含二硫化合物的生物利用度的部分地剂量递送制剂和装置。这可以是在一种或多种化疗剂或任何上述的制剂和/或装置之外的或与其组合。
例如，增加本发明的含二硫化合物的生物利用度可以通过本发明的含二硫化合物与一种或多种生物利用度或吸收增强剂或制剂(包括胆汁酸例如牛磺胆酸)复合。
本发明提供微乳剂形式的本发明的含二硫化合物的制剂以及一种或多种化疗剂，用于增强生物利用度。微乳剂是由四种主要组分组成的一种流体和稳定的均匀溶液，所述四种组分分别是亲水相、亲脂相、至少一种表面活性剂(SA)和至少一种助表面活性剂(CoSA)。表面活性剂是具有两种基团的化合物，一种基团是具有大的水亲合力的极性或离子性基团，第二种包含或长或短的脂肪链并且是疏水性的。具有显著亲水特征的这些化合物意在用于在水或油溶液中引起胶束形成。适合的表面活性剂的实例包括甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯和聚乙二醇(PEG)的单酯和二酯。助表面活性剂，有时也称为“共同表面活性剂”，是一种具有疏水性特征的化合物，意在用于引起微乳剂中水相和油相的相互溶解。适合的共表面活性剂的实例包括乙基二甘醇、丙二醇的月桂酸酯、聚甘油的油酸酯和相关的化合物。
任何这种剂量可以通过任何途径或以本文中所述的任何形式给药。例如，可以使用适合于非肠道给药的剂型非肠道给予一个或多个剂量，所述剂量可以并入涉及以调解释放、延长释放、延迟释放、缓慢释放递送的剂型或重复作用口服剂型所述的特征或组合物。
本发明还提供含二硫化合物的制剂，用于通过利用直肠栓剂或保留灌肠剂的直肠递送吸收。一般地，使用栓剂来将药物递送到直肠和乙状结肠。用于递送本发明制剂的理想的栓剂基质满足以下要求：(i)所述基质是无毒的并且对肛门粘膜无刺激性；(ii)所述基质与各种药物相容；(iii)所述基质在直肠流体中熔融或溶解；和(iv)所述基质储存稳定并且不结合其中包含的药物制剂或以其它方式妨碍其释放和/或吸收。典型的栓剂基质包括：可可脂、用甘油处理的明胶、氢化植物油、不同分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。直肠上皮在特征上是类脂。围绕直肠有痔下静脉、痔中静脉和痔上静脉。只有痔上静脉将血液输送到门静脉系统中，因此在痔下静脉和痔中静脉中吸收的药物会绕过肝脏和细胞色素P450氧化酶系统。因此，药物的吸收和分布受到其在直肠内位置的调节，在于从直肠吸收的药物中至少一部分可以绕过肝脏直接进入下腔静脉。本发明还提供通过栓剂给药的本发明的含二硫化合物的制剂以及一种或多种化疗剂。
通过参考以下具体实施例可以更好地理解本发明。以下实施例是说明性的，并且不打算以任何方式限制本发明或权利要求。
试验结果的具体实施例
I.Tavocept对谷胱甘肽-S-转移酶(GST)的作用
用于说明TavoceptTM(2，2’-二硫双乙烷磺酸二钠)加强化疗剂的抗癌活性的一个可能的假设是，TavoceptTM可以在谷胱甘肽-S-转移酶(GST)的反应中作为谷胱甘肽替代物或调节剂。谷胱甘肽及其相关的酶在包括细胞毒化疗药物的有毒化学品解毒中起到重要作用。谷胱甘肽-S-转移酶(GST)构成一个II期解毒同功酶家族，其催化谷胱甘肽对各种亲电子化合物的结合，所述结合经常是形成硫醚氨酸衍生物例如N-乙酰半胱氨酸中的第一个步骤。以下的反应路线I说明了谷胱甘肽-S-转移酶催化谷胱甘肽向亲电子物质RX(其中，R是S、N或C)转移。
反应路线I
Figure A200780017354D00801
得到的谷胱甘肽缀合物被从细胞排泄或通过γ-谷氨酰基转肽酶和半胱氨酸-S-缀合物-β-裂解酶经历进一步的酶促过程。参见例如，Hausheer，F.H.等人，Modulation of platinum-induced toxicitiesand therapeutic index：mechanistic insights and first-andsecond-generation protecting agents.Semin Oncol.25i584-599(1998)。相对于正常组织，谷胱甘肽-S-转移酶(GST)更多在肿瘤组织中高表达，并且发现在癌症患者血浆中以高水平存在；从而使得这些酶可用作可能的癌症指示物。有许多在组织特异性表达和分布方面不同的胞质结合的和膜结合的GST同功酶。GST保护哺乳动物细胞免受致癌物质和反应性含氧物质的亲电子代谢物的毒性和瘤形成作用。例如，增加的GST表达已经涉及细胞对烷化剂细胞抑制药物抗性的产生。GST同功酶的缺乏可以增加患各种形式癌症的倾向。因此，GST状态可以在确定化学治疗的临床结果时作为有用的诊断因素。
设计了以下实验来测定TavoceptTM是否对GST具有抑制或刺激作用。具体地，这些研究解决了TavoceptTM是否可以作为GST的底物起作用，或任何这些化合物是否抑制GST。已经开发和报道的GST的体外测定法。参见，Meyer，D.J.和Ketterer，B.，Purification ofsoluble human glutathione S-transferases.Methods Enzymol.252：53-65(1995)。这种测定法监控被还原的谷胱甘肽对1-氯-2，4-二硝基苯(CDNB)的结合，如以下反应路线II中说明的。
反应路线II
被还原的硫醇与CDNB(消光系数＝9600M-1cm-1)形成在340nm检测的缀合物。通过在使用前将试剂以下列浓度溶解在无菌水中制备GSH、CDNB、TavoceptTM的储备溶液。通过将500μL的NaHPO4缓冲液(200mM，pH 6.5)、20μL GSH(50mM)、20μL CDNB(50mM)和458μL无菌水混合建立典型的1mL测定。将反应在分光光度计的比色杯支架中在20℃保温约5分钟，然后通过加入酶(GST的m 1-1同种型；活性>100U/mg)启动测定。将购自供应商的酶的原料在200mM NaHPO4缓冲液(pH 6.5)中以1:100稀释，并且加入2μL的稀释的酶以启动反应。加入到测定中的酶的最终量典型地是0.002U。测定在1mL石英比色杯(Hellma Scientific)中在20℃进行。在测定的线性范围内测量斜率(即，典型地在5到10分钟之间)。在其中测量TavoceptTM对GST活性的作用的测定中，将20μL的500mM、166.7mM、或55.6mMTavoceptTM储备溶液加入到使用1mM GSH作为酶底物的标准反应中。通过调节加入的水的量使最终的反应体积固定在1mL。
所有的UV-可见光测定都使用装备有恒温夹套多池架的VarianCary 100分光光度计进行。使用Cary Win UV Enzyme Kineticsapplication(版本2.00)的缺省参数；不同之处在于使用可见的和氘灯，并且设置波长为340nm，温度为20℃，测定的最大持续时间为30分钟。
