CN101801421A - 含有发射正电子的无机颗粒的组合物及其在医学中尤其是对于诊断过程的应用 - Google Patents

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CN101801421A CN200880021013A CN200880021013A CN101801421A CN 101801421 A CN101801421 A CN 101801421A CN 200880021013 A CN200880021013 A CN 200880021013A CN 200880021013 A CN200880021013 A CN 200880021013A CN 101801421 A CN101801421 A CN 101801421A
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Abstract

本发明涉及一种药剂，所述药剂包含直径为0.1nm至100μm、优选为1nm至10μm、特别优选为1nm至1μm的颗粒无机基质，所述颗粒无机基质例如是黄玉(Al2F2)[SiO4]和锥冰晶石Na[Al3F4]，优选是银星石Al3(PO4)2(OH，F)2、碳酸钙CaCO3、磁赤铁矿γ-Fe2O3，特别优选是沸石，通式为Mn[(AlO2)x(SiO2)y](M＝金属，例如Na)、磁铁矿Fe3O4和硫酸钡BaSO4，尤其特别优选是磷酸镓GaPO4、磷灰石或含氟羟基磷灰石Ca5(PO4)3(OH，F)＝3Ca3(PO4)2*Ca(OH，F)2以及萤石CaF2，所述颗粒无机基质除了具有形成结构类型的阴离子或阳离子元素的天然同位素分布之外，也含有可用于医学的、正电子发射核素的部分，所述核素例如是[15]O、[30]P、[13]N，优选是[65]Ga、[11]C，特别优选是[131]Ba、[26]Al，尤其特别优选是[68]Ga或[18]F，本发明还涉及所述药剂的制备以及这种组合物在医学中的应用，特别优选用于诊断成像，尤其是对动物和人进行正电子发射断层成像(PET)，以及用于体外诊断。

Description

含有发射正电子的无机颗粒的组合物及其在医学中尤其是对于诊断过程的应用
背景技术
正电子发射断层成像(PET)核素
50多种已知的正电子辐射体中只有少数几种可用于医学目的。当今最为重要的PET核素是[18]F、[11]C、[13]N和[15]O，这些核素以半衰期极短著称，所述半衰期从[18]F的半衰期为约110分钟直至[15]O的半衰期为约2分钟。
虽然很短的半衰期对准备及测量技术评估要求甚高，但对于患者的好处是，由于暴露时间很短，所受的辐射伤害很小。
这些PET核素的另一个优点在于，原则上可以将用它们来对每种有机分子进行放射性标记。每种有机分子均具有一个或多个碳原子(通常为[12]C)，其中一个可以利用[11]C来替代；此外，许多有机分子带有氧原子或者氮原子。
虽然氟在天然化合物及合成化合物中是比较少见的，但是可以采用置换氢原子或者羟基基团的方式，比较容易地将氟植入到有机分子之中。由于[18]F的比较长的半衰期使得以[18]F标记的放射性药物的制备和应用变得容易，所以最为常用的是PET核素。
由此，主要使用正电子辐射体来标记内生的化合物，例如碳水化合物、氨基酸、酶、荷尔蒙或者神经递质，但也可以标记其它药物，其中，无需使所述物质的结构及其生化和药理特性明显变化。被标记物质的绝对给药量很少(在微摩尔范围内)，从而不会影响生理浓度。
制备正电子辐射体
由于所有医用正电子辐射体均具有极短的半衰期，因此无法提前保有，而是必须现场个别地制备。因为为此需要使用粒子加速器(通常是回旋加速器)，因此仅少数PET中心大多在较大的大学医院中。
在对[18]F离子进行制备的示例中，应对这种所谓的靶反应进行解释。经加速后的一个质子在靶中轰击富含[18]O的水的一个[18]O原子。在发射一个中子的同时，产生一个氟原子[18]F：
18/8O+p→18/9F+n
该氟原子带负电荷，并且作为[18]F氟化物水性溶液离开靶。[18]氟在PET放射性药物制备过程中是一定起作用的。[18]F也是唯一的正电子辐射体，该正电子辐射体能够利用回旋加速器在一定范围内从PET中心传送到另一个核医学设备。
在此，可以提供施用就绪的放射性药物，或者也可提供辐照产物(通常为[18]氟化物)，从而固有的放射化学合成当场发生。
正电子辐射体[11]C、[13]N和[15]O由于半衰期很短而只能在PET中心制备以供立即使用。
放射化学合成
回旋加速器的靶中产生的放射性核素在极少情况下就已是放射性药剂。因此，随后还要将其植入到有机化学化合物之中(有机化学结构与无机化学结构相对照而言)。
通常将闪烁照相术中所用的锝同位素Tc-99m络合连接到一种受体特异性载体物质上，通过共价键将PET核素整合到放射性药物之中。
为此需要进行如下化学合成，就此而言这种化学合成与制备化学的常规反应没有区别，因为放射性元素和物质具有与其非放射性类似物相同的化学性质。
但由于源自初始活性(
Figure GPA00001064340800031
)的辐射剂量通常远大于允许极限值，所以几乎所有常规制备的PET放射性药物都不是以手工方式制备，而是以遥控的方式借助自动合成模块或者通过机器人来制备。
所有自动合成模块的工作原理本质上总是相同的。合成模块可用来将液体从一个容器运送到另一个容器之中，对其进行搅拌、加热、冷却、浓缩、萃取、(消毒)过滤以及灌装。
合成结束之后所需的冲洗和净化过程同样也应当尽可能自动地进行并且迅速而简单地完成，从而可以在很短时间段之内在设备中再次进行合成。
