CN105314904B - 具可降解性的硅酸钙镁骨水泥及其制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具可降解性的硅酸钙镁骨水泥的制造方法，其步骤包括：取一硝酸将一四乙氧基硅烷水解，并加入一硝酸钙及一硝酸镁进行反应，添加一酒精反应得一混合物液体，将该混合物液体使用一热辅助干燥方法进行干燥得一混合物粉末，再将该混合物粉末利用高温烧结并研磨成一硅酸钙镁骨水泥粉末；及将该硅酸钙镁骨水泥粉末与一水或一磷酸溶液混合；本发明具有良好的临床使用特性、机械性质及生物活性，可刺激细胞的生长与贴附，促进骨细胞分化，并可表现出血管生成形态，使血管新生蛋白生成量上升，具有促进血管新生的特性。
Description
技术领域
本发明为一种用于修补骨头的材料，尤其是关于一种硅酸钙镁骨水泥。
背景技术
以硅酸钙(Calcium silicate)为基材的骨水泥(Bone cement)于临床上被广泛应用，因硅元素于人体之骨骼形成中扮演重要角色，具有刺激骨组织再生修补、生物活性与加速细胞增殖分化的特性，使得硅酸钙骨水泥主要为用于骨缺损时重建修补的生医材料，目前的硅酸钙骨水泥以三氧矿化合物(Mineral Trioxide Aggregate,MTA)以及生物活性玻璃(Bioglass)为主。然而三氧矿化合物(Mineral Trioxide Aggregate,MTA)于临床操作上硬化时间长达162分钟，此冗长的硬化过程容易使得材料本身许多特性受到影响，例如注射性、可塑性等等；生物玻璃(Bioglass)由于材料本身的机械强度低，仅适用于骨承受力量较不强的身体区域，如耳小骨、指骨等的修复，应用上有其限制。
许多先前技术针对原有的硅酸钙骨水泥硬化时间过长进行改善，开发出成分与三氧矿化合物(Mineral Trioxide Aggregate,MTA)极为相似的硅酸钙骨水泥，且其硬化时间缩短为15分钟，大大改善了临床上使用的不便。但具有可快速硬化性质的硅酸钙骨水泥却无法在体外测试中达到降解的功效，代表此可快速硬化的硅酸钙骨水泥无法随着时间的增加而被人体所吸收。为了改善无法降解的缺点，许多高分子材料如明胶(Gelatin)、几丁聚糖(Chitosan)或胶原蛋白(Collagen)等等亦添加于硅酸钙骨水泥中，虽然此复合材料可达到可塑型以及可注射的优点，但添加的高分子材料却使其硬化时间大幅增加，大幅降低了材料本身的机械强度与生物活性，因此，基于既有的硅酸钙骨水泥材料不易达到种种诉求基于该些前述理由，有必要发明一种可降解的硅酸钙镁骨水泥以改善现有的硅酸钙骨水泥造成的问题，亦不影响其临床使用特性、机械性质及生物活性，同时具备可促进骨分化以及血管新生的优点。
发明内容
为了解决现有的硅酸钙骨水泥造成的问题，本发明提出一种具可降解性的硅酸钙镁骨水泥的制造方法，其步骤包括：取一硝酸将一四乙氧基硅烷水解，并加入一硝酸钙及一硝酸镁进行反应，添加一酒精反应得一混合物液体，将该混合物液体使用一热辅助干燥方法进行干燥得一混合物粉末，再将该混合物粉末利用高温烧结并研磨成一硅酸钙镁骨水泥粉末。
其中，将该硅酸钙镁骨水泥粉末与一混合液混合。
其中，该硅酸钙镁骨水泥粉末使用溶液-凝胶法制得。
其中，该硝酸浓度为0.5～5当量浓度。
其中，该混合液为二次水。
其中，该混合液为一磷酸溶液。
其中，添加该酒精进行反应1小时。
其中，该热辅助干燥方法可为一烘箱、一直接加热、一红外线加热或一热阻式加热，其制造参数为先以40℃～100℃持续干燥一天，再以100℃～200℃进行干燥。
其中，该烧结方法可以是利用一烧结炉以500℃～1400℃持续烧结1～12小时。
其中，该研磨方法可以利用一球磨机持续研磨4～18小时。
一种具可降解性的硅酸钙镁骨水泥，其包括将一硅酸钙镁骨水泥粉末与一混合液均匀混合；该硅酸钙镁骨水泥粉末的成分包含一β相硅酸二钙；以及该硅酸钙镁骨水泥粉末的钙硅镁摩尔比为55:40:5或50：30：20。
其中，该混合液体为二次水。
其中，该混合液为一磷酸溶液。
其中，该混合液与该硅酸钙镁骨水泥粉末混合比例较佳为该水或该磷酸溶液0.38mL比该硅酸钙镁骨水泥粉末1克至该水或该磷酸溶液0.42mL比该硅酸钙镁骨水泥粉末1克。
由上述说明可知，本发明的有益效果为：
1.由图2的结果所示，将本发明浸泡于仿生溶液中一段时间后，可生成球状磷灰石，显示本发明具有良好的生物活性。
2.由图3的结果所示，随着镁离子含量上升，本发明降解的效果越好，显示本发明于临床使用上更加安全，不会在体内残留。
3.由图4的结果可知，本发明不仅无细胞毒性，更可刺激细胞的生长的功能。
4.由图5的结果所示，细胞可于本发明的表面贴附及生长。
5.由图6A～6C的结果所示，培养于本发明表面的该初代人类牙髓细胞其碱性磷酸酶活性以及钙沉积量上升，显示本发明有促进骨细胞分化的特性。
6.由图7A～7C可知，培养于本发明表面的该人类脐带静脉内皮细胞表现出血管生成形态，并且随着本发明的镁离子含量上升，该人类脐带静脉内皮细胞生成的血管新生蛋白量上升，显示本发明具有促进血管新生的特性。
附图标记
图1为本发明较佳实施例的以X光绕射仪(XRD)测量的X光绕射图谱；
图2为本发明较佳实施例表面球状磷灰石(Apatite)生成状态的表面结构电子显微镜图；
图3为本发明较佳实施例浸泡于仿生溶液中不同时间的重量损失及降解量示意图；
图4为本发明较佳实施例培养于其上的人类牙髓细胞生长差异图；
图5为本发明较佳实施例培养于其上的人类牙髓细胞生长及贴附情形电子显微镜图；
图6A为本发明较佳实施例培养于其上的人类牙髓细胞分泌碱性磷酸酶差异图；
图6B为本发明较佳实施例的培养于其上的人类牙髓细胞分泌碱性磷酸酶及钙沉积量示意图；
图6C为本发明较佳实施例培养于其上的人类牙髓细胞分泌的钙沉积量差异图；
图7A为本发明较佳实施例培养于其上的人类脐带静脉内皮细胞表现出血管形态示意图；
图7B为本发明较佳实施例培养于其上的人类脐带静脉内皮细胞血管新生蛋白vWF生成量差异图；
图7C为本发明较佳实施例之培养于其上的人类脐带静脉内皮细胞血管新生蛋白Ang-1生成量差异图。
具体实施方式
本发明一种具可降解性的硅酸钙镁骨水泥的制造方法为使用溶液-凝胶法制备，其步骤包括：
取浓度为0.5～5当量浓度(N)的一硝酸将一四乙氧基硅烷(Tet raethylorthosilicate,TEOS)水解，并加入一硝酸钙及一硝酸镁进行反应，添加99.5％的一酒精反应0.5～1.5小时得一混合物液体，将该混合物液体使用一热辅助干燥方法进行干燥得一混合物粉末，再将该混合物粉末利用高温烧结并研磨成一硅酸钙镁骨水泥粉末。其中，该热辅助干燥方法可为一烘箱，其制造参数可为先以40℃～100℃持续干燥一天，再以100℃～200℃进行干燥；该热辅助干燥方法也可为直接加热、红外线加热、热阻式加热等。该烧结方法可以是利用一烧结炉以500℃～1400℃持续烧结1～12小时；该研磨方法可以利用一球磨机持续研磨4～18小时。
取上述的该硅酸钙镁骨水泥粉末与一混合液以适当比例混合均匀，该混合液可为一水或一磷酸溶液，形成该可降解硅酸钙镁骨水泥，其中，该水较佳为将一蒸馏水进行去离子形成二次水，而选择使用该磷酸溶液可加快混合完成的该硅酸钙镁骨水泥的硬化时间及水合时间。
表1为不同混合比例的该硅酸钙镁骨水泥粉末的钙硅镁摩尔比例、该硅酸钙镁骨水泥粉末与该水或该磷酸溶液的混合比例、混合完成的该硅酸钙镁骨水泥的硬化时间及径向拉伸强度。
表1
以下为上述表1中具有不同镁离子含量的该硅酸钙镁骨水泥粉末与该水或该磷酸溶液以不同比例混合所得的该硅酸钙镁骨水泥的物理、化学性质分析。
将表1中不同混合比例的该硅酸钙镁骨水泥分别填充入一模具中，该模具之直径为6mm、高度为3mm，并将填充完成的该模具置于一37℃含百分之百水气的环境中进行水合反应，于水合反应完成后将该模具取出得一硅酸钙镁骨水泥试片，并使用一吉摩尔针进行硬化时间的测量，其测量的标准为American Society for Testing and Materials,ASTMC 187-98，其硬化时间测量结果如表一，再将该硅酸钙骨水泥试片进行水合一天，利用X光绕射仪(XRD)测量其X光绕射图谱如图1，显示出以本发明所得的该硅酸钙镁骨水泥中，其主成分为β相硅酸二钙(β-Ca2SiO4)。
将表1中的该硅酸钙镁骨水泥分别浸泡于一仿生溶液(Simulate d Body Fluid,SBF)一段时间后于不同时间点取出后置入烘箱干燥，并利用一电子显微镜观察其表面球状磷灰石(Apatite)生成状态如图2，浸泡三小时后，可发现Mg0，不含镁离子的该硅酸钙镁骨水泥表面有较多的球状磷灰石(Apatite)生成，代表其生物活性较好，而M g10，含有10％镁离子的该硅酸钙镁骨水泥虽生成较少的球状磷灰石(Apatite)，但浸泡一天后可发现Mg10的该硅酸钙镁骨水泥还是拥有良好的生物活性。
将表1中的该硅酸钙镁骨水泥分别浸泡于该仿生溶液(Simulated Body Fluid,SBF)一段时间后于不同时间点取出后置入烘箱干燥，观察其浸泡后的材料重量损失与降解程度如图3，其结果显示当镁离子含量上升，该硅酸钙镁骨水泥的降解程度上升，其中，Mg10浸泡12周后约可降解40％。
用浓度为75％的一酒精溶液对该硅酸钙镁骨水泥进行灭菌，并置放于一紫外光下照射一小时，将一初代人类牙髓细胞直接培养于不同浓度且灭菌完成的该硅酸钙镁骨水泥的表面，不同时间点测量其细胞生长率，结果显示于图4结果可知，该硅酸钙镁骨水泥不仅无细胞毒性，亦具有刺激细胞生长的功能。
又利用一电子显微镜观测该初代人类牙髓细胞于该硅酸钙镁骨水泥表面贴附及生长情形，由图5结果可知，该硅酸钙镁骨水泥可让细胞于其表面贴附及生长，且随着镁离子含量增加，细胞生长及贴附量增加。
磷酸酶活性以及钙沉积量为骨细胞是否分化的一重要指标，将该初代人类牙髓细胞培养于不同浓度且灭菌完成的该硅酸钙镁骨水泥的材料表面，不同时间点测量其碱性磷酸酶活性以及钙沉积量，结果显示于图6A～图6C，随着该硅酸钙镁骨水泥中镁离子浓度越高，培养于其上的该初代人类牙髓细胞其碱性磷酸酶活性以及钙沉积量上升，显示本发明可以促进骨细胞分化的特性。
将一初代人类脐带静脉内皮细胞培养于不同浓度且灭菌完成的该硅酸钙镁骨水泥表面结果如图7A～图7C，随着该硅酸钙镁骨水泥中镁离子含量上升可刺激该初代人类脐带静脉内皮细胞表现出血管生成形态，并且生成较多的血管新生蛋白，如促血管生成素-1(angiop oietin-1,Ang-1)及温伟伯氏因子(von Willebrand factor,vWF)，显示本发明具有促进细胞血管新生的特性。
由上述说明可知，本发明有益效果为：
1.由图2的结果所示将本发明浸泡于仿生溶液中一段时间后，可生成球状磷灰石，显示本发明具有良好的生物活性。
2.由图3的结果所示，随着镁离子含量上升，本发明降解的效果越好，显示本发明于临床使用上更加安全，不会在体内残留。
3.由图4的结果可知，本发明不仅无细胞毒性，更可刺激细胞的生长的功能。
4.由图5的结果所示，细胞可于本发明的表面贴附及生长。
5.由图6A～6C的结果所示，培养于本发明表面的该初代人类牙髓细胞其碱性磷酸酶活性以及钙沉积量上升，显示本发明有促进骨细胞分化的特性。
6.由图7A～7C可知，培养于本发明表面的该人类脐带静脉内皮细胞表现出血管生成形态，并且随着本发明的镁离子含量上升，该人类脐带静脉内皮细胞生成的血管新生蛋白量上升，显示本发明具有促进血管新生的特性。
Claims (4)
1.一种具可降解性的硅酸钙镁骨水泥，其特征在于，
该硅酸钙镁骨水泥包括将一硅酸钙镁骨水泥粉末与一混合液均匀混合；
该硅酸钙镁骨水泥粉末的成分包含一β相硅酸二钙；以及
该硅酸钙镁骨水泥粉末的钙硅镁摩尔比为55:40:5或50：30：20。
2.根据权利要求1所述具可降解性的硅酸钙镁骨水泥，其特征在于，
该混合液体为二次水。
3.根据权利要求1所述具可降解性的硅酸钙镁骨水泥，其特征在于，
该混合液为一磷酸溶液。
4.根据权利要求1、2或3所述具可降解性的硅酸钙镁骨水泥，其特征在于，
该混合液与该硅酸钙镁骨水泥粉末混合比例较佳为该水或该磷酸溶液0.38mL比该硅酸钙镁骨水泥粉末1克至该水或该磷酸溶液0.42mL比该硅酸钙镁骨水泥粉末1克。
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