在Cary 100分光光度计上得到原始数据。这种数据显示典型的反应分为几个阶段。第一阶段是基线，相当于加入酶之前的时间(典型地持续2-5分钟)。反应的第一阶段的测定只包含底物、缓冲液和(在一些测定中)TavoceptTM。在加入酶(GST)并且混合到测定反应中时，使分光光度计处于暂停状态。在酶加入过程中不收集吸光度值。感兴趣的实验区域是在加入酶之后立即发生的酶反应的线性阶段过程中。线性阶段是感兴趣的实验部分是因为其中保持经典的Michaelis-Menton动力学模型。在这个阶段过程中，底物浓度高(>酶的Km)，因此，催化速率与底物浓度无关。在这个时间过程中，使用Cary 100软件测量反应速率(即，吸光度随时间的斜率改变)。线性阶段的持续时间为5-10分钟，取决于具体的反应条件。在底物浓度不再饱和并且变为测定的限速因素时认为反应完成。在底物有限时，反应速率偏离线性。反应的这个末端阶段典型地在10到15分钟之后观察到。在反应末端阶段过程中的吸光度和时间值不用于斜率计算，因为在这个时间点上，由于反应不再遵循酶促反应动力学的经典的Michaelis-Menton模型而实际上结束了。可以通过重叠从酶加入开始并且延伸通过试验曲线末端阶段的直线来视觉上检测Cary软件上的反应完成。在一组反应数据完成之后，将其作为电子版的“批”文件储存。特别地使用Sigma Plot以显示一式三份测定的线性回归直线平均值，误差线说明标准偏差。描述统计学(平均值和标准偏离)用于描述和总结实验结果。这些实验的结果在以下图I中说明。
图1
在TavoceptTM的存在下进行GST反应。最终的TavoceptTM浓度表示在每个回归曲线的右侧。表示的数据点代表了对于每个测定状况的一式三份实验的平均曲线，误差线是标准偏差。在加入GST之后在线性范围内(即，8.9分钟到13.1分钟)对测定进行测量。
对于给定的TavoceptTM浓度的三次测定中的每一次的各自的斜率、标准偏差确、平均值、相对酶活性和抑制％列在以下表2中。
表2表示每个测定试验的斜率，是由测定的直线部分中每分钟的340nm的吸光度改变计算得到的。在这些实施例中，从8.9到13.1分钟测量斜率。相对活性使用斜率平均值相对于没有加入TavoceptTM的反应进行归一化；并且抑制％计算为相对活性与100％的差。
表2
在TavoceptTM的存在下进行的GST测定的测量
因此，图I和表2的数据都说明TavoceptTM的浓度增加引起在被还原的谷胱甘肽对1-氯-2，4-二硝基苯(CDNB)的结合中GST催化的抑制百分比显著增加，如最初在上述反应路线II中说明的。例如，TavoceptTM从1.1mM增加到3.3mM表现出引起抑制％从5.6％增加到39.0％。因此，TavoceptTM浓度的相对小的增加引起GST抑制的接近6倍的增加。
GST和相关物质(GST类)的一个功能是通过例如催化谷胱甘肽对各种亲电子化合物的结合保护哺乳动物细胞免受致癌物质和反应性含氧物质的亲电子代谢物的瘤形成作用。此外，相对于正常组织，GST类在肿瘤组织中高度表达，并且发现在癌症患者的血浆中有高的水平，并且GST类的表达增加已经涉及对烷化剂细胞抑制药物的细胞抗性的形成。因此，Tavocept的一个可能的作用机理可能是引起肿瘤细胞内的胞内氧化/还原势的改变，以便增加胞内的氧化应激。这种改变又可以引起肿瘤细胞表现出对化疗剂的更大的敏感性，而不直接影响化疗剂本身的作用机制。作为非限制性实例，这种增加的敏感性将允许：(i)增加给定化学治疗剂量的抗肿瘤作用；(ii)降低给予的化学治疗的剂量；(iii)缩短化学治疗周期的总长；和(iv)缩短化学治疗疗程之间的持续时间。
II Tavocept作为硫氧还蛋白(TRX)的底物
TRX系统在许多细胞代谢过程的氧化还原调节，特别是调节凋亡和细胞增殖中起到重要作用。所述系统包括含硒蛋白质、硫氧还蛋白还原酶(TRR)、及其主要的底物、硫氧还蛋白(TRX)、以及硫氧还蛋白过氧化物酶(TPX)。参见例如，Zhong，L.等人，Rat and calfthioredoxin reductase are homologous to glutathione reductasewith a carboxyl-terminal elongation containing a conservedcatalytically active penultimate seloncysteine residue.J.Biol.Chem.273：8581-8591，1998；Holmgren，A.Thioredoxin andglutaredoxin systems.J.Biol.Chem.264：13963-13966(1989)。TRR是吡啶核苷酸-二硫化物氧化还原酶，并且催化被氧化的硫氧还蛋白的活性部位二硫化物的NADPH依赖性还原(参见反应路线III；TRX-S2)，得到被还原的硫氧还蛋白中的二硫醇(TRX-(SH)2)。参见例如，Zhong，L.等人，Rat and calf thioredoxin reductase arehomologous to glutathione reductase with a carboxyl-terminalelongation containing a conserved catalytically activepenultimate seloncysteine residue.J.Biol.Chem.273：8581-8591(1998)。以下反应路线III说明涉及TRX氧化还原调节系统的各种反应机理。
反应路线III
NADPH+H++TRX-S2→TRX-(SH)2+NADP+
XSSY+TRX-(SH)2→TRX-S2+XSH+YSH
TPX-S2+TRX-(SH)2→TRX-S2+TPX-(SH)2
H2O2+TPX-(SH)2→TPX-S2+H2O
TRX是一种小的二硫化物还原酶，具有大量的底物并且在蛋白质信号转导的氧化还原调节和许多重要的转录因子的还原激活中具有重要作用。参见例如，Welsh，S.J.等人，The thioredoxin redoxinhibitors 1-methylpropyl 2-imidazolyl disulfide and pleurotininhibit hypoxia-ind υ ced factor 1 alpha and vascularendothelial growth factor formation.MoL Cancer Therapy 2：235-243(2003)。与GRX一样，TRX只在其还原形式(TRX-(SH)2)时具有活性，用作核糖核苷酸还原酶和其它氧化还原酶类的氢供体，并且在防御氧化应激中起作用。尽管它们共有一些底物特异性，但是TRX系统比GRX系统更具催化多样性并且不显著地与谷胱甘肽相互作用。参见例如，Luthman，M.，and Holmgren，A.Rat liver thioredoxinand thioredoxin reductase：，purification and characterization.Biochemistry 21：6628-6633(1982)。