最后通常需要通过(同样也是自动化的)制备型液相层析仪(HPLC)来提纯产物。最后，加入相应量的食盐(溶液)使得放射性药物的水性溶液等渗化(isotonisieren)，并且通过无菌过滤器将所述水性溶液压入到分装瓶之中。
称得上是最为重要的PET放射性药物的有：
■[11]C-蛋氨酸，作为氨基酸代谢过程中的重要标记物，
■1-[11]C-醋酸盐，用于心脏诊断，
■[15]O-标记的水，用于诊断血流不畅，以及
■[18]F-氟-多巴(DOPA)，用于早期诊断帕金森病和其它多巴胺疾病。
■[18]F-2-氟-2-脱氧葡萄糖(FDG)一定是最为重要的PET放射性药物，主要用于肿瘤诊断，但也可用于其它领域(见下)。
除此之外，重要的是所有用于人体诊断的放射性药物的特征，尤其是PET放射性药物的如下特征：所有物质仅具有单一标记，该单一标记具有对于诊断有效的核素。据此，每个分子最多能发射一种可用于诊断的信号。
核医学诊断
将放射性物质(放射性药物)施用到人体之中是所有核医学检查的前提条件。通常采用静脉给药方式，借助血液将放射性药物或多或少均匀地分布于整个体内。
由于放射性药物的生物学作用，或者由于对于确定物质和受体特定的亲和性，因此会引起不均匀的重分布，这种情况可通过外部检测器或者断层成像仪根据放射性辐射而被检测出来，从而推断出被检查器官和身体区域的功能状况。
使用FDG-PET诊断肿瘤
最为常用的PET放射性药物是[18]F-2-氟-2-脱氧葡萄糖，通常简称为FDG，这在此是一种葡萄糖分子，在其C2处携带一个放射性[18]F原子以取代OH基团。经过静脉使用之后，主要聚集在对葡萄糖需求提高的细胞之中。
身体不会区分“普通”葡萄糖和[1S]F标记的氟脱氧葡萄糖。由于在一些肿瘤类型的肿瘤细胞中存在物质代谢增强，所吸收的葡萄糖或者FDG多于没有变异的细胞，因此FDG-PET可以定位肿瘤。
但是放射性葡萄糖异常变浓并非一定意味着存在肿瘤。例如FDG会大量非特异性富集在大脑之中，这一方面使得神经病学问题的检查难以进行，并且也会使得脑组织承受大量的辐射伤害。
除此之外，FDG-PET辅助的诊断法仅对葡萄糖吸收量提高的肿瘤类型有效，因此无法定位缓慢生长的肿瘤。
测量技术
发射的正电子在组织中的活动范围最多仅有几个毫米，直至该正电子与一个电子相撞变成两个在相反方向上飞行的γ-量子。从正电子发射直至质变为两个γ-量子的全部过程大约持续10-10秒(0.1ns)。
重合检测器或者配对检测器用来通过PET来指示γ-量子。如果成180°角度定位的两个单一检测器中的每个检测器均在大约为10ns的极短时间间隔内记录到一个限定能量的γ-量子，就能推断出：在两个检测器之间的连线上的某处发生了正电子衰变。
除了检测技术领域的局限之外，本征分辨率极限还由正电子在周围介质(组织，组织液，血液等)中的平均自由行程来确定。如果能够增大正电子衰变的环境中的电子密度，那么正电子与电子相互作用的几率就会增大。这样就能缩短平均自由行程，从而改善分辨率极限以达到更小的数值。
总而言之，现有技术尤其具有下述缺点和局限：
现有技术仅介绍了由有机化学物质的数量所构成的诊断手段。制备有机物质需要执行耗费时间的多道合成和提纯步骤，这导致：由于核素的半衰期很短，对于诊断有效的产物的收率随着制备时间增加而变低。此外，常用的PET诊断试剂(FDG)会大量非特异性地富集在大脑之中，这一方面使得神经病学问题的检查难以进行，并且也会使得脑组织承受大量辐射伤害。除此之外，FDG-PET辅助诊断法仅对葡萄糖吸收量提高的肿瘤类型有效，因此对缓慢生长肿瘤的定位大大受限。由于按照现有技术用于人体诊断的放射性药物，尤其是PET放射性药物仅具有单一标记，该单一标记具有对于诊断有效的核素，因此每个分子最多能发射一个可用于诊断的信号。除此之外，有机PET放射性药物还具有类似于周围组织的电子密度。因此无法改善空间分辨率。
发明内容
由此，本发明的目的在于：找出新型的可医用尤其是可诊断用的制剂。
因此，本发明的主题是一种含有颗粒无机基质的药剂，所述颗粒无机基质除了具有形成结构类型的阴离子或阳离子元素的天然同位素分布之外，也含有正电子发射核素的部分，其中，每个颗粒无机基质的正电子发射核素的数目优选大于等于1。
颗粒无机基质的可行结构类型既可以包括晶体结构，也可以包括无定形结构或者是两者兼有的混合结构。这一概念不仅包括胶体、溶胶、悬液、纳米悬液，也包括无定形颗粒和晶体颗粒。
每个颗粒无机基质在医学上，尤其是诊断上可用的正电子发射核素的数目优选为1至10,000,000，特别优选为5至1,000,000，尤其优选为10至100,000。
根据本发明的颗粒(以下也指颗粒无机基质)主要(参见结构类型定义)由难溶于水和生理液体的无机化合物构成，所述无机化合物例如是：黄玉(Al2F2)[SiO4]和锥冰晶石Na[Al3F4]，优选是银晶石Al3(PO4)2(OH，F)2、碳酸钙CaCO3、磁赤铁矿γ-Fe2O3，特别优选是沸石，通式为Mn[(AlO2)x(SiO2)y](M＝金属，例如Na)、磁铁矿Fe3O4和硫酸钡BaSO4，以尤其特别优选是磷酸镓GaPO4、磷灰石或者含氟羟基磷灰石Ca5(PO4)3(OH，F)＝3Ca3(PO4)2*Ca(OH，F)2以及萤石CaF2。
特别优选的是，正电子发射核素选自：[15]O、[30]P、[13]N、[65]Ga、[11]C、[131]Ba、[26]Al以及[68]Ga和[18]F。因此，可用于根据本发明的颗粒的可医用尤其是可诊断用核素是[15]O、[30]P、[13]N，优选是[65]Ga、[11]C，特别优选是[131]Ba、[26]Al，以及尤其优选是[68]Ga或[18]F。除此之外，也可以使用专业人士已知的所有医用同位素来制备根据本发明的颗粒。表1所示为一些同位素的摘录。
表1：可用同位素摘录(非完整选择)
s＝秒；m＝分钟；d＝天；a＝年
  同位素   半衰期  衰变能(MeV)   自旋宇称   衰变类型或者频率(％)
