CN101811686B - 一种含镁β-磷酸三钙纳米粒子及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含镁β-磷酸三钙纳米粒子及其制备方法，它不含磷酸氢根，具有β-磷酸三钙的晶体结构，其化学式为β-(Ca，Mg)3(PO4)2；本含镁β-磷酸三钙纳米粒子为正六边形片状形貌，厚度为10-30nm，六边形对角线长度为100-200nm，(Ca+Mg)/P的原子比是1.30-1.45，Mg/Ca的原子比是0.05-0.15。本产品需要通过备料、混合、特定的水热反应和过滤、洗涤和干燥而得到。本发明具有特定的六边形片状形貌，作为药物、基因、生长因子及细胞等的载体，具有较大的表面积，吸附效率更高，使吸附的选择性更高，有利于特定离子、蛋白质或基团的吸附。作为高分子生物材料的增强体，能明显提高材料的力学性能，扩大其应用范围。
Description
技术领域
本发明涉及一种含镁β-磷酸三钙纳米粒子，同时还涉及该含镁β-磷酸三钙纳米粒子的制备方法，属于材料技术领域。
背景技术
β-磷酸三钙是人体内无机矿物之一。研究表明，人工合成的β-磷酸三钙，具有与生物矿化β-磷酸三钙相同的晶体结构和相似的组成，因此具有生物可吸收性、生物相容性和适宜的力学性能，可以用作生物医用材料。特别地，在β-磷酸三钙中掺入镁(Mg)离子后，镁可部分替换β-磷酸三钙晶体结构中Ca(V)位置，使得(1)提高了β-磷酸三钙烧结转变温度及抑制晶粒烧结时长大，从而有利于陶瓷致密化和力学性能的提高；(2)Mg可以稳定溶液中β-磷酸三钙的结构，使其在较低温度条件下便可获得；(3)改变了β-磷酸三钙在溶液中形核与结晶的历程，使其呈现出特定的结构和形貌。同时Mg是人体必需的常量元素之一，能直接刺激造骨细胞增殖。如果Mg缺乏会减弱骨的生长，降低骨的质量和强度，引起骨质疏松。因此，近年来采用掺Mg的β-磷酸三钙微球或陶瓷治疗因骨质疏松而引起的骨折或骨缺损，且越来越得到人们的关注。
对于β-磷酸三钙粒子的形貌，在已公开文献中尚无报道，专利中涉及到的仅颗粒的尺寸及制备方法。如专利(公开号CN 1699150A)中提到利用磷酸八钙为前驱体，经过煅烧制备出β-磷酸三钙，颗粒粒径4-12μm，为微米级，且未对颗粒形貌进行描述；专利(公开号CN 1792779A)采用溶胶-凝胶及不同的煅烧温度下，制备出β-磷酸三钙、α-磷酸三钙或者两者的混合物。文中提到某一煅烧条件下得到的颗粒尺寸为50-70nm，但未指明粉体的物相及形貌。其他文献形式报道的β-磷酸三钙颗粒一般为不规则形状、棒状或短棒状等。添加了镁元素后，β-磷酸三钙粒子的结晶度降低，颗粒一般呈现不规则形貌。但在特定工艺条件下可改变形核与结晶习性，生长出特定的形貌，影响材料的使用性能。目前，未有专利对含镁β-磷酸三钙的形貌进行过描述。在其他文献资料，包括各种学术期刊、书籍和会议文集中公开报道的形貌有(1)花瓣状；(2)球形，以下简单说明。
(1)花瓣状含镁β-磷酸三钙，举出“Novel in-situ synthesis andcharacterization of nanostructured magnesium substituted β-tricalcium phosphate(β-TCMP).Materials Science and Engineering C 29(2009)69-77”。
该文所述的是具有(Ca+Mg)/P的原子比约为1.207、Mg/Ca的原子比约为0.445、比表面积为200m2/g的含镁β-磷酸三钙。该粒子是从球形前驱体二水磷酸氢钙表面各方向生长出来的片状物，聚集形成花瓣状，片状物尺寸约为80nm。但是从不同球形颗粒表面伸出的片状物会生长在一起，形成严重的团聚，不利于实际应用。
