CN101815705A - 吡唑啉酮衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(3)化合物的制备方法，其为通过在水和有机溶剂中使式(1)化合物和式(2)化合物在碱存在下反应从而制备式(3)化合物的方法，其特征在于，依次进行以下工序A、工序B和工序C。工序A：混合以使水性液相的pH高于11.5且低于12.5，从而制得含有水性液相的混合液的工序。工序B：添加式(2)化合物直至水性液相的pH达到11.5以下，从而制得反应混合液的工序。工序C：添加式(2)化合物和碱，以使水性液相的pH保持在10.0～11.5的工序。
Description
技术领域
本发明涉及在水和有机溶剂中使式(1)所示化合物[以下也称为吡唑啉酮化合物(1)]和式(2)所示化合物[以下也称为酰卤化物(2)]在碱存在下反应，制备式(3)所示化合物[以下也称为吡唑啉酮衍生物(3)]的方法。吡唑啉酮衍生物(3)例如可用作农药的原料。
(式中，R1、R2、R3、R4和R5分别表示氢原子、卤素原子或可由卤素原子取代的甲基。R6表示氢原子或碳原子数为1～5的烷基。)
(式中，X表示氯原子或溴原子，Y表示氧原子或硫原子。R7表示碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为3～5的烯基或碳原子数为3～5的炔基。)
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Y分别表示与上述相同的含义。)
背景技术
作为吡唑啉酮衍生物(3)的制备方法，例如在美国专利第6294567号说明书中记载了在有机溶剂、吡唑啉酮化合物(1)和碱的混合物中滴加酰卤化物(2)的方法和在有机溶剂、吡唑啉酮化合物(1)和酰卤化物(2)中滴加碱水溶液的方法。
发明内容
但是，就上述现有方法而言，反应的选择率或收率可能会降低，在这些方面未必会令人满意。
因此，本发明的目的在于提供可在良好的反应选择率和收率下制备吡唑啉酮衍生物(3)的方法。
本发明人进行深入研究，结果发现：在使吡唑啉酮化合物(1)和酰卤化物(2)在碱存在下反应制备吡唑啉酮衍生物(3)的过程中，首先将水、有机溶剂、吡唑啉酮化合物(1)和碱混合，使水性液相的pH高于11.5且低于12.5，制得含水性液相的混合液，接着向所述混合液中添加酰卤化物(2)至水性液相的pH达到11.5以下，然后添加酰卤化物(2)和碱使水性液相的pH保持在10.0～11.5，由此可达成上述目的，从而完成本发明。
即，本发明提供式(3)所示化合物的制备方法，所述制备方法是通过在水和有机溶剂中使式(1)所示化合物和式(2)所示化合物在碱存在下反应制备式(3)所示化合物的方法，其特征在于，包括以下工序A、工序B和工序C。
(式中，R1、R2、R3、R4和R5分别表示氢原子、卤素原子或可由卤素原子取代的甲基。R6表示氢原子或碳原子数为1～5的烷基。)
(式中，X表示氯原子或溴原子，Y表示氧原子或硫原子。R7表示碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为3～5的烯基或碳原子数为3～5的炔基。)
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Y分别表示与上述相同的含义。)
工序A：将水、有机溶剂、式(1)所示化合物和碱混合，使水性液相的pH高于11.5且低于12.5，从而制得含有水性液相的混合液的工序
工序B：向工序A中制得的混合液中添加式(2)所示化合物直至水性液相的pH达到11.5以下，从而制得反应混合液的工序
工序C：向工序B中制得的反应混合液中添加式(2)所示化合物和碱，从而使水性液相的pH保持在10.0～11.5的工序
根据本发明，可在良好的反应选择率和收率下制备吡唑啉酮衍生物(3)。
实施发明的最佳方式