  31S   2.572s   5.396   1/2+   K/β+＝100
  15O   122.24s   2.754   1/2-   K/β+＝100
  30P   2.498m   4.232   1+   K/β+＝100
  13N   9.965m   2.220   1/2-   K/β+＝100
  65Ga   15.2m   3.255   3/2-   K/β+＝100
  11C   20.39m   1.982   3/2-   K/β+＝100
  68Ga   67.629m   2.921   1+   K/β+＝100
  18F   109.77m   1.656   1+   K/β+＝100
  131Ba   11.50d   1/2+   K/β+＝100
  26Al   7.17·105a   4.004   5+   K/β+＝100
  122Ba   1.95m   0+   K/β+＝100
  123Ba   2.7m   5/2+   K/β+＝100
  124Ba   11.0m   0+   K/β+＝100
  同位素   半衰期  衰变能(MeV)   自旋宇称   衰变类型或者频率(％)
  125Ba   3.5m   1/2(+)   K/β+＝100
  126Ba   100m   0+   K/β+＝100
  127Ba   12.7m   1/2+   K/β+＝100
  129Ba   2.23h   1/2+   K/β+＝100
  129mlBa   2.16h   7/2+   K/β+＜100
  131Ba   11.50d   1/2+   K/β+＝100
  51Fe   305ms   8.020   5/2-   K/β+＝100
  52Fe   8.275h   2.372   0+   K/β+＝100
  52mlFe   45.9s   9.192   (12+)   K/β+＝100
  53Fe   8.51m   3.743   7/2-   K/β+＝100
根据本发明的颗粒的直径在0.1nm至100μm范围内，优选在1nm至10μm范围内，特别优选在1nm至1μm范围内。
在根据本发明的药剂的优选实施方式中，根据本发明的颗粒包覆在药用外套之中。
根据本发明，所述外套选自：合成聚合物或者共聚物、淀粉或者其衍生物、葡聚糖或者其衍生物、环糊精或者其衍生物、脂肪酸、多糖、卵凝脂，或者甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯或者其衍生物或混合物。
所述合成聚合物或者共聚物可以选自：聚氧乙烯失水山梨醇酯、聚氧乙烯及其衍生物、聚氧丙烯及其衍生物、非离子表面活性物质、聚乙二醇硬脂酸酯(35-80)、聚乙烯醇、多聚蔗糖、聚羟烷基甲基丙烯酰胺、乳酸与羟基乙酸的共聚物、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚甘油、多羟基化的聚乙烯基质、聚羟乙基天冬酰胺、聚氨基酸、苯乙烯酸与马来酸的共聚物、聚己内酯、羧基多糖以及聚酸酐。
所述淀粉衍生物可以选自：淀粉-2-羟甲基醚以及羟乙基淀粉。
所述葡聚糖或者其衍生物可以选自：半乳糖基化的葡聚糖、乳糖基化的葡聚糖、胺化的葡聚糖、带SH基团的葡聚糖、带羧基基团的葡聚糖、带乙醛基团的葡聚糖、生物素化的葡聚糖。
所述环糊精可以选自：β(beta)-环糊精以及羟丙基环糊精。
所述脂肪酸可以选自：月桂基硫酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸、失水山梨醇单月桂酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯以及失水山梨醇单硬脂酸酯。
按照本发明所述药剂的另一种优选实施方式，将无机颗粒偶联到靶特异性配体上。所述配体可以选自：蛋白质、抗体、抗体片段、肽、适体、Darpine以及与疾病特异性受体之间有很高亲和性的其它分子。具有受体亲和性的相应分子对于专业人士是公知的。
在此，应对根据本发明的颗粒的结构类型或实施方式进行说明(参见附图1和2)：
对附图1和2的说明
附图1类型1说明了根据本发明的如下颗粒，所述颗粒由难溶于水的上述无机化合物(C)构成，这些化合物均不含稳定剂且具有抗凝作用。所吸附的水分子或者/以及颗粒表面的电荷有助于使颗粒稳定化(也被称之为溶胶的体系)。
附图1类型2所示为根据本发明的如下颗粒，所述颗粒利用具有抗聚集作用的界面活性分子而稳定化。除了可以静脉施用的常见稳定剂(例如泊洛沙姆)之外，也可以使用特别定制的嵌段共聚物。这里值得一提的例如有双亲水A-嵌段-B-共聚物，该共聚物的嵌段A具有配位/稳定的能力，而第二个嵌段B则可防止颗粒聚集，且通常由聚乙二醇(PEG)构成。除此之外，还可以用其它材料涂覆根据本发明的颗粒，例如可以使用常规的涂层材料，如碳水化合物、聚乙二醇、聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸、脂肪酸、硅或者/和硅烷等。
附图1类型3所示为根据本发明的颗粒的另一种实施方式，这种颗粒具有靶特异性的颗粒结构，以附加偶联特异性配体的方式获得所述颗粒。这些配体可以是例如抗体、抗体片段、肽、适体、Darpine或者与疾病特异性受体之间有很高亲和性的其它小分子。不仅可以通过化学修饰用于稳定化的物质的方式偶联这些配体，而且也可将其直接锚定在根据本发明的颗粒上。