其制备方法是首先采用化学沉淀法制备出含镁的二水磷酸氢钙。然后将二水磷酸氢钙分散在去离子水中，通过不同的冷凝回流时间制备出含镁β-磷酸三钙纳米粒子。
另外，添加Mg后缩短了β-磷酸三钙的形成时间。含镁β-磷酸三钙生成后，冷凝回流时间的长短对粒子的组成和形貌没有明显的影响。
(2)球形含镁β-磷酸三钙，举出“Solubility of Mg-containing β-tricalciumphosphate at 25℃.Acta Biomaterialia 5(2009)508-517”。
文中所述含镁β-磷酸三钙为球形、直径2-5μm、(Ca+Mg)/P的原子比为1.46-1.50、Mg/Ca的原子比为0.024-0.112。致密球形粉末表面积较低，不适宜用作缓释剂且作为陶瓷材料时成型性较差。而且微米级的粒子也会降低材料的力学性能。
其制备方法是首先采用化学沉积法制备含镁10mol％的β-磷酸三钙，再经过850℃晶化。其次含镁10mol％的β-磷酸三钙与不同数量的纯β-磷酸三钙混合均匀，在1000℃加热5h，得到不同镁含量的含镁β-磷酸三钙。
所得的含镁β-磷酸三钙经过了高温烧结，其生物活性和生物相容性降低。且烧结过程中，球形颗粒团聚在一起发生颈缩，对形貌有一定的影响。
对于含镁β-磷酸三钙的制备方法，传统上常用固相法，即采用缺钙羟基磷灰石添加氧化镁在高温下煅烧，但产物中除了含镁β-磷酸三钙外，常有羟基磷灰石存在。虽然通过调整氧化镁的添加量和烧结温度可以调整产物的比例，但是很难得到纯的含镁β-磷酸三钙，且镁掺入量范围较窄。而且高温煅烧后，β-磷酸三钙的颗粒尺寸增大，比表面积降低，使得生物活性降低。近来也有报道关于利用液相法制备含镁β-磷酸三钙，以下简单阐述：
(3)生物矿物转化法，举出“Conversion of sea urchin spines toMg-substituted tricalcium phosphate for bone implants.Acta Biomaterialia 3(2007)785-793”
文中所述采用组成为富镁方解石的海胆脊椎骨为原料，利用水热法制备出含镁β-磷酸三钙。生成的含镁β-磷酸三钙保持了海胆骨的外形和显微形貌，多孔，且材料表面通过溶解结晶机制还生成了不同于内部的钙磷盐。认为材料具有骨诱导性和骨传导性。但没有说明材料中镁的含量，且材料为多孔的固体，不适宜用作生物陶瓷原料、生物金属材料涂层、高分子材料增强体等。而且原料是天然的海胆，数量有限。
具体制备方法是磷酸氢二铵和海胆脊椎骨在180℃下水热反应生成了含镁β-磷酸三钙。
(4)液相沉积-回流法。可参见(1)列举的例子。
从上述报道可以看出，含镁β-磷酸三钙一般采用高温固相方法制备，由于高温会造成粒子长大和团聚，即对形貌有破坏，所以在此类方法中对形貌研究的报道较少。近年也有液相合成的报道，但是由于镁的加入和反应温度较低，含镁β-磷酸三钙粒子常结晶度低，呈不规则形状，对形貌的研究也较少。而在水热条件下，六边形片状形貌的含镁的β-磷酸三钙纳米粒子及其制备方法还未见报道。
发明内容
针对现有技术存在的上述不足，本发明的目的在于提供一种含镁、具有特定六边形片状形貌的含镁β-磷酸三钙纳米粒子。
本发明的另一个目的是提供上述含镁β-磷酸三钙纳米粒子的制备方法。
本发明的目的是这样实现的：一种含镁β-磷酸三钙纳米粒子，它不含磷酸氢根，具有β-磷酸三钙的晶体结构，其化学式为β-(Ca，Mg)3(PO4)2；本含镁β-磷酸三钙纳米粒子为正六边形片状形貌，厚度为10-30nm，六边形对角线长度为100-200nm，(Ca+Mg)/P的原子比是1.30-1.45，Mg/Ca的原子比是0.05-0.15。
