CN101821229A - 三环类胺化合物 - Google Patents
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Abstract
具有调节类视黄醇的生理活性的作用、且可用作药物有效成分的通式(I)所示的化合物：
R1表示氢原子或C1-6烷基；A和B表示-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-；X表示-N(R2)-(R2表示氢原子或C1-6烷基)、-CO-、-C(＝N-R3)-(R3表示氢原子或C1-6烷基)或-C(＝C(R4)(R5))-(R4和R5分别独立表示氢原子或C1-6烷基)；Ar表示芳基二基或杂芳基二基。
Description
技术领域
本发明涉及具有调节类视黄醇的生理活性作用的三环类胺化合物。
背景技术
视黄酸(维生素A酸)是维生素A的活性代谢产物，其具有使处于发生过程中的未成熟细胞向具有特异功能的成熟细胞分化的作用、以及细胞的增殖促进作用和生命维持作用等极其重要的生理作用。将视黄酸和具有视黄酸样生物活性的化合物统称为“类视黄醇”。
已经明确机体内被视为类视黄醇的全反式视黄酸抑制动物细胞的增殖、分化或细胞死亡等。已知迄今为止合成的各种维生素A衍生物、例如日本特开昭61-22047号公报和日本特开昭61-76440号公报记载的苯甲酸衍生物、以及Journal of Medicinal Chemistry，31(11)，2182，1988中记载的化合物等也具有同样的生理作用。并且，Adv.DrugRes.，24，81，1993和J.Med.Chem.，48，5875，2005中例示了各种的合成类视黄醇。例如，研究表明4-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]苯甲酸(Am80)也发挥与视黄酸类似(但不同)的生理活性(Cell Structure Funct.，16，113，1991；Biochem.Biophys.Res.Com.，166，1300，1990)。此外，研究显示：含杂环的羧酸衍生物(日本特开平9-71566号公报)等各种的化合物具有视黄酸样活性。
关于类视黄醇，有人将其作为用于治疗或预防皮肤病、自身免疫疾病、脂质或糖质的代谢性疾病、脑神经疾病、恶性肿瘤的药物进行了多方面的临床前和临床研究。例如，发现类视黄醇对治疗或预防上皮组织角化症、风湿病、延迟型过敏反应、多发性硬化症、自身免疫疾病、骨病、白血病或某种癌症或脑神经疾病、脊髓损伤、动脉硬化、血管狭窄或再狭窄、血管新生的调控等循环系统疾病、糖尿病和脂质代谢异常有用。如上所述，类视黄醇的特征在于：具有多种生物活性、药理活性和治疗对象疾病。但由于该多样性，从作用和作用部位的选择性、吸收排泄等体内动态、副作用的观点考虑，还未必能说类视黄醇作为令人满意的药物已实际应用。
另一方面，作为类视黄醇的作用调节剂，已知有4-[5H-2，3-(2，5-二甲基-2，5-己醇(ヘキサノ))-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-基]苯甲酸和4-[1，3-二氢-7，8-(2，5-二甲基-2，5-己醇)-2-氧代基-2H-1，4-苯并二氮杂
-5-基]-苯甲酸等苯并二氮杂衍生物(国际公开WO97/11061)。此外，还已知可用作类视黄醇作用调节剂的类视黄醇受体作用剂(国际公开WO99/24415)。虽然这些化合物本身不具有类视黄醇作用、或者其类视黄醇作用微弱，但具有显著增强视黄酸等类视黄醇作用的作用，暗示对维生素A缺乏症、上皮组织角化症、风湿病、延迟性过敏反应、骨病、或白血病或某种癌症的治疗或预防有用。
关于类视黄醇的生理活性的表达，已经证明存在类视黄醇X受体(RXR，以9-顺式-视黄酸作为配体)。已经明确：类视黄醇X受体与视黄酸受体(RAR)形成二聚物，引发或抑制基因的转录，调节视黄酸的生理活性表达(Mangelsdorf，D.J.等人.，Nature，345，第224-229页)。已经清楚类视黄醇X受体(RXR)除了与视黄酸受体(RAR)结合以外，还与活性维生素D3的核内受体、被认为参与脂肪代谢的PPAR和其他受体类结合，抑制与这些受体结合的类视黄醇、维生素D3或甲状腺素等生理活性物质的作用的表达(Mangelsdorf，D.J.等人，The Retinoids，第2版，Ravan Press，第319-350页，1994)。认为可用作类视黄醇作用调节剂的上述化合物作用于RXR，除了抑制类视黄醇的作用的表达外，还抑制维生素D3或甲状腺素等生理活性物质的作用的表达。
专利文献1：国际公开WO97/11061
专利文献2：国际公开WO99/24415
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的课题在于提供：具有调节类视黄醇的生理活性的作用、且可用作药物有效成分的新型化合物。
解决课题的方法
本发明人为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现：下述通式所示的化合物具有增强类视黄醇的生理活性的作用。本发明基于上述发现而完成。
即，通过本发明，提供下述通式(I)所示的化合物、其盐或其酯：
[化学式1]
[式中，R1表示氢原子或C1-6烷基；A和B分别独立表示-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-；X表示-N(R2)-(R2表示氢原子或C1-6烷基)、-CO-、-C(＝N-R3)-(R3表示氢原子或C1-6烷基)、或-C(＝C(R4)(R5))-(R4和R5分别独立表示氢原子或C1-6烷基)；Ar表示芳基二基或杂芳基二基]。
根据上述发明的优选方式，提供上述通式(I)所示的化合物、其盐或其酯，其中，R1为氢原子或甲基，A和B均为-(CH2)3-或均为-(CH2)4-，X为-N(R2)-(R2表示氢原子或C1-6烷基)，Ar为亚苯基或嘧啶二基。
从另一角度考虑，通过本发明，提供含有上述通式(I)所示的化合物、生理学上可接受的其盐或其酯的药物。该药物作为RXR激动剂，例如可以用于增强类视黄醇作用等。
通过本发明，还提供上述通式(I)所示的化合物、生理学上可接受的其盐或其酯在制造上述药物中的应用、以及属于核内受体超家族(Evans，R.M.，Science，240，第889页，1988)的受体、优选类视黄醇受体(RAR、RXR、PPAR、FXR、LXR和Nurr等)所参与的疾病的预防和/或治疗方法，该方法包括下述步骤：对包括人在内的哺乳类动物给予有效量的上述通式(I)所示的化合物、生理学上可接受的其盐或其酯。
具体实施方式
在本说明书中，作为烷基，可以是包含直链状、支链状、环状或它们的组合的烷基中的任一种。具有烷基部分的其他取代基(烷氧基等)的烷基部分亦同。
作为R1所示的C1-6烷基，优选直链状或支链状烷基，更优选直链状或支链状C1-4烷基，进一步优选甲基。特别优选R1为氢原子或甲基，最优选R1为氢原子的情形。R1所示的C1-6烷基可以具有取代基。对取代基种类、取代位置和取代基个数没有特别限定。作为取代基，例如可以使用卤原子(氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)、羟基、烷氧基、氨基、氧代基等，但并不限于这些。
A和B分别独立表示-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-，但优选A和B均为-(CH2)3-或均为-(CH2)4-。A和B均为-(CH2)3-时，优选R1为氢原子或甲基；当A和B均为-(CH2)4-时，优选R1为氢原子。A和B所示的三亚甲基或四亚甲基可以具有取代基。对取代基种类、取代位置和取代基个数没有特别限定。作为取代基，例如有：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤原子(氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)、羟基、烷氧基、氨基、氧代基等，但并不限于这些。
在X所表示的-N(R2)-、-CO-、-C(＝N-R3)-或-C(＝C(R4)(R5))-中，R2、R3、R4和R5表示氢原子或C1-6烷基，但作为C1-6烷基，可以使用直链状、支链状、环状或包含它们的组合的烷基，例如可以使用甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基甲基、正戊基、新戊基、环丙基乙基、环丁基甲基、正己基、环己基等，但并不限于这些。例如优选氢原子、甲基、环丙基甲基等。作为X，优选-N(R2)-；作为R2，优选氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基甲基等。
作为构成Ar所表示的芳基二基的芳环，可以是单环性芳环，也可以是缩合芳环，可以使用6～14元芳环。更具体而言，例如有苯环或萘环等，但作为芳环，优选苯环。对芳基二基的结合位置没有特别限定，可以在能够结合的任意位置进行结合。例如，当为亚苯基时，可以是1，2-亚苯基、1，3-亚苯基或1，4-亚苯基中的任一个。
对构成Ar所表示的杂芳基二基的杂芳环中所含的杂原子种类和个数没有特别限定，但优选含有选自氮原子、氧原子和硫原子的1个或2个以上杂原子作为环构成原子的杂芳环。含有2个以上杂原子时，它们可以相同也可以不同。杂芳环可以是单环性杂芳环，也可以是缩合杂芳环。更具体而言，例如有吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、三嗪环、喹啉环、异喹啉环、喹唑啉环、酞嗪环、喹噁啉环、萘啶环、噌啉环、噻吩环、呋喃环、吡咯环、咪唑环、吡唑环、三唑环、四唑环、噁唑环、噻唑环、苯并噻唑环、苯并呋喃环、吲哚环、吲唑环、苯并咪唑环、苯并三唑环、苯并噁唑环、嘌呤环等，但并不限于这些。其中优选嘧啶环。对杂芳基二基的结合位置没有特别限定，可以在能够结合的任意位置结合。例如，当为嘧啶二基时，可以是2，4-嘧啶二基、2，5-嘧啶二基、4，5-嘧啶二基中的任一个。
Ar在芳基二基或杂芳基二基的环上可以存在取代基。对取代基种类、取代位置和取代基个数没有特别限定。取代基的例子有：例如C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤原子(氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)、羟基、烷氧基、氨基、氧代基等，但并不限于这些。
通式(I)所示的本发明化合物有时以酸加成盐或碱加成盐等盐的形式存在，但在本发明范围内还包含任一种盐。酸加成盐的例子有：盐酸盐或氢溴酸盐等无机酸盐；或对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、草酸盐或酒石酸盐等有机酸盐。作为碱加成盐，例如可以使用钠盐、钾盐、镁盐或钙盐等金属盐；铵盐、或三乙胺盐或乙醇胺盐等有机胺盐等。此外，还可以以甘氨酸盐等氨基酸盐的形式存在。
作为通式(I)所示的本发明化合物的酯，优选生理学上可接受的酯。优选的酯残基的具体例子有：例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苄基、乙酰氧基甲基、1-(乙酰氧基)乙基、丙酰氧基甲基、1-(丙酰氧基)乙基、丁酰氧基甲基、1-(丁酰氧基)乙基、异丁酰氧基甲基、1-(异丁酰氧基)乙基、戊酰氧基甲基、1-(戊酰氧基)乙基、异戊酰氧基甲基、1-(异戊酰氧基)乙基、新戊酰氧基甲基、1-(新戊酰氧基)乙基、甲氧基羰基氧基甲基、1-(甲氧基羰基氧基)乙基、乙氧基羰基氧基甲基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、丙氧基羰基氧基甲基、1-(丙氧基羰基氧基)乙基、异丙氧基羰基氧基甲基、1-(异丙氧基羰基氧基)乙基、丁氧基羰基氧基甲基、1-(丁氧基羰基氧基)乙基、异丁氧基羰基氧基甲基、1-(异丁氧基羰基氧基)乙基、叔丁氧基羰基氧基甲基、1-(叔丁氧基羰基氧基)乙基、环戊烷羰基氧基甲基、1-(环戊烷羰基氧基)乙基、环己烷羰基氧基甲基、1-(环己烷羰基氧基)乙基、环戊氧基羰基氧基甲基、1-(环戊氧基羰基氧基)乙基、环己氧基羰基氧基甲基、1-(环己氧基羰基氧基)乙基、苯甲酰氧基甲基、1-(苯甲酰氧基)乙基、苯氧基羰基氧基甲基、1-(苯氧基羰基氧基)乙基、(5-甲基-2-氧代基-1，3-二氧杂环戊烯(ジオキソレン)-4-基)甲基或2-三甲基甲硅烷基乙基等，但并不限于这些。
根据取代基的种类，本发明化合物有时会具有1个或2个以上不对称碳，基于这些不对称碳的任意光学异构体、光学异构体的任意混合物、外消旋体、基于2个以上不对称碳的非对映异构体、非对映异构体的任意混合物等均包含在本发明的范围内。并且，游离化合物或盐的形态的化合物的任意水合物或溶剂合物也包含在本发明的范围内。