根据本发明的颗粒的核附加地可以由两种不同的材料构成(核-覆盖物结构；附图2类型1.1、1.2、1.3)。在优选实施方式中，内侧C2(或者外侧C1)可以由另一可用于诊断的药剂构成。例如可以使用磁铁矿(如Resovist或Supravist，德国Schering股份公司)作为成核晶种，然后将上述难溶的无机化合物沉淀或者涂覆到该晶种上。在另一种实施方式中，类型1.1、1.2和1.3的根据本发明的颗粒的覆盖物可以由任何一种可药用的外套构成。
本发明的主题同样涉及一种可药用组合物，包含在该组合物中的颗粒至少有0.001％是根据本发明的颗粒。这就是说，在某种可药用组合物中也许只要有小部分的包含在根据本发明的药剂中的颗粒，就足以使得这种组合物可用于进行诊断或治疗。
如果将根据本发明的颗粒与PET示踪剂市场的现有技术，即FDG进行比较，就能说出一系列优点，这些优点从根据本发明的颗粒的颗粒特征得出。
1.制备简单：与FDG相对照的是，为了制备无机纳米颗粒，不需要有机合成步骤，也不需要进行提纯。根据本发明的无机颗粒PET示踪剂能在室温下自发形成。例如可在羟基磷灰石中加入同位素(例如[18]F)，然后混合已在″cold-kit″(试剂盒)中预先配制的析出物。这样配送中心(Distribution Center)或者核医学医师就可以节约资源。
″Cold-Kit″(试剂盒)在这里表示颗粒无机基质起初不具有放射性颗粒。此后可在即将使用药剂之前，以离子形式加入相应的放射性核素引入放射性离子，其中，所述放射性离子在交换反应过程中占据无机基质中的晶格空位，而在这里不会干扰无机基质的超结构。
2.制备时间短：根据本发明的颗粒配方的制备时间至少比用来合成和提纯相同活性FDG所需的时间少10倍，也就是当交货时间相同时，给客户提供更多有效产物。纳米颗粒的制备时间取决于无机基质的沉淀速度，通常少于5分钟，优选少于1分钟，特别优选少于10秒。例如按照沉淀反应方程混合氯化钙与氟化钠的水性溶液之后，就会在一秒钟之内自发形成氟化钙颗粒。
3.可用时间较长：例如同位素[18]F的半衰期尽管是自然常数(t1/2约为110分钟)，但是由于可通过制备过程控制颗粒尺寸，根据本发明的颗粒在可诊断用配方中可含有数十万个[18]F个原子。这就意味着每个药理活性颗粒在PET成像过程中的活性时间也比一个单一[18]F标记的示踪剂长数十万倍。如果使用昂贵的生物分子(如抗体)与PET同位素所构成的1∶1轭合物，则特别有利于商业应用。也能够利用PET成像在生物体中较长时间追踪经过标记的细胞。
4.被动靶向：健康血管具有封闭的内皮。这些血管十分致密，可将较大的分子(如白蛋白或者纳米颗粒)留在血流之中。肿瘤中的血管内皮具有微孔，较小的根据本发明的颗粒可以通过这些微孔轻易从血流渗入到组织之中。此外由于肿瘤组织中的淋巴输送量降低，因此根据本发明的颗粒就会聚集在肿瘤之中(仅通过恰当的纳米级的尺寸即可)。
5.特性：纳米颗粒适合用于细胞相关的靶向，也就是说，视尺寸、表面结构以及表面电荷而定，RES的细胞可以吸收这些颗粒。在此，即在注射了所述配方之后，可以直接用根据本发明的颗粒来标记血液中循环的巨噬细胞。例如这样就能对伴随巨噬细胞活动增强的炎症过程进行成像。
6.分子成像平台：除了被动靶向和细胞靶向方法之外，根据本发明的颗粒还可用来对无机颗粒进行靶向定位。将疾病特异性配体连接到根据本发明的颗粒的表面上，就能在例如细胞表面上实现受体的主动靶向。
7.大脑中较小的辐射伤害；与现有技术(FDG)的不同之处在于，根据本发明的颗粒不会非特异性富集在大脑之中。这一方面可减小大脑承受的辐射伤害，另一方面又能检查神经病学问题。
8.可检测极小的病灶：除了其它因素之外，PET的空间分辨率取决于正电子在组织中的平均自由行程(例如若为来自[18]F的正电子，则大约为3mm)。例如由于FDG的[18]F同位素会在组织中自由衰变，因此会使得分辨率低于该物理极限。而根据本发明的颗粒的同位素则被固定地包纳在晶格之中。这样就可提高正电子与电子的相互作用几率，并且减小平均自由行程。可以改善PET的空间分辨率。可以达到能够用来检测3mm直径以下肿瘤的分辨率。视所使用的检测器而定，有可能并非在任何情况下均可达到这种分辨率，但是使用适当的检测器即可达到这种分辨率。
9.扩大了使用范围：根据本发明的颗粒具有与骨头相同或者甚至更高的电子密度，也就是说，可以直接在CT中对颗粒聚集进行成像。根据本发明的颗粒的非放射性配方(例如由CaF2构成，自然界最为常见的氟同位素[19]F，是非放射性的)适用于在F-核磁共振造影术(MRT)中进行成像。
10.多模成像：尤其是实施方式1.1、1.2和1.3的根据本发明的颗粒(参见附图2)适合于多模成像，这是因为这些颗粒除了包含正电子辐射体之外，还包含另一可用于诊断的物质。
可行的制备方案
除此之外，本发明还涉及一种用于制备含有颗粒无机基质的药剂的方法，所述颗粒无机基质除了具有形成结构类型的阴离子或阳离子元素的天然同位素分布之外，也含有可用于医学的、正电子发射核素的部分，所述每种颗粒无机基质的正电子发射核素的数目优选大于等于1。
因此，本发明的主题同样是制备根据本发明的药剂的方法，所述方法包括下述步骤中的至少一个步骤：
(i)按照沉淀反应方程式将至少两种可溶性盐的溶液混合，其中，至少一种盐富含正电子发射核素，并且其中一种盐的阳离子与另一种盐的阴离子沉淀析出，发射正电子的部分是沉淀化合物的一部分，因此形成一种颗粒无机基质，所述颗粒无机基质除了具有形成结构类型的阴离子或阳离子元素的天然同位素分布之外，还包含正电子发射核素的部分，
(ii)按照沉淀反应方程式生成含有颗粒无机基质的悬液，所述颗粒无机基质除了具有形成结构类型的阴离子或阳离子元素的天然同位素分布之外，还包含正电子发射核素的部分，
(iii)按照沉淀反应方程式将至少两种可溶性盐的溶液进行混合，生成一种无机基质，并且事后添加呈阴离子或阳离子形式的正电子发射核素。
此外，本发明的主题同样是用于制备根据本发明的药剂的方法，所述方法包括下述步骤中的至少一个步骤：
