CN101827591A - 用于治疗癌症的限制点激酶(chk)和毛细血管扩张症突变(atm)抑制剂的组合 - Google Patents
用于治疗癌症的限制点激酶(chk)和毛细血管扩张症突变(atm)抑制剂的组合 Download PDFInfo
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Abstract
本发明描述包含限制点激酶(CHK)抑制剂或其药学上可接受的盐，和共济失调性毛细血管扩张症突变(ATM)抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。
Description
技术领域
本发明公开用于治疗癌症的疗法。
发明背景
目前主要选择化疗和射线照射用于治疗癌症，但由于这两种方法对正常组织产生强烈的不良反应，并且经常出现肿瘤细胞耐药，所以其治疗适用性严重受限。因此非常需要以不增加其毒性的方式改善治疗癌症的功效。在一些情况下，提高功效的一种方法是组合使用抗癌剂，其中所述组合产生比单独各种药物更好的疗效。
组合治疗方案将使更多疗法适用于患癌症的患者。例如，在一种可能的情况下，药物可增加恶性细胞对组合疗法其它药物的敏感性。在其它情况下，抗癌剂的组合可具有附加或甚至协同的疗效。
在临床前研究中具有治疗癌症潜能的一类具体治疗剂是ATM(共济失调性毛细血管扩张症突变)的抑制剂。ATM是检测DNA双链断裂(DSB)的主要蛋白，将该信息信号传递至细胞周期机构的是激酶ATM(共济失调性毛细血管扩张症突变)(Durocher和Jackson(2001)DNA-PK，ATM and ATR as sensors of DNA damage：variations on atheme？(作为DNA损伤传感器的DNA-PK、ATM和ATR：主题的改变？)Curr Opin Cell Biol，13：225-31，Abraham(2001)Cell cyclecheckpoint signaling through the ATM and ATR kinases(通过ATM和ATR激酶传递细胞周期限制点信号).Genes Dev.，15；2177-96).
ATM蛋白是～350kDa多肽，是磷脂酰肌醇(PI)3-激酶蛋白家族的成员，因为其羧基-末端区具有假定激酶域(Savitsky等(1995)A singleataxia telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase(具有类似于PI-3激酶产物的单一共济失调性毛细血管扩张症基因).Science，268：1749-53)。经典的PI 3-激酶如PI 3-激酶本身包含于信号转导和作为细胞内第二信使的磷酸化肌醇脂类(综述于Toker和Cantley(1997)Signalling through the lipid products of phosphoinositide-3-OH kinase(通过磷酸肌醇-3-OH激酶的脂类产物传递信号)，Nature，387：673-6)。
ATM是在共济失调性毛细血管扩张症(A-T)中基因突变的产物(Savitsky等(1995))。A-T是人类常染色体隐性遗传疾病，人群中发病率为1/100,000。A-T的特征在于多种使人衰弱的症状，包括进行性小脑变性、眼睛皮肤毛细血管扩张症、生长迟缓、免疫缺陷、癌症易感体质和早老症的某些特征(Lavin和Shiloh(1997)，The genetic defect inataxia-telangiectasia(在共济失调性毛细血管扩张症中的遗传缺陷).Annu.Rev.Immunol.，15：177-202；Shiloh(2001)，ATM and ATR：networking cellular responses to DNA damage(ATM和ATR：对DNA损伤的网络化细胞反应)，Curr.Opin.Genet.Dev.，11：71-7)。在细胞水平，A-T的特征在于高度染色体不稳定性、抗辐射DNA合成和对电离辐射(IR)和拟辐射药物的高度敏感性。此外，A-T细胞在辐射诱导的G1-S、S和G2-M细胞周期限制点有缺陷，所述限制点被认为可对DNA损伤起反应，阻止细胞周期，以便让基因组在DNA复制或有丝分裂之前修复(Lavin和Shiloh，1997)。这可能部分地反映以下事实：应对IR，A-T细胞表现出缺陷的或严重滞后的p53诱导。的确，在A-T细胞中IR暴露之后p53-介导的下游事件也缺陷。因此在IR-诱导的DNA损伤信号途径中ATM作用于p53上游。也已显示在电离辐射之后A-T细胞可蓄积DNA双链断裂物(dsb)，提示dsb修复缺陷。
已知ATM是对DNA DSB细胞反应的关键调控剂。因此通过小分子抑制这种激酶将使细胞对直接或间接诱导DNA DSB的电离辐射和化疗剂敏感。由此ATM抑制剂可用作癌症放疗和化疗的辅助剂。
具有治疗癌症潜能的另一类具体治疗剂是限制点1激酶(CHK1)的抑制剂。CHK1是细胞周期的重要调控元件(参阅如Prudhomme，Recent Patents on Anti-Cancer Drug Discovery(关于抗癌药物发现的最新专利)，2006，1：55)。个体细胞通过精确复制其染色体、然后使其分离进入单独的细胞中进行复制。这种DNA复制、染色体分离和分裂的周期通过细胞内维持各步骤顺序和确保每一步都精确实施的机制调控。这些过程的关键是细胞周期限制点(Hartwell等，Science，Nov 3，1989，246(4930)：629-34)，其中细胞可停滞以确保在周期继续进入有丝分裂之前有时间实施DNA修复机制。在细胞周期调控中关键的限制点实例是由限制点激酶2(CHK2)和p53调控的G1/S限制点和由Ser/Thr激酶限制点激酶1(CHK1)监控的内-S和G2/M限制点。因为由这些限制点诱导细胞周期停滞是细胞可克服放疗或化疗所致损伤的关键机制，所以用新药物消除这些限制点应增加肿瘤细胞对DNA损伤疗法的敏感性。设计可消除G2/M限制点的化合物的一种方法是开发关键性G2/M调控激酶CHK1的抑制剂，已显示这种方法在许多概念研究的证据中有效。(Koniaras等，Oncogene，2001，20：7453；Luo等，Neoplasia，2001，3：411；Busby等，Cancer Res.，2000，60：2108；Jackson等，Cancer Res.，2000，60：566)。
已确定几种CHK抑制剂。这些化合物包括氨基吡唑类、吲唑类、三环类化合物、尿素类、氨基甲酸酯类、二氮杂
酮、嘧啶类、苯并咪唑类、喹诺酮类和大环类化合物。(参阅如Prudhomme，Recent Patentson Anti-Cancer Drug Discovery(关于抗癌药物发现的最新专利)，2006，1：55，Janetka等，Curr Opin Drug Discovery Dev 2007，10(4))。2-脲基噻吩化合物和3-脲基噻吩化合物分别在WO03029241和WO03028731中被描述为CHK抑制剂。此外，稠合的三唑酮类在WO2004/081008中被描述为CHK抑制剂。CHK抑制剂还包括公开于WO2005/016909的噻吩甲酰胺；公开于WO 2005/066163的噻吩甲酰胺；和公开于WO2006/106326的取代的杂环。
发明概述
本发明涉及包含限制点激酶(CHK)抑制剂或其药学上可接受的盐，和共济失调性毛细血管扩张症突变(ATM)抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。已发现这种组合有助于其抗增殖(如抗癌)活性，因此可用于治疗人或动物体的方法。
附图简述
图1显示CHK抑制剂和ATM抑制剂组合同时添加和暴露时，对于NCI-H460显性失活(dn)p53细胞系的IC50图。
图2显示先是CHK抑制剂然后是ATM抑制剂这样的组合对于NCI-H460dnp53细胞系的IC50图。
图3显示先是ATM抑制剂然后是CHK抑制剂这样的组合对于NCI-H460dnp53细胞系的IC50图。
图4显示CHK抑制剂和ATM抑制剂组合同时添加和暴露，对于SW620细胞系的IC50图。
图5显示先是CHK抑制剂然后是ATM抑制剂这样的组合对于SW620细胞系的IC50图。
图6显示先是ATM抑制剂然后是CHK抑制剂这样的组合对于SW620细胞系的IC50图。
发明详述
本发明涉及包含CHK抑制剂或其药学上可接受的盐，和ATM抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。该组合可用于治疗或预防癌症的方法。癌症实例包括食管癌、骨髓瘤、肝细胞癌、胰腺癌、宫颈癌、尤文氏瘤、神经母细胞瘤、卡波氏肉瘤、卵巢癌、乳癌、结直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头颈癌、脑癌、肾癌、淋巴瘤和白血病。