这项研究的目的是确定TavoceptTM是否与以下的氧化还原酶发生可检测的、直接的相互作用：谷胱甘肽还原酶(GR)；谷氧还蛋白(GRX)；谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)；硫氧还蛋白还原酶(TRR)；和硫氧还蛋白(TRX)。基于相互作用的性质和程度，可以测定与氧化还原平衡酶的相互作用是否可以用于解释关于TavoceptTM代谢或其作用机理的临床发现。
根据以前报道的方法通过在NADPH氧化之后340纳米测定TRR和TRX的活性。参见Luthman，M.，和Holmgren，A.Rat liverthioredoxin and thioredoxin reductase：purification andcharacterization.Biochemistry 21：6628-6633(1982)。典型的测定混合物包含TR缓冲液(50mM磷酸钾，pH 7.0，1mM EDTA)、200μ MNADPH、1.6μg牛TRR和以下的一种或多种：4.8μM TRX、86μM胰岛素和一种本文中所述的二硫化物。所有的二硫化物作为在TR缓冲液中的10x溶液加入到反应中。每个反应的总体积为0.1mL。通过加入TRR引发反应并且在25℃保温40分钟。使用每个反应的4分钟线性部分计算活性。使用Molecular Devices SpectraMaxPlus UV读板器或Varian Cary 100 UV-可见光分光光度计进行酶活性测定。
然后收集数据并且在Microsoft Excel中绘图。在MicrosoftExcel和Kaleidograph(版本3.5)中进行误差计算和图示。非线性数据使用Kaleidograph图示提供。使用SAS(版本8.2)进行ANOVA和其它统计分析。除非另作说明，显著性水平设置为0.05，误差线表示实际的实验标准偏差。
TRR和TRX与TavoceptTM的活性描述在以下图III中。在TRX的存在下，TavoceptTM引起NADPH被TRR氧化以浓度依赖性增加。在没有TRX存在下，NADPH被TRR氧化难以从背景区分。基于观察到的氧化应答的程度和浓度依赖性，TavoceptTM很可能是TRX的底物而不是TRR的底物。
图III
Figure A200780017354D00871
TavoceptTM的作用机理
TavoceptTM有效作为治疗癌症的化合物的一个重要原因在于其对正常细胞与癌细胞的选择性，以及其不能够妨碍化疗剂的抗癌活性。体外试验证明，TavoceptTM不妨碍紫杉醇诱导的凋亡，如通过在人类乳腺、卵巢和淋巴瘤癌细胞系中的PARP裂解、Bcl-2磷酸化作用和DNA梯评价的。另外，TavoceptTM不妨碍紫杉醇和铂在人类癌细胞系中诱导的细胞毒性并且在本文中所讨论的动物模型中不妨碍紫杉醇和铂的疗法。
TavoceptTM不干扰抗癌活性的可能机理是多因素的，并且，如前述讨论的，可能涉及其对于正常细胞对癌细胞的选择性、对临界血浆和细胞的硫醇-二硫化物平衡具有最小的影响的固有化学性质、以及其与细胞的氧化还原酶的相互作用，这些在细胞的氧化/还原(氧化-还原)维护系统中都是关键的。
除了不干扰抗癌活性之外，得自体内试验的结果还表明，TavoceptTM可以通过硫氧还蛋白和谷氧还蛋白介导的机理引起肿瘤细胞凋亡敏感性恢复，并且这对于其作为化疗剂有效来说可能是重要的因素。已经测定了TavoceptTM是硫氧还蛋白的底物并且在还原的谷胱甘肽和谷胱甘肽还原酶的存在下表现出谷氧还蛋白的底物样活性，并且这种底物样活性可能是由于在测定反应过程中含谷胱甘肽的二硫化物杂结合物的非酶形成；这些氧化谷胱甘肽杂结合物又可以作为谷氧还蛋白的底物起作用。因此，TavoceptTM可能使胞内的氧化(无活性的)和还原(活性的)硫氧还蛋白或谷氧还蛋白平衡发生转移，随后调节它们的细胞活性。
同样地，如前所述，TavoceptTM浓度增加引起被还原的谷胱甘肽对1-氯-2，4-二硝基苯(CDNB)的结合中GST催化的抑制百分比的显著增加。GST和相关物质(GST类)的一个功能是通过例如催化谷胱甘肽对各种亲电子化合物的结合保护哺乳动物细胞免受致癌物质和反应性含氧物质的亲电子代谢物的瘤形成作用。此外，相对于正常组织，GST类在肿瘤组织中高度表达，并且发现在癌症患者的血浆中有高的水平，并且GST类的表达增加已经涉及对烷化剂细胞抑制药物的细胞抗性的形成。
TavoceptTM通过硫氧还蛋白、谷氧还蛋白或相关的细胞氧化还原系统恢复肿瘤细胞的凋亡敏感性对肿瘤细胞具有纯粹的抗增殖活性。硫氧还蛋白和GST在细胞的凋亡途径和胞内的氧化还原环境中都是关键的参与者，并且抑制这些蛋白或用作这些蛋白的底物的任何分子都可以由于高/升高/异常的硫氧还蛋白和/或GST水平而使胞内氧化还原环境的改变发生偏移。TavoceptTM对硫氧还蛋白和/或GST的作用还可能使涉及凋亡的氧化还原敏感性信号转导途径正常化。因此，净结果是肿瘤细胞对化疗剂的敏感性增加和/或更正常的胞内氧化还原环境得到恢复。这些氧化还原酶的无活性形式的显著增加可以通过对各种转录因子的还原控制而导致氧化还原动态平衡、细胞增殖和基因转录的显著改变。特别地，硫氧还蛋白系统在肿瘤进展中的牵连、其对p53介导的基因转录的影响、以及其表现出的在对抗化学毒素的神经保护作用表明这个系统与TavoceptTM的相互作用可能具有多种积极的临床结果，包括：(i)在氧化应激物的存在下抑制瘤生长；(ii)在化学诱导的癌细胞的氧化过度和高温过程中保护正常细胞；和/或(iii)改善化学诱导的神经毒性。
总之，申请人认为上述数据支持了TavoceptTM通过以选择性的方式增加肿瘤细胞内的氧化应激(即，在所述肿瘤细胞内通过生理学和药理学的硫醇消耗、硫氧还蛋白灭活、增加氧化性生物学状态和/或有关的氧化性损伤，从而增强化疗剂的细胞毒性和凋亡能力)加强化疗剂的抗癌活性而同时避免化疗剂诱导的对正常(即，非癌)细胞和组织的有害作用的能力。如前所述，TavoceptTM(2，2’-二硫双乙烷磺酸二钠)已经在本申请人的指导下由本发明的受让人BioNumerikPharmaceuticals，Inc.引入到I期、II期和在患者中的III期临床试验，以及非临床试验中。申请人相信，对于本试验的数据的进一步评价会为本发明中公开的TavoceptTM加强化疗剂的抗癌活性的能力提供进一步支持。
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在本文中引用或提及的所有的专利、出版物、科学论文、网址等、以及其它文献和资料都是本发明所属领域技术人员技能水平的表示，并且这种引用的文献和资料都被以如同其全部内容并入本文或其全部内容在本文中有所阐述的相同程度并入本文作为参考。申请人保留将任何这种专利、出版物、科学论文、网址、电子信息和其它参考资料或文献的任何和所有信息物理上并入本说明书中的权利。
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权利要求应该依法解释。然而，尽管在解释任何权利要求或其部分中声称或感受到容易或困难，但是关于本专利申请的执行过程中在任何情况下都不可以将对权利要求或其任何部分进行的任何调整或修正解释为丧失对没有形成现有技术的一部分的任何和所有等价物的任何权利。
