CN101790531A - 用于制备吡啶并[2,1-a]异喹啉衍生物及其多晶型物的方法 - Google Patents

用于制备吡啶并[2,1-a]异喹啉衍生物及其多晶型物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于制备式I的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物及其药用盐的改进方法，式I中，R1、R2和R3各自独立地为氢、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基或低级链烯基，其中低级烷基、低级烷氧基和低级链烯基可以任选被低级烷氧羰基、芳基或杂环基取代。本发明还涉及(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐的两种晶形，即晶形A和晶形B，并且涉及所述化合物的非晶形。

Description

用于制备吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物及其多晶型物的方法
本发明涉及用于制备吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物的新方法。式I的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物及其药用盐
Figure GPA00001037621500011
其中R1、R2和R3各自独立地为氢、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基或低级链烯基，其中低级烷基、低级烷氧基和低级链烯基可以任选被低级烷氧羰基、芳基或杂环基取代，可用于治疗和/或预防糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，和/或受损的葡萄糖耐受性，以及通常被DPP-IV失活的肽的作用的放大给出治疗效果的其它病症。这些化合物还可以用于治疗和/或预防肥胖，炎性肠病，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，和/或代谢综合征或β-细胞保护。而且，这些化合物可用作利尿剂并且用于治疗和/或预防高血压(PCT公布号WO 2005/000848)。
本发明还涉及(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐的两种晶形，即晶形A和晶形B，并且涉及所述化合物的非晶形。
如PCT公布号WO 2005/000848中所述的制备方法包括遭受许多缺点的反应程序，这些缺点阻止了该方法在工业规模上的可用性。特别是，发现在作为催化剂的2-羟基吡啶的存在下，在WO 2005/000848所略述的条件下的偶合反应导致相当低的转化率，其必需有中间体分离步骤，而且在脂族醇中用乙酰氯或氯化氢将式II的N-保护的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物脱保护导致有毒的烷基氯化物副产物。
因此，本发明的目的是开发一种避免在现有技术方法中发现的缺点并且可在工业规模上应用的方法。
上述目的用下面所述的方法实现。
本发明的方法包括制备式I的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物及其药用盐
Figure GPA00001037621500021
其中R1、R2和R3各自独立地为氢、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基或低级链烯基，其中低级烷基、低级烷氧基和低级链烯基可以任选被低级烷氧羰基、芳基或杂环基取代，
该方法包括在溶剂中用盐酸将式II的N-保护的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物脱保护，
其中R1、R2和R3如上定义并且R4是酸不稳定的氨基保护基，
所述溶剂选自脂族酮、脂族腈、环醚或它们的混合物，和与脂族酮、脂族腈、环醚或它们的混合物混合的水。
在进一步的实施方案中，本发明的方法包括：
a)将式III的胺
Figure GPA00001037621500023
其中R1、R2和R3各自独立地为氢、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基或低级链烯基，其中低级烷基、低级烷氧基和低级链烯基可以任选被低级烷氧羰基、芳基或杂环基取代，并且R4是氨基保护基，
与式IV的氟代内酯
在作为催化剂的6-氯吡啶-2-醇存在下偶合，形成式V的丁酰胺
Figure GPA00001037621500032
其中R1、R2、R3和R4如上定义；
b)通过将式V的丁酰胺与甲磺酰氯或甲磺酸酐反应，形成式VI的甲磺酸酯
Figure GPA00001037621500033
其中R1、R2、R3和R4如上定义并且Ms表示甲磺酰基；
c)在有机碱存在下将式VI的甲磺酸酯闭环，形成式II的N-保护的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物
Figure GPA00001037621500034
其中R1、R2和R3如上定义并且R4是酸不稳定的氨基保护基，和
d)在选自脂族酮、脂族腈或环醚或它们的混合物的溶剂中或在与脂族酮、脂族腈或环醚或它们的混合物混合的水中，用盐酸将式II的N-保护的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物脱保护。
除非另外指出，阐述以下定义以举例说明和定义本文中用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
在本说明书中，术语″低级″用于表示由1至6个、优选1至4个碳原子组成的基团。
术语″卤素″是指氟、氯、溴和碘，其中优选氟、氯和溴。
术语″低级烷基″，单独或与其它基团组合，是指1至6个碳原子、优选1至4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基、3-甲基丁基、正-己基、2-乙基丁基等的基团。优选的低级烷基残基是甲基和乙基，特别优选甲基。