(iv)按照沉淀反应方程式混合至少两种可溶性盐的溶液，其中至少一种盐富含至少上述一种正电子发射核素，并且其中一种盐的阳离子与另一种盐的阴离子沉淀析出，发射正电子的部分是沉淀化合物的一部分，因此形成一种颗粒无机基质，所述颗粒无机基质除了具有形成结构类型的阴离子或阳离子元素的天然同位素分布之外，还包含上述至少一种正电子发射核素的部分。
(v)按照沉淀反应方程式生成含有颗粒无机基质的悬液，所述颗粒无机基质除了具有形成结构类型的阴离子或阳离子元素的天然同位素分布之外，还包含上述至少一种正电子发射核素的部分。
(vi)按照沉淀反应方程式混合至少两种可溶性盐的溶液，生成一种无机基质，并且事后添加呈阴离子或阳离子形式的上述至少一种正电子发射核素。
在本发明的范围内，可以添加稳定剂以及/或者载有配体的稳定剂。在本发明的范围内，还可以使用非放射性同位素。必要时可以制备并使用前体作为成核晶种用于根据本发明的方法。同样可以利用交换反应来执行根据本发明的方法，例如可以在微粒结构中将OH离子替换成[18]F离子的交换反应。按照本发明所述的方法，可以通过改变析出物(初始物质)浓度比例来进行颗粒尺寸监控。紧随根据本发明的方法之后的可以是通过选择药用外套执行修饰表面特性的步骤。紧随该方法之后可以采用专业人士已知的物理、化学以及生物化学方法执行连接配体的步骤。按照本发明所述的方法，可以调整配方的等渗性。按照根据本发明的方法，必要时可以进行灭菌、高温高压消毒或者无菌过滤。按照根据本发明的方法，可以在另一个步骤中选择预先确定了总颗粒尺寸的无机颗粒。
以下将进一步描述根据本发明的方法的优选实施方式。
(a)一般制备：将具有天然同位素分布并且具有所需数量正电子发射析出物的两种水溶性盐的水性溶液简单混合，即可制成上述化合物。例如可在专用混合室中一边搅动或摇动一边以滴入的方式进行混合，例如可以使用具有两个输入管、一个混合室和一个排出管的(Y形)三通通流混合器，或者使用由微系统技术公知的微混合器。也可以使用专门用来合成放射性药物的常见模块，这是因为这些模块在结构中包含必要的混合搅拌构件。也可以开发一种集析出物、混合室与施用注射器于一体的轻便混合系统，以简单方式制备这里所述的颗粒。混合溶液之后，马上就会产生颗粒悬液，制备时间在几秒钟之内。
(b)必要时，制备各种不同的结构类型：可以不加入稳定剂(结构类型1和1.1；附图1和2)、加入稳定剂(结构类型2和2.1；附图1和2)或者加入载有配体的稳定剂(结构类型3和3.1；附图1和2)来进行混合过程。也可以与配体或者改性配体共同沉淀。
(c)必要时附加使用非放射性同位素：可以直接利用放射性同位素(例如在回旋加速器中通过核反应在水性溶液中产生的[18]F-)由可溶性化合物制备所述颗粒。使用非放射性同位素(例如[19]F-)可以优化过程控制。
(d)必要时，制备并使用前体：另一种制备方案在于利用用作成核晶种的前体，从而产生一种核-覆盖物结构。可以使用目标化合物自身(还是具有天然同位素分布)或者使用第二种对比剂(例如磁铁矿或者磁赤铁矿颗粒)作为成核晶种。
(e)必要时，利用交换反应进行制备：可以在事后将无机基质中的非放射性核素替换成根据本发明的放射性核素，以便产生根据本发明的无机基质。以羟基磷灰石为例，使用[18]F-水性溶液就能十分简便地实现根据本发明的结构类型的完善配方。[18]F-离子交换了替换羟基磷灰石结构中的OH-离子，并且产生颗粒的[18]F-含氟羟基磷灰石Ca5(PO4)3(OH，[18]F)，不会干扰超结构。
(f)必要时，监控颗粒尺寸：可以通过析出物(初始物质)的浓度情况来监控纳米颗粒的尺寸。
在根据本发明的方法中，用在沉淀过程中的、构成无机基质的离子优选以1*10-11mol/L至40mol/L的浓度添加，该浓度更优选为1*10-7mol/L至10mol/L，最优选为1*10-4mol/L至1mol/L。在沉淀反应过程中调整确定的离子浓度，就能如上所述地调整根据本发明的颗粒的尺寸。
在根据本发明的方法中，特别优选添加用在沉淀过程中的、构成无机基质的离子，如果使用黄玉(Al2F2)[SiO4]作为无机基质，则浓度为1.1*10-4至184g/L；如果使用锥冰晶石Na[Al3F4]作为无机基质，则浓度为3.9*10-4至180g/L；如果使用银星石Al3(PO4)2(OH，F)2作为无机基质，则浓度为2.1*10-4至343g/L；如果使用碳酸钙(CaCO3)作为无机基质，则浓度为7.1*10-3至100g/L；如果使用磁铁矿是(γ-Fe2O3)作为无机基质，则浓度为9.4*10-4至160g/L，如果使用沸石(通式Mn[(AlO2)x(SiO2)y](M＝金属，例如Na))作为无机基质，则浓度为1.3*10-4至230g/L；如果使用磁铁矿(Fe3O4)作为无机基质，则浓度为9.4*10-4至230g/L；如果使用硫酸钡(BaSO4)作为无机基质，则浓度为9.1*10-3至233g/L；如果使用磷酸镓(GaPO4)作为无机基质，则浓度为5.2*10-9至164g/L；如果使用磷灰石或者含氟羟基磷灰石(Ca5(PO4)3(OH，F)＝3Ca3(PO4)2*Ca(OH，F)2)作为无机基质，则浓度为1.8*10-4至504g/L；如果使用萤石(CaF2)作为无机基质，则浓度为1.6*10-2至78g/L。
在根据本发明的方法中，进行沉淀反应的温度优选为0℃至100℃，更优选为4℃至60℃，最优选为10℃至40℃。
(g)必要时，修饰表面特性：可以使用不同的稳定剂来确定表面特性。优选的是构成药用外套的稳定剂。
(h)必要时，连接配体：采用常见的物理、化学以及生物化学方法来结合配体。专业人士均了解相应的连接方法。
(i)必要时，调整等渗性：使用可溶性氯化合物或者钠化合物(或者其它用于等渗化的常见物质)，可以对制得配方的稍后等渗性加以考虑。等渗溶液具有与人体血液相同的渗透压力(大约7.5巴)，并相当于浓度约为0.9％的食盐溶液。