所述含镁β-磷酸三钙纳米粒子制备方法步骤为：
1)备料-配置相同浓度且浓度为0.05-0.2mol/L的四水硝酸钙水溶液、六水硝酸镁水溶液和无水磷酸氢二钾水溶液，使四水硝酸钙水溶液、六水硝酸镁水溶液和无水磷酸氢二钾水溶液中(Ca+Mg)/P原子比为1.66-1.68，Mg/Ca原子比为0.18-0.40；
2)混合-在0-60℃的温度条件下，先将六水硝酸镁水溶液加入到四水硝酸钙水溶液中均匀混合形成混合液A，再在前述混合液A中加入无水磷酸氢二钾水溶液均匀混合形成混合液B；边加入边搅拌；
3)水热反应-将第2)步得到的混合液B置于反应器中，反应器溶液体积填充度为55-70％；以≤1.5℃/min的速率升温至180-220℃，在该温度下保温，保温时间不低于1小时，再冷却至室温；
4)过滤、洗涤和干燥-将冷却至室温的反应器内的液体取出，经过滤得到沉淀，再用蒸馏水和乙醇交替洗涤至中性；洗净后的滤饼在50-70℃温度下干燥，由此得到上述含镁β-磷酸三钙纳米粒子。
进一步地，水热反应中升温速率为1.0-1.5℃/min，保温时间为1-24h。
本发明新颖的六边形片状含镁β-磷酸三钙纳米粒子作为生物陶瓷原料、骨水泥成分、基因和蛋白质载体、组织工程用支架材料、药物缓释剂、医用金属材料表面涂层、医用高分子材料增强体是有用的。另外，通过上述各种的用途组合，能够拓展更新颖的用途。
相比现有技术，本发明的有益效果是：
1)本发明含Mg的β-磷酸三钙，在组成上更接近于生物矿化的β-磷酸三钙。β-磷酸三钙中掺入的镁能直接刺激造骨细胞增殖，与纯β-磷酸三钙相比，更适宜于治疗因骨质疏松而引起的骨折或骨缺损。
2)本发明含Mg的β-磷酸三钙，平均粒子长度为100-200nm。作为生物陶瓷的原料，纳米级的粒子可以明显降低材料的烧结温度，既可节约制备过程中的能耗，还能尽可能的保证材料的生物活性。同时，掺入镁后可以提高烧结过程中β-磷酸三钙向α-磷酸三钙的转变温度及抑制晶粒长大，从而有利于陶瓷致密化和力学性能的提高。
3)本发明含Mg的β-磷酸三钙，形貌为六边形片状。作为药物、基因、生长因子及细胞等的载体，具有较大的表面积，吸附效率更高。并且特定的六边形形貌，裸露出特定的大的(001)晶面，使吸附的选择性更高，有利于特定离子、蛋白质或基团的吸附。
4)本发明含Mg的β-磷酸三钙，与纯的β-磷酸三钙相比，晶粒的结晶度降低。作为生物金属材料表面的涂层，植入体内后，结晶度低的含Mg的β-磷酸三钙粒子更易水解转变为类骨磷灰石，表现出更优良的生物活性。同时镁离子的释放，也可促进新骨的形成和患处的愈合。
5)本发明含Mg的β-磷酸三钙，与球形或花瓣状含Mg的β-磷酸三钙相比，作为高分子生物材料的增强体，能明显提高材料的力学性能，扩大其应用范围。
6)本发明含Mg的β-磷酸三钙，作为骨水泥的初始成分之一，填充至体内缺损处，在固化过程中不会放热，且与纯的β-磷酸三钙相比，可缩短固化时间。
7)本发明含Mg的β-磷酸三钙纳米粒子的制备方法，工艺过程简单。水热过程中，β-磷酸三钙直接形核并结晶，省去了传统工艺中高温晶化的过程，既避免了六边形形貌在高温加热过程中可能的变形，也保证了材料的生物活性。
8)本发明含Mg的β-磷酸三钙纳米粒子的制备方法，通过在热液中添加镁离子，在液相中合成了高纯度的含Mg的β-磷酸三钙纳米粒子，克服了用缺钙羟基磷灰石添加氧化镁在高温下烧结的常见制备工艺中，产物里含羟基磷灰石的问题。
9)本发明含Mg的β-磷酸三钙纳米粒子的制备方法中，无需特定的矿化剂或络合剂，仅在特定水热条件下，通过调节Mg离子浓度便可改变β-磷酸三钙的形貌，且粒子尺寸分布窄。
附图说明
图1-实施例1所得含镁β-磷酸三钙的X射线衍射图谱。