就本发明而言，首先将水、有机溶剂、吡唑啉酮化合物(1)和碱混合，使水性液相的pH高于11.5且低于12.5，从而制得含有水性液相的混合液(工序A)。作为此处所述的有机溶剂，可列举出例如甲醇、乙醇、丙醇等醇，苯、甲苯、二甲苯、氯苯等芳烃，正己烷、正庚烷等脂族烃，环戊烷、环己烷等脂环烃，丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮等酮，乙醚、丁醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、四氢吡喃等醚等，也可根据需要使用包含所述溶剂的2种以上的混合溶剂。从抑制副反应的观点出发，其中尤其优选芳烃和醇的混合溶剂。
另外，在混合水和有机溶剂时，其可以是将它们均匀混合得到的混合液或不均匀的油水2相体系。需说明的是，当水和有机溶剂均匀混合时，所述均匀的混合液构成水性液相，只要该液相的pH高于11.5且低于12.5即可。另外，当水和有机溶剂的混合液为不均匀的油水2相体系时，所述水相构成水性液相，只要该液相的pH高于11.5且低于12.5即可。
在工序A中，使用式(1)所示化合物[吡唑啉酮化合物(1)]。
(式中，R1、R2、R3、R4和R5分别表示氢原子、卤素原子或可由卤素原子取代的甲基。R6表示氢原子或碳原子数为1～5的烷基。)
在式(1)中，当R1、R2、R3、R4和R5中的至少1个为卤素原子或由卤素原子取代的甲基时，所述卤素原子可以是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。另外，由卤素原子取代的甲基可以是单氟甲基或单氯甲基等单卤代甲基，也可以是二氟甲基或二氯甲基等二卤代甲基，还可以是三氟甲基或三氯甲基等三卤代甲基。当R6是碳原子数为1～5的烷基时，作为所述烷基，可列举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等。
作为工序A中所使用的碱，可列举出例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物，氢氧化镁、氢氧化钙等碱土金属氢氧化物，碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐，碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐等无机碱，或吡啶、4-(二甲氨基)吡啶、三乙胺等有机碱。当使用上述无机碱时，亦可作为水溶液使用。其中，优选碱金属氢氧化物，更优选氢氧化钠。
相对于1重量份的吡唑啉酮化合物(1)，工序A中水的用量通常为0.5～10重量份，优选为0.5～5重量份；相对于1重量份的吡唑啉酮化合物(1)，工序A中有机溶剂的用量通常为1～20重量份，优选为1～10重量份。
工序A中碱的用量只要是按照水性液相的pH高于11.5且低于12.5进行适当配制即可，但相对于1摩尔的吡唑啉酮化合物(1)，通常为0.8～1.2摩尔，优选为0.9～1.1摩尔。需说明的是，当水性液相的pH在11.5以下时，只要补充碱使该液相的pH高于11.5即可；当水性液相的pH在12.5以上时，只要添加盐酸(氯化氢的水溶液)或硫酸水溶液等酸性水溶液使该液相的pH低于12.5即可。
工序A中的混合温度无特殊限制，但通常为0～50℃，优选为5～40℃。
其次，向工序A中制得的混合液中添加酰卤化物(2)至水性液相的pH达到11.5以下，从而制得反应混合液(工序B)。若如上所述添加酰卤化物(2)，使吡唑啉酮化合物(1)和酰卤化物(2)的反应进行，则与之相伴的是水性液相的pH缓缓降低。即，工序B是添加酰卤化物(2)直至水性液相的pH达到11.5以下的工序。
在工序B中，使用式(2)所示的化合物[酰卤化物(2)]。
(式中，X表示氯原子或溴原子，Y表示氧原子或硫原子。R7表示碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为3～5的烯基或碳原子数为3～5的炔基。)