(j)必要时，进行灭菌/高温高压消毒/无菌过滤：可以使用常见方法对配方(前体或者完善制剂)进行灭菌。适合以0.2μm孔径进行无菌过滤，或者在温度为121℃、压力为1巴的高压釜中高温灭菌15至30分钟。
所述的用于制备的实施方式和方法指出，根据本发明的颗粒可以在其诸如组成、同位素成分尺寸及表面特性的特性方面被以不同配方提供，所述配方由此可以有针对性地与药理学要求相协调。
根据本发明的颗粒的应用
根据本发明的药剂可在医学中，优选作为诊断剂在体内及体外使用。特别优选用于正电子发射断层成像(PET)，也适用于PET-CT成像诊断。根据本发明的颗粒不仅可用于药理学研究，也可用于兽医和人体医学领域。让患者服用有效剂量即可进行诊断。给药优选采用静脉给药方式。于是，经过预先设定的时间之后，通过PET或PET-CT，必要时也可采用其它适当方法来测定根据本发明的颗粒在体内的分布。专业人士均了解相应的方法。同样也可将根据本发明的药剂用于局部治疗。
下面，将举例说明可行的指示剂和使用机理。
根据本发明的颗粒的使用类似用于MRT的胶体，例如Resovist和Supravist(德国Schering股份公司)
可以将根据本发明的颗粒用于所有Resovist(例如检查肝脏)以及Supravist(例如血管造影)、指示剂之中。
根据本发明的颗粒的应用类似用于单光子发射计算机断层成像(SPECT)的胶体，例如NanoCis(CisBio，法国)
原则上可将根据本发明的颗粒用于所有NanoCis/NanoColl指示剂之中，例如前哨淋巴结检测。在前哨淋巴结检测领域，也可将以磁铁矿为核的核-覆盖物结构类型用于组合成像方法。
将根据本发明的颗粒用于“被动靶向”
对尺寸和表面特性的监控使得纳米颗粒对于肿瘤的被动靶向具有特别适应性。附图3示意示出被动靶向的机理。
对附图3的说明
健康血管具有封闭的内皮。这些血管十分致密，可将较大的分子(如白蛋白或者纳米颗粒)留在血流之中。肿瘤中的血管内皮具有微孔，较小的根据本发明的颗粒可以通过这些微孔轻易从血流渗入到组织之中。此外由于肿瘤组织中的淋巴输送量降低，因此根据本发明的颗粒就会富集在肿瘤之中(仅通过恰当的纳米级的尺寸即可)。
除此之外，肿瘤组织中的特异性环境还负责使根据本发明的颗粒具有可用来进行诊断的其它特性。
将根据本发明的颗粒用于细胞相关的靶向
视尺寸、表面特性和表面电荷而定，RES的细胞可吸收根据本发明的颗粒。即在注射了所述配方之后，可以直接用根据本发明的颗粒来标记血液中循环的巨噬细胞。例如这样就能对伴随巨噬细胞活动增强的炎症过程进行成像。
将根据本发明的颗粒用于“主动靶向”
可以利用特异性配体靶向识别组织结构。例如L-选择素抗体适合用来表达淋巴结。ICAM和VCAM均为特异性炎症标记物，也可在检测MS时起到重要作用。除此之外，E-选择素还适合用来识别炎症病灶，也可用来识别许多肿瘤类型。EDB-纤连蛋白具有血管生成特异性，可以使用anti-CD 105(内皮糖蛋白(Endoglin))抗体来表达乳腺癌。专业人士均了解其它可用的配体和受体。
由于根据本发明的颗粒的制备不复杂，尤其可以通过稳定剂变换特异性配体，因此根据本发明的颗粒可以作为灵活的平台技术。
将根据本发明的颗粒用于干细胞成像(干细胞追踪)
可以使用根据本发明的颗粒来标记干细胞。
将根据本发明的颗粒用于克服血脑屏障(跨血脑屏障)
可以利用文献公开的跨越策略(例如探路者技术(PathfinderTechnology))穿越血脑屏障。
因此本发明的主题同样是可利用正电子发射断层成像技术对疾病进行诊断的药剂，所述疾病选自：增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、消化道疾病、动脉硬化症、中风、梗塞、血管系统病变、淋巴系统病变、胰腺病变、肝脏病变、肾脏病变、大脑病变和膀胱病变，以及电刺激再传导系统疾病和神经退行性疾病。所述增殖性疾病选自：肿瘤、前癌、发育异常、子宫内膜异位(Endometriose)和组织转化。所述自身免疫性疾病包括：风湿性关节炎、炎症性肠道疾病、骨关节炎、神经性疼痛、斑秃、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、急性胰腺炎、异体移植排斥、过敏症、过敏性肺炎、多发性硬化症、老年痴呆症、克隆氏症以及系统性红斑狼疮。
因此，本发明的主题同样是对疾病进行局部治疗的药剂，所述疾病包括：增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、消化道疾病、动脉硬化症、中风、梗塞、血管系统病变、淋巴系统病变、胰腺病变、肝脏病变、肾脏病变、大脑病变和膀胱病变，以及电刺激再传导系统疾病和神经退行性疾病。所述增殖性疾病包括：肿瘤、前癌、发育异常、子宫内膜异位和组织转化。所述自身免疫性疾病包括：风湿性关节炎、炎症性肠道疾病、骨关节炎、神经性疼痛、斑秃、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、急性胰腺炎、异体移植排斥、过敏症、过敏性肺炎、多发性硬化症、老年痴呆症、克隆氏症以及系统性红斑狼疮。
此外，通过下述示例阐述本发明：
实施例1：纳米颗粒氟化钙CaF2作为PET诊断剂
1.1一般说明
在将水溶性化合物CaCl2和NaF(使用KF、NH4F或者HF也可进行制备)混合之后，CaF2就会以难溶性化合物形式作为底部沉淀生成(萤石的溶解度：在20℃温度下为17mg/L，在18℃温度下为16mg/L)，或者以适当小的浓度比例混合之后形成胶体分散体(“纳米颗粒”)。
沉淀反应方程式：CaCl2+2F-→CaF2↓+2Cl-