在本说明书的实施例中，具体说明上述通式(I)所包含的上述优选化合物的制备方法。因此，在这些制备方法中适当选择所使用的起始原料、反应试剂和反应条件等，根据需要对这些制备方法进行适当修饰或改变，从而可以制备本发明范围内所包含的所有化合物。但本发明化合物的制备方法并不限于在实施例中具体说明的方法。
通式(I)所示化合物或其盐具有增强类视黄醇样的生理活性(代表性的例子有细胞分化作用、细胞增殖促进作用和生命维持作用等)的作用。虽然未必拘泥于任何特定理论，但本发明的化合物或其盐发挥类视黄醇X受体(RXR)激动剂的作用，其除了与视黄酸受体(RAR)结合以外，还与活性维生素D3的核内受体、被认为参与脂肪代谢的PPAR或FXR、LXR、Nurr等受体类结合，可以增强与上述受体结合的类视黄醇、维生素D3或甲状腺素等生理活性物质的作用的表达。关于类视黄醇作用增强性的化合物的评价方法，在国际公开WO97/11061中有记载，该领域技术人员通过参照上述出版物可以容易地确认本发明的药物的作用。
因此，例如在将视黄酸或具有视黄酸样生物活性的Am80等类视黄醇作为用于预防和/或治疗维生素A缺乏症、上皮组织角化症、干癣、变应性疾病、风湿病等免疫系统疾病、骨病、白血病或癌症的药物进行给药时，通式(I)所示的化合物或其盐可以用作该类视黄醇的作用增强剂。另外，即使在为了治疗和/或预防上述疾病而未给予类视黄醇时，通式(I)所示的化合物或其盐也具有增强机体内已经存在的视黄酸的作用的作用，因此其还可单独用作用于治疗和/或预防上述疾病的药物的有效成分。
并且，通式(I)所示的化合物或其盐还可以用作与属于核内受体超家族的受体结合而发挥生理作用的类固醇化合物、维生素D3等维生素D化合物或甲状腺素等生理活性物质的作用增强剂，例如还可以用作用于预防和/或治疗糖尿病、动脉硬化症、高脂血症、高胆固醇血症、骨病、脑神经疾病、风湿病或免疫系统疾病等疾病的药物的有效成分。通式(I)所示的化合物或其盐还可以调节PPAR、LXR、FXR和Nurr等核内受体所参与的生物活性，因此即使在含有与上述受体结合的配体的药物的给药量较通常的给药量少时，也可以有效地达到预防和/或治疗上述疾病。
通式(I)所示化合物的酯可以用作通式(I)所示化合物的前体药物，同样可以用作药物的有效成分。
本发明的药物含有上述通式(I)所示化合物、生理学上可接受的其盐或其酯中的1种或2种以上作为有效成分。作为本发明的药物，可以将上述物质本身进行给药，但优选以按照该领域技术人员所周知的方法能够制造的口服用或胃肠外用药物组合物的形式进行给药。作为适于口服给药的药物用组合物，例如有片剂、胶囊剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、溶液剂和糖浆剂等；作为适于胃肠外给药的药物组合物，例如有注射剂、点滴剂、栓剂、吸入剂、滴眼剂、滴鼻剂、软膏剂、霜剂、贴剂、经皮吸收剂或经粘膜吸收剂等。
作为用于制备上述药物组合物的制剂用添加剂，例如有：赋形剂、崩解剂或崩解辅助剂、粘合剂、润滑剂、包衣剂、色素、稀释剂、基质、溶解剂或助溶剂、等渗剂、pH调节剂、稳定化剂、喷射剂和胶粘剂等，该领域技术人员可以根据药物组合物的形态适当选择上述添加剂，可以将2种以上组合使用。上述药物组合物中可以进一步混合1种或2种以上其他的类视黄醇等有效成分。
对本发明药物的给药量没有特别限定，可以根据患者的体重和年龄、疾病的种类和症状、以及给药途径等通常应该考虑的各种因素适当增减。例如口服给药时，成人每天可以按照0.01～1,000mg左右的范围进行使用。在用作同时或分别给药的类视黄醇的作用增强剂时，优选边确认该类视黄醇的作用表达边适当选择给药量。
实施例
以下，通过实施例进一步具体说明本发明，但本发明的范围并不限于下述实施例的范围。在下述实施例中，Me表示甲基，Et表示乙基。
例1
(1)2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯(フエナレン)
将2.00g 2，3，3a，4，5，6-六氢-非那烯-1-酮的70ml无水四氢呋喃溶液冷却至0℃，缓慢加入1.62g硼氢化钠和2.85g氯化铝。将反应混合物加热回流3小时，之后冷却至0℃，用乙酸乙酯稀释。缓慢加入冰直至不再起泡，之后升至室温，搅拌一夜。用乙酸乙酯萃取，有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(展开溶剂；正己烷)进行纯化，得到1.47g标记化合物(收率80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.26-1.40(2H，m)，1.70-1.84(2H，m)，1.85-2.00(4H，m)，2.52-2.63(1H，m)，2.78-2.82(4H，m)，6.89(1H，d，J＝7.5Hz)，7.02(1H，t，J＝7.5Hz)
(2)1-(5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基(フエナレニル))乙酮
向0.250g氯化铝的3ml二硫化碳悬浮液中加入0.16ml乙酰氯。在室温下搅拌5分钟，之后在0℃下缓慢加入0.250g溶于2ml二硫化碳中的2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯。在0℃下搅拌1小时，之后在室温下搅拌1小时，将反应混合物注入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(展开溶剂；乙酸乙酯∶正己烷＝1∶500)进行纯化，得到0.139g 1-(5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-1-非那烯基)乙酮(收率45％)和0.135g标记化合物(收率43％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.26-1.40(2H，m)，1.77-2.02(6H，m)，2.55(3H，s)，2.56-2.60(1H，m)，2.82-2.87(4H，m)，7.50(2H，s)
(3)5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯甲酸(フエナレンカルボン酸)
将9.2ml 2.5N的氢氧化钠水溶液冷却至0℃，缓慢加入0.30ml溴，之后用1.5ml 1，4-二噁烷稀释，得到黄色溶液。将0.380g1-(5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)乙酮的5ml水和10ml1，4-二噁烷溶液冷却至0℃，缓慢加入之前制备的黄色溶液，在0℃下搅拌10分钟，之后在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，加入10％的亚硫酸钠水溶液，之后用2N的盐酸水溶液调节至酸性，用氯仿萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得残余物用乙酸乙酯-正己烷进行重结晶，得到0.338g为无色针晶(熔点208-209℃)的标记化合物(收率88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.26-1.41(2H，m)，1.73-1.86(2H，m)，1.88-2.05(4H，m)，2.54-2.65(1H，m)，2.82-2.88(4H，m)，7.64(2H，s)
(4)5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基胺(フエナレニルアミン)
向0.320g 5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯甲酸的2ml无水苯溶液中加入3ml亚硫酰氯，加热回流2小时。减压浓缩，将所得残余物的10ml无水四氢呋喃溶液冷却至0℃，加入0.290g叠氮化钠的1ml水溶液，在0℃下搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二乙醚萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得残余物溶于7ml乙酸和3ml水中，加热回流一夜。放置冷却后，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液使之呈碱性，之后用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得残余物溶于10ml甲醇中，加入5ml浓盐酸，加热回流3小时。放置冷却后，用二乙醚稀释，用2N的盐酸水溶液萃取。水层用2N的氢氧化钠水溶液调节至碱性，用二乙醚萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(展开溶剂；乙酸乙酯∶正己烷＝1∶50)进行纯化，得到0.260g标记化合物(收率94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.22-1.34(2H，m)，1.66-1.80(2H，m)，1.81-1.93(4H，m)，2.40-2.54(1H，m)，2.69-2.74(4H，m)，3.43(2H，br-s)，6.29(2H，s)
(5)4-[(5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)氨基]苯甲酸乙酯
[化学式2]
将0.250g 5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基胺和0.360g 4-碘苯甲酸乙酯溶于5ml无水甲苯中，加入0.024g三(二亚苄基丙酮)合二钯、0.036g(±)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘和0.455g碳酸铯，在氩气流下、80℃下搅拌一夜。放置冷却后，将反应混合物注入冰水中，用二乙醚萃取。有机层用2N的盐酸水溶液、水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(展开溶剂；乙酸乙酯∶正己烷＝1∶50)进行纯化，得到0.160g标记化合物(收率36％)。用氯仿-正己烷进行重结晶，得到无色针晶(熔点154-155℃)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.26-1.38(2H，m)，1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，1.71-1.85(2H，m)，1.87-1.99(4H，m)，2.49-2.60(1H，m)，2.76-2.80(4H，m)，4.46(2H，q，J＝7.2Hz)，5.86(1H，br-s)，6.73(2H，s)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，7.90(2H，d，J＝9.0Hz)
(6)4-[(5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)氨基]苯甲酸
[化学式3]
向0.154g 4-[(5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)氨基]苯甲酸乙酯的12ml乙醇悬浮液中加入3ml 20％的氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌一夜。将反应混合物用2N的盐酸水溶液调节至酸性，之后用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得残余物用乙酸乙酯-正己烷进行重结晶，得到0.125g为淡褐色针晶(熔点204-205℃)的标记化合物(收率89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.26-1.40(2H，m)，1.72-1.86(2H，m)，1.88-2.00(4H，m)，2.50-2.60(1H，m)，2.77-2.81(4H，m)，5.93(1H，br-s)，6.76(2H，s)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.95(2H，d，J＝8.7Hz)
例2
(1)4-[N-甲基-(5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)氨基]苯甲酸甲酯
[化学式4]
