CN101804043A - 二联苯酚及其衍生物在治疗癫痫药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属医药技术领域，主要涉及二联苯酚及其衍生物在治疗癫痫药物中的应用。本发明所述的二联苯酚衍生物结构式如下：
其中，R1和R2可以同时是羟基、巯基或一个为羟基另一为巯基；R1和R2可以是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6烷基酰基或C2-6烯基酰基，且其中至少一个为羟基。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域，主要涉及二联苯酚及其衍生物在治疗癫痫药物中的应用。
背景技术
癫痫是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病[1][2]。而癫痫发作是指脑神经元异常和过度超同步化放电所造成的临床现象。其特征是突然和一过性症状，由于异常放电的神经元在大脑中的部位不同，而有多种多样的表现。临床上按照其发作类型可分为全身强直阵挛发作(大发作)、失神发作(小发作)、单纯部分性发作、复杂部分性发作(精神运动性发作)和植物神经性发作(间性发作)。
由于目前国、内外癫痫患病率越来越高，因此，成为社会日益关注的健康问题。统计显示：癫痫患者约占世界人口的0.5％～1％。尽管对癫痫进行了持续深入的研究，但是对癫痫病的发病原理依然所知甚少，而且目前所使用的药物仅能部分缓解癫痫患者的病情[3][4]，对发展性大发作病人的有效率也只有60％～70％。
近年来，随着人们对癫痫研究的深入，发现GABA缺乏是癫痫发生的重要诱因，后续的研究还发现GABA合成限速酶-谷氨脱羧酶(GAD)的活性减弱和GABA受体数目的减少，都可打破GABA体系的平衡，从而导致癫痫的发作，现已知道，传统的GABA激动剂如丙戊酸钠、四氢异口恶唑吡啶等已被用于癫痫。经过多年的研究积累，GABA在导致癫痫中的作用及地位已经被学术界广为认可。
丙泊酚是一种GABA的激动剂，临床用于治疗难治性癫痫持续状态(refractory statusepilepticus)。常用于治疗难治性癫痫持续状态的药物包括咪达唑仑、丙泊酚、大剂量硫喷妥钠等，但临床研究证实静脉持续输注丙泊酚是目前治疗难治性癫痫持续状态的较好的方法。
通过对丙泊酚衍生物2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’-二联苯酚的研究发现，其对GAGA受体具有很强的亲和力，并且具有GABA激动作用，还能拮抗NMDA受体，调节慢Ca2+通道的Ca2+内流，还对海人藻酸(kainic acid)引起的兴奋性毒性具有保护作用[8]。研究还证实2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’-二联苯酚的抗氧化作用明显强于丙泊酚，具有较强的脑保护作用[9]。最为重要的是2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’-二联苯酚并不会导致患者意识丧失，因此对治疗各种不同类型的癫痫患者具有重要的临床应用价值。
综上所述，2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’-二联苯酚丙泊酚是一个非常有前途的药物，值得开展进一步临床研究。
发明内容
本发明目的在于提供二联苯酚或其衍生物在制备治疗癫痫的药物中的应用。
本发明所述的的二联苯酚或其衍生物是指式(1)所示的化合物。
所述的R1和R2可以同时是羟基、巯基或一个为羟基另一为巯基；
R1和R2可以是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6烷基酰基或C2-6烯基酰基，且其中至少一个为羟基。
或R1和R2可为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6烷基酰基或C2-6烯基酰基中的任意组合。
本发明所述二联苯酚或其衍生物优选为：2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’-二联苯酚。
本发明所述的联苯酚或其衍生物可以制备成其药用盐或溶剂化物。
一种药物组合物，以本发明所述的二联苯酚或其衍生物为主要活性成分，还可以加入常用的抗癫痫药物加巴喷丁、拉莫三嗪、氨己烯酸、托吡酯、左乙拉西坦、非氨酯的中一种或者一种以上组成复方制剂形式用于治疗癫痫。
本发明的药物组合物，根据需要可以加入药学上接受的药物载体。
本发明的组合物可以制备成任何可药用的剂型。
优选的，本发明的组合物制备成片剂、胶囊剂、注射剂、软胶囊、乳剂、脂质体、冻干粉、高分子微球、或者聚乙二醇衍生物的制剂形式。
本发明通过实验可以证明：
本发明所述二联苯酚或其衍生物作为治疗全身强直阵挛发作(大发作)、失神发作(小发作)、单纯部分性发作、复杂部分性发作(精神运动性发作)和植物神经性发作(间性发作)的癫痫疾病的药物。
本发明所述二联苯酚或其衍生物对GAGA受体具有很强的亲和力，还能拮抗NMDA受体，调节慢Ca2+通道的Ca2+内流，以及对海人藻酸(kainic acid)引起的兴奋性毒性具有保护作用，而且具有较强的脑保护作用。最为重要的是本发明所述的二联苯酚或其衍生物并不会导致患者意识丧失。
附图说明
图1：2，2/，6，6/-四异丙基-4，4/-二联苯酚对戊四氮癫痫模型大鼠皮层脑电图的影响
其中，A：腹腔注射戊四氮前的脑电图，B：腹腔注射戊四氮30min的脑电图C：2，2/，6，6/-四异丙基-4，4/-二联苯酚预防组戊四氮造模30min的脑电图
具体实施方式
通过以下具体实施例对本发明作进一步说明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：
2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’-二联苯酚对戊四氮癫痫模型大鼠发作期皮层脑电图的影响材料：雄性SD大鼠，体质量250～300g，购自第四军医大学实验动物中心。戊四氮(Sigma，美国)。
主要仪器：多导生理记录仪，专用电极，牙科台式钻机，通用脑电图仪。
方法：
(1)戊四氮癫痫模型的制备
35mg/kg戊四氮腹腔注射，诱导癫痫发作。
(2)戊四氮癫痫模型大鼠发作期皮层脑电图记录
首先异戊巴比妥麻醉大鼠。切开头皮，暴露颅骨，在冠状缝与矢状缝交界处旁开3mm处用牙科电钻左右各钻一小孔，植入电极，固定电极后缝合头皮。在大鼠鼻根部插入一电极作参考。手术后抗感染处理，1周后开始实验。
(3)戊四氮癫痫模型大鼠发作期皮层脑电图记录及行为观察