在有适当稳定剂(例如泊洛沙姆F68)存在的条件下，也可混合较高浓度情况形成纳米颗粒。特别适用的亲钙稳定剂例如有：聚丙烯酸-嵌段-PEG、磷酸盐官能化-聚合物-嵌段-PEG、膦酸盐官能化-聚合物-嵌段-PEG之类的嵌段聚合物。
根据“低分子”溶度积可得出的是：
羧酸钙pKL(25℃)＝8.1
磷酸钙pKL(25℃)＝29.5
膦酸钙pKL(25℃)＝52
将稳定剂与配体-PEG-嵌段-亲钙聚合物类型的靶特异性配体(例如抗体、抗体片段、肽等)进行化学连接，产生能够朝向目标地结合到患者体内相应靶上的纳米颗粒。
[18]F-在化学上表现为与[19]F-一样。例如可将[18]F-作为具有所需放射性的H[18]F溶液或者Na[18]F溶液加入Na[19]F-溶液之中进行混合，然后经过沉淀反应形成PET诊断剂。
核素[18]F的半衰期约为t1/2＝110分钟。在回旋加速器中进行以下靶反应之后制备成该核素：
靶材料        靶反应                       产物   核素
[18]O-H2O...  [18]O→(p，n)→[18]F  ...    [18]F  [18]F
在水性溶液中产生[18]F。在此，视回旋加速器的过程控制与结构型式而定，氟化物浓度通常在50至400GBq/μmol之间。
1.2执行步骤
1.2.1不含表面活性剂的CaF2纳米颗粒
将相应量的[18]F溶液与非放射性氟化钙(KF)溶液混合，产生浓度为0.1mol/L的1mL KF水性溶液。在玻璃瓶中将1mL的KF水性溶液(0.1mol/L)与1mL浓度为0.05mol/L的CaCl2水性溶液通过摇动混合。立即形成CaF2纳米颗粒，这一点从所产生的分散体的轻微乳浊可以看出(附图4)。
采用动态光散射法(DLS)确定颗粒尺寸分布，得出平均颗粒尺寸为71.5nm(强度加权)。
重复该试验，得出颗粒尺寸为81.7nm。
借助薄层色谱法(流动相：甲醇或者甲乙酮)和一种适当的检测器就能看出，所加入的放射性已有90％以上结合在根据本发明的颗粒之中，并且保持在基线上(Rf＝0)。
在第二个试验序列中使用氟化钠(NaF)溶液(0.1mol/L)替代KF溶液来与1mL的CaCl2水性溶液(0.05mol/L)混合。在这里，也会形成CaF2纳米颗粒，并且分散体表现出轻微乳浊。采用DLS法测定的颗粒尺寸为75.9nm。所加入的放射性也有90％以上结合在根据本发明的颗粒之中。
1.2.2以表面活性剂稳定化的CaF2纳米颗粒
在玻璃瓶中将1mL具有所需放射性的KF水性溶液(0.1mol/L)与1mL其中预先溶解了重量百分比为1％的Pluronic F68(也称作泊洛沙姆188)的CaCl2水性溶液(0.05mol/L)通过摇动而混合。立即形成CaF2纳米颗粒，这一点从所产生的分散体的轻微乳浊可以看出。
所加入的放射性有90％以上都结合在根据本发明的颗粒之中。
采用动态光散射法来确定颗粒尺寸分布，得出平均颗粒尺寸为64.5nm(强度加权)。附图5所示为颗粒尺寸分布示意图。
重复进行七次试验，并且采用DLS法测定颗粒尺寸。经过24小时之后，重新测定颗粒尺寸分布。结果如在表2中所总结的。
表2：以F68稳定化的CaF2纳米在颗粒制备之后并经过24小时之后的平均颗粒尺寸。
  试样   强度加权[nm]   稳定性[24h]
  1234   64.564.661.357.1   66.766.164.060.4
  平均值[nm]稳定值(STABW)[nm]变异系数(VK)[％] 60.34.06.6 64.93.55.3
试验序列结果表明，纳米颗粒颗粒尺寸的可重现性极好(变异系数＜7％)。室温下静置24小时后的颗粒尺寸平均值为60.3±4.0nm(n＝7)，略微升高到64.9±3.5nm(n＝6)，但升高幅度在试验序列的标准偏差范围之内，因此在统计学上不显著。因此，CaF2纳米颗粒在颗粒尺寸分布方面至少在24小时内是稳定的。
1.2.3对CaF2纳米颗粒颗粒尺寸的监控
类似于上述试验序列，用浓度较大的KF溶液和CaCl2溶液制备CaF2纳米颗粒。与对可重现性的检验结果相结合地，在附图6中示出将1mL 0.2mol/L KF溶液与0.1mol/L CaCl2溶液混合后或者将0.4mol/L KF溶液与0.2mol/L CaCl2溶液混合后形成的颗粒尺寸(示例1.2.2)。颗粒尺寸随着浓度增大从大约60nm生长到大约400nm。
示例2：难溶性无机[11]C或[15]O纳米颗粒碳酸盐化合物以及将其用作PET诊断剂
示例：纳米颗粒碳酸钙CaCO3作为PET诊断剂
在回旋加速器中进行下列靶反应制备核素：
靶材料             靶反应                  产物   核素
N2+0.5％O2      ...N14→(p，α)→C11    ...CO2    [11]C
N2+2％CO2...       N14→(d，n)→O15...     CO2    [15]O
C[11]t1/2＝20.7分钟
O[15]t1/2＝2分钟
沉淀反应方程式：
Figure GPA00001064340800231
Ca(OH)2+H2CO3→CaCO3↓+2H2O
在有适当稳定剂(例如F68)存在的条件下进行沉淀反应形成纳米颗粒。特别适用的亲钙稳定剂例如有：聚丙烯酸-嵌段-PEG、磷酸盐官能化-聚合物-嵌段-PEG、膦酸盐官能化-聚合物-嵌段-PEG之类的嵌段聚合物。将稳定剂与配体-PEG-嵌段-亲钙聚合物类型的靶特异性配体(例如抗体、抗体片段、肽等)进行化学连接，产生能够朝向目标地结合到患者体内相应靶上的纳米颗粒。
示例3：纳米颗粒的含[18]F的羟基磷灰石化合物(Ca5(PO4)3(OH，[18]F)以及将其用作PET诊断剂
3.1.制备羟基磷灰石颗粒