本说明书公开的所有特征都可以以任何组合形式合并。因此，除非另有说明，公开的每个特征都是总的一系列等价物或类似特征的一个实例。
应该理解，尽管已经结合其详细说明描述了本发明，但是前述说明书意在只是说明性的，并且不限制本发明的范围，本发明的范围由随后的权利要求的范围限定。因此，从前面所述应该理解，尽管本文中已经作为例证描述了本发明的具体实施方案，但是可以进行各种修饰而不脱离本发明的精神实质和范围。其它的方面、优点和修饰在以下权利要求范围内并且本发明只受到随后的权利要求的限制。
本文中所述的具体的方法和组合物是优选实施方案的代表，并且是示例性的，不是意在限制本发明的范围。在考虑本说明书之后，可由本领域技术人员想到其它目的、方面和实施方案，并且其都被包含在权利要求范围所限定的本发明的精神实质内。本领域技术人员应该理解，可对本发明进行各种替换和修饰而不脱离本发明的范围和精神实质。在本文中适当地说明性描述的本发明可以在缺少没有在本文中特别地作为要素公开的任何因素或限制的情况下实践。因此，例如，在本文中的每种情况中，在本发明的实施方案或实施例中，术语“包括”、“包含”等可理解为开放的而非限制性的。在本文中适当地说明性描述的方法和过程可以以不同步骤顺序进行实践，并且它们不局限于本文和权利要求中所示的步骤顺序。
已经采用的术语和表达被用作说明书的术语而非限制性的，并且使用这些术语和表达时不是意在排除所示和所述特征的任何等价物或其部分，但是需要认识到在要求保护的本发明范围内可进行各种修饰。因此，应该理解，尽管已经通过各种实施方案和/或优选实施方案和任选的特征明确地公开了本发明，但是本领域技术人员可以认识到的本文中公开的方案的任何和所有修饰和改变都被认为是在随后的权利要求中定义的本发明范围内。
已经在本文中广泛地和一般地描述了本发明。落入一般公开范围内的每种较窄的物类和亚组也形成本发明的一部分。这包括总的发明说明书具有从种类中排除任何主题的附带条件或消极限制，而无论所排除的材料是否在本文中明确地述及。
还应该理解，如本文和随后的权利要求中使用的，单数形式“一”、“一个”包括复数形式，除非上下文明确地限定不是这样，术语“X和/或Y”表示“X”或“Y”或“X”和“Y”二者。名词后面的复数形式表示该名词的复数和单数形式。另外，在以Markush基团描述发明的特征或方面时，意在是，并且本领域技术人员会认识到，本发明包括并且还因此描述为该Markush基团的任何单个成员和会员的任何亚组，并且申请人保留修改申请或权利要求的权利，以便明确地涉及Markush基团的任何单个成员和会员的任何亚组。
其它实施方案在以下权利要求范围内。不能将昂本发明解释为被限制于本文中明确和/或清楚地公开的具体的实施例或实施方案或方法。在任何情况下都不能将本专利解释为受到任何审查人或专利商标局的任何其它官员或职员所作出的任何声明所限制，除非这种声明
由申请人书面提供的答复中被明确地并且无限制或无保留地接受。

Claims (177)

1.通过与一种或多种化疗剂以相加或协同作用的方式起作用以便增加癌症细胞内的氧化应激而加强所述化疗剂的抗癌细胞毒活性的方法，其中所述方法包括对已经接受一种或多种化疗剂的受试者以约0.1g/分钟到约2.0g/分钟的速率给予有效量的含二硫化合物的药学可接受的形式。
2.权利要求1的方法，其中所述本发明的含二硫化合物以约0.2g/分钟到约1.0g/分钟的速率给予。
3.权利要求1的方法，其中所述本发明的含二硫化合物以约0.7g/分钟的速率给予。
4.权利要求1、2或3中任一项的方法，其中所述含二硫化合物在约45分钟的时间内给予。
5.权利要求1、2或3中任一项的方法，其中所述本发明的含二硫化合物以约100mg/mL的浓度给予。
6.权利要求1、2或3中任一项的方法，其中所述含二硫化合物以约100mg/mL的浓度在约45分钟时间内给予。
7.权利要求1、2或3中任一项的方法，其中所述本发明的含二硫化合物以约每天一次到约每五周一次给予。
8.权利要求1的方法，其中所述本发明的含二硫化合物以约每天一次到约每三周一次给予。
9.权利要求1的方法，其中所述本发明的含二硫化合物以约每天一次到约每两周一次给予。
10.权利要求1的方法，其中所述本发明的含二硫化合物以约每天一次到约每周一次给予。
11.权利要求1的方法，其中所述本发明的含二硫化合物以选自以下的时间给予：约每天一次、约每两天一次、约每三天一次、约每四天一次、约每五天一次、或约每六天一次。
12.权利要求1、2或3中任一项的方法，其中所述本发明的含二硫化合物以选自以下的时间给予：24小时时间内给予约至少一次；约48小时时间内给予至少一次；每三天内给予约至少一次；每四天内给予约至少一次；每五天内给予约至少一次；每六天内给予约至少一次；每周给予约至少一次；每1.5周或不到1.5周给予约至少一次；每2周或不到2周给予约至少一次；每2.5周或不到2.5周给予约至少一次；每3周或不到3周给予约至少一次；每3.5周或不到3.5周给予约至少一次；每4周或不到4周给予约至少一次；每5周或不到5周给予约至少一次；一天到五周之间的任何时间间隔给予约至少一次；或大于每五周的时间间隔给予约至少一次。
13.权利要求1的方法，其中在已经接受一种或多种化疗剂和有效量本发明的含二硫化合物的所述受试者中，一种或多种所述化疗剂的抗癌活性加强是通过防止和/或减少谷胱甘肽、半胱氨酸和其它生理学细胞硫醇的浓度和代谢的正常增加或响应所引起的。
14.权利要求1的方法，其中在已经接受一种或多种化疗剂和有效量本发明的含二硫化合物的所述受试者中，一种或多种所述化疗剂的抗癌活性加强是通过硫氧还蛋白灭活引起的，从而增加凋亡敏感性和减少促有丝分裂/细胞复制信号转导。
15.权利要求1的方法，其中在已经接受一种或多种化疗剂和有效量本发明的含二硫化合物的所述受试者中，一种或多种所述化疗剂的抗癌活性加强是通过所述含二硫化合物的关键代谢物例如2-巯基乙烷磺酸盐引起的，所述关键代谢物具有固有的细胞毒活性并且引起肿瘤凋亡。
16.权利要求1的方法，其中在已经接受一种或多种化疗剂和有效量本发明的含二硫化合物的所述受试者中，一种或多种所述化疗剂的抗癌活性加强是通过降低氧化势或通过损害肿瘤细胞的抗氧化响应和增强暴露于化疗剂的肿瘤细胞中的氧化性生物学状态和氧化性损伤引起的，从而增强所述化疗剂的细胞毒和凋亡作用。
17.权利要求1的方法，其中所述一种或多种化疗剂选自：氟嘧啶类、嘧啶核苷类、嘌呤核苷类、抗叶酸物、铂类似物；蒽环类/蒽二酮类；表鬼臼毒素类；喜树碱类；激素；激素类似物；抗激素类；酶、蛋白质、肽、或多克隆和单克隆抗体；长春花生物碱类；紫杉烷类；埃坡霉素类；抗微管药；烷化剂；抗代谢物；拓扑异构酶抑制剂；抗病毒药；或另一种细胞毒素和/或细胞生长抑制剂。
18.权利要求1的方法，其中化疗剂是紫杉烷类似物。
19.权利要求1的方法，其中化疗剂是多西他赛。
20.权利要求1的方法，其中化疗剂是紫杉醇。
21.权利要求1的方法，其中化疗剂是铂类似物。
22.权利要求1的方法，其中化疗剂是顺铂。
23.权利要求1的方法，其中化疗剂是卡铂。
24.权利要求1的方法，其中化疗剂是奥沙利铂。