术语″低级烷氧基″是指基团R′-O-，其中R′是如上定义的低级烷基。低级烷氧基的实例为例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和己氧基，特别优选甲氧基。
术语“低级烷氧羰基”是指基团R’-O-C(O)-，其中R’是低级烷基。
术语“芳基”是指芳族一价单-或多碳环基团，如苯基或萘基，优选苯基，其可以任选被低级烷基、低级烷氧基、卤素、氰基、叠氮基、氨基、二-低级烷基氨基或羟基独立地单-、二-或三-取代。
术语“杂环基”是指5-或6-元芳族或饱和的N-杂环残基，其可以任选含有另外的氮或氧原子，例如咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代、哌嗪子基、哌啶子基或吡咯烷子基，优选吡啶基、噻唑基或吗啉代。这样的杂环可以任选被低级烷基、低级烷氧基、卤素、氰基、叠氮基、氨基、二-低级烷基氨基或羟基独立地单-、二-或三-取代。优选的取代基是低级烷基，其中优选甲基。
术语″酸不稳定的氨基保护基″是指常规用于阻止氨基反应性的任何取代基，其可以用酸如盐酸解离。合适的氨基保护基选自甲酰基，酰胺基和氨基甲酸酯基如4-甲氧基苄氧羰基(“Moz”)和叔-丁氧羰基(“Boc”)。氨基保护基的选择和使用(加入和随后的去除)是本领域技术人员熟知的。上述术语涉及的基团的更多实例描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley and Sons，New York，NY，1999。用于本发明方法的优选的氨基保护基是Boc。
术语″药用盐″包括式(I)化合物与无机或有机酸形成的盐，所述无机或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、水杨酸、对甲苯磺酸等，它们是对活体无毒的。优选的与酸形成的盐是甲酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和甲磺酸盐，特别优选盐酸盐。
下面更详细地描述本发明的方法。
步骤a)
步骤a)包括将式III的胺
Figure GPA00001037621500051
其中R1、R2和R3各自独立地为氢、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基或低级链烯基，其中低级烷基、低级烷氧基和低级链烯基可以任选被低级烷氧羰基、芳基或杂环基取代，并且R4是酸不稳定的氨基保护基，
与式IV的氟代内酯
Figure GPA00001037621500052
在作为催化剂的6-氯吡啶-2-醇存在下偶合，形成式V的丁酰胺
Figure GPA00001037621500053
其中R1、R2、R3和R4如上定义。
式III的胺可以按照PCT公布号WO 2005/000848中描述的方法，特别是如方案3所述制备。
在本发明的一个优选实施方案中，R1和R2的含义为甲氧基，R3为氢并且R4表示Boc基团。
相对于1摩尔当量的式III的胺，6-氯吡啶-2-醇催化剂的用量通常为0.05摩尔当量至0.20摩尔当量。
偶合反应通常在合适的有机溶剂如在甲苯或它们的混合物中，优选在甲苯中，在80℃至111℃的温度进行。
在反应结束时，必须通过蒸馏减少溶剂的量以实现完全转化。在转化完全后，式IV的丁酰胺可以在不从反应混合物分离的情况下用于甲磺酰化步骤b)。
步骤b)
步骤b)需要通过式V的丁酰胺与甲磺酰氯或甲磺酸酐反应，形成式VI的甲磺酸酯
Figure GPA00001037621500061
其中R1、R2、R3和R4如上定义并且Ms表示甲磺酰基。
在本发明的一个优选实施方案中，R1和R2的含义为甲氧基，R3为氢并且R4表示Boc基团。
如上所略述的，将步骤a)中得到的反应混合物用THF或二噁烷稀释，然后直接用于步骤b)中的甲磺酰化。
优选地，该反应用甲磺酰氯进行。
反应方便地在有机溶剂中，如在四氢呋喃(THF)、二噁烷、或THF或二噁烷与甲苯的混合物中，优选在THF和甲苯的混合物中，在10℃至35℃的温度进行。
还应该存在胺，如N-甲基吗啉或叔脂族胺，优选三乙胺或三丁胺，以吸收产生的HCl。最优选使用三乙胺。
在反应完成后，可以将式VI的甲磺酸酯在不从反应混合物中分离的情况下用于闭环步骤c)。
步骤c)
在步骤c)中，发生式VI的甲磺酸酯在有机碱存在下的闭环，形成式II的N-保护的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物
Figure GPA00001037621500071
其中R1、R2和R3如上定义并且R4是酸不稳定的氨基保护基。
在本发明的一个优选实施方案中，R1和R2的含义为甲氧基，R3为氢并且R4表示Boc基团。
如上所略述的，可以将步骤b)中得到的反应混合物直接用于步骤c)中的闭环反应。
用于闭环反应的有机碱可以选自叔丁醇锂、叔丁醇钠或叔丁醇钾、双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂(LHMDS，锂六甲基二硅氮烷)、正-丁基-锂(n-BuLi)或二异丙基氨基化锂(LDA)。优选的有机碱是双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂和叔丁醇锂，其通常相对于1摩尔当量的式III的胺以2.5摩尔当量至3.5摩尔当量的量使用。
反应通常在有机溶剂中，如在四氢呋喃(THF)或二噁烷或它们与甲苯的混合物中，优选在THF和甲苯的混合物或二噁烷和甲苯的混合物中，在-20℃至10℃的温度进行。
式II的N-保护的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物的分离可以通过应用本领域技术人员熟知的技术而发生，例如，用水猝灭反应混合物，分离有机相，随后通过将溶剂改变成脂族醇例如甲醇而结晶。
步骤d)
步骤d包括在溶剂中用盐酸将式II的N-保护的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物脱保护，所述溶剂选自脂族酮、脂族腈或环醚或它们的混合物，或与脂族酮、脂族腈或环醚或它们的混合物混合的水。
优选的是，溶剂选自丙酮、甲基乙基酮、乙腈或四氢呋喃或它们的混合物，或选自与丙酮、甲基乙基酮、乙腈或四氢呋喃或它们的混合物混合的水。
在更优选的实施方案中，使用丙酮或四氢呋喃或它们的混合物，或与丙酮或四氢呋喃或它们的混合物混合的水。
在还更优选的实施方案中，可以使用四氢呋喃或与四氢呋喃混合的水。
在最优选的实施方案中，可以使用丙酮或与丙酮混合的水。
优选地，使用与水的混合物以提供过滤反应混合物所需的足够高的溶解度。另一方面，水的量应当尽可能低以实现高收率。优选的水/丙酮比例为1∶0.9(m/m)至1∶1(m/m)。然而，从原理上讲，该反应本身可以在任何水/丙酮比例下进行。
盐酸通常以在水中的HCl含量约为37％的浓盐酸形式使用。
脱保护反应可以方便地在30℃和80℃之间的温度进行，这取决于溶剂。优选地，采用在35℃至66℃范围内的温度。
式I的所需产物通常可以通过用丙酮稀释混合物，随后过滤，接着用溶剂洗涤而以无色晶体的形式分离。优选地，产物是以≥90％的收率获得的并且具有≥98％的定量分析值。
本发明还涉及(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐的多晶型，即晶形A和晶形B两种晶形，并且涉及所述化合物的非晶形。
在第一方面，本发明涉及(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐的独特晶形A，即下式的化合物
Figure GPA00001037621500081
在另一方面，本发明涉及(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐的二甲基甲酰胺(DMF)溶剂化物晶形B。
在另一方面，本发明涉及(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐的非晶形。
上述固体形式可以通过物理和化学性质加以区分，所述物理和化学性质可以用红外光谱、X-射线粉末衍射图或熔融行为来表征。
根据本发明，上述晶形或非晶形可用于制备药物，所述药物用于治疗和/或预防可以由DPP-IV抑制剂介导的疾病。因此，上述晶形或非晶形可用于制备用于治疗和/或预防以下疾病的药物：糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，和/或受损的葡萄糖耐受性，以及通常被DPP-IV失活的肽的作用的放大给出治疗效果的其它病症。
附图描述：
图1：显示了典型批次的(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐晶形A的XRPD(粉末X-射线衍射)图。
图2：显示了典型批次的(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐晶形A的IR(红外光谱学)光谱。
图3：显示了典型批次的(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐晶形A的DSC(差示扫描量热法)曲线。
图4：显示了典型批次的(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐晶形A的TGA(热解重量分析)曲线。
图5：显示了典型批次的(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐晶形B的XRPD(粉末X-射线衍射)图。
图6：显示了典型批次的(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐晶形B的IR(红外光谱学)光谱。
图7：显示了典型批次的(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐晶形B的DSC(差示扫描量热法)曲线。
图8：显示了典型批次的(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐晶形B的TGA(热解重量分析)曲线。
图9：显示了典型批次的(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐的非晶形的XRPD(粉末X-射线衍射)图。
图10：显示了典型批次的(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐的非晶形的IR(红外光谱学)光谱。
图11：显示了典型批次的(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐的非晶形的DSC(差示扫描量热法)曲线。
图12：显示了典型批次的(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐的非晶形的TGA(热解重量分析)曲线。
图13：显示了(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐晶形A的晶体结构的热椭圆体图。
术语“多晶型物”是指可以用分析方法表征的晶体形式或变体，所述分析方法例如X-射线粉末衍射、IR光谱学或差示扫描量热法。
如本文中使用的，“非晶形”表示缺少长距离的有序并且因而不显示出明显的X-射线峰的物质。非晶形物的XRPD图由一个或多个非晶形的晕圈表征。
“DMF”在本文中用作N，N-二甲基甲酰胺的首字母缩写词。
“DSC”在本文中用作差示扫描量热法的首字母缩写词。DSC曲线是采用具有FRS05传感器的Mettler-ToledoTM差示扫描量热仪DSC820或DSC821记录的。系统适应性测试是用铟作为参比物进行的，并且采用铟、苯甲酸、联苯和锌作为参比物进行校正。
为了进行测量，将约2至6mg的样品放置在铝盘中，精确称重并且用穿孔盖密封。在测量前，将盖子自动刺穿得到约1.5mm的针孔。然后将样品在约100mL/min的氮气流下以通常10K/min的加热速率加热。
“晶形A”在本文中用作(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐晶形A的缩写词。
“晶形B”在本文中用作(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐的结晶DMF溶剂化物晶形B的缩写词。
“IR”在本文中用作红外光谱学的首字母缩写词。样品的IR-光谱是以由在两个氯化钠片之间的约5mg样品和少量Nujol组成的Nujol悬浮体的膜的形式，采用FT-IR光谱仪以透射率记录的。光谱仪为NicoletTM 20SXB或等价物(分辨率：2cm-1，32以上的叠加(coadded)扫描，MCT检测器