将柠檬酸加入0.1摩尔CaCl2水性溶液之中，使柠檬酸的质量百分比浓度为5％。使用0.1摩尔NaOH溶液将pH值调整为9至11。然后以这种方式制备Na3PO4水性溶液，使溶液中的Ca/P比例为1.67。在室温下使用磁力搅拌器搅拌的情况下，将Na3PO4溶液滴加到CaCl2溶液之中。产生羟基磷灰石沉淀。
3.2.制备含[18]F的羟基磷灰石颗粒
将根据示例3.1所述的分散体与含有所需放射性强度的、也就是具有相应浓度的[18]F离子溶液进行混合，制备成含[18]F的羟基磷灰石颗粒。通过羟基离子与氟离子交换，形成适合用于成像诊断的含[18]F的羟基磷灰石颗粒。
附图说明：
附图1：
附图1类型1描述了根据本发明的如下颗粒，所述颗粒由上述组的难溶于水的无机化合物(C)构成，这些化合物(C)均不含稳定剂且具有抗凝作用。所吸附的水分子或者/以及颗粒表面的电荷有助于使颗粒稳定化(也被称之为溶胶的体系)。
附图1类型2是根据本发明的如下颗粒，所述颗粒利用具有抗聚集作用的界面活性分子得以稳定。除了可以静脉施用的常见稳定剂(例如泊洛沙姆)之外，也可以使用特别定制的嵌段共聚物。这里值得一提的例如有双亲水A-嵌段-B-共聚物，所述共聚物的嵌段A具有配位/稳定能力，而第二个嵌段B则可防止颗粒聚集，且通常由聚乙二醇(PEG)构成。除此之外，还可以用其它材料涂覆根据本发明的颗粒，例如可以使用常规的涂层材料，如碳水化合物、聚乙二醇、聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸、脂肪酸、硅或者/和硅烷等。
附图1类型3示出根据本发明的颗粒的另一种实施方式，这种颗粒具有靶特异性颗粒结构，所述颗粒结构以附加偶联特异性配体的方式获得。这些配体可以是例如抗体、抗体片段、肽、适体、Darpine或者与疾病特异性受体之间有高亲和性的其它小分子。不仅能以对用于稳定化的物质进行化学修饰的方式来偶联这些配体，而且也可将配体直接锚定在根据本发明的颗粒上。
附图2：根据本发明的颗粒的核还可以由两种不同的材料构成(核-覆盖物结构；附图2类型1.1、1.2、1.3)。在此，在一种优选实施方式中，内侧C2(或者外侧C 1)可以由另一种可用于诊断的药剂构成。例如可以使用磁铁矿作为成核晶种，并且将上述难溶的无机化合物沉淀或者施加到该成核晶种上。
在另一种实施方式中，类型1.1、1.2和1.3的根据本发明的颗粒的覆盖物可以由任何一种可药用的外套构成。
附图3：被动靶向机制的图示。健康血管具有封闭的内皮。这些血管十分致密，并且可将较大的分子(如白蛋白或者纳米颗粒)留在血流之中。肿瘤中的血管内皮具有微孔，较小的根据本发明的颗粒可以通过这些微孔轻易从血流渗入到组织之中。此外，由于肿瘤组织中的淋巴输送量降低，因此根据本发明的颗粒就会富集在肿瘤之中(仅通过恰当的纳米级的尺寸即可)。
附图4：依照示例1.2.1的施用就绪的CaF2分散体的照片。从所形成的分散体的轻微乳浊处可看出CaF2纳米颗粒。
附图5：依照示例1.2.2的CaF2纳米颗粒的示范性颗粒尺寸分布，采用动态光散射法来确定。
附图6：结合类似于依据示例1、特别是依据示例1.2.3所介绍的制备说明的11次独立试验，对CaF2纳米颗粒的颗粒尺寸进行监控。可将颗粒尺寸分布的平均直径从60nm调整至大约400nm。

Claims (8)

1.包含颗粒无机基质的药剂，所述颗粒无机基质除了具有形成结构类型的阴离子或阳离子元素的天然同位素分布之外，也包含能用于正电子发射核素的部分，其中，每个所述颗粒无机基质的所述正电子发射核素的数目优选大于等于1，其中，所述颗粒无机基质选自：黄玉(Al2F2)[SiO4]、锥冰晶石Na[Al3F4]、银晶石Al3(PO4)2(OH，F)2、碳酸钙(CaCO3)、磁赤铁矿(γ-Fe2O3)、沸石(通式为Mn[(AlO2)x(SiO2)y](M＝金属，例如Na))、磁铁矿(Fe3O4)、硫酸钡(BaSO4)、磷酸镓(GaPO4)、磷灰石或者含氟羟基磷灰石(Ca5(PO4)3(OH，F)＝3Ca3(PO4)2*Ca(OH，F)2)以及萤石(CaF2)，并且其中，所述正电子发射核素选自：[15]O、[30]P、[13]N、[65]Ga、[11]C、[131]Ba、[26]Al以及[68]Ga和[18]F。
2.根据权利要求1所述的药剂，其中，所述颗粒无机基质的直径为0.1nm至100μm。
3.根据权利要求1或2中所述的药剂，其中，所述颗粒无机基质处于药用外套之中。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药剂，其中，将所述颗粒无机基质连接到靶特异性配体上。
5.用于制备根据权利要求1至4中任一项所述药剂的方法，所述方法包括下列步骤中的至少一个：
(i)按照沉淀反应方程式将至少两种可溶性盐的溶液混合，其中，至少一种盐富含正电子发射核素，其中一种盐的阳离子与另一种盐的阴离子沉淀析出，并且其中，发射正电子的部分是沉淀化合物的一部分，由此形成了颗粒无机基质，所述颗粒无机基质除了具有形成结构类型的阴离子或阳离子元素的天然同位素分布之外，还包含正电子发射核素的部分；
(ii)按照沉淀反应方程式形成含有颗粒无机基质的悬液，所述颗粒无机基质除了具有形成结构类型的阴离子或阳离子元素的天然同位素分布之外，还包含正电子发射核素的部分；
(iii)按照沉淀反应方程式将至少两种可溶性盐的溶液混合，以形成无机基质，然后添加呈阴离子或阳离子形式的正电子发射核素。
6.药用组合物，其中，包含在所述药用组合物中的颗粒至少有0.001％是根据权利要求1至4中任一项所述的颗粒无机基质。
7.权利要求1至4中任一项所述的药剂在诊断成像中的应用。
8.权利要求1至4中任一项所述的药剂在局部治疗疾病中的应用。
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