25.权利要求1的方法，其中所述方法是用于治疗癌症受试者。
26.权利要求的方法25，其中所述受试者是人类。
27.权利要求25或26的方法，其中所述方法用于治疗选自以下的一种或多种癌症：卵巢、乳腺、肺、食管、膀胱、胃、胰腺、肝脏(例如，胆管、胆囊和法特氏壶腹)、睾丸、生殖细胞、骨、软骨、头、颈、口腔粘膜、结肠直肠区域、肛门、肾、尿路上皮、中枢神经系统、前列腺、子宫内膜、宫颈、子宫、输卵管、外周神经系统，和各种其它癌症，包括黑素瘤、间皮瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、白血病和卡波济氏肉瘤。
28.权利要求1的方法，其中所述方法另外包括防止、减少或缓解与给予所述一种或多种化疗剂有关的一种或多种毒性。
29.权利要求1的方法，其中化疗剂的抗癌活性的加强允许所述化疗剂以更低的剂量给予，而仍实现与给予较高剂量所实现的相同程度的临床效力。
30.权利要求1的方法，其中所述含二硫化合物是2，2’-二硫双乙烷磺酸二钠。
31.权利要求1的方法，其中所述含二硫化合物是药学可接受的盐。
32.权利要求的方法31，其中所述盐是二钠盐。
33.权利要求的方法31，其中所述盐选自以下：单钠盐、钠钾盐、二钾盐、钙盐、镁盐、锰盐、单钾盐、或铵盐。
34.权利要求1的方法，另外包括在化学治疗之前的至少一天、每次化学治疗之前、即将进行每次化学治疗之前、在化学治疗过程中伴随地或同时进行、在化学治疗之后立即进行、在化学治疗之后进行治疗前处理。
35.权利要求1的方法，另外包括水合步骤。
36.权利要求1、2或3中任一项的方法，其中所述含二硫化合物为适合于通过口服、注射、腔内、经直肠和局部给药途径给药的形式。
37.通过与一种或多种化疗剂以相加或协同作用的方式起作用以便增加癌症细胞内的氧化应激而加强所述化疗剂的抗癌细胞毒活性的方法，其中所述方法包括对已经接受一种或多种化疗剂的受试者以约1mg/mL/分钟到约50mg/mL/分钟的速率给予有效量的本发明含二硫化合物的药学可接受的形式。
38.权利要求37的方法，其中所述本发明的含二硫化合物以约1mg/mL/分钟到约20mg/mL/分钟的速率给予。
39.权利要求37的方法，其中所述本发明的含二硫化合物以约7mg/mL/分钟的速率给予。
40.权利要求37、38、或39中任一项的方法，其中所述本发明的含二硫化合物在约45分钟的时间内给予。
41.权利要求37、38、或39中任一项的方法，其中所述本发明的含二硫化合物以约100mg/mL的浓度给予。
42.权利要求37、38、或39中任一项的方法，其中所述本发明的含二硫化合物以约100mg/mL的浓度在约45分钟时间内给予。
43.权利要求37、38、或39中任一项的方法，其中所述本发明的含二硫化合物以约每天一次到约每五周一次给予。
44.权利要求37的方法，其中所述本发明的含二硫化合物以约每天一次到约每三周一次给予。
45.权利要求37的方法，其中所述本发明的含二硫化合物以约每天一次到约每两周一次给予。
46.权利要求37的方法，其中所述本发明的含二硫化合物以约每天一次到约每周一次给予。
47.权利要求37的方法，其中所述本发明的含二硫化合物以选自以下的时间给予：约每天一次、约每两天一次、约每三天一次、约每四天一次、约每五天一次、或约每六天一次。
48.权利要求37、38、或39中任一项的方法，其中所述本发明的含二硫化合物以选自以下的时间给予：约24小时时间内给予至少一次；约48小时时间内给予至少一次；约每三天内给予至少一次；约每四天内给予至少一次；约每五天内给予至少一次；约每六天内给予至少一次；约每周给予至少一次；约每1.5周或不到1.5周给予至少一次；约每2周或不到2周给予至少一次；约每2.5周或不到2.5周给予至少一次；约每3周或不到3周给予至少一次；约每3.5周或不到3.5周给予至少一次；约每4周或不到4周给予至少一次；约每5周或不到5周给予至少一次；一天到五周之间的任何时间间隔给予至少一次；或大于每五周的时间间隔给予至少一次。
49.权利要求37的方法，其中在已经接受一种或多种化疗剂和有效量本发明的含二硫化合物的所述受试者中，一种或多种所述化疗剂的抗癌活性加强通过防止和/或减少谷胱甘肽、半胱氨酸和其它生理学细胞硫醇的浓度和代谢的正常增加或响应而引起的。
50.权利要求37的方法，其中在已经接受一种或多种化疗剂和有效量本发明的含二硫化合物的所述受试者中，一种或多种所述化疗剂的抗癌活性加强是通过硫氧还蛋白灭活引起的，从而增加凋亡敏感性和减少促有丝分裂/细胞复制信号转导。
51.权利要求37的方法，其中在已经接受一种或多种化疗剂和有效量本发明的含二硫化合物例如，2，2’-二硫双乙烷磺酸盐的所述受试者中，一种或多种所述化疗剂的抗癌活性加强是通过2，2’-二硫双乙烷磺酸盐的关键代谢物2-巯基乙烷磺酸盐引起的，所述关键代谢物具有固有的细胞毒活性并且引起肿瘤凋亡。
52.权利要求37的方法，其中在已经接受一种或多种化疗剂和有效量本发明的含二硫化合物的所述受试者中，一种或多种所述化疗剂的抗癌活性加强是通过降低氧化势或通过损害肿瘤细胞的抗氧化响应和增强暴露于化疗剂的肿瘤细胞中的氧化性生物学状态和氧化性损伤引起的，从而增强所述化疗剂的细胞毒和凋亡作用。
53.权利要求37的方法，其中所述一种或多种化疗剂选自：氟嘧啶类、嘧啶核苷类、嘌呤核苷类、抗叶酸物、铂类似物；蒽环类/蒽二酮类；表鬼臼毒素类；喜树碱类；激素和激素类似物；抗激素类；酶；蛋白质；抗体；长春花生物碱类；紫杉烷和紫杉烷类似物；抗微管药；烷化剂；埃坡霉素类；抗代谢物；拓扑异构酶抑制剂；含氮丙啶的化合物；抗病毒药；单克隆抗体；蛋白质；肽；酶；或细胞生长抑制剂。
54.权利要求37的方法，其中化疗剂是紫杉烷类似物。
55.权利要求37的方法，其中化疗剂是多西他赛。
56.权利要求37的方法，其中化疗剂是紫杉醇。
57.权利要求37的方法，其中化疗剂是铂类似物。
58.权利要求37的方法，其中化疗剂是顺铂。
59.权利要求37的方法，其中化疗剂是卡铂。
60.权利要求37的方法，其中化疗剂是奥沙利铂。
61.权利要求37的方法，其中所述方法是用于治疗癌症受试者。
62.权利要求的方法61，其中所述受试者是人类。
63.权利要求61或62的方法，其中所述方法用于治疗选自以下的一种或多种癌症：卵巢、乳腺、肺、食管、膀胱、胃、胰腺、肝脏(例如，胆管、胆囊和法特氏壶腹)、睾丸、生殖细胞、骨、软骨、头、颈、口腔粘膜、结肠直肠区域、肛门、肾、尿路上皮、中枢神经系统、前列腺、子宫内膜、宫颈、子宫、输卵管、外周神经系统，和各种其它癌症，包括黑素瘤、间皮瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、白血病和卡波济氏肉瘤。
64.权利要求37、38、或39中任一项的方法，其中所述方法另外包括防止、减少或缓解与给予所述一种或多种化疗剂有关的一种或多种毒性。
65.权利要求37、38、或39中任一项的方法，其中化疗剂的抗癌活性的加强允许所述化疗剂以更低的剂量给予，而仍实现与给予较高剂量所实现的相同程度的临床效力。