向0.012g 60％氢化钠的3ml N，N-二甲基甲酰胺悬浮液中加入0.030g溶于2ml N，N-二甲基甲酰胺中的4-[(5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)氨基]苯甲酸，在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入0.02ml碘甲烷，在室温下搅拌一夜，之后加入饱和氯化铵水溶液，用二乙醚萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(展开溶剂；乙酸乙酯∶正己烷＝1∶80)进行纯化，定量得到0.033g标记化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.28-1.42(2H，m)，1.72-1.86(2H，m)，1.87-2.00(4H，m)，2.52-2.63(1H，m)，2.76-2.80(4H，m)，3.31(3H，s)，3.85(3H，s)，6.72(2H，d，J＝8.7Hz)，6.74(2H，s)，7.84(2H，d，J＝8.7Hz)
(2)4-[N-甲基-(5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)氨基]苯甲酸
[化学式5]
向0.033g 4-[N-甲基-(5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)氨基]苯甲酸甲酯的10ml乙醇悬浮液中加入1ml 20％的氢氧化钠水溶液，在50℃下搅拌一夜。放置冷却后，将反应混合物用2N的盐酸水溶液调节至酸性，用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得残余物用乙醇-氯仿进行重结晶，得到0.027g为无色针晶(熔点288-289℃)的标记化合物(收率87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)：δ1.29-1.42(2H，m)，1.72-1.86(2H，m)，1.88-2.01(4H，m)，2.54-2.62(1H，m)，2.75-2.80(4H，m)，3.31(3H，s)，6.72(2H，d，J＝9.0Hz)，6.75(2H，s)，7.85(2H，d，J＝9.0Hz)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.23(2H，td，J＝11.7，4.5Hz)，1.62-1.74(2H，m)，1.78-1.94(4H，m)，2.50-2.53(1H，m)，2.67-2.72(4H，m)，3.21(3H，s)，6.68(2H，d，J＝8.7Hz)，6.72(2H，s)，7.69(2H，d，J＝8.7Hz)
例3
(1)4-[N-乙基-(5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)氨基]苯甲酸乙酯
[化学式6]
向0.009g 60％氢化钠的2ml N，N-二甲基甲酰胺悬浮液中加入0.037g溶于1ml N，N-二甲基甲酰胺中的4-[(5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)氨基]苯甲酸乙酯，在室温下搅拌15分钟。向反应混合物中加入0.02ml溴乙烷，在室温下搅拌2小时，之后加入饱和氯化铵水溶液，用二乙醚萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(展开溶剂；乙酸乙酯∶正己烷＝1∶50)进行纯化，得到0.036g标记化合物(收率90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，1.29-1.42(2H，m)，1.72-1.86(2H，m)，1.87-2.01(2H，m)，2.53-2.63(1H，m)，2.75-2.80(4H，m)，3.74(2H，q，J＝7.2Hz)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，6.65(2H，d，J＝8.7Hz)，6.72(2H，s)，7.82(2H，d，J＝8.7Hz)
(2)4-[N-乙基-(5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)氨基]苯甲酸
[化学式7]
向0.036g 4-[N-乙基-(5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)氨基]苯甲酸乙酯的5ml乙醇悬浮液中加入1ml 20％的氢氧化钠水溶液，在50℃下搅拌一夜。放置冷却后，将反应混合物用2N的盐酸水溶液调节至酸性，用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得残余物用乙醇进行重结晶，得到0.026g为无色针晶(熔点284-285℃)的标记化合物(收率79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，1.29-1.43(2H，m)，1.76-1.86(2H，m)，1.88-2.00(4H，m)，2.53-2.64(1H，m)，2.77-2.81(4H，m)，3.75(2H，q，J＝7.2Hz)，6.65(2H，d，J＝8.7Hz)，6.73(2H，s)，7.85(2H，d，J＝8.7Hz)
例4
(1)4-[N-环丙基甲基-(5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)氨基]苯甲酸乙酯
[化学式8]
向0.009g 60％氢化钠的2ml N，N-二甲基甲酰胺悬浮液中加入0.033g溶于1ml N，N-二甲基甲酰胺中的4-[(5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)氨基]苯甲酸乙酯，在室温下搅拌15分钟。向反应混合物中加入0.02ml溴甲基环丙烷，在室温下搅拌2小时，之后加入饱和氯化铵水溶液，用二乙醚萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(展开溶剂；乙酸乙酯∶正己烷＝1∶50)进行纯化，得到0.037g标记化合物(收率97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.16(2H，q，J＝4.8Hz)，0.46-0.53(2H，m)，1.11-1.21(1H，m)，1.28-1.43(2H，m)，1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，1.72-1.86(2H，m)，1.87-2.01(4H，m)，2.52-2.63(1H，m)，2.75-2.79(4H，m)，3.54(2H，d，J＝6.6Hz)，4.31(2H，q，J＝7.2Hz)，6.69(2H，d，J＝8.7Hz)，6.74(2H，s)，7.82(2H，d，J＝8.7Hz)
(2)4-[N-环丙基甲基-(5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)氨基]苯甲酸
[化学式9]
向0.037g 4-[N-环丙基甲基-(5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)氨基]苯甲酸乙酯的5ml乙醇悬浮液中加入1ml 20％的氢氧化钠水溶液，在50℃下搅拌一夜。放置冷却后，将反应混合物用2N的盐酸水溶液调节至酸性，用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得残余物用氯仿-正己烷进行重结晶，得到0.028g为无色针晶(熔点214-216℃)的标记化合物(收率82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.17(2H，q，J＝5.7Hz)，0.48-0.54(2H，m)，1.14-1.22(2H，m)，1.29-1.43(2H，m)，1.75-1.86(2H，m)，1.89-2.00(4H，m)，2.53-2.62(2H，m)，2.77-2.80(4H，m)，3.55(2H，d，J＝6.3Hz)，6.68(2H，d，J＝8.7Hz)，6.75(2H，s)，7.86(2H，d，J＝8.7Hz)
例5
(1)2-[(5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯
[化学式10]
向0.100g 5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基胺中加入0.101g 2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯和0.400g碳酸钾，在110℃下搅拌一夜。放置冷却后，向反应混合物中加入水，用氯仿萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(展开溶剂；乙酸乙酯∶正己烷＝1∶20)进行纯化，得到0.167g标记化合物(收率93％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.25-1.35(2H，m)，1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，1.71-1.85(2H，m)，1.87-1.99(4H，m)，2.51-2.59(1H，m)，2.80-2.85(4H，m)，3.86(2H，q，J＝7.2Hz)，7.13(2H，s)，7.83(1H，br-s)，8.94(2H，s)
(2)2-[(5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)氨基]嘧啶-5-甲酸
[化学式11]
向0.055g 2-[(5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯的5ml乙醇悬浮液中加入1ml 20％的氢氧化钠水溶液，在50℃下搅拌3小时。放置冷却后，将反应混合物用2N的盐酸水溶液调节至酸性，用氯仿萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得残余物用乙醇-氯仿进行重结晶，得到0.045g为无色针晶(熔点296-298℃)的标记化合物(收率90％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.14-1.23(2H，m)，1.63-1.71(2H，m)，1.77-1.90(4H，m)，2.22-2.28(1H，m)，2.65-2.70(4H，m)，7.17(2H，s)，8.66(2H，s)，9.75(1H，s)
例6
2-[N-甲基-(5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)氨基]嘧啶-5-甲酸
[化学式12]
向0.008g 60％氢化钠的2ml N，N-二甲基甲酰胺悬浮液中加入0.032g溶于1ml N，N-二甲基甲酰胺中的2-[(5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯，在室温下搅拌10分钟。向反应混合物中加入0.015ml碘甲烷，搅拌一夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用二乙醚萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得残余物悬浮于5ml乙醇中，加入1ml 20％的氢氧化钠水溶液，在50℃下搅拌3小时。放置冷却后，将反应混合物用2N的盐酸水溶液调节至酸性，用氯仿萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得残余物用乙醇进行重结晶，得到0.027g为无色针晶(熔点255-256℃)的标记化合物(收率87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.34-1.43(2H，m)，1.72-1.86(2H，m)，1.88-1.95(4H，m)，2.53-2.62(1H，m)，2.80-2.84(4H，m)，3.55(3H，s)，6.81(2H，s)，8.91(2H，s)
例7
2-[N-乙基-(5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)氨基]嘧啶-5-甲酸
[化学式13]
向0.008g 60％氢化钠的2ml N，N-二甲基甲酰胺悬浮液中加入0.032g溶于1ml N，N-二甲基甲酰胺中的2-[(5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯，在室温下搅拌10分钟。向反应混合物中加入0.017ml溴乙烷，搅拌一夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用二乙醚萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得残余物悬浮于5ml乙醇中，加入1ml 20％的氢氧化钠水溶液，在50℃下搅拌3小时。放置冷却后，将反应混合物用2N的盐酸水溶液调节至酸性，用氯仿萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得残余物用氯仿-正己烷进行重结晶，得到0.023g为无色针晶(熔点252-253℃)的标记化合物(收率77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，1.34-1.43(2H，m)，1.75-1.85(2H，m)，1.89-1.98(4H，m)，2.54-2.63，1H，m)，2.80-2.84(4H，m)，4.02(2H，q，J＝7.2Hz)，6.76(2H，s)，8.89(2H，s)