CHK抑制剂
“CHK抑制剂”指可以抑制限制点1激酶活性和/或限制点2激酶活性的任何化合物或物质。限制点抑制剂可以是可结合和抑制CHK活性的拟肽(peptidomimetic)、蛋白质、肽、核酸、小分子、抗体或任何其它药物。在一个实例中，限制点抑制剂是核酸分子如短干扰核酸(siNA)、短干扰RNA(siRNA)、双链RNA(dsRNA)、微-RNA(miRNA)和短发卡RNA(shRNA)分子。此类分子的实例公开于US20060216747，其内容通过引用结合到本文中。
在另一个实例中，CHK抑制剂是小分子。应理解用于本发明方法的CHK抑制剂包括化合物游离形式或化合物药学上可接受的盐形式或者化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物形式。例如，CHK抑制剂包括公开于WO2005/066163的噻吩甲酰胺。这些CHK抑制剂可用有机合成领域技术人员熟知的多种方法制备，包括但不限于详细描述于WO 2005/066163的合成方法，其全部内容通过引用结合到本文中。所述作为CHK抑制剂的噻吩甲酰胺包括上述WO 2005/066163的化合物，如式(I)显示：
其中：
X选自NH、S和O；
Y选自CH或N；
R1选自氰基、异氰基、C1-6烷基、-NR11R12、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基，前提是R1不是噻吩基；其中R1可在一个或多个碳原子上被一个或多个R9任选取代；其中如果所述R1包含-NH-部份，所述部份的氮可被选自R10的基团任选取代；
R2和R3各自独立选自-C(＝O)NR6R7、-SO2NR16R17、-NHC(＝O)NHR4和-NHC(＝NR8)NH2；
R4选自H、OH、-NR11R12、苄基、C1-6烷氧基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、巯基、CHO、-CO芳基、-CO(C1-6烷基)、-CONR30R31、-CO2(C1-6烷基)、-CO2芳基、-CO2NR30R31、-S烷基、-SO(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-S芳基、-SO芳基、-SO2芳基、-SO2NR30R31和-(C1-6烷基)SO2NR30R31，其中R4可在一个或多个碳原子上被一个或多个R15任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部份，则氮可被选自R14的基团任选取代；
R6和R7各自独立选自H、OH、OCH3、C1-6烷氧基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、(C1-3烷基)NR11R12、-CH2CH2OH、环烷基和含有至少一个氮原子的5、6或7-元杂环基环，前提是R6和R7不都是H；或者R6和R7与它们连接的N一起结合形成杂环的环；其中R6和R7相互独立可在一个或多个碳原子上被一个或多个R18任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部份，则所述部份的氮可被选自R19的基团任选取代；
R8选自氰基、异氰基、-SO2(C1-6烷基)、-SO2-芳基、-SO2环烷基、-SO2环烯基、-SO2杂环基和CF3；其中R8可在一个或多个碳原子上被一个或多个R23任选取代；
R9、R15、R18、R23、R24和R33各自独立选自卤素、硝基、-NR30R31、氰基、异氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂环基、羟基、酮基(＝O)、-O(C1-6烷基)、-O芳基、-OCO烷基、-NHCHO、-N(C1-6烷基)CHO、-NHCONR30R31、-N(C1-6烷基)CONR30R31、-NHCO烷基、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHCO2H、-N(C1-6烷基)CO(C1-6烷基)、-NHSO2(C1-6烷基)、羧基、-脒基、-CHO、-CONR30R31、-CO(C1-6烷基)、-CO杂环基、-CO环烷基、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-CO2(芳基)、-CO2(NR30R31)、巯基、-S(C1-6烷基)、-SO(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2NR30R31；其中R9、R15、R18、R23、R24和R33相互独立可在碳上被一个或多个R20任选取代和在包含NH或NH2的任何部份的氮上被R21任选取代；
R10、R14、R19、R25和R34各自独立选自卤素、硝基、-NR30R31、氰基、异氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂环基、羟基、酮基(＝O)、-O(C1-6烷基)、-O芳基、-OCO烷基、-NHCHO、-N(C1-6烷基)CHO、-NHCONR30R31、-N(C1-6烷基)CONR30R31、-NHCO烷基、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHCO2H、-N(C1-6烷基)CO(C1-6烷基)、-NHSO2(C1-6烷基)、羧基、-脒基、-CHO、-CONR30R31、-CO(C1-6烷基)、-CO杂环基、-CO环烷基、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-CO2(芳基)、-CO2(NR30R31)、巯基、-S(C1-6烷基)、-SO(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2NR30R31；其中R10、R14、R19、R25和R34相互独立可在碳上被一个或多个R22任选取代和在包含NH或NH2的任何部份的氮上被R23任选取代；
R11和R12独立选自H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基；或者R11和R12与它们连接的N一起结合形成杂环的环；其中R11和R12相互独立可在碳上被一个或多个R33任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部份，则所述部份的氮可被选自R34的基团任选取代；
R16和R17各自独立选自H、OH、OCH3、C1-6烷氧基、NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、(C1-3烷基)NR11R12、-CH2CH2OH、环烷基、芳基或含有至少一个氮原子的5、6或7-元杂环基环，前提是R16和R17不都是H；或者R16和R17与它们连接的N一起结合形成任选取代的杂环；其中R16和R17相互独立可在一个或多个碳原子上被一个或多个R24任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部份，则所述部份的氮可被选自R25的基团任选取代；
R20、R22和R32各自独立选自卤素、硝基、-NR30R31、氰基、异氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂环基、羟基、酮基(＝O)、-O(C1-6烷基)、-O芳基、-OCO烷基、-NHCHO、-N(C1-6烷基)CHO、-NHCONR30R31、-N(C1-6烷基)CONR30R31、-NHCO烷基、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHCO2H、-N(C1-6烷基)CO(C1-6烷基)、-NHSO2(C1-6烷基)、羧基、-脒基、-CHO、-CONR30R31、-CO(C1-6烷基)、-CO杂环基、-CO环烷基、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-CO2(芳基)、-CO2(NR30R31)、巯基、-S(C1-6烷基)、-SO(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2NR30R31；其中R20、R21和R32相互独立可在碳上被一个或多个R26任选取代和在包含NH或NH2的任何部份的氮上被R27任选取代；