在式(2)中，当R7是碳原子数为1～5的烷基时，作为所述烷基，可列举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等。当R7是碳原子数为3～5的烯基时，作为所述烯基，可列举出例如烯丙基(2-丙烯基)、甲代烯丙基(2-甲基-2-丙烯基)、巴豆基(2-丁烯基)等。当R7是碳原子数为3～5的炔基时，作为所述炔基，可列举出例如2-丙炔基、2-丁炔基或3-丁炔基等。
工序B中酰卤化物(2)的用量只要是按照水性液相的pH达到11.5以下进行适当配制即可，但相对于1摩尔的吡唑啉酮化合物(1)，通常为0.05～0.5摩尔，优选为0.05～0.3摩尔。
工序B中酰卤化物(2)的添加方式无特殊限制，但从抑制水性液相的pH和副反应的观点出发，优选缓缓添加或滴加的方式。
在工序B中，添加酰卤化物(2)时的温度无特殊限制，但通常为0～50℃，优选为5～40℃。
向如上制得的反应混合液中添加酰卤化物(2)和碱，使水性液相的pH保持在10.0～11.5(工序C)。如上所述，通过添加酰卤化物(2)和碱使水性液相的pH保持在上述范围内，可抑制副产物的生成和酰卤化物(2)的分解，在良好的反应选择率和收率下制备吡唑啉酮衍生物(3)。
相对于1摩尔的吡唑啉酮化合物(1)，工序C中酰卤化物(2)的用量通常为0.5～1.5摩尔，优选为0.8～1.2摩尔。需说明的是，若工序B和工序C中酰卤化物(2)的总用量为0.9～1.2摩尔，则更优选。
工序C中碱的用量只要是使水性液相的pH保持在10.0～11.5这样地进行适当调整即可，但相对于1摩尔的吡唑啉酮化合物(1)，通常为0.5～1.5摩尔，优选为0.8～1.2摩尔。
工序C中酰卤化物(2)和碱的添加方式无特殊限制，但从抑制水性液相的pH和副反应的观点出发，优选将它们缓缓添加或滴加的方式。
在工序C中，添加酰卤化物(2)和碱时的温度无特殊限制，但通常为0～50℃，优选为5～40℃。
如此可制得含有式(3)所示化合物[吡唑啉酮衍生物(3)]的反应混合液，可在良好的反应选择率和收率下制备所述吡唑啉酮衍生物(3)。
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Y分别表示与上述相同的含义。)
通过向上述反应混合液中加酸，可使吡唑啉酮衍生物(3)以固体形式析出。作为所述酸，可列举出例如氯化氢或硫酸等，优选使用其水溶液。相对于1摩尔的吡唑啉酮化合物(1)，酸的用量通常为0.5～5摩尔，优选为0.7～1.5摩尔。从品质层面、操作层面出发，加酸后的水性液相的pH优选为5以上，另外为使吡唑啉酮衍生物(3)充分析出，加酸后的水性液相的pH优选为9以下。pH的调整可通过调整酸的用量进行。需说明的是，从品质层面出发，加酸前的反应混合液优选为吡唑啉酮衍生物(3)溶于溶剂而成的溶液。
从品质层面、操作层面出发，向反应混合液中加酸的时间通常为3小时以上。另一方面，上限虽无特殊限定，但从生产性的观点出发，通常为20小时以下。
向反应结束后的反应混合液中加酸，使吡唑啉酮衍生物(3)析出后，将含有该析出物的混合物过滤，用水或有机溶剂洗涤滤渣，由此可高品质地制得固体状目的物吡唑啉酮衍生物(3)。此外，亦可根据需要通过重结晶或柱色谱法等方法进行进一步纯化。
实施例
以下示例本发明的实施例，但本发明不受所述实施例的限定。
实施例1
向装有回流冷却器、温度计、搅拌器、滴液漏斗的玻璃制反应器中加入15.00g(0.079摩尔)的3-氨基-4-(2-甲基苯基)-吡唑啉-5-酮[式(1)中的R1为甲基，R2、R3、R4、R5和R6为氢原子的化合物]、30.00g的甲醇、5.39g的水、45.00g的二甲苯和13.32g的25％氢氧化钠水溶液，于15℃进行搅拌。此时的水相pH为13.8。向该混合液中加入2.32g的10％盐酸，将水相pH调整至12.0，然后于15℃在15分钟内滴加1.43g(0.011摩尔)氯代甲硫代S-酸烯丙酯(アリルクロロチオホルメ一トallyl chlorothioformate)[式(2)中的X为氯原子、Y为硫原子、R7为烯丙基的化合物]和1.23g二甲苯的混合溶液。