例8
2-[N-环丙基甲基-(5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)氨基]嘧啶-5-甲酸
[化学式14]
向0.009g 60％氢化钠的2ml N，N-二甲基甲酰胺悬浮液中加入0.035g溶于1ml N，N-二甲基甲酰胺中的2-[(5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯，在室温下搅拌10分钟。向反应混合物中加入0.025ml溴甲基环丙烷，搅拌一夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用二乙醚萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得残余物悬浮于5ml乙醇中，加入1ml 20％的氢氧化钠水溶液，在50℃下搅拌3小时。放置冷却后，将反应混合物用2N的盐酸水溶液调节至酸性，用氯仿萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(展开溶剂；乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)进行纯化，得到0.039g为淡黄色无定形的标记化合物(收率96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.25(2H，dd，J＝10.8，4.8Hz)，0.44-0.50(2H，m)，1.15-1.23(1H，m)，1.30-1.43(2H，m)，1.75-1.85(2H，m)，1.88-1.98(4H，m)，2.54-2.62(1H，m)2.82(4H，br-dd，J＝8.1，4.5Hz)，3.86(2H，d，J＝7.2Hz)，6.80(2H，s)，8.79(2H，s)
例9
(1)3a-甲基-2，3，3a，4-四氢-1H-非那烯
将2.14g 3a-甲基-2，3，3a，4，5，6-六氢-1-非那烯酮(フエナレノン)的70ml无水四氢呋喃溶液冷却至0℃，缓慢加入1.62g硼氢化钠和2.85g氯化铝。将反应混合物加热回流3小时，之后冷却至0℃，用乙酸乙酯稀释。缓慢加入冰直至不再起泡，之后升至室温，搅拌一夜。用乙酸乙酯萃取，有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(展开溶剂；正己烷)进行纯化，得到1.83g标记化合物(收率97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.16(3H，s)，1.64(1H，td，J＝13.1，3.4Hz)，1.74(1H，dt，J＝12.8，3.4Hz)，1.79-1.89(1H，m)，1.92-2.04(1H，m)，2.10(1H，dd，J＝17.1，6.3Hz)，2.27(1H，dt，J＝17.1，2.7Hz)，2.77-2.83(2H，m)5.89-5.95(1H，m)，6.45(1H，dd，J＝9.6，3.0Hz)，6.85(1H，d，J＝7.5Hz)，6.92(1H，d，J＝7.5Hz)，7.03(1H，t，J＝7.5Hz)
(2)3a-甲基-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯
将1.83g 3a-甲基-2，3，3a，4-四氢-1H-非那烯溶于12ml乙醇中，加入0.183g 10％的钯碳，在氢气流下搅拌6小时。将反应混合物通过硅藻土(セライト)进行过滤，之后将滤液的溶剂减压浓缩，所得残余物用使用了少量硅胶的硅胶柱层析(展开溶剂；正己烷)进行纯化，得到1.74g标记化合物(收率94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.17(3H，s)，1.51(2H，td，J＝13.1，5.1Hz)，1.66(2H，dt，J＝13.1，4.1Hz)，1.74-1.86(2H，m)，1.98-2.14(2H，m)，2.79(2H，dt，J＝17.1，8.6Hz)，2.91(2H，ddd，J＝17.1，8.1，3.5Hz)，6.88(2H，dd，J＝7.5，0.8Hz)，7.00(1H，dd，J＝8.1，6.6Hz)
(3)1-(6a-甲基-5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)乙酮
在-10℃下向1.62g氯化铝的25ml二硫化碳悬浮液中加入1.00ml乙酰氯。在-10℃下搅拌20分钟，之后缓慢加入1.74g溶于15ml二硫化碳中的3a-甲基-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯，缓慢升至室温。在室温下搅拌30分钟，之后将反应混合物注入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(展开溶剂；乙酸乙酯∶正己烷＝1∶500)进行纯化，得到1.63g 1-(6a-甲基-5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-1-非那烯基)乙酮(收率77％)和0.465g标记化合物(收率22％)。用正己烷进行重结晶，得到无色棱晶(熔点100-101.5℃)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.17(3H，s)，1.51(2H，td，J＝13.0，4.8Hz)，1.70(2H，dt，J＝13.0，4.1Hz)，1.78-1.89(2H，m)，1.99-2.15(2H，m)，2.55(3H，s)，2.82(2H，dt，J＝17.1，8.6Hz)，2.97(2H，ddd，J＝17.3，7.9，3.3Hz)，7.48(2H，s)
(4)6a-甲基-5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯甲酸
将9.3ml 2.5N的氢氧化钠水溶液冷却至0℃，缓慢加入0.30ml溴，之后用10ml 1，4-二噁烷稀释，得到黄色溶液。将0.409g 1-(6a-甲基-5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)乙酮的5ml水和10ml 1，4-二噁烷溶液冷却至0℃，缓慢加入之前制备的黄色溶液，在0℃下搅拌30分钟，之后在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，加入10％的亚硫酸钠水溶液，之后用2N的盐酸水溶液调节至酸性，用氯仿萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得残余物用乙酸乙酯-正己烷进行重结晶，得到0.333g为无色针晶(熔点213-215℃)的标记化合物(收率81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.17(3H，s)，1.52(2H，td，J＝13.1，5.1Hz)，1.70(2H，dt，J＝13.1，4.1Hz)，1.78-1.89(2H，m)，1.99-2.15(2H，m)，2.84(2H，dt，J＝17.3，8.6Hz)，2.97(2H，ddd，J＝17.3，8.1，3.6Hz)，7.62(2H，s)
(5)6a-甲基-5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基胺
向0.165g 6a-甲基-5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯甲酸的3ml无水苯溶液中加入1ml亚硫酰氯，加热回流2小时。减压浓缩，将所得残余物的5ml无水四氢呋喃溶液冷却至0℃，加入0.140g叠氮化钠的0.5ml水溶液，在0℃下搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二乙醚萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得残余物溶于5ml乙酸和2ml水中，加热回流一夜。放置冷却后，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液使之呈碱性，之后用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得残余物溶于5ml甲醇中，加入3ml浓盐酸，加热回流3小时。放置冷却后，用10％碳酸钠水溶液调节至碱性，用二乙醚萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(展开溶剂；乙酸乙酯∶正己烷＝1∶50)进行纯化，得到0.138g标记化合物(收率96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.13(3H，s)，1.46(2H，td，J＝12.9，5.1Hz)，1.62(2H，dt，J＝12.9，4.1Hz)，1.71-1.82(2H，m)，1.94-2.10(2H，m)，2.69(2H，dt，J＝17.1，8.6Hz)，2.81(2H，ddd，J＝17.4，8.0，3.5Hz)，3.40(2H，br-s)，6.27(2H，s)
(7)4-[(6a-甲基-5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)氨基]苯甲酸乙酯
[化学式15]
将0.290g 6a-甲基-5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基胺和0.390g 4-碘苯甲酸乙酯溶于5ml无水甲苯中，加入0.026g三(二亚苄基丙酮)合二钯、0.036g(±)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘和0.493g碳酸铯，在氩气流下、80℃下搅拌一夜。放置冷却后，将反应混合物注入冰水中，用二乙醚萃取。有机层用2N的盐酸水溶液、水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(展开溶剂；乙酸乙酯∶正己烷＝1∶50)进行纯化，得到0.261g标记化合物(收率52％)。用氯仿-正己烷进行重结晶，得到无色针晶(熔点135-137℃)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.17(3H，s)，1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，1.50(2H，td，J＝12.9，5.1Hz)，1.68(2H，dt，J＝12.9，4.1Hz)，1.75-1.86(2H，m)，1.98-2.15(2H，m)，2.75(2H，dt，J＝17.3，8.6Hz)，2.88(2H，ddd，J＝17.3，7.8，3.3Hz)，4.33(2H，q，J＝7.2Hz)，5.84(1H，br-s)，6.72(2H，s)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，7.89(2H，d，J＝9.0Hz)
(8)4-[(6a-甲基-5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)氨基]苯甲酸
[化学式16]
向0.250g 4-[(6a-甲基-5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)氨基]苯甲酸乙酯的15ml乙醇悬浮液中加入5ml 20％的氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌一夜。将反应混合物用2N的盐酸水溶液调节至酸性，用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得残余物用乙酸乙酯-正己烷进行重结晶，得到0.185g为淡褐色针晶(熔点232-234℃)的标记化合物(收率80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.18(3H，s)，1.51(2H，td，J＝12.9，4.8Hz)，1.69(2H，dt，J＝12.9，4.1Hz)，1.76-1.87(2H，m)，1.99-2.18(2H，m)，2.76(2H，dt，J＝17.3，8.7Hz)，2.89(2H，ddd，J＝17.3，7.9，3.3Hz)，5.91(1H，br-s)，6.74(2H，s)，6.94(2H，d，J＝8.6Hz)，7.94(2H，d，J＝8.6Hz)