R21、R23和R35各自独立选自卤素、硝基、-NR30R31、氰基、异氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂环基、羟基、酮基(＝O)、-O(C1-6烷基)、-O芳基、-OCO烷基、-NHCHO、-N(C1-6烷基)CHO、-NHCONR30R31、-N(C1-6烷基)CONR30R31、-NHCO烷基、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHCO2H、-N(C1-6烷基)CO(C1-6烷基)、-NHSO2(C1-6烷基)、羧基、-脒基、-CHO、-CONR30R31、-CO(C1-6烷基)、-CO杂环基、-CO环烷基、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-CO2(芳基)、-CO2(NR30R31)、巯基、-S(C1-6烷基)、-SO(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2NR30R31；其中R21、R23和R35相互独立可在碳上被一个或多个R28任选取代和在包含NH的任何部份的氮上被R29任选取代；
R26和R28各自独立选自卤素、硝基、-NR30R31、氰基、异氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂环基、羟基、酮基(＝O)、-O(C1-6烷基)、-O芳基、-OCO烷基、-NHCHO、-N(C1-6烷基)CHO、-NHCONR30R31、-N(C1-6烷基)CONR30R31、-NHCO烷基、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHCO2H、-N(C1-6烷基)CO(C1-6烷基)、-NHSO2(C1-6烷基)、羧基、-脒基、-CHO、-CONR30R31、-CO(C1-6烷基)、-CO杂环基、-CO环烷基、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-CO2(芳基)、-CO2(NR30R31)、巯基、-S(C1-6烷基)、-SO(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2NR30R31；
R27和R29各自独立选自卤素、硝基、-NR30R31、氰基、异氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂环基、羟基、酮基(＝O)、-O(C1-6烷基)、-O芳基、-OCO烷基、-NHCHO、-N(C1-6烷基)CHO、-NHCONR30R31、-N(C1-6烷基)CONR30R31、-NHCO烷基、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHCO2H、-N(C1-6烷基)CO(C1-6烷基)、-NHSO2(C1-6烷基)、羧基、-脒基、-CHO、-CONR30R31、-CO(C1-6烷基)、-CO杂环基、-CO环烷基、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-CO2(芳基)、-CO2(NR30R31)、巯基、-S(C1-6烷基)、-SO(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2NR30R31；
R30和R31各自独立选自卤素、硝基、-NH2、氰基、异氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂环基、羟基、酮基(＝O)、-O(C1-6烷基)、-O芳基、-OCO烷基、-NHCHO、-N(C1-6烷基)CHO、-NHCONR11R12、-N(C1-6烷基)CONR11R12、-NHCO烷基、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHCO2H、-N(C1-6烷基)CO(C1-6烷基)、-NHSO2(C1-6烷基)、羧基、-脒基、-CHO、-CONR30R31、-CO(C1-6烷基)、-CO杂环基、-CO环烷基、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-CO2(芳基)、-CO2(NR30R31)、巯基、-S(C1-6烷基)、-SO(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2NR11R12；其中R30和R31相互独立可在碳上被一个或多个R32任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-或NH2部份，则所述部份的氮可被选自R35的基团任选取代；
或其药学上可接受的盐；
前提是当X是S；Y是CH；R2是C(＝O)NR6R7；和R3是NHC(＝O)NHR4时；则R1不能是
其中R5选自H、任选取代的碳环基或任选取代的C1-6烷基；进一步的前提是所述化合物不是
5-甲基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(1-乙基-哌啶-3-基)-酰胺；
[3-((S)-3-氨基-氮杂环庚烷-1-羰基)-5-乙基-噻吩-2-基]-脲；
2-吗啉-4-基-4-脲基-噻唑-5-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；
2-甲基-5-脲基-噁唑-4-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；
5-(4-氯代-苯基)-3-{3-[(R)-1-(2，2，2-三氟代-乙酰基)-哌啶-3-基]-脲基}-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；或
N-(3-{[(3S)-3-氨基氮杂环庚烷-1-基]羰基}-5-吡啶-2-基-2-噻吩基)脲。
特别重要的式(I)化合物包括下列化合物：
5-(3-氟代-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；
5-苯基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；
5-(3，5-二氟代-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；
5-(4-氟代-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；
5-(4-氯代-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；
5-(3-氯代-苯基)-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；
5-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-2-脲基-噻吩-3-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；
5-(4-氰基-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；
5-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；
5-(3，4-二氟代-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；
5-(3-氯代-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；
5-(2，3-二氟代-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；
5-(2，4-二氟代-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；
5-(3，5-二氟代-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；
5-苯基-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；
5-(4-氯代-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺。
其它CHK抑制剂包括公开于WO2006/106326的取代杂环，其通过引用结合到本文中。
除非在本说明书中另外说明，否则用于本说明书的命名法通常遵循Nomenclature of Organic Chemistry，Sections A，B，C，D，E，F，and H，Pergamon Press，Oxford，1979指出的实例和规则，其例示性化学结构名称和命名化学结构的规则通过引用结合到本文中。