图2-实施例1所得含镁β-磷酸三钙的场发射扫描电子显微镜照片。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细描述。
本发明含镁β-磷酸三钙纳米粒子由以下特征来表征：
一、其化学式为β-(Ca，Mg)3(PO4)2；六方晶系，空间群为R3C，与β-磷酸三钙的晶体结构相同。镁主要以离子形式进入β-磷酸三钙晶格，部分替换钙。晶格中不含磷酸氢根基团。
二、本含镁β-磷酸三钙纳米粒子为正六边形片状形貌，厚度为10-30nm，六边形对角线长度为100-200nm。
三、(Ca+Mg)/P的原子比是1.30-1.45；若小于1.30，则会生成磷酸氢钙与β-磷酸三钙的混合物，而若大于1.45，会有碳酸钙与β-磷酸三钙共存，不能得到高纯度的含镁β-磷酸三钙。
四、Mg/Ca的原子比以0.05-0.15的比例为佳；若比例小于0.05，则会形成羟基磷灰石与β-磷酸三钙的混合物，不能得到高纯的β-磷酸三钙，而若比例大于0.15，得到的β-磷酸三钙不是六边形片状形貌，而是球形颗粒。
其中，含镁β-磷酸三钙中Ca、Mg和P的含量由X射线能量色散型荧光光谱仪(XRF)定量测定；其物相和晶体结构由X射线衍射仪测定；所含基团由傅里叶红外光谱仪测定；其颗粒尺寸由场发射扫描电子显微镜照片测定。
上述含镁β-磷酸三钙纳米粒子是通过下述制备方法得到的：
1)备料-配置相同浓度且浓度为0.05-0.2mol/L的四水硝酸钙水溶液、六水硝酸镁水溶液和无水磷酸氢二钾水溶液，使四水硝酸钙水溶液、六水硝酸镁水溶液和无水磷酸氢二钾水溶液中(Ca+Mg)/P原子比为1.66-1.68，Mg/Ca原子比为0.18-0.40；
原料中(Ca+Mg)/P原子比若小于1.66，则会有磷酸氢钙与β-磷酸三钙混合共存；若大于1.68，则会出现碳酸钙。原料中Mg/Ca的原子比若小于0.18，产物中会生成羟基磷灰石，若大于0.40，β-磷酸三钙的颗粒呈球形。在此原料配比范围内生成的含镁β-磷酸三钙纳米粒子的(Ca+Mg)/P的原子比为1.30-1.45，Mg/Ca的原子比是0.05-0.15。
四水硝酸钙为分析纯，也可以是工业和农业级硝酸钙。硝酸钙易潮解，称量时最好放置于玻璃的称量瓶中进行。溶解硝酸钙的水为蒸馏水。为了促进硝酸钙在水中的溶解，可以采取玻璃棒搅拌或磁力搅拌等方法，在此无特别地限定。
六水硝酸镁为分析纯，也可以是工业级和农业级硝酸镁。硝酸钙易潮解，称量时最好放置于玻璃的称量瓶中进行。溶解硝酸镁的水为蒸馏水。为了促进六水硝酸镁在水中的溶解，可以采取玻璃棒搅拌或磁力搅拌等方法，在此无特别地限定。
无水磷酸氢二钾为分析纯，也可以是工业级和农业级硝酸镁。无水磷酸氢二钾易潮解，称量时最好放置于玻璃的称量瓶中进行。溶解硝酸镁的水为蒸馏水。为了促进无水磷酸氢二钾或三水磷酸氢二钾在水中的溶解，可以采取玻璃棒搅拌或磁力搅拌等方法，在此无特别地限定。
四水硝酸钙、六水硝酸镁和无水磷酸氢二钾三种水溶液浓度相同且控制在0.05-0.2mol/L之间，即使不到0.05mol/L也能制备出β-磷酸三钙，但制备过程需要大量的水或者容器变大等经济上的问题。若超过0.2mol/L，水热保温时间大大提高，且产物中容易出现磷酸氢钙，因此最好是0.08-0.15mol/L。
三种水溶液的浓度要求一致，例如同为0.5mol/L、或同为1.0mol/L。通过量取不同原材料水溶液的体积来达到特定的(Ca+Mg)/P和Mg/Ca。
2)混合-将上述三种水溶液(三种原料在水中溶解后均为无色透明)混合，混合顺序为：首先硝酸镁水溶液加入到硝酸钙水溶液中，混合均匀后呈无色透明，再加入无水磷酸氢二钾水溶液，一边加入一边搅拌，此时混合液为乳白色悬浊液。