例10
(1)4-[N-甲基-(6a-甲基-5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)氨基]苯甲酸甲酯
[化学式17]
向0.011g 60％的氢化钠的3ml N，N-二甲基甲酰胺悬浮液中加入0.029g溶于2ml N，N-二甲基甲酰胺中的4-[(6a-甲基-5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)氨基]苯甲酸，在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入0.02ml碘甲烷，在室温下搅拌一夜，之后加入饱和氯化铵水溶液，用二乙醚萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(展开溶剂；乙酸乙酯∶正己烷＝1∶80)进行纯化，得到0.031g标记化合物(收率97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.19(3H，s)，1.52(2H，td，J＝12.9，5.1Hz)，1.69(2H，dt，J＝12.9，3.9Hz)，1.76-1.87(2H，m)，1.99-2.15(2H，m)，2.75(2H，dt，J＝17.3，8.7Hz)，2.87(2H，ddd，J＝17.1，8.0，3.5Hz)，3.30(3H，s)，3.85(3H，s)，6.71(2H，d，J＝8.7Hz)，6.72(2H，s)，7.84(2H，d，J＝8.7Hz)
(2)4-[N-甲基-(6a-甲基-5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)氨基]苯甲酸
[化学式18]
向0.031g 4-[N-甲基-(6a-甲基-5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)氨基]苯甲酸甲酯的10ml乙醇悬浮液中加入2ml 20％的氢氧化钠水溶液，在50℃下搅拌一夜。放置冷却后，将反应混合物用2N的盐酸水溶液调节至酸性，用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得残余物用乙醇进行重结晶，得到0.027g为无色针晶(熔点257-258℃)的标记化合物(收率90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)：δ1.20(3H，s)，1.53(2H，td，J＝12.9，5.1Hz)，1.70(2H，dt，J＝12.9，3.9Hz)，1.77-1.88(2H，m)，2.00-2.16(2H，m)，2.76(2H，dt，J＝17.4，8.7Hz)，2.89(2H，ddd，J＝17.4，8.1，3.3Hz)，3.31(3H，s)，6.72(2H，d，J＝9.0Hz)，6.73(2H，s)，7.85(2H，d，J＝9.0Hz)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.11(3H，s)，1.40(2H，td，J＝12.9，4.8Hz)，1.59-1.66(2H，m)，1.68-1.78(2H，m)，1.89-2.04(2H，m)，2.68(2H，dt，J＝17.4，8.7Hz)，2.82(2H，ddd，J＝17.4，8.1，3.3Hz)，3.21(3H，s)，6.68(2H，d，J＝8.7Hz)，6.70(2H，s)，7.69(2H，d，J＝8.7Hz)
例11
(1)4-[N-乙基-(6a-甲基-5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)氨基]苯甲酸乙酯
[化学式19]
向0.013g 60％氢化钠的3ml N，N-二甲基甲酰胺悬浮液中加入0.055g溶于2ml N，N-二甲基甲酰胺中的4-[(6a-甲基-5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)氨基]苯甲酸乙酯，在室温下搅拌15分钟。向反应混合物中加入0.025ml溴乙烷，在室温下搅拌一夜，之后加入饱和氯化铵水溶液，用二乙醚萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(展开溶剂；乙酸乙酯∶正己烷＝1∶50)进行纯化，得到0.058g标记化合物(收率98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.19(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，1.53(2H，td，J＝12.9，5.1Hz)，1.69(2H，dt，J＝12.9，3.9Hz)，1.76-1.87(2H，m)，1.99-2.15(2H，m)，2.75(2H，dt，J＝17.4，8.7Hz)，2.87(2H，ddd，J＝17.4，8.1，3.3Hz)，3.73(2H，q，J＝7.2Hz)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，6.64(2H，d，J＝8.7Hz)，6.69(2H，s)，7.82(2H，d，J＝8.7Hz)
(2)4-[N-乙基-(6a-甲基-5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)氨基]苯甲酸
[化学式20]
向0.058g 4-[N-乙基-(6a-甲基-5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)氨基]苯甲酸乙酯的5ml乙醇悬浮液中加入1ml 20％的氢氧化钠水溶液，在50℃下搅拌一夜。放置冷却后，将反应混合物用2N的盐酸水溶液调节至酸性，用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得残余物用乙醇进行重结晶，得到0.047g为无色针晶(熔点279-280℃)的标记化合物(收率87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.20(3H，s)，1.24(3H，t，J＝6.9Hz)，1.48-1.58(2H，m)，1.66-1.73(2H，m)，1.76-1.88(2H，m)，1.99-2.16(2H，m)，2.76(2H，dt，J＝17.1，8.7Hz)，2.88(2H，ddd，J＝17.1，8.1，3.3Hz)，3.74(2H，q，J＝6.9Hz)，6.64(2H，d，J＝8.7Hz)，6.70(2H，s)，7.86(2H，d，J＝8.7Hz)
例12
(1)4-[N-环丙基甲基-(6a-甲基-5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)氨基]苯甲酸乙酯
[化学式21]
向0.013g 60％氢化钠的2ml N，N-二甲基甲酰胺悬浮液中加入0.055g溶于2ml N，N-二甲基甲酰胺中的4-[(6a-甲基-5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)氨基]苯甲酸乙酯，在室温下搅拌15分钟。向反应混合物中加入0.035ml溴甲基环丙烷，在室温下搅拌一夜，之后加入饱和氯化铵水溶液，用二乙醚萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(展开溶剂；乙酸乙酯∶正己烷＝1∶50)进行纯化，定量得到0.063g标记化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.15(2H，q，J＝5.1Hz)，0.46-0.52(2H，m)，1.09-1.17(1H，m)，1.19(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，1.48-1.57(2H，m)，1.69(2H，dt，J＝12.9，3.9Hz)，1.76-1.87(2H，m)，1.99-2.15(2H，m)，2.74(2H，dt，J＝17.1，8.7Hz)，2.87(2H，ddd，J＝17.1，7.8，3.3Hz)，3.53(2H，d，J＝6.3Hz)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，6.68(2H，d，J＝8.7Hz)，6.72(2H，s)，7.82(2H，d，J＝8.7Hz)
(2)4-[N-环丙基甲基-(6a-甲基-5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)氨基]苯甲酸
[化学式22]
向0.063g 4-[N-环丙基甲基-(6a-甲基-5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基)氨基]苯甲酸乙酯的5ml乙醇悬浮液中加入1ml 20％的氢氧化钠水溶液，在50℃下搅拌一夜。放置冷却后，将反应混合物用2N的盐酸水溶液调节至酸性，用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得残余物用氯仿-正己烷进行重结晶，得到0.042g为无色针晶(熔点234-235℃)的标记化合物(收率71％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.16(2H，q，J＝4.8Hz)，0.47-0.53(2H，m)，1.12-1.17(1H，m)，1.19(3H，s)，1.48-1.58(2H，m)，1.67-1.72(2H，m)，1.76-1.87(2H，m)，1.99-2.16(2H，m)，2.75(2H，dt，J＝17.4，8.7Hz)，2.83-2.92(2H，m)，3.54(2H，d，J＝6.3Hz)，6.67(2H，d，J＝8.7Hz)，6.73(2H，s)，7.86(2H，d，J＝8.7Hz)
例13
(1)2-[(5，6，6a，7，8，9-六氢-6a-甲基-4H-2-非那烯基)氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯
[化学式23]
向0.111g 6a-甲基-5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-2-非那烯基胺中加入0.104g 2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯和0.400g碳酸钾，在110℃下搅拌一夜。放置冷却后，向反应混合物中加入水，用氯仿萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(展开溶剂；乙酸乙酯∶正己烷＝1∶20)进行纯化，得到0.162g标记化合物(收率84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.16(3H，s)，1.49(2H，td，J＝12.9，4.8Hz)，1.67(2H，dt，J＝12.9，4.1Hz)，1.76-1.87(2H，m)，1.98-2.15(2H，m)，2.80(2H，dt，J＝17.1，8.4Hz)，2.93(2H，ddd，J＝17.1，8.1，3.3Hz)，4.36(2H，q，J＝7.2Hz)，7.12(2H，s)，7.77(1H，br-s)，8.94(2H，s)
(2)2-[(5，6，6a，7，8，9-六氢-6a-甲基-4H-2-非那烯基)氨基]嘧啶-5-甲酸
[化学式24]
向0.043g 2-[(5，6，6a，7，8，9-六氢-6a-甲基-4H-2-非那烯基)氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯的5ml乙醇悬浮液中加入1ml 20％的氢氧化钠水溶液，在50℃下搅拌3小时。放置冷却后，将反应混合物用2N的盐酸水溶液调节至酸性，用氯仿萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得残余物用乙醇-氯仿进行重结晶，得到0.029g为无色针晶(熔点＞300℃)的标记化合物(收率74％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.06(3H，s)，1.30-1.40(2H，m)，1.56-1.63(2H，m)，1.66-1.75(2H，m)，1.91-1.98(2H，m)，2.62-2.71’2H，m)，2.74-2.78(2H，m)，7.13(2H，s)，8.76(2H，s)，9.78(1H，s)