66.权利要求37、38、或39中任一项的方法，其中所述含二硫化合物是2，2’-二硫双乙烷磺酸二钠。
67.权利要求37的方法，其中所述本发明的含二硫化合物是药学可接受的盐。
68.权利要求的方法67，其中所述盐是二钠盐。
69.权利要求的方法67，其中所述盐选自以下：单钠盐、钠钾盐、二钾盐、钙盐、镁盐、锰盐、单钾盐、或铵盐。
70.权利要求37的方法，另外包括在化学治疗之前的至少一天、每次化学治疗之前、即将进行每次化学治疗之前、在化学治疗过程中伴随地或同时进行、在化学治疗之后立即进行、在化学治疗之后进行治疗前处理。
71.权利要求37的方法，另外包括水合步骤。
72.权利要求37、38、或39中任一项的方法，其中所述本发明的含二硫化合物为适合于通过口服、注射、腔内、经直肠和局部给药途径给药的形式。
73.通过与一种或多种化疗剂以相加或协同作用的方式起作用以便增加癌症细胞内的氧化应激而加强所述化疗剂的抗癌细胞毒活性的方法，其中所述方法包括对已经接受一种或多种化疗剂的受试者给予有效量的本发明含二硫化合物的药学可接受的形式，其中所述组合物的渗透压度为所述受试者正常血浆的渗透压度的约0.1到约5倍。
74.权利要求73的方法，其中所述组合物的渗透压度为所述受试者正常血浆的渗透压度的约2到约4倍。
75.权利要求73的方法，其中所述组合物的渗透压度为所述受试者正常血浆的渗透压度的约3倍。
76.权利要求73、74、或75中任一项的方法，其中所述本发明的含二硫化合物以约每天一次到约每五周一次给予。
77.权利要求73的方法，其中所述本发明的含二硫化合物以约每天一次到约每三周一次给予。
78.权利要求73的方法，其中所述本发明的含二硫化合物以约每天一次到约每两周一次给予。
79.权利要求73的方法，其中所述本发明的含二硫化合物以每天约一次到约每周一次给予。
80.权利要求73的方法，其中所述本发明的含二硫化合物以选自以下的时间给予：约每天一次、约每两天一次、约每三天一次、约每四天一次、约每五天一次、或约每六天一次。
81.权利要求73、74、或75中任一项的方法，其中所述本发明的含二硫化合物以选自以下的时间给予：约24小时时间内给予至少一次；约48小时时间内给予至少一次；约每三天内给予至少一次；约每四天内给予至少一次；约每五天内给予至少一次；约每六天内给予至少一次；约每周给予至少一次；约每1.5周或不到1.5周给予至少一次；约每2周或不到2周给予至少一次；约每2.5周或不到2.5周给予至少一次；约每3周或不到3周给予至少一次；约每3.5周或不到3.5周给予至少一次；约每4周或不到4周给予至少一次；约每5周或不到5周给予至少一次；一天到五周之间的任何时间间隔给予至少一次；或大于每五周的时间间隔给予至少一次。
82.权利要求73的方法，其中在已经接受所述一种或多种化疗剂和有效量的本发明含二硫化合物的所述受试者中，所述一种或多种化疗剂的抗癌活性加强是通过组织和/或减少谷胱甘肽、半胱氨酸和其它生理学细胞硫醇的浓度和代谢的正常增加或响应所引起的。
83.权利要求73的方法，其中在已经接受所述一种或多种化疗剂和有效量的本发明含二硫化合物的所述受试者中，所述一种或多种化疗剂的抗癌活性加强是通过硫氧还蛋白灭活引起的，从而增加凋亡敏感性和减少促有丝分裂/细胞复制信号转导。
84.权利要求73的方法，其中在已经接受一种或多种化疗剂和有效量所述本发明的含二硫化合物例如2，2’-二硫双乙烷磺酸盐的所述受试者中所述一种或多种化疗剂的抗癌活性加强是由2，2’-二硫双乙烷磺酸盐的关键代谢物2-巯基乙烷磺酸盐引起的，所述关键代谢物具有固有的细胞毒活性，并且引起肿瘤凋亡。
85.权利要求73的方法，其中在已经接受所述一种或多种化疗剂和有效量的本发明含二硫化合物的所述受试者中，所述一种或多种化疗剂的抗癌活性加强是通过降低氧化势或通过损害肿瘤细胞的抗氧化响应和增强暴露于化疗剂的肿瘤细胞中的氧化性生物学状态和氧化性损伤引起的，从而增强所述化疗剂的细胞毒和凋亡作用。
86.权利要求73的方法，其中所述一种或多种化疗剂选自：氟嘧啶类、嘧啶核苷类、嘌呤核苷类、抗叶酸物、铂类似物；蒽环类/蒽二酮类；表鬼臼毒素类；喜树碱类；激素和激素类似物；抗激素类；酶；蛋白质；抗体；长春花生物碱类；紫杉烷和紫杉烷类似物；抗微管药；烷化剂；埃坡霉素类；抗代谢物；拓扑异构酶抑制剂；含氮丙啶的化合物；抗病毒药；单克隆抗体；蛋白质；肽；酶；或细胞生长抑制剂。
87.权利要求73的方法，其中化疗剂是紫杉烷类类似物。
88.权利要求73的方法，其中化疗剂是多西他赛。
89.权利要求73的方法，其中化疗剂是紫杉醇。
90.权利要求73的方法，其中化疗剂是铂类似物。
91.权利要求73的方法，其中化疗剂是顺铂。
592.权利要求73的方法，其中化疗剂是卡铂。
93.权利要求73的方法，其中化疗剂是奥沙利铂。
94.权利要求73的方法，其中所述方法是用于治疗癌症受试者。
95.权利要求的方法94，其中所述受试者是人类。
96.权利要求94或95的方法，其中所述方法用于治疗选自以下的一种或多种癌症：卵巢、乳腺、肺、食管、膀胱、胃、胰腺、肝脏(例如，胆管、胆囊和法特氏壶腹)、睾丸、生殖细胞、骨、软骨、头、颈、口腔粘膜、结肠直肠区域、肛门、肾、尿路上皮、中枢神经系统、前列腺、子宫内膜、宫颈、子宫、输卵管、外周神经系统，和各种其它癌症，包括黑素瘤、间皮瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、白血病和卡波济氏肉瘤。
97.权利要求73、74、或75中任一项的方法，其中所述方法另外包括防止、减少或缓解与给予所述一种或多种化疗剂有关的一种或多种毒性。
98.权利要求73、74、或75中任一项的方法，其中化疗剂的抗癌活性的加强允许所述化疗剂以更低的剂量给予，而仍实现与给予较高剂量所实现的相同程度的临床效力。
99.权利要求73、74、或75中任一项的方法，其中所述含二硫化合物是2，2’-二硫双乙烷磺酸二钠。
100.权利要求73的方法，其中所述本发明的含二硫化合物是药学可接受的盐。
101.权利要求的方法100，其中所述盐是二钠盐。
102.权利要求的方法100，其中所述盐选自以下：单钠盐、钠钾盐、二钾盐、钙盐、镁盐、锰盐、单钾盐、或铵盐。
103.权利要求73的方法，另外包括在化学治疗之前的至少一天、每次化学治疗之前、即将进行每次化学治疗之前、在化学治疗过程中伴随地或同时进行、在化学治疗之后立即进行、在化学治疗之后进行治疗前处理。
104.权利要求73的方法，另外包括水合步骤。
105.权利要求73、74、或75中任一项的方法，其中所述本发明的含二硫化合物为适合于通过口服、注射、腔内、经直肠和局部给药途径给药的形式。
106.通过与一种或多种化疗剂以相加或协同作用的方式起作用以便增加癌症细胞内的氧化应激而加强所述化疗剂的抗癌细胞毒活性的方法，其中所述方法包括对已经接受一种或多种化疗剂的受试者以约0.1g/分钟到约4.6g/分钟的速率给予总剂量为约4g/m2到约41g/m2的有效量的所述含二硫化合物的药学可接受的形式。
107.权利要求106的用途，其中所述本发明的含二硫化合物以约0.2g/分钟到约2.0g/分钟的速率给予。