定义用于上述式(I)的CHK抑制剂。用于本申请书时，术语“任选取代的”指该取代是任选的，因此指定原子可能未被取代。在需要取代的情况下，此类取代指指定原子上的任何数量的氢被选择的特定基团置换，前提是不超过指定原子的正常化学价，并且取代产生稳定的化合物。例如当取代基是酮基(即＝O)时，则原子上的2个氢被置换。当表示一种基团被“任选取代”或“取代”时，除非另外明确说明，否则合适的取代基实例包括下列基团：卤素、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、羟基、烷基羟基、羰基、酮基、-CH(OH)CH3、-CH2NH-烷基-OH、烷基-(OH)CH3、-O烷基、-OCO烷基、-NHCHO、-N-(烷基)-CHO、-NH-CO-氨基、-N-(烷基)-CO-氨基、-NH-CO烷基、-N-(烷基)-CO烷基、-羧基、-脒基、-CO-氨基、-CO-烷基、-CO2烷基、巯基、-S烷基、-SO(烷基)、-SO2(烷基)、-SO2-氨基、-烷基磺酰氨基、苯基、环烷基、杂环基和杂芳基、-烷基-NH-环烷基、-烷基-NH-任选取代的杂环基、-烷基-NH-烷基-OH、-C(＝O)OC(CH3)3、-N(CH3)2、-烷基-NH-烷基-任选取代的杂环基、烷基-芳基、烷基-多环基、烷基-氨基、烷基-羟基、-CH2NH-烷基-杂环基、-CH2NHCH2CH(CH3)2。如果将被取代的基团是环，则任选取代基还可选自：邻位-O(烷基)O-、邻位-OC(卤代烷基)O-、邻位-CH2O(烷基)O-、邻位-S(烷基)S-和-O(烷基)S-。这些取代基本身每种都可被进一步取代。此类进一步取代的合适实例包括上述任何合适的取代基。
术语“烃”单独或者作为后缀或前缀使用，指至多14个碳原子且只含有碳和氢原子的任何结构。
术语“烃基团”或“烃基”单独或者作为后缀或前缀使用，指从烃上脱除一个或多个氢产生的任何结构。
术语“烷基”单独或者作为后缀或前缀使用，指含有1-约12个碳原子的单价直链或支链烃基。除非另外说明，否则“烷基”通常既包括饱和烷基也包括不饱和烷基。
术语“烯基”单独或者作为后缀或前缀使用，指具有至少一个碳-碳双键和包含至少2以上-约12个碳原子的单价直链或支链烃基。
术语“亚烷基”单独或者作为后缀或前缀使用，指含有1-约12个碳原子的二价直链或支链烃基，将两个结构连接在一起。
术语“炔基”单独或者作为后缀或前缀使用，指具有至少一个碳-碳三键和含有至少2个以上-约12个碳原子的单价直链或直链烃基。
术语“环烷基”单独或者作为后缀或前缀使用，指含有至少3个以上-约12个碳原子的单价含环烃基。当环烷基包含不止一个环时，各环可以稠合或不稠合，包括双环基团。稠环通常指共用其间2个原子的至少2个环。
术语“环烯基”单独或者作为后缀或前缀使用，指具有至少一个碳-碳双键和含有至少3个以上-约12个碳原子的单价含环烃基。当环烯基包含不止一个环时，各环可以稠合或不稠合，包括双环基团。
术语“芳基”单独或者作为后缀或前缀使用，指具有一个或多个具有芳族特征(如4n+2个不定域电子)的多不饱和碳环、含有5个以上-约14个碳原子的烃基，其中基团位于芳环的碳上。
术语“烷氧基”单独或者作为后缀或前缀使用，指通式-O-R基团，其中-R选自烃基。例示性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、环丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。
术语“碳环基”预计包括脂环族和芳环族结构，其中由碳原子组成闭合的环。这些可包括稠合或桥接的多环系统。碳环基的环结构中可具有3-10个碳原子，在环结构中通常具有3、4、5、6和7个碳原子。例如，“C3-7碳环基”表示此类基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊二烯苯或苯基。
术语“杂环基”单独或者作为后缀或前缀使用，指具有一个或多个多价杂原子的含环结构或分子，在环中独立具有14个原子。杂环基可以饱和或不饱和，含有一个或多个双键，杂环基可包含不止一个环。当杂环基包含不止一个环时，各环可以稠合或不稠合。稠环通常指共用其间2个原子的至少2个环。杂环基可具有芳族特征或不具有芳族特征。
杂环基的实例包括但不限于1H-吲唑基、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑基、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、氮杂环辛烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基(benzimidazalonyl)、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氧戊环基、呋喃基、2，3-二氢呋喃基、2，5-二氢呋喃基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、高哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、环氧乙烷基、噁唑烷基
啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、嘌呤基、吡喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、N-氧化-吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、噻吩烷基、硫代四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、硫杂环丙烷基(thiiranyl)、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。
术语“7-元”、“6-元”和“5-元”用作前缀指具有分别包含7、6和5个环原子的环的基团。
术语“取代的”用作第一种结构、分子或基团的后缀，接着是一种或多种化学基团名称，指第二种结构、分子或基团是第一种结构、分子或基团的一个或多个氢被一种或多种所述化学基团置换的结果。例如，“被硝基取代的苯基”指硝基苯基。
术语“胺”或“氨基”单独或者作为后缀或前缀使用，指通式-NRR′的基团，其中R和R′独立选自氢或烃基。
术语卤素包括氟、氯、溴和碘。
“卤代”用作基团的前缀，指基团上的一个或多个氢被一个或多个卤素置换。
“RT”或“rt”指室温。
当任何变量(如R1、R4、Ra、Re等)不止一次出现在化合物的任何组成部分或式中时，其每次出现的定义独立于其每次在其它地方出现时的定义。因此，例如如果显示一种基团被0-3个R1取代，则所述基团可被0、1、2或3个R1基团任选取代，Re每次出现独立选自Re的定义。而且，只有当组合产生稳定化合物时才允许此类取代基和/或变量的组合。
本发明的各种化合物可存在具体的几何或立体异构形式。本发明包括所有此类化合物，包括顺式-和反式异构体、R-和S-对映体、非对映体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物及其它混合物，均被本发明范围所覆盖。在取代基如烷基中可存在其它不对称碳原子。所有此类异构体及其混合物预计都包括在本发明内。本文描述的化合物可具有不对称中心。可分离旋光性或外消旋形式的含有不对称取代原子的本发明化合物。在本领域众所周知如何制备旋光性形式，如通过拆分外消旋形式或通过用旋光性原料合成。当需要时，可用本领域已知的方法分离外消旋材料。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可存在于本文描述的化合物中，所有此类稳定的异构体都包括在本发明内。描述本发明化合物的顺式和反式几何异构体，可分离为异构体混合物或分离为单独的异构体形式。除非具体指出具体的立体化学或异构体形式，否则本发明预计包括结构的所有手性、非对映体、外消旋形式和所有几何异构形式。
当显示与取代基的键跨过连接环内2个原子的键时，则此类取代基可与环上任何原子结合。当列出取代基而没有标出此类取代基借以与指定式化合物的其余部份结合的原子时，则此类取代基可通过此类取代基中的任何原子结合。只有当此类组合产生稳定的化合物时才允许取代基和/或变量组合。
当在环结构内显示一个圈即
时，表示该环系统是芳基或杂芳基。
用于本文时，短语“保护基团”指防止有可能反应的官能团发生不需要的化学转化的临时取代基。此类保护基团的实例包括羧酸的酯、醇的甲硅烷基醚，以及醛和酮各自的缩醛和缩酮。已综述保护基团化学的领域(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基团)，3rd ed.；Wiley：New York，1999)。