例14
2-[N-甲基-(5，6，6a，7，8，9-六氢-6a-甲基-4H-2-非那烯基)氨基]嘧啶-5-甲酸
[化学式25]
向0.008g 60％氢化钠的2ml N，N-二甲基甲酰胺悬浮液中加入0.034g溶于1ml N，N-二甲基甲酰胺中的2-[(5，6，6a，7，8，9-六氢-6a-甲基-4H-2-非那烯基)氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯，在室温下搅拌10分钟。向反应混合物中加入0.018ml碘甲烷，搅拌一夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用二乙醚萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得残余物悬浮于5ml乙醇中，加入1ml 20％的氢氧化钠水溶液，在50℃下搅拌3小时。放置冷却后，将反应混合物用2N的盐酸水溶液调节至酸性，用氯仿萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得残余物用乙醇进行重结晶，得到0.028g为无色针晶(熔点＞300℃)的标记化合物(收率85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.19(3H，s)，1.52(2H，td，J＝12.9，5.4Hz)，1.67(2H，m)，1.77-1.86(2H，m)，1.99-2.15(2H，m)，2.74-2.86(2H，m)，2.91(2H，ddd，J＝17.1，7.8，3.3Hz)，3.54(3H，s)，6.80(2H，s)，8.91(2H，s)
例15
2-[N-乙基-(5，6，6a，7，8，9-六氢-6a-甲基-4H-2-非那烯基)氨基]嘧啶-5-甲酸
[化学式26]
向0.008g 60％氢化钠的2ml N，N-二甲基甲酰胺悬浮液中加入0.033g溶于1ml N，N-二甲基甲酰胺中的2-[(5，6，6a，7，8，9-六氢-6a-甲基-4H-2-非那烯基)氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯，在室温下搅拌10分钟。向反应混合物中加入0.021ml溴乙烷，搅拌一夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用二乙醚萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得残余物悬浮于5ml乙醇中，加入1ml 20％的氢氧化钠水溶液，在50℃下搅拌3小时。放置冷却后，将反应混合物用2N的盐酸水溶液调节至酸性，用氯仿萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得残余物用氯仿-正己烷进行重结晶，得到0.025g为无色针晶(熔点257-258℃)的标记化合物(收率76％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.19(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7.2Hz)，1.53(2H，td，J＝12.9，4.8Hz)，1.63-1.70(2H，m)，1.77-1.86(2H，m)，2.01-2.10(2H，m)，2.74-2.83(2H，m)，2.86-2.95(2H，m)，4.01(2H，q，J＝7.2Hz)，6.73(2H，s)，8.89(2H，s)
例16
2-[N-环丙基甲基-(5，6，6a，7，8，9-六氢-6a-甲基-4H-2-非那烯基)氨基]嘧啶-5-甲酸
[化学式27]
向0.009g 60％氢化钠的2ml N，N-二甲基甲酰胺悬浮液中加入0.036g溶于1ml N，N-二甲基甲酰胺中的2-[(5，6，6a，7，8，9-六氢-6a-甲基-4H-2-非那烯基)氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯，在室温下搅拌10分钟。向反应混合物中加入0.030ml溴甲基环丙烷，搅拌一夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用二乙醚萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得残余物悬浮于5ml乙醇中，加入1ml 20％的氢氧化钠水溶液，在50℃下搅拌3小时。放置冷却后，将反应混合物用2N的盐酸水溶液调节至酸性，用氯仿萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得残余物用乙醇-正己烷进行重结晶，得到0.032g为淡黄色针晶(熔点123-124℃)的标记化合物(收率82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.20-0.25(2H，m)，0.43-0.49(2H，m)，0.95-0.98(1H，m)，1.18(3H，s)，1.48-1.58(2H，m)，1.63(2H，m)，1.74-1.85(2H，m)，1.98-2.10(2H，m)，2.74-2.82(2H，m)，2.83-2.95(2H，m)，3.85(2H，d，J＝6.9Hz)，6.77(2H，s)，8.87(2H，s)
例17
(1)(6，7，8，9-四氢-5-苯并亚环庚烯基)乙酸乙酯
在0℃下向2.25g 60％氢化钠的100ml无水苯悬浮液中缓慢加入14.0g磷乙酸二乙酯的20ml无水苯溶液，在0℃下搅拌15分钟。加入5.00g 1-苯并环庚酮的30ml无水苯溶液，在0℃下搅拌15分钟，之后加热回流一夜。放置冷却后，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(展开溶剂；乙酸乙酯∶正己烷＝1∶200)进行纯化，定量得到标记化合物。
(2)(6，7，8，9-四氢-5H-5-苯并环庚烯基)乙酸乙酯
向0.550g(6，7，8，9-四氢-5-苯并亚环庚烯基)乙酸乙酯的10ml乙酸乙酯溶液中加入0.055g 10％钯碳，在氢气流下搅拌3小时。将反应混合物通过硅藻土进行过滤，之后将滤液的溶剂减压浓缩，得到0.551g标记化合物(收率99％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，1.47-1.64(2H，m)，1.72-1.95(4H，m)，2.65-2.79(2H，m)，2.82-2.95(2H，m)，3.43-3.52(1H，m)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，7.07-7.15(4H，m)
(3)(6，7，8，9-四氢-5H-5-苯并环庚烯基)乙醛
将0.550g(6，7，8，9-四氢-5H-5-苯并环庚烯基)乙酸乙酯溶于10ml无水甲苯中，在氩气流下、-78℃下缓慢加入2.8ml氢化二异丁基铝的0.93M正己烷溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，之后缓慢加入3ml甲醇和2N的盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(展开溶剂；乙酸乙酯∶正己烷＝1∶300)进行纯化，得到0.432g标记化合物(收率97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.48-1.65(2H，m)，1.73-1.90(4H，m)，2.75-2.98(4H，m)，3.53-3.61(1H，m)，7.05-7.16(4H，m)，9.80(1H，t，J＝2.1Hz)
(4)4-(6，7，8，9-四氢-5H-5-苯并环庚烯基)-2-丁烯酸乙酯
在0℃下向0.130g 60％氢化钠的5ml无水苯悬浮液中缓慢加入0.750g磷乙酸二乙酯，在0℃下搅拌10分钟。加入0.419g(6，7，8，9-四氢-5H-5-苯并环庚烯基)乙醛的5ml无水苯溶液，在0℃下搅拌5分钟，之后加热回流一夜。放置冷却后，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(展开溶剂；乙酸乙酯∶正己烷＝1∶300)进行纯化，得到0.544g标记化合物(收率94％)。
(5)4-(6，7，8，9-四氢-5H-5-苯并环庚烯基)丁酸乙酯
向0.544g 4-(6，7，8，9-四氢-5H-5-苯并环庚烯基)-2-丁烯酸乙酯的10ml乙酸乙酯溶液中加入0.054g 10％的钯碳，在氢气流下搅拌3小时。将反应混合物通过硅藻土进行过滤，之后将滤液的溶剂减压浓缩，得到0.534g标记化合物(收率97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，1.58-1.89(10H，m)，2.32(2H，t，J＝7.2Hz)，2.83(3H，dd，J＝11.4，4.8Hz)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，7.06-7.09(2H，m)，7.10-7.12(2H，m)
(6)4-(6，7，8，9-四氢-5H-5-苯并环庚烯基)丁酸
向0.534g 4-(6，7，8，9-四氢-5H-5-苯并环庚烯基)丁酸乙酯的10ml甲醇溶液中加入2ml 2N的氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入2N的盐酸水溶液使之呈酸性，之后用氯仿萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，用无水硫酸钠干燥，之后减压浓缩，定量得到标记化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.51-1.92(10H，m)，2.38(2H，t，J＝7.2Hz)，2.80-2.85(3H，m)，7.07-7.12(4H，m)
(7)5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢-4-苯并[ef]庚搭烯酮(ヘプタレノン)
向0.478g 4-(6，7，8，9-四氢-5H-5-苯并环庚烯基)丁酸中加入4.80g多磷酸，在110℃下搅拌4小时。将反应混合物注入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(展开溶剂；乙酸乙酯∶正己烷＝1∶100)进行纯化，得到0.326g标记化合物(收率74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.45-1.54(1H，m)，1.61-1.75(2H，m)，1.92-1.99(7H，m)，2.56-2.62(1H，m)，2.81-2.97(3H，m)，3.40-3.48(1H，m)7.13(1H，t，J＝7.5Hz)，7.20(1H，dd，J＝7.5，1.5Hz)，7.37(1H，dd，J＝7.5，1.5Hz)
(8)5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢-4H-苯并[ef]庚搭烯(ヘプタレン)
向0.280g 5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢-4-苯并[ef]庚搭烯酮的2ml三氟乙酸溶液中加入0.42ml三乙基硅烷，在60℃下搅拌一夜。将反应混合物减压浓缩，所得残余物注入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(展开溶剂；正己烷)进行纯化，得到0.195g标记化合物(收率74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.47-1.66(6H，m)，1.78-1.96(6H，m)，2.81-2.86(4H，m)，3.20-3.29(1H，m)6.90-6.99(3H，m)
(9)1-(5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基(ヘプタレニル))乙酮