108.权利要求106的用途，其中所述本发明的含二硫化合物以约0.7g/分钟的速率给予。
109.权利要求106、107、或108中任一项的方法，其中所述本发明的含二硫化合物在约45分钟的时间内给予。
110.权利要求106、107、或108中任一项的方法，其中所述本发明的含二硫化合物以约100mg/mL的浓度给予。
111.权利要求106、107、或108中任一项的方法，其中所述本发明的含二硫化合物以约100mg/mL的浓度在约45分钟时间内给予。
112.权利要求106、107、或108中任一项的方法，其中所述本发明的含二硫化合物以约每天一次到约每五周一次给予。
113.权利要求106的用途，其中所述本发明的含二硫化合物以约每天一次到约每三周一次给予。
114.权利要求106的用途，其中所述本发明的含二硫化合物以约每天一次到约每两周一次给予。
115.权利要求106的用途，其中所述本发明的含二硫化合物以约每天一次到约每周一次给予。
116.权利要求106的用途，其中所述本发明的含二硫化合物以选自以下的时间给予：约每天约一次、约每两天一次、约每三天一次、约每四天一次、约每五天一次、或约每六天一次。
117.权利要求106、107、或108中任一项的方法，其中所述本发明的含二硫化合物以选自以下的时间给予：约24小时时间内给予至少一次；约48小时时间内给予至少一次；约每三天内给予至少一次；约每四天内给予至少一次；约每五天内给予至少一次；约每六天内给予至少一次；约每周给予至少一次；约每1.5周或不到1.5周给予至少一次；约每2周或不到2周给予至少一次；约每2.5周或不到2.5周给予至少一次；约每3周或不到3周给予至少一次；约每3.5周或不到3.5周给予至少一次；约每4周或不到4周给予至少一次；约每5周或不到5周给予至少一次；一天到五周之间的任何时间间隔给予至少一次；或大于每五周的时间间隔给予至少一次。
118.权利要求106的用途，其中在已经接受所述一种或多种化疗剂和有效量的本发明含二硫化合物的所述受试者中，所述一种或多种化疗剂的抗癌活性加强通过防止和/或减少谷胱甘肽、半胱氨酸和其它生理学细胞硫醇的浓度和代谢的正常增加或响应而引起的。
119.权利要求106的用途，其中在已经接受所述一种或多种化疗剂和有效量的本发明含二硫化合物的所述受试者中，所述一种或多种化疗剂的抗癌活性加强是通过硫氧还蛋白灭活引起的，从而增加凋亡敏感性和减少促有丝分裂/细胞复制信号转导。
120.权利要求106的用途，其中在已经接受所述一种或多种化疗剂和有效量的本发明含二硫化合物例如2，2’-二硫双乙烷磺酸盐的所述受试者中，所述一种或多种化疗剂的抗癌活性加强是通过2，2’-二硫双乙烷磺酸盐的关键代谢物2-巯基乙烷磺酸盐引起的，所述关键代谢物具有固有的细胞毒活性并且引起肿瘤凋亡。
121.权利要求106的用途，其中在已经接受所述一种或多种化疗剂和有效量的本发明含二硫化合物的所述受试者中，所述一种或多种化疗剂的抗癌活性加强是通过降低氧化势或通过损害肿瘤细胞的抗氧化响应和增强暴露于化疗剂的肿瘤细胞中的氧化性生物学状态和氧化性损伤引起的，从而增强所述化疗剂的细胞毒和凋亡作用。
122.权利要求106的用途，其中所述一种或多种化疗剂选自：氟嘧啶类、嘧啶核苷类、嘌呤核苷类、抗叶酸物、铂类似物；蒽环类/蒽二酮类；表鬼臼毒素类；喜树碱类；激素和激素类似物；抗激素类；酶；蛋白质；抗体；长春花生物碱类；紫杉烷和紫杉烷类似物；抗微管药；烷化剂；埃坡霉素类；抗代谢物；拓扑异构酶抑制剂；含氮丙啶的化合物；抗病毒药；单克隆抗体；蛋白质；肽；酶；或细胞生长抑制剂。
123.权利要求106的用途，其中化疗剂是紫杉烷类类似物。
124.权利要求106的用途，其中化疗剂是多西他赛。
125.权利要求106的用途，其中化疗剂是紫杉醇。
126.权利要求106的用途，其中化疗剂是铂类似物。
127.权利要求106的用途，其中化疗剂是顺铂。
128.权利要求106的用途，其中化疗剂是卡铂。
129.权利要求106的用途，其中化疗剂是奥沙利铂。
130.权利要求106的用途，其中所述方法是用于治疗癌症受试者。
131.权利要求的方法130，其中所述受试者是人类。
132.权利要求130或131的方法，其中所述方法用于治疗选自以下的一种或多种癌症：卵巢、乳腺、肺、食管、膀胱、胃、胰腺、肝脏(例如，胆管、胆囊和法特氏壶腹)、睾丸、生殖细胞、骨、软骨、头、颈、口腔粘膜、结肠直肠区域、肛门、肾、尿路上皮、中枢神经系统、前列腺、子宫内膜、宫颈、子宫、输卵管、外周神经系统，和各种其它癌症，包括黑素瘤、间皮瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、白血病和卡波济氏肉瘤。
133.权利要求106、107、或108中任一项的方法，其中所述方法另外包括防止、减少或缓解与给予所述一种或多种化疗剂有关的一种或多种毒性。
134.权利要求106、107、或108中任一项的方法，其中化疗剂的抗癌活性的加强允许所述化疗剂以更低的剂量给予，而仍实现与给予较高剂量所实现的相同程度的临床效力。
135.权利要求106、107、或108中任一项的方法，其中所述含二硫化合物是2，2’-二硫双乙烷磺酸二钠。
136.权利要求106的用途，其中所述本发明的含二硫化合物是药学可接受的盐。
137.权利要求的方法136，其中所述盐是二钠盐。
138.权利要求的方法136，其中所述盐选自以下：单钠盐、钠钾盐、二钾盐、钙盐、镁盐、锰盐、单钾盐、或铵盐。
139.权利要求106的方法，另外包括在化学治疗之前的至少一天、每次化学治疗之前、即将进行每次化学治疗之前、在化学治疗过程中伴随地或同时进行、在化学治疗之后立即进行、在化学治疗之后进行治疗前处理。
140.权利要求106的方法，另外包括水合步骤。
141.权利要求106、107、或108中任一项的方法，其中所述本发明的含二硫化合物为适合于通过口服、注射、腔内、经直肠和局部给药途径给药的形式。
142.通过与一种或多种化疗剂以相加或协同作用的方式起作用以便改变该癌症细胞内的氧化/还原电位而加强所述化疗剂的抗癌活性的方法，其中所述方法包括对患癌症的受试者给予有效量的含本发明的二硫化合物的药学可接受的形式。
143.相对于正常的非癌细胞在癌细胞内选择性地改变胞内氧化/还原电位以便对患癌症的受试者具有治疗影响的方法，其中所述方法包括对所述受试者给予有效量的本发明含二硫化合物的药学可接受的形式。
144.相对于正常的非癌细胞在癌细胞内选择性地改变胞内氧化/还原电位以选择性地敏化患癌症的受试者的癌细胞以便对患癌症的受试者具有治疗影响的方法，其中所述方法包括对所述受试者给予有效量的本发明含二硫化合物的药学可接受的形式。
145.通过与所述一种或多种化疗剂以相加或协同作用的方式起作用以改变患癌症的受试者的癌症细胞中的胞内氧化/还原电位而加强所述化疗剂的抗癌活性的方法，其中所述方法包括对已经接受、正在接受、或即将接受一种或多种化疗剂的受试者给予有效量本发明的含二硫化合物的药学可接受的形式。