此时的水相pH为11.3。然后，在1小时45分钟内分别向该反应混合液中滴加10.05g(0.074摩尔)氯代甲硫代S-酸烯丙酯与8.61g二甲苯的混合液和33.88g(0.085摩尔)的10％氢氧化钠溶液，使水相pH保持在10.0～11.5的范围内，然后在相同温度下搅拌2小时。接着，将该反应混合液加热至约25℃后，在0.5小时内向其中滴加28.34g的10％盐酸，使1-[(2-丙烯硫基)羰基]-4-(2-甲基苯基)-5-氨基-1H-吡唑-3-酮[式(3)中的R1为甲基，R1、R2、R3、R4、R5和R6为氢原子，Y为硫原子，R7为烯丙基的化合物]析出。此时的水相pH为6.5。向其中加入30.00g的正己烷，搅拌1小时，然后过滤。依次用正己烷、甲醇水洗涤滤渣，制得19.05g的1-[(2-丙烯硫基)羰基]-4-(2-甲基苯基)-5-氨基-1H-吡唑-3-酮。通过高效液相色谱法对其进行分析，通过绝对校准曲线法计算出含量，求出相对于3-氨基-4-(2-甲基苯基)-吡唑啉-5-酮的收率。结果收率为84.7％。需说明的是，副产物二酰基体[吡唑啉酮化合物(1)与2分子的酰卤化物(2)反应生成的化合物]的收率为1.39％。
比较例1
向与实施例1同样的反应器中加入15.00g(0.079摩尔)的3-氨基-4-(2-甲基苯基)-吡唑啉-5-酮、30.00g的甲醇、5.39g的水、45.00g的二甲苯和13.32g的25％氢氧化钠水溶液，于15℃搅拌。此时的水相pH为13.8。于15℃在2小时内向该混合液中滴加11.48g(0.084摩尔)氯代甲硫代S-酸烯丙酯和9.84g二甲苯的混合溶液，然后在相同温度下搅拌2小时。此时的水相pH为7.8。然后，将该反应混合液加热至约25℃后，在0.5小时内滴加0.41g的10％盐酸，使1-[(2-丙烯硫基)羰基]-4-(2-甲基苯基)-5-氨基-1H-吡唑-3-酮析出。此时的pH为6.5。向其中加入30.00g的正己烷，搅拌1小时后，过滤。依次用正己烷、甲醇水洗涤滤渣，制得17.90g的1-[(2-丙烯硫基)羰基]-4-(2-甲基苯基)-5-氨基-1H-吡唑-3-酮。进行与实施例1同样的分析时，收率为78.0％。上述二酰基体的收率为3.0％。
产业上的利用可能性
根据本发明，可在良好的反应选择率和收率下制备吡唑啉酮衍生物(3)。
Claims (3)
1.式(3)所示化合物的制备方法，所述制备方法通过在水和有机溶剂中使式(1)所示化合物和式(2)所示化合物在碱存在下反应从而制备式(3)所示化合物，其特征在于，包括以下工序A、工序B和工序C，
工序A：将水、有机溶剂、式(1)所示化合物和碱混合，使水性液相的pH高于11.5且低于12.5，从而制得含有水性液相的混合液的工序，
工序B：向工序A中制得的混合液中添加式(2)所示化合物直至水性液相的pH达到11.5以下，从而制得反应混合液的工序，
工序C：向工序B中制得的反应混合液中添加式(2)所示化合物和碱，从而使水性液相的pH保持在10.0～11.5的工序，
式(1)中，R1、R2、R3、R4和R5分别表示氢原子、卤素原子或可由卤素原子取代的甲基，R6表示氢原子或碳原子数为1～5的烷基；
式(2)中，X表示氯原子或溴原子，Y表示氧原子或硫原子，R7表示碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为3～5的烯基或碳原子数为3～5的炔基；
式(3)中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Y分别表示与上述相同的含义。
2.权利要求1的方法，其中，碱为碱金属氢氧化物。
3.权利要求1或2的方法，其中，有机溶剂为芳烃和醇的混合溶剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20100825 |