向0.155g氯化铝的3ml二硫化碳悬浮液中加入0.090ml乙酰氯，在室温下搅拌15分钟。将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入0.194g溶于2ml二硫化碳中的5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢-4H-苯并[ef]庚搭烯，在0℃下搅拌30分钟，之后在室温下搅拌一夜。将反应混合物注入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(展开溶剂；乙酸乙酯∶正己烷＝1∶300)进行纯化，得到0.042g 1-(5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢-4H-1-苯并[ef]庚搭烯基)乙酮(收率18％)和0.180g标记化合物(收率77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.47-1.70(6H，m)，1.78-1.98(6H，m)，2.56(3H，s)，2.90(4H，t，J＝5.4Hz)，3.24-3.31(1H，m)，7.52(2H，s)
(10)5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢-4H-2-苯并[ef]庚搭烯甲酸(ヘプタレンカルボン酸)
将4ml 2.5N的氢氧化钠水溶液冷却至0℃，缓慢加入0.13ml溴，之后用3ml 1，4-二噁烷稀释，得到黄色溶液。将0.180g1-(5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基)乙酮的2ml水和5ml 1，4-二噁烷溶液冷却至0℃，缓慢加入之前制备的黄色溶液，在0℃下搅拌30分钟，之后在室温下搅拌3小时。将反应混合物冷却至0℃，加入10％的亚硫酸钠水溶液，之后用2N的盐酸水溶液调节至酸性，用氯仿萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得残余物用乙酸乙酯-正己烷进行重结晶，得到0.161g为无色针晶(熔点178.5-179.5℃)的标记化合物(收率88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.48-1.71(6H，m)，1.78-1.96(6H，m)，2.91(4H，t，J＝5.4Hz)，3.26-3.33(1H，m)，7.67(2H，s)
(11)5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基胺(ヘプタレニルアミン)
向0.250g 5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢-4H-2-苯并[ef]庚搭烯甲酸的2ml无水苯溶液中加入1ml亚硫酰氯，加热回流3小时。减压浓缩，将所得残余物的10ml无水四氢呋喃溶液冷却至0℃，加入0.199g叠氮化钠的1ml水溶液，在0℃下搅拌10分钟，之后在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二乙醚萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得残余物溶于5ml乙酸和2ml水中，加热回流1小时。放置冷却后，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液使之呈碱性，之后用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得残余物溶于5ml甲醇中，加入5ml浓盐酸，加热回流3小时。放置冷却后，用2N的氢氧化钠水溶液调节至碱性，用二乙醚萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(展开溶剂；乙酸乙酯∶正己烷＝1∶50)进行纯化，得到0.134g标记化合物(收率61％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.44-1.64(6H，m)，1.76-1.92(6H，m)，2.70-2.76(4H，m)，3.09-3.16(1H，m)，3.43(2H，br-s)，6.31(2H，s)
(12)4-[(5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基)氨基]苯甲酸乙酯
[化学式28]
将0.230g 5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基胺和0.325g 4-碘苯甲酸乙酯溶于12ml无水甲苯中，加入0.020g三(二亚苄基丙酮)合二钯、0.027g(±)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘和0.383g碳酸铯，在氩气流下、80℃下搅拌24小时。放置冷却后，将反应混合物注入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用2N的盐酸水溶液、水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(展开溶剂；乙酸乙酯∶正己烷＝1∶150)进行纯化，得到0.245g标记化合物(收率63％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，1.51-1.69(6H，m)，1.80-1.96(6H，m)，2.73-2.88(4H，m)，3.17-3.24(1H，m)，4.33(2H，q，J＝7.2Hz)，5.86(1H，br-s)，6.76(2H，s)，6.95(2H，d，J＝9.0Hz)，7.90(2H，d，J＝9.0Hz)
(13)4-[(5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基)氨基]苯甲酸
[化学式29]
向0.040g 4-[(5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基)氨基]苯甲酸乙酯的5ml乙醇悬浮液中加入1ml 20％的氢氧化钠水溶液，在50℃下搅拌一夜。放置冷却后，将反应混合物用2N的盐酸水溶液调节至酸性，用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得残余物用乙酸乙酯-正己烷进行重结晶，得到0.031g为褐色针晶(熔点203-204℃)的标记化合物(收率84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.48-1.67(6H，m)，1.80-1.96(6H，m)，2.74-2.87(4H，m)，3.18-3.25(1H，m)，5.92(1H，br-s)，6.78(2H，s)，6.95(2H，d，J＝8.7Hz)，7.95(2H，d，J＝8.7Hz)
例18
(1)4-[N-甲基-(5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基)氨基]苯甲酸乙酯
[化学式30]
向0.009g 60％氢化钠的2ml N，N-二甲基甲酰胺悬浮液中加入0.039g溶于1ml N，N-二甲基甲酰胺中的4-[(5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基)氨基]苯甲酸乙酯，在室温下搅拌10分钟。向反应混合物中加入0.017ml碘甲烷，在室温下搅拌一夜，之后加入饱和氯化铵水溶液，用二乙醚萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(展开溶剂；乙酸乙酯∶正己烷＝1∶50)进行纯化，定量得到0.040g标记化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，1.52-1.71(6H，m)，1.81-1.97(6H，m)，2.71-2.88(4H，m)，3.20-3.27(1H，m)，3.32(3H，s)，4.31(2H，q，J＝7.2Hz)，6.74(2H，d，J＝8.7Hz)，6.76(2H，s)，7.86(2H，d，J＝8.7Hz)
(2)4-[N-甲基-(5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基)氨基]苯甲酸
[化学式31]
向0.040g 4-[N-甲基-(5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基)氨基]苯甲酸乙酯的5ml乙醇悬浮液中加入1ml 20％的氢氧化钠水溶液，在50℃下搅拌一夜。放置冷却后，将反应混合物用2N的盐酸水溶液调节至酸性，用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得残余物用乙酸乙酯-正己烷进行重结晶，得到0.032g为褐色针晶(熔点203-204℃)的标记化合物(收率86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.53-1.71(6H，m)，1.81-1.97(6H，m)，2.73-2.89(4H，m)，3.20-3.28(1H，m)，3.34(3H，s)，6.73(2H，d，J＝8.7Hz)，6.78(2H，s)，7.90(2H，d，J＝8.7Hz)
例19
(1)4-[N-乙基-(5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基)氨基]苯甲酸乙酯
[化学式32]
向0.009g 60％氢化钠的2ml N，N-二甲基甲酰胺悬浮液中加入0.039g溶于1ml N，N-二甲基甲酰胺中的4-[(5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基)氨基]苯甲酸乙酯，在室温下搅拌10分钟。向反应混合物中加入0.020ml溴乙烷，在室温下搅拌一夜，之后加入饱和氯化铵水溶液，用二乙醚萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(展开溶剂；乙酸乙酯∶正己烷＝1∶50)进行纯化，得到0.040g标记化合物(收率95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.24(3H，t，J＝7.2Hz)，1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，1.52-1.72(6H，m)，1.81-1.98(6H，m)，2.71-2.88(4H，m)，3.20-3.27(1H，m)，3.75(2H，q，J＝7.2Hz)，4.31(2H，q，J＝7.2Hz)，6.66(2H，d，J＝8.7Hz)，6.74(2H，s)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)
(2)4-[N-乙基-(5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基)氨基]苯甲酸
[化学式33]
向0.040g 4-[N-乙基-(5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基)氨基]苯甲酸乙酯的5ml乙醇悬浮液中加入1ml 20％的氢氧化钠水溶液，在50℃下搅拌一夜。放置冷却后，将反应混合物用2N的盐酸水溶液调节至酸性，用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得残余物用乙酸乙酯-正己烷进行重结晶，得到0.032g为无色针晶(熔点256.5-257.5℃)的标记化合物(收率86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，1.52-1.72(6H，m)，1.81-1.97(6H，m)，2.73-2.89(4H，m)，3.21-3.28(1H，m)，3.76(2H，q，J＝7.2Hz)，6.65(2H，d，J＝8.7Hz)，6.75(2H，s)，7.87(2H，d，J＝8.7Hz)
例20
(1)4-[N-环丙基甲基-(5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基)氨基]苯甲酸乙酯
[化学式34]
向0.009g 60％氢化钠的2ml N，N-二甲基甲酰胺悬浮液中加入0.040g溶于1ml N，N-二甲基甲酰胺中的4-[(5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基)氨基]苯甲酸乙酯，在室温下搅拌10分钟。向反应混合物中加入0.026ml溴甲基环丙烷，在室温下搅拌一夜，之后加入饱和氯化铵水溶液，用二乙醚萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(展开溶剂；乙酸乙酯∶正己烷＝1∶50)进行纯化，得到0.037g标记化合物(收率80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.15(2H，dd，J＝10.5，5.1Hz)，0.46-0.52(2H，m)，1.10-1.21(1H，m)，1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，1.50-1.71(6H，m)，1.80-1.98(6H，m)，2.71-2.87(4H，m)，3.21-3.28(1H，m)，3.56(2H，d，J＝6.6Hz)，4.31(2H，q，J＝7.2Hz)，6.70(2H，d，J＝8.7Hz)，6.77(2H，s)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)