用于本文时，“药学上可接受的”用于本文指在合理医学判断范围内，适合用于接触人和动物的组织、不产生过度毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症、具有合理的效益/风险比率的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
用于本文时，“药学上可接受的盐”指所公开化合物的衍生物，其中通过制备其酸或碱式盐修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱性或有机盐等。药学上可接受的盐包括例如用非毒性无机或有机酸形成的母体化合物的常用非毒性盐或季铵盐。例如，此类常用非毒性盐包括用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等衍生的盐；和用有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙基磺酸等制备的盐。
本发明药学上可接受的盐可用包含碱性或酸性部份的母体化合物通过常规化学方法合成。通常，可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的合适的碱或酸在水或有机溶剂或者两者混合物中反应制备此类盐；通常，优选非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适的盐的目录可参阅Remington′s PharmaceuticalSciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，1418页，其公开通过引用结合到本文中。
本领域已知制备这些化合物的方法，如描述于WO2005/066163，其通过引用结合到本文中。
ATM抑制剂：
“ATM抑制剂”指可抑制ATM活性的任何药物。ATM抑制剂可以是可结合和抑制ATM活性的拟肽、蛋白质、肽、核酸、小分子、抗体或任何其它药物。在一个实例中，ATM抑制剂是抗体。在另一个实例中，ATM抑制剂是小分子。例如，先前已描述ATM小分子抑制剂，如描述于公开的PCT申请WO 03/070726(通过引用结合到本文中)。ATM抑制剂具有以下通用结构：
在此类广泛多种化合物范围内的进一步的ATM抑制剂描述于公开的PCT申请WO 2005/016919(通过引用结合到本文中)。显示描述于WO 03/070726和WO 2005/016919的ATM抑制剂可使细胞对电离辐射或DNA双链断裂化疗敏感和抑制逆转录病毒转导和复制。
在本发明一方面，ATM抑制剂可选自式(Ib)化合物：
及其异构体、盐、溶剂合物、化学上保护形式和前药。式(I)化合物具有化学名称：2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-N-[5-(6-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-9H-噻吨-2-基]-乙酰胺。
具体来讲，重要的是式(Ib)化合物的以下异构体：
式(Ib(1))化合物是顺式-形式，2-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-N-[5-(6-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-9H-噻吨-2-基]-乙酰胺。式(Ib(2))化合物的两种非对映体是反式-形式，2-((2S，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-N-[5-(6-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-9H-噻吨-2-基]-乙酰胺和2-((2R，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-N-[5-(6-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-9H-噻吨-2-基]-乙酰胺。
本领域已知制备这些化合物的方法，例如描述于PCT/GB2006/003230，其通过引用结合到本文中。
用于以上式(Ib)的ATM抑制剂的定义：
异构体、盐、溶剂合物、保护形式和前药
某些化合物可存在一种或多种具体的几何、旋光、对映体、非对映体、差向异构、立体异构、互变异构、构象或端基异构形式，包括但不限于顺式-和反式-形式；E-和Z-形式；c-、t-和r-形式；内-和外-形式；R-、S-和内消旋-形式；D-和L-形式；d-和l-形式；(+)和(-)形式；酮-、烯醇-和烯醇盐-形式；顺-和反-形式；向斜-和背斜-形式；α-和β-形式；轴向和赤道形式；船-、椅-、扭-、封套-和半椅-形式；及其组合，在下文统称为“异构体”(或“异构形式”)。
注意除非如下文关于互变异构形式的讨论，否则用于本文的术语“异构体”特别不包括结构(或构造)异构体(即原子之间的连接不同，而不仅是原子空间位置不同的异构体)。例如，提到甲氧基，-OCH3，不应视为提到其结构异构体羟基甲基，-CH2OH。同样，提到邻-氯代苯基不应视为提到其结构异构体间-氯代苯基。但是，提到一类结构可以完全包括落在该种类范围内的结构异构形式(如C1-7烷基包括正丙基和异丙基；丁基包括正-、异-、仲-和叔丁基；甲氧基苯基包括邻-、间-和对-甲氧基苯基)。
以上排除在外的情况不涉及互变异构形式，例如，酮-、烯醇-和烯醇盐-形式，如在例如以下互变异构对中：酮/烯醇(下文示例)、亚胺/烯胺、酰胺/亚胺醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亚硝基/羟基偶氮和硝基/异硝基。
注意术语“异构体”特别包括具有一种或多种同位素取代的化合物。例如，H可为任何同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可为任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可为任何同位素形式，包括16O和18O等。
除非另外说明，否则提到具体的化合物包括所有此类异构形式，包括(完全或部份)外消旋体及其它混合物。制备(如不对称合成)和分离(如分步结晶和层析手段)此类异构形式的方法是本领域已知的，或者容易通过改变本文指出的方法或已知方法以已知方式获得。
本发明第一方面的化合物包括如上描述式(I)的异构体。例如，2-((2S，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-N-[5-(6-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-9H-噻吨-2-基]-乙酰胺和2-((2R，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-N-[5-(6-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-9H-噻吨-2-基]-乙酰胺。特别优选对应于2-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-N-[5-(6-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-9H-噻吨-2-基]-乙酰胺的异构形式。
除非另外说明，否则提到具体的化合物还包括其离子、盐、溶剂合物和被保护形式，例如如下讨论。
可能适合或需要制备、纯化和/或处理活性化合物对应的盐，例如药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例讨论于Berge等，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。
例如，化合物的官能团(可能为阴离子)可用于与合适的阳离子形成盐。合适的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子如Na+和K+、碱土阳离子如Ca2+和Mg2+及其它阳离子如Al3+。合适的有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即NH4 +)和取代的铵离子(如NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)。一些合适的取代的铵离子实例衍生自：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和三羟甲基氨基甲烷，以及氨基酸，如赖氨酸和精氨酸。常见的季铵离子实例是N(CH3)4 +。