混合时的温度为0-60℃。在0℃以下，混合溶液易结冰，并且溶解困难。若超过60℃，不仅在加热和保温中需要多的能量，而且容易改变β-磷酸三钙前驱体的性质，使后续产物的形貌发生改变。
混合终了溶液的pH值在5-7之间。根据初始材料中(Ca+Mg)/P的改变，相应混合液的pH值有所变化。
3)水热反应-将第2)步最后得到的混合液置于反应器中，反应器溶液体积填充度为55-70％；以1.0-1.5℃/min的速率升温至180-220℃，在该温度下保温，保温时间为1-24h；
水热过程的升温速率控制在1.0-1.5℃/min。若小于1.0℃/min，升温速率过慢，浪费时间。若升温速率高于1.5℃/min，由初始的不定型磷酸钙向β-磷酸三钙前驱体转变、β-磷酸三钙前驱体向β-磷酸三钙转变的过程及晶体生长过程缩短，不利于形成规则的六边形形貌。
水热过程的水热温度控制在180-220℃。若低于180℃，β-磷酸三钙前驱体向β-磷酸三钙转变不完全，不能得到纯的β-磷酸三钙。若温度高于220℃，也能得到β-磷酸三钙，但是温度过高会消耗更多能量。
水热保温时间控制在1-24h。若低于1h，β-磷酸三钙前驱体向β-磷酸三钙转变不完全，存在磷酸氢钙。若保温时间高于24h，也能得到β-磷酸三钙，但是需要更多的热量。
水热反应结束后，溶液随反应器冷却至室温。冷却所需时间约8-15h。因为水热保温结束后至室温这一阶段，水热液中的晶体仍然在生长。如果加快冷却，会影响β-磷酸三钙的晶体生长，形成不了六边形形貌。
4)过滤、洗涤和干燥-将冷却至室温的反应器内的液体取出，经过滤得到沉淀，再用蒸馏水和乙醇交替洗涤至中性；洗净后的滤饼在50-70℃温度下干燥，即得到上述特定形貌和原子比的含镁β-磷酸三钙纳米粒子。
实验室具体的制备步骤为：
(1)溶液的配制。将成都科龙化学试剂厂生产的分析纯级四水硝酸钙加入蒸馏水中溶解，配制成浓度为0.05-0.2mol/L的溶液A。测量溶液A的pH值。将重庆北碚化学试剂厂生产的分析纯级六水硝酸镁加入蒸馏水中溶解，配制成浓度为0.05-0.2mol/L的溶液B。测量溶液B的pH值。将国药集团化学试剂有限公司生产的分析纯级无水磷酸氢二钾加入蒸馏水中溶解，配制成浓度为0.05-0.2mol/L的溶液C。测量溶液C的pH值。
(2)溶液的混合。将溶液B倒入溶液A中混合，均匀后，再倒入溶液C，搅拌均匀后，形成乳白色悬浮液，溶液中(Ca+Mg)/P原子比为1.66-1.68，Mg/Ca原子比为0.18-0.40。测量混合液的pH值。
(3)水热过程。混合液放入容积为500ml的磁力搅拌反应釜内，混合液填充度为55-70％。反应釜密封后，以1.0-1.5℃/min的速度升温至保温温度。在保温温度保温1-24h后，停止加热，热液随釜冷却至室温。整个过程未使用搅拌。
(4)粉末的获取。反应釜内热液冷却至10-40℃时取出。测量得到的白色悬浮液D的pH值。采用水循环真空泵过滤得到沉淀，再用蒸馏水和乙醇交替洗涤至中性。洗净后的滤饼放入干燥箱内，在50-70℃温度下干燥，得到六边形片状含镁β-磷酸三钙纳米粒子。
以下给出实验室的四个具体的实施例
实施例1-称取3.4733g四水硝酸钙、0.9485g六水硝酸镁、1.9197g无水磷酸氢二钾，分别溶解在150ml、36ml和110ml蒸馏水中，得到溶液A、B和C，测量pH值。按前述步骤混合后得到悬浮液D，测量pH值。混合搅拌过程中温度约为10℃。混合液移入反应釜内，以1.45℃/min的升温速率加热至200℃，保温3h。保温结束后，随釜冷却至30℃，冷却过程约11h。沉淀抽滤后，经过水洗、乙醇洗、水洗和乙醇洗，在70℃下干燥13h。得到的粉末利用XRD表征全部为β-磷酸三钙，如图1所示。从场发射扫描电子显微镜照片可以看出，粒子呈六边形片状，对角线长度约为150nm，如图2所示。