(2)4-[N-环丙基甲基-(5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基)氨基]苯甲酸
[化学式35]
向0.037g 4-[N-环丙基甲基-(5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基)氨基]苯甲酸乙酯的5ml乙醇悬浮液中加入1ml 20％的氢氧化钠水溶液，在50℃下搅拌一夜。放置冷却后，将反应混合物用2N的盐酸水溶液调节至酸性，用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得残余物用乙酸乙酯-正己烷进行重结晶，得到0.026g为无色针晶(熔点222-223℃)的标记化合物(收率74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.15(2H，dd，J＝10.8，5.1Hz)，0.47-0.53(2H，m)，1.13-1.22(1H，m)，1.52-1.71(6H，m)，1.80-1.97(6H，m)，2.73-2.88(4H，m)，3.21-3.28(1H，m)，3.56(2H，d，J＝6.3Hz)，6.69(2H，d，J＝9.0Hz)，6.78(2H，s)，7.88(2H，d，J＝9.0Hz)
例21
(1)2-[(5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基)氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯
[化学式36]
向0.115g 5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基胺中加入0.101g 2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯和0.400g碳酸钾，在110℃下搅拌一夜。放置冷却后，向反应混合物中加入水，用氯仿萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(展开溶剂；乙酸乙酯∶正己烷＝1∶20)进行纯化，得到0.175g标记化合物(收率90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，1.52-1.69(6H，m)，1.80-1.92(6H，m)，2.79-2.90(4H，m)，3.18-3.24(1H，m)，4.37(2H，q，J＝7.2Hz)，7.19(2H，s)，7.74(1H，s)，8.95(2H，s)
(2)2-[(5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基)氨基]嘧啶-5-甲酸
[化学式37]
向0.037g 2-[(5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基)氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯的5ml乙醇悬浮液中加入1ml 20％的氢氧化钠水溶液，在50℃下搅拌3小时。放置冷却后，将反应混合物用2N的盐酸水溶液调节至酸性，用氯仿萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得残余物用乙醇-氯仿进行重结晶，得到0.029g为无色针晶(熔点＞300℃)的标记化合物(收率85％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.38-1.55(6H，m)，1.71-1.88(6H，m)，2.66-2.81(4H，m)，3.11-3.20(1H，m)，7.26(2H，s)，8.79(2H，s)，9.85(1H，s)
例22
2-[N-甲基-(5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基)氨基]嘧啶-5-甲酸
[化学式38]
向0.008g 60％氢化钠的2ml N，N-二甲基甲酰胺悬浮液中加入0.033g溶于1ml N，N-二甲基甲酰胺中的2-[(5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基)氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯，在室温下搅拌10分钟。向反应混合物中加入0.014ml碘甲烷，搅拌一夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用二乙醚萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得残余物悬浮于5ml乙醇中，加入1ml 20％氢氧化钠水溶液，在50℃下搅拌3小时。放置冷却后，将反应混合物用2N的盐酸水溶液调节至酸性，用氯仿萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得残余物用乙醇进行重结晶，得到0.022g为无色针晶(熔点＞300℃)的标记化合物(收率69％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.54-1.69(6H，m)，1.82-1.98(6H，m)，2.75-2.93(4H，m)，3.20-3.28(1H，m)，3.56(3H，s)，6.85(2H，s)，8.91(2H，s)
例23
2-[N-乙基-(5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基)氨基]嘧啶-5-甲酸
[化学式39]
向0.008g 60％氢化钠的2ml N，N-二甲基甲酰胺悬浮液中加入0.033g溶于1ml N，N-二甲基甲酰胺中的2-[(5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基)氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯，在室温下搅拌10分钟。向反应混合物中加入0.017ml溴乙烷，搅拌一夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用二乙醚萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得残余物悬浮于5ml乙醇中，加入1ml 20％的氢氧化钠水溶液，在50℃下搅拌3小时。放置冷却后，将反应混合物用2N的盐酸水溶液调节至酸性，用氯仿萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得残余物用乙醇进行重结晶，得到0.019g为无色针晶(熔点266-267℃)的标记化合物(收率58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，1.54-1.69(6H，m)，1.82-1.94(6H，m)，2.75-2.92(4H，m)，3.21-3.28(1H，m)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，6.79(2H，s)，8.89(2H，s)
例24
2-[N-环丙基甲基-(5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基)氨基]嘧啶-5-甲酸
[化学式40]
向0.008g 60％氢化钠的2ml N，N-二甲基甲酰胺悬浮液中加入0.035g溶于1ml N，N-二甲基甲酰胺中的2-[(5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢-4H-2-苯并[ef]庚搭烯基)氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯，在室温下搅拌10分钟。向反应混合物中加入0.023ml溴甲基环丙烷，搅拌一夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用二乙醚萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得残余物悬浮于5ml乙醇中，加入1ml 20％的氢氧化钠水溶液，在50℃下搅拌3小时。放置冷却后，将反应混合物用2N的盐酸水溶液调节至酸性，用氯仿萃取。有机层用水、饱和食盐水依次清洗，之后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析(展开溶剂；乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)进行纯化，得到0.034g为淡黄色无定形的标记化合物(收率89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.22(2H，dd，J＝10.8，4.5Hz)，0.43-0.50(2H，m)，1.14-1.20(1H，m)1.57-1.68(6H，m)，1.85-1.97(6H，m)，2.75-2.91(4H，m)，3.21-3.29(1H，m)，3.87(2H，d，J＝6.9Hz)，6.83(2H，s)，8.88(2H，s)
试验例1
使用含5％FBS的RPMI培养基，在37℃、5％CO2的培养箱内培养人急性前骨髓细胞性白血病细胞株HL-60。通过以从前骨髓细胞向颗粒细胞分化的分化度为指标的氮蓝四唑(NBT)还原能，评价4-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]苯甲酸(Am80)引起的、对HL-60细胞的分化诱导作用。将进入对数增殖期且达到融合程度的细胞以1000rpm的转速离心5分钟，除去培养上清。用新的含5％FBS的RPMI培养基悬浮细胞团块，使达到8.0×104细胞/ml的密度，之后添加用DMSO溶解的受试化合物使达到目标浓度，培养4天后用于实验。各样品均配制成相同的DMSO浓度。
已培养预定时间的细胞的数目通过使用血细胞计算板的细胞计数法进行计测。NBT还原能如下求得。将NBT用磷酸缓冲生理盐水(PBS(-))溶解使达到0.2％的浓度，之后加入等量的含5％FBS的RPMI培养基。向其中添加佛波醇-12-十四烷酸酯-13-乙酸酯(TPA)使达到0.2μM(约200ng)，制备试剂溶液。将回收的细胞以1000rpm的转速离心5分钟后除去上清，向剩余的细胞团块中添加试剂溶液。在水浴上、37℃下温育20分钟，之后使用血细胞计算板计测已着色的NBT还原阳性细胞，求出分化诱导率。使上述实施例中制备的本发明化合物(均为羧酸化合物)与Am80共存，进行同样的试验，确认了本发明化合物对Am80的类视黄醇作用的增强作用。另外，作为具有类视黄醇作用增强作用的化合物(阳性对照)，使用了4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-己醇)二苯并[b，f][1，4]硫氮杂
-11-基]苯甲酸(HX630、日本特开平10-59951号公报)。结果见表1。本发明的化合物均具有显著增强Am80的类视黄醇作用的作用。
[表1]
产业实用性
本发明的化合物或其盐发挥RXR激动剂的作用，具有增强类视黄醇等的生理活性的作用。因此，本发明的化合物或其盐可以用作用于增强类视黄醇以及维生素D3和甲状腺素等生理活性物质的作用表达的药物。
Claims (3)
1.下述通式(I)所示的化合物、其盐或其酯：
式中，R1表示氢原子或C1-6烷基；A和B分别独立表示-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-；X表示-N(R2)-、-CO-、-C(＝N-R3)-或-C(＝C(R4)(R5))-，其中，R2表示氢原子或C1-6烷基，R3表示氢原子或C1-6烷基，R4和R5分别独立表示氢原子或C1-6烷基；Ar表示芳基二基或杂芳基二基。
2.权利要求1所述的化合物、其盐或其酯，其中，R1为氢原子或甲基；A和B均为-(CH2)3-或均为-(CH2)4-；X为-N(R2)-，其中R2为氢原子或C1-6烷基；Ar为亚苯基或嘧啶二基。
3.类视黄醇作用增强剂，其中含有权利要求1或2所述的化合物或生理学上可接受的其盐作为有效成分。
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