同样，化合物的官能团(可能为阳离子)可用于与合适的阴离子形成盐。合适的无机阴离子的实例包括但不限于用以下无机酸衍生的那些：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。合适的有机阴离子的实例包括但不限于用以下有机酸衍生的那些：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、棕榈酸、乳酸、苹果酸、扑酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、天冬氨酸、苯甲酸、肉桂酸、丙酮酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、草酸、泛酸、羟乙基磺酸、缬草酸、乳糖酸和葡糖酸。合适的聚合阴离子实例包括但不限于用以下聚合酸衍生的阴离子：鞣酸、羧甲基纤维素。
可能适合或需要制备、纯化和/或处理活性化合物对应的溶剂合物。术语“溶剂合物”用于本文常规含义指溶质(如活性化合物、活性化合物的盐)和溶剂的复合物。如果溶剂是水，通常可将溶剂合物称为水合物，如一水合物、二水合物、三水合物等。
可能适合或需要制备、纯化和/或处理化学保护形式的活性化合物。术语“化学保护形式”用于本文指其中一个或多个反应性官能团被保护避免发生不良化学反应，即为被保护或保护基团(也称为被掩蔽或掩蔽基团或被阻滞或阻滞基团)形式的化合物。通过保护反应性官能团，可进行涉及其它未保护反应性官能团的反应，不影响被保护基团；通常可在后续步骤脱除保护基团，不显著影响分子的其余部份。参阅例如Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)(T.Green和P.Wuts，Wiley，1999)。
例如，可将醛或酮基分别保护为缩醛或缩酮，其中通过与例如伯醇反应将羰基(＞C＝O)转化为二醚(＞C(OR)2)。通过在酸的存在下用显著过量水水解很容易再产生醛或酮基。
可能适合或需要制备、纯化和/或处理前药形式的活性化合物。术语“前药”用于本文指代谢(如在体内)后得到所需活性化合物的化合物。通常，前药无活性，或者活性小于活性化合物，但可提供有利的处理、给药或代谢特性。
例如，一些前药是活性化合物的酯(如生理学上可接受的代谢不稳定的酯)。在代谢过程中，酯基裂开以得到活性药物。
另外，一些前药被酶激活以得到活性化合物或者在进一步化学反应后得到活性化合物的化合物。例如，前药可以是糖衍生物或其它糖苷共轭物，或者可以是氨基酸酯衍生物。
首字母缩略词
为方便起见，用众所周知的缩写代表许多化学部份，包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(nPr)、异丙基(iPr)、正丁基(nBu)、叔丁基(tBu)、正己基(nHex)、环己基(cHex)、苯基(Ph)、联苯基(biPh)、苄基(Bn)、萘基(naph)、甲氧基(MeO)、乙氧基(EtO)、苯甲酰基(Bz)、乙酰基(Ac)、1，3-二(二苯基膦)丙烷(dppf)。
为方便起见，用众所周知的缩写代表许多化学化合物，包括但不限于甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(i-PrOH)、甲基乙基酮(MEK)、醚或乙醚(Et2O)、乙酸(AcOH)、二氯甲烷(亚甲基氯，DCM)、三氟乙酸(TFA)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)和二甲基亚砜(DMSO)。
CHK和ATM组合
术语“组合”指同时、单独或按顺序给药。在本发明一方面“组合”指同时给药。在本发明另一方面“组合”指单独给药。在本发明又一方面“组合”指按顺序给药。当按顺序或单独给药时，给予第二种成分推迟的时间不应太长，以免丧失组合的协同和/或附加作用的优点。
治疗
当提到癌症时，可指治疗食管癌、骨髓瘤、肝细胞癌、胰腺癌、宫颈癌、尤文氏瘤、神经母细胞瘤、卡波氏肉瘤、卵巢癌、乳癌、结直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头颈癌、脑癌如恶性胶质瘤、肾癌、淋巴瘤、胃癌、宫颈癌、结肠癌、甲状腺癌、皮肤癌和白血病。还可用组合治疗淋巴系的造血系统肿瘤(包括急性淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤和Burketts淋巴瘤)、髓系的造血系统肿瘤(包括急性和慢性骨髓性白血病和前髓细胞白血病)、间质源性肿瘤(包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤)及其它肿瘤(包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、神经母细胞瘤和神经胶质瘤)。
治疗癌症还指治疗确定的一种或多种原发性肿瘤和进展的一种或多种原发性肿瘤。在本发明另一方面治疗癌症涉及治疗转移灶。在本发明另一方面治疗癌症涉及治疗确定的一种或多种原发性肿瘤和进展的一种或多种原发性肿瘤。
因此根据本发明，提供在需要这样治疗的温血动物如人中治疗癌症的方法，包括给予所述动物有效量的CHK抑制剂或其药学上可接受的盐，以及有效量的ATM抑制剂或其药学上可接受的盐。
根据本发明一方面，提供包含CHK抑制剂或其药学上可接受的盐的药用组合物，以及包含ATM抑制剂或其药学上可接受的盐的药用组合物，用于治疗癌症。
根据本发明另一方面，提供CHK抑制剂或其药学上可接受的盐与ATM抑制剂或其药学上可接受的盐的组合用于制备用于在温血动物如人中治疗癌症的药物的用途。
根据本发明又一方面，提供CHK抑制剂或其药学上可接受的盐与ATM抑制剂或其药学上可接受的盐的组合用于在温血动物如人中治疗癌症的用途。
本发明另一方面提供CHK抑制剂或其药学上可接受的盐与ATM抑制剂或其药学上可接受的盐的组合在制备药物中的用途，所述药物用作癌症疗法的辅助剂或者加强肿瘤细胞对电离辐射或化疗剂治疗的反应。
本发明其它更多方面提供抑制ATM和/或CHK活性，包括给予患者CHK抑制剂或其药学上可接受的盐与ATM抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。
本发明其它更多方面提供抑制细胞增殖，包括给予患者CHK抑制剂或其药学上可接受的盐与ATM抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。
药用组合物可采用适合口服给药的形式如作为片剂或胶囊剂；适合胃肠外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)的形式如无菌溶液、混悬液或乳液；适合局部给药的形式如霜剂或软膏剂；或者适合直肠给药的形式如栓剂。
优选单独、一种接着一种地给予组合。在一个实施方案中，口服给予ATM抑制剂，静脉内给予CHK抑制剂。在另一个实施方案中，CHK和ATM都口服给药。
通常以每天1g或1g以下但大于2.5mg的单位剂量将CHK抑制剂或其药学上可接受的盐给予温血动物，预计这将提供治疗有效的剂量。但是，必要时日剂量将改变，取决于受治疗的主体、具体给药途径和正治疗的疾病的严重度。因此最佳剂量可由治疗任何具体患者的医生决定。具体来讲可将CHK以每天小于250mg的单位剂量给予温血动物。在本发明另一方面，可将CHK以每天小于130mg的单位剂量给予温血动物。在本发明又一方面，可将CHK以每天小于50mg的单位剂量给予温血动物。
通常以例如约20mg-1g活性成分的单位剂量将ATM抑制剂或其药学上可接受的盐给予温血动物。可将ATM配制在含有50mg、100mg、250mg或500mg活性成分的常规片剂中用于口服给药。日口服剂量通常大于150mg，例如150-750mg范围，优选200-500mg范围。对于单一剂型，可将活性成分用合适和常规量的赋形剂调配，所述赋形剂可占总组合物重量约5-约98％。剂量单位形式将通常包含约20mg-约500mg各种活性成分。但是必要时将改变日剂量，取决于受治疗主体、具体给药途径和正治疗的疾病的严重度。因此最佳剂量可由治疗任何具体患者的医生决定。
根据本发明又一方面，提供用于治疗癌症的药盒，所述药盒包含如上所述CHK抑制剂或其药学上可接受的盐和如上所述ATM抑制剂或其药学上可接受的盐；任选配备使用说明书。
实施例
CHK-ATM组合
利用细胞活力终点，进行组合实验以评估CHK抑制剂5-(3-氟代-苯基)-3-脲基-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺使细胞对ATM抑制剂2-[(2，6)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-N-[5-(6-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-9H-噻吨-2-基]乙酰胺敏感的能力。