146.相对于正常的非癌细胞，在癌细胞内选择性地改变胞内氧化/还原电位以便对患癌症的受试者具有治疗影响的方法，其中所述方法包括对已经接受、正在接受、或即将接受一种或多种化疗剂的患癌症的所述受试者给予有效量本发明的含二硫化合物的药学可接受的形式。
147.相对于正常的非癌细胞，在癌细胞内选择性地改变胞内氧化/还原电位以选择性地敏化患癌症的受试者的癌细胞以便对患癌症的受试者具有治疗影响的方法，其中所述方法包括对已经接受正在接受或即将接受一种或多种化疗剂的受患癌症的所述试者给予有效量本发明的含二硫化合物的药学可接受的形式。
148.通过与所述一种或多种化疗剂以相加或协同作用的方式起作用以改变患癌症的所述受试者的癌症细胞中的胞内氧化/还原电位而加强所述化疗剂的抗癌活性的方法，其中所述方法包括对已经接受、正在接受、或即将接受一种或多种化疗剂的受试者以约0.1g/分钟到约2.0g/分钟的速率给予有效量本发明的含二硫化合物的药学可接受的形式。
149.相对于正常的非癌细胞，在癌细胞内选择性地改变胞内氧化/还原电位以便对患癌症的受试者具有治疗影响的方法，其中所述方法包括对已经接受、正在接受、或即将接受一种或多种化疗剂的患癌症的所述受试者以约0.1g/分钟到约2.0g/分钟的速率给予有效量本发明的含二硫化合物的药学可接受的形式。
150.相对于正常的非癌细胞，在癌细胞内选择性地改变胞内氧化/还原电位以选择性地敏化患癌症的受试者的癌细胞以便对受试者具有治疗影响的方法，其中所述方法包括对已经接受正在接受或即将接受一种或多种化疗剂的患癌症的所述受试者以约0.1g/分钟到约2.0g/分钟的速率给予有效量本发明的含二硫化合物的药学可接受的形式。
151.权利要求142到150中任一项的方法，其中含二硫化合物是2，2’-二硫双乙烷磺酸二钠。
152.权利要求142到151中任一项的方法，其中所述一种或多种化疗剂选自：氟嘧啶类、嘧啶核苷类、嘌呤核苷类、抗叶酸物、铂类似物；蒽环类/蒽二酮类；表鬼臼毒素类；喜树碱类；激素和激素类似物；抗激素类；酶；蛋白质；抗体；长春花生物碱类；紫杉烷和紫杉烷类似物；抗微管药；烷化剂；埃坡霉素类；抗代谢物；拓扑异构酶抑制剂；含氮丙啶的化合物；抗病毒药；单克隆抗体；蛋白质；肽；酶；或细胞生长抑制剂。
153.权利要求142到150中任一项的方法，其中一种或多种癌症选自：卵巢、乳腺、肺、食管、膀胱、胃、胰腺、肝脏(例如，胆管、胆囊和法特氏壶腹)、睾丸、生殖细胞、骨、软骨、头、颈、口腔粘膜、结肠直肠区域、肛门、肾、尿路上皮、中枢神经系统、前列腺、子宫内膜、宫颈、子宫、输卵管、外周神经系统，和各种其它癌症，包括黑素瘤、间皮瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、白血病和卡波济氏肉瘤。
154.能够对患癌症的受试者给予包括本发明的含二硫化合物的组合物的医疗装置，相对于正常的非癌细胞，所述含二硫化合物能够选择性地改变癌细胞中的胞内氧化/还原电位，以便对所述受试者具有治疗影响，其中所述装置利用了权利要求1、37、73、106、142、或142到150中任一项所述的方法。
155.权利要求154的医疗装置，其中所述装置是可植入的输注装置。
156.权利要求155的医疗装置，其中所述可植入的输注装置是无源的输注装置。
157.权利要求155的医疗装置，其中所述可植入的输注装置是有源的输注装置。
158.权利要求154-157中任一项的装置，其中所述组合物另外包括一种或多种选自以下的化疗剂：氟嘧啶类、嘧啶核苷类、嘌呤核苷类、抗叶酸物、铂类似物；蒽环类/蒽二酮类；表鬼臼毒素类；喜树碱类；激素和激素类似物；抗激素类；酶；蛋白质；抗体；长春花生物碱类；紫杉烷和紫杉烷类似物；抗微管药；烷化剂；埃坡霉素类；抗代谢物；拓扑异构酶抑制剂；含氮丙啶的化合物；抗病毒药；单克隆抗体；蛋白质；肽；酶；或细胞生长抑制剂。
159.权利要求的医疗装置154，其中所述含二硫化合物是2，2’-二硫双乙烷磺酸二钠。
160.能够对有需要的受试者给予包括本发明的含二硫化合物的组合物的医疗装置，其中所述组合物以约0.1g/分钟到约4.6g/mL/分钟的速率以4g/m2到约41g/m2的总剂量给予所述受试者。
161.权利要求的装置160，其中所述装置是可植入的输注装置。
162.权利要求的装置161，其中所述可植入的输注装置是无源的输注装置。
163.权利要求的装置161，其中所述可植入的输注装置是有源的输注装置。
164.权利要求160-163中任一项的装置，其中所述组合物另外包括一种或多种选自以下的化疗剂：氟嘧啶类、嘧啶核苷类、嘌呤核苷类、抗叶酸物、铂类似物；蒽环类/蒽二酮类；表鬼臼毒素类；喜树碱类；激素和激素类似物；抗激素类；酶；蛋白质；抗体；长春花生物碱类；紫杉烷和紫杉烷类似物；抗微管药；烷化剂；埃坡霉素类；抗代谢物；拓扑异构酶抑制剂；含氮丙啶的化合物；抗病毒药；单克隆抗体；蛋白质；肽；酶；或细胞生长抑制剂。
165.权利要求的方法160，其中所述含二硫化合物是2，2’-二硫双乙烷磺酸二钠。
166.能够对有需要的受试者给予包括本发明的含二硫化合物的组合物的医疗装置，其中所述组合物以约1g/mL/分钟到约50g/mL/分钟的速率给予所述受试者。
167.权利要求的医疗装置166，其中所述装置是可植入的输注装置。
168.权利要求的医疗装置167，其中所述可植入的输注装置是无源的输注装置。
169.权利要求的装置167，其中所述可植入的输注装置是有源的输注装置。
170.权利要求166-169中任一项的装置，其中所述组合物另外包括一种或多种选自以下的化疗剂：氟嘧啶类、嘧啶核苷类、嘌呤核苷类、抗叶酸物、铂类似物；蒽环类/蒽二酮类；表鬼臼毒素类；喜树碱类；激素和激素类似物；抗激素类；酶；蛋白质；抗体；长春花生物碱类；紫杉烷和紫杉烷类似物；抗微管药；烷化剂；埃坡霉素类；抗代谢物；拓扑异构酶抑制剂；含氮丙啶的化合物；抗病毒药；单克隆抗体；蛋白质；肽；酶；或细胞生长抑制剂。
171.权利要求的方法166，其中所述含二硫化合物是2，2’-二硫双乙烷磺酸二钠。
172.能够对有需要的受试者给予包括本发明的含二硫化合物的组合物的医疗装置，其中所述组合物以渗透压度为血浆渗透压度正常范围的0.1到约5倍的速率给予所述受试者。
173.权利要求的装置172，其中所述装置是可植入的输注装置。
174.权利要求的装置173，其中所述可植入的输注装置是无源的输注装置。
175.权利要求的装置173，其中所述可植入的输注装置是有源的输注装置。
176.权利要求172-175中任一项的装置，其中所述组合物另外包括一种或多种选自以下的化疗剂：氟嘧啶类、嘧啶核苷类、嘌呤核苷类、抗叶酸物、铂类似物；蒽环类/蒽二酮类；表鬼臼毒素类；喜树碱类；激素和激素类似物；抗激素类；酶；蛋白质；抗体；长春花生物碱类；紫杉烷和紫杉烷类似物；抗微管药；烷化剂；埃坡霉素类；抗代谢物；拓扑异构酶抑制剂；含氮丙啶的化合物；抗病毒药；单克隆抗体；蛋白质；肽；酶；或细胞生长抑制剂。
177.权利要求172的方法，其中所述含二硫化合物是2，2’-二硫双乙烷磺酸二钠。
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