实施例2-称取5.3166g四水硝酸钙、1.5001g六水硝酸镁、2.8145g无水磷酸氢二钾，分别溶解在151ml、35.5ml和110ml蒸馏水中，得到溶液A、B和C，测量pH值。按前述步骤混合后得到悬浮液D，测量pH值。混合搅拌过程中温度约为25℃。混合液移入反应釜内，以1.20℃/min的升温速率加热至220℃，保温6h。保温结束后，随釜冷却至27.6℃，冷却过程约15h。沉淀抽滤后，经过水洗、乙醇洗、水洗和乙醇洗，在65℃下干燥10h，得到六边形含镁β-磷酸三钙纳米粒子，对角线长度约为120nm。
实施例3-称取2.8701g四水硝酸钙、1.1225g六水硝酸镁、2.3093g无水磷酸氢二钾，分别溶解在150ml、35ml和110ml蒸馏水中，得到溶液A、B和C，测量pH值。按前述步骤混合后得到悬浮液D，测量pH值。混合搅拌过程中温度约为15℃。混合液移入反应釜内，以1.30℃/min的升温速率加热至180℃，保温5h。保温结束后，随釜冷却至18℃，冷却过程约10h。沉淀抽滤后，经过水洗、水洗、乙醇洗、水洗和乙醇洗，在65℃下干燥8h，得到六边形含镁β-磷酸三钙纳米粒子，对角线长度约为110nm。
实施例4-称取3.4800g四水硝酸钙、0.7560g六水硝酸镁、1.9108g无水磷酸氢二钾，分别溶解在153ml、34ml和110ml蒸馏水中，得到溶液A、B和C，测量pH值。按前述步骤混合后得到悬浮液D，测量pH值。混合搅拌过程中温度约为40℃。混合液移入反应釜内，以1.50℃/min的升温速率加热至200℃，保温3h。保温结束后，随釜冷却至30℃，冷却过程约11h。沉淀抽滤后，经过水洗、乙醇洗、水洗和乙醇洗，在55℃下干燥8h，得到β-磷酸三钙，粒子呈六边形片状，对角线长度约为200nm，厚约30nm。
Claims (4)
1.一种含镁β-磷酸三钙纳米粒子，本含镁β-磷酸三钙纳米粒子不含磷酸氢根，具有β-磷酸三钙的晶体结构，其化学式为β-(Ca，Mg)3(PO4)2，其特征在于：本含镁β-磷酸三钙纳米粒子为正六边形片状形貌，厚度为10-30nm，六边形对角线长度为100-200nm，(Ca+Mg)/P的原子比是1.30-1.45，Mg/Ca的原子比是0.05-0.15。
2.根据权利要求1所述的含镁β-磷酸三钙纳米粒子的制备方法，其特征在于：本方法制备步骤为：
1)备料-配置相同浓度且浓度为0.05-0.2mol/L的四水硝酸钙水溶液、六水硝酸镁水溶液和无水磷酸氢二钾水溶液，使四水硝酸钙水溶液、六水硝酸镁水溶液和无水磷酸氢二钾水溶液中(Ca+Mg)/P原子比为1.66-1.68，Mg/Ca原子比为0.18-0.40；
2)混合-在0-60℃的温度条件下，先将六水硝酸镁水溶液加入到四水硝酸钙水溶液中均匀混合形成混合液A，再在前述混合液A中加入无水磷酸氢二钾水溶液均匀混合形成混合液B；边加入边搅拌；
3)水热反应-将第2)步得到的混合液B置于反应器中，以≤1.5℃/min的速率升温至180-220℃，在该温度下保温，保温时间不低于1小时，再冷却至室温，冷却所需时间为8-15h；
4)过滤、洗涤和干燥-将冷却至室温的反应器内的液体取出，经过滤得到沉淀，再用蒸馏水和乙醇交替洗涤至中性；洗净后的滤饼在50-70℃温度下干燥，由此得到上述含镁β-磷酸三钙纳米粒子。
3.根据权利要求2所述的含镁β-磷酸三钙纳米粒子的制备方法，其特征在于：反应器溶液体积填充度为55-70％。
4.根据权利要求2或3所述的含镁β-磷酸三钙纳米粒子的制备方法，其特征在于：水热反应中升温速率为1.0-1.5℃/min，保温时间为1-24h。
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