当使用单种药物时，选择的细胞系对每种化合物都相对不敏感。具体来讲，使用先前已明确对CHK抑制比表达野生型p53的细胞更敏感的具有钝性p53的两种细胞系。检验并比较化合物同时添加和暴露的作用与按顺序添加化合物接着同时暴露的作用。
用于本研究的细胞系是内源性表达突变型p53的SW620，和稳定转染以表达显性失活p53的NCI-H460dnp53。在第0天将细胞接种在96孔板上，从第1天开始，用单种药物或同时用两种药物处理4天。对于按顺序添加，在第1天将CHK抑制剂给予细胞24小时，接着在第2天加入ATM抑制剂，再继续暴露于两种药物72小时。使用恒定浓度的CHK抑制剂，该浓度先前已明确在单药使用时不具有活性。将ATM抑制剂给予细胞以产生完全剂量-效应曲线。表1为用于各种细胞系的药物浓度实例。在这些实验中，手动添加CHK抑制剂，自动装置添加ATM抑制剂。
表1所用化合物浓度(uM)
| 细胞系 | CHK抑制剂 | ATM抑制剂的最高浓度 |
| SW620 | 0.28 | 30 |
| NCI-H460dnp53 | 0.33 | 30 |
用MTS比色测定在第5天测量细胞活力。针对单独使用ATM抑制剂相比于组合使用情况，将剂量(所用药物浓度，uM)与未受影响的部份(Fu)的关系绘图。对CHK恒定浓度的重复点也进行绘图。通过比较单药与组合的剂量-效应曲线分析数据(参阅表2和图1-6)。
表2用作单药相比于与AZD7762组合时的ATM抑制剂的代表性IC50*(uM)
| 实验的细胞系或数目 | 单独ATM抑制剂 | 同时ATM抑制剂+CHK抑制剂 | CHK抑制剂，接着是ATM抑制剂 | ATM抑制剂，接着是CHK抑制剂 |
| NCI-H460dnp53 | ＞30uM | 1.7 | 4.4 | 3.8 |
| 实验的细胞系或数目 | 单独ATM抑制剂 | 同时ATM抑制剂+CHK抑制剂 | CHK抑制剂，接着是ATM抑制剂 | ATM抑制剂，接着是CHK抑制剂 |
| SW620 | 7.0 | 1.9 | 6.0 | 3.4 |
| 实验数目 | 2 | 2 | 2 | 2 |
*IC＝抑制浓度
Claims (12)
1.一种组合，所述组合包含限制点激酶(CHK)抑制剂或其药学上可接受的盐，和共济失调性毛细血管扩张症突变(ATM)抑制剂或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的组合，其中限制点激酶(CHK)抑制剂选自式(I)化合物：
其中：
X选自NH、S和O；
Y选自CH或N；
R1选自氰基、异氰基、C1-6烷基、-NR11R12、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基，前提是R1不是噻吩基；其中R1可在一个或多个碳原子上被一个或多个R9任选取代；其中如果所述R1包含-NH-部份，所述部份的氮可被选自R10的基团任选取代；
R2和R3各自独立选自-C(＝O)NR6R7、-SO2NR16R17、-NHC(＝O)NHR4和-NHC(＝NR8)NH2；
R4选自H、OH、-NR11R12、苄基、C1-6烷氧基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、巯基、CHO、-CO芳基、-CO(C1-6烷基)、-CONR30R31、-CO2(C1-6烷基)、-CO2芳基、-CO2NR30R31、-S烷基、-SO(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-S芳基、-SO芳基、-SO2芳基、-SO2NR30R31和-(C1-6烷基)SO2NR30R31，其中R4可在一个或多个碳原子上被一个或多个R15任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部份，则氮可被选自R14的基团任选取代；
R6和R7各自独立选自H、OH、OCH3、C1-6烷氧基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、(C1-3烷基)NR11R12、-CH2CH2OH、环烷基和含有至少一个氮原子的5、6或7-元杂环基环，前提是R6和R7不都是H；或者R6和R7与它们连接的N一起结合形成杂环的环；其中R6和R7相互独立可在一个或多个碳原子上被一个或多个R18任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部份，则所述部份的氮可被选自R19的基团任选取代；
R8选自氰基、异氰基、-SO2(C1-6烷基)、-SO2-芳基、-SO2环烷基、-SO2环烯基、-SO2杂环基和CF3；其中R8可在一个或多个碳原子上被一个或多个R23任选取代；
R9、R15、R18、R23、R24和R33各自独立选自卤素、硝基、-NR30R31、氰基、异氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂环基、羟基、酮基(＝O)、-O(C1-6烷基)、-O芳基、-OCO烷基、-NHCHO、-N(C1-6烷基)CHO、-NHCONR30R31、-N(C1-6烷基)CONR30R31、-NHCO烷基、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHCO2H、-N(C1-6烷基)CO(C1-6烷基)、-NHSO2(C1-6烷基)、羧基、-脒基、-CHO、-CONR30R31、-CO(C1-6烷基)、-CO杂环基、-CO环烷基、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-CO2(芳基)、-CO2(NR30R31)、巯基、-S(C1-6烷基)、-SO(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2NR30R31；其中R9、R15、R18、R23、R24和R33相互独立可在碳上被一个或多个R20任选取代和在包含NH或NH2的任何部份的氮上被R21任选取代；
R10、R14、R19、R25和R34各自独立选自卤素、硝基、-NR30R31、氰基、异氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂环基、羟基、酮基(＝O)、-O(C1-6烷基)、-O芳基、-OCO烷基、-NHCHO、-N(C1-6烷基)CHO、-NHCONR30R31、-N(C1-6烷基)CONR30R31、-NHCO烷基、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHCO2H、-N(C1-6烷基)CO(C1-6烷基)、-NHSO2(C1-6烷基)、羧基、-脒基、-CHO、-CONR30R31、-CO(C1-6烷基)、-CO杂环基、-CO环烷基、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-CO2(芳基)、-CO2(NR30R31)、巯基、-S(C1-6烷基)、-SO(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2NR30R31；其中R10、R14、R19、R25和R34相互独立可在碳上被一个或多个R22任选取代和在包含NH或NH2的任何部份的氮上被R23任选取代；
R11和R12独立选自H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基；或者R11和R12与它们连接的N一起结合形成杂环的环；其中R11和R12相互独立可在碳上被一个或多个R33任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部份，则所述部份的氮可被选自R34的基团任选取代；
R16和R17各自独立选自H、OH、OCH3、C1-6烷氧基、NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、(C1-3烷基)NR11R12、-CH2CH2OH、环烷基、芳基或含有至少一个氮原子的5、6或7-元杂环基环，前提是R16和R17不都是H；或者R16和R17与它们连接的N一起结合形成任选取代的杂环；其中R16和R17相互独立可在一个或多个碳原子上被一个或多个R24任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部份，则所述部份的氮可被选自R25的基团任选取代；
R20、R22和R32各自独立选自卤素、硝基、-NR30R31、氰基、异氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂环基、羟基、酮基(＝O)、-O(C1-6烷基)、-O芳基、-OCO烷基、-NHCHO、-N(C1-6烷基)CHO、-NHCONR30R31、-N(C1-6烷基)CONR30R31、-NHCO烷基、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHCO2H、-N(C1-6烷基)CO(C1-6烷基)、-NHSO2(C1-6烷基)、羧基、-脒基、-CHO、-CONR30R31、-CO(C1-6烷基)、-CO杂环基、-CO环烷基、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-CO2(芳基)、-CO2(NR30R31)、巯基、-S(C1-6烷基)、-SO(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2NR30R31；其中R20、R21和R32相互独立可在碳上被一个或多个R26任选取代和在包含NH或NH2的任何部份的氮上被R27任选取代；
R21、R23和R35各自独立选自卤素、硝基、-NR30R31、氰基、异氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂环基、羟基、酮基(＝O)、-O(C1-6烷基)、-O芳基、-OCO烷基、-NHCHO、-N(C1-6烷基)CHO、-NHCONR30R31、-N(C1-6烷基)CONR30R31、-NHCO烷基、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHCO2H、-N(C1-6烷基)CO(C1-6烷基)、-NHSO2(C1-6烷基)、羧基、-脒基、-CHO、-CONR30R31、-CO(C1-6烷基)、-CO杂环基、-CO环烷基、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-CO2(芳基)、-CO2(NR30R31)、巯基、-S(C1-6烷基)、-SO(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2NR30R31；其中R21、R23和R35相互独立可在碳上被一个或多个R28任选取代和在包含NH的任何部份的氮上被R29任选取代；
R26和R28各自独立选自卤素、硝基、-NR30R31、氰基、异氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂环基、羟基、酮基(＝O)、-O(C1-6烷基)、-O芳基、-OCO烷基、-NHCHO、-N(C1-6烷基)CHO、-NHCONR30R31、-N(C1-6烷基)CONR30R31、-NHCO烷基、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHCO2H、-N(C1-6烷基)CO(C1-6烷基)、-NHSO2(C1-6烷基)、羧基、-脒基、-CHO、-CONR30R31、-CO(C1-6烷基)、-CO杂环基、-CO环烷基、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-CO2(芳基)、-CO2(NR30R31)、巯基、-S(C1-6烷基)、-SO(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2NR30R31；
R27和R29各自独立选自卤素、硝基、-NR30R31、氰基、异氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂环基、羟基、酮基(＝O)、-O(C1-6烷基)、-O芳基、-OCO烷基、-NHCHO、-N(C1-6烷基)CHO、-NHCONR30R31、-N(C1-6烷基)CONR30R31、-NHCO烷基、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHCO2H、-N(C1-6烷基)CO(C1-6烷基)、-NHSO2(C1-6烷基)、羧基、-脒基、-CHO、-CONR30R31、-CO(C1-6烷基)、-CO杂环基、-CO环烷基、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-CO2(芳基)、-CO2(NR30R31)、巯基、-S(C1-6烷基)、-SO(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2NR30R31；
R30和R31各自独立选自卤素、硝基、-NH2、氰基、异氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂环基、羟基、酮基(＝O)、-O(C1-6烷基)、-O芳基、-OCO烷基、-NHCHO、-N(C1-6烷基)CHO、-NHCONR11R12、-N(C1-6烷基)CONR11R12、-NHCO烷基、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHCO2H、-N(C1-6烷基)CO(C1-6烷基)、-NHSO2(C1-6烷基)、羧基、-脒基、-CHO、-CONR30R31、-CO(C1-6烷基)、-CO杂环基、-CO环烷基、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-CO2(芳基)、-CO2(NR30R31)、巯基、-S(C1-6烷基)、-SO(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2NR11R12；其中R30和R31相互独立可在碳上被一个或多个R32任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-或NH2部份，则所述部份的氮可被选自R35的基团任选取代；
或其药学上可接受的盐；
前提是当X是S；Y是CH；R2是C(＝O)NR6R7；和R3是NHC(＝O)NHR4时；则R1不能是
其中R5选自H、任选取代的碳环基或任选取代的C1-6烷基；进一步的前提是所述化合物不是
5-甲基-2-脲基-噻吩-3-羧酸(1-乙基-哌啶-3-基)-酰胺；
[3-((S)-3-氨基-氮杂环庚烷-1-羰基)-5-乙基-噻吩-2-基]-脲；
2-吗啉-4-基-4-脲基-噻唑-5-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；
2-甲基-5-脲基-噁唑-4-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；
5-(4-氯代-苯基)-3-{3-[(R)-1-(2，2，2-三氟代-乙酰基)-哌啶-3-基]-脲基}-噻吩-2-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺；或
N-(3-{[(3S)-3-氨基氮杂环庚烷-1-基]羰基}-5-吡啶-2-基-2-噻吩基)脲；
或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1或2的组合，其中ATM选自式(Ib)化合物：
或其药学上可接受的盐。
4.一种药用组合物，所述药用组合物包含权利要求1-3的组合，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
5.一种在需要这样治疗的温血动物如人中治疗癌症的方法，包括给予所述动物有效量的权利要求1-3中任一项的组合。
6.权利要求1-3中任一项的组合，所述组合用作药物。
7.权利要求1-3的组合在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中治疗癌症。
8.用于治疗癌症的含有权利要求1-3的组合的组合。
9.权利要求4-8的方法或用途或组合，其中癌症是食管癌、骨髓瘤、肝细胞癌、胰腺癌、宫颈癌、尤文氏瘤、神经母细胞瘤、卡波氏肉瘤、卵巢癌、乳癌、结直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头颈癌、脑癌、肾癌、淋巴瘤和白血病。
10.权利要求9的方法或用途或组合，其中癌症处于转移状态。
11.权利要求9的方法或用途或组合，其中癌症处于非转移状态。
12.权利要求9的方法或用途或组合，其中癌症是产生骨转移的肾癌、甲状腺癌、肺癌、乳癌或前列腺癌。
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| PB01 | Publication | ||
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