实验组8只大鼠，首先静脉给予2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’-二联苯酚90mg/kg，30min后戊四氮致痫并记录脑电图，对照组给予同等剂量生理盐水后制痫并记录脑电图。同时观察实验大鼠的行为变化。
结果：
(1)2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’-二联苯酚对戊四氮癫痫模型大鼠皮层脑电图的影响
皮层脑电图记录结果显示，对照组大鼠脑点图为α节律，大鼠给予戊四氮10min后均开始出现痫性放电，表现为棘波现象，给与2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’-二联苯酚进行预防后使得现痫性放电显著减轻，棘波现象少(见附图1)。结果表明，戊四氮模型癫痫“失神”发作期均伴有同步的棘波发放，证实为痫性发作，建模成功。
(2)2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’-二联苯酚对戊四氮癫痫模型大鼠行为的影响
通过对实验动物的行为观察发现，实验大鼠在制痫后出现肌阵挛表现，发作时动物静止少动、凝视，之后出现面部、颈部肌肉阵挛。经2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’-二联苯酚预防组的大鼠，仅有个别动物出现少动、凝视现象，因此认为2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’/-二联苯酚对戊四氮所致癫痫模型大鼠具有保护作用。
实施例2：
本发明所述的其他二联苯酚或其衍生物也具有和实施例1所述2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’-二联苯酚相同的治疗效果。
实施例3：药物组合物
2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’-二联苯酚过100目筛备用；将2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’-二联苯酚80.0g、微晶纤维素45.0g、交联羧甲基纤维素钠5.0g、混合均匀，以水溶液为润湿剂制软材，30目筛网制粒，55℃通风干燥，整粒，备用；加入微粉硅胶0.5g，硬脂酸镁1.0g混匀，压得约1000圆型片，即得压制片。
实施例4：药物组合物
分别粉碎2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’-二联苯酚和加巴喷丁，过100目筛备用；将2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’-二联苯酚和加巴喷丁各80.0g、微晶纤维素45.0g、交联羧甲基纤维素钠5.0g、混合均匀，以水溶液为润湿剂制软材，30目筛网制粒，55℃通风干燥，整粒，加入微粉硅胶0.5g，硬脂酸镁1.0g混匀，压得约1000圆型片，即得压制片。
实施例5：药物组合物
以2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’-二联苯酚和拉莫三嗪、氨己烯酸为主要活性成分制成药物组合物。两种药物各80.0g、微晶纤维素45.0g、交联羧甲基纤维素钠5.0g、混合均匀，以水溶液为润湿剂制软材，30目筛网制粒，55℃通风干燥，整粒，加入微粉硅胶0.5g，硬脂酸镁1.0g混匀，压得约1000圆型片，即得压制片。
实施例6：药物组合物
以2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’-二联苯酚和托吡酯、左乙拉西坦为主要活性成分制成药物组合物。两种药物各80.0g、微晶纤维素45.0g、交联羧甲基纤维素钠5.0g、混合均匀，以水溶液为润湿剂制软材，30目筛网制粒，55℃通风干燥，整粒，加入微粉硅胶0.5g，硬脂酸镁1.0g混匀，压得约1000圆型片，即得压制片。
实施例7：药物组合物
以2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’-二联苯酚和非氨酯为主要活性成分制成药物组合物。两种药物各80.0g、微晶纤维素45.0g、交联羧甲基纤维素钠5.0g、混合均匀，以水溶液为润湿剂制软材，30目筛网制粒，55℃通风干燥，整粒，加入微粉硅胶0.5g，硬脂酸镁1.0g混匀，压得约1000圆型片，即得压制片。
Claims (8)
1.二联苯酚衍生物在制备治疗癫痫的药物中的应用，所述二联苯酚衍生物结构式如下：
所述的R1和R2可以同时是羟基、巯基或一个为羟基另一为巯基；
R1和R2可以是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6烷基酰基或C2-6烯基酰基，且其中至少一个为羟基。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的二联苯酚衍生物优选为：
2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’-二联苯酚。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物是以二联苯酚衍生物为主要活性成分的药物组合物。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物组合物。以权利要求1-2任一所述的二联苯酚衍生物，和选自加巴喷丁、拉莫三嗪、氨己烯酸、托吡酯、左乙拉西坦、非氨酯的中一种或者一种以上药物为主要活性成分的复方制剂。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物组合物是片剂、胶囊剂、注射剂、软胶囊、乳剂、脂质体、冻干粉、高分子微球、或者聚乙二醇衍生物的制剂形式。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述癫痫是全身强直阵挛发作、失神发作、单纯部分性发作、复杂部分性发作和植物神经性发作的癫痫。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物组合物还包括药物可接受的载体。
8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述二联苯酚衍生物还包括该化合物的药用盐或溶剂化物。
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Legal Events
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| GR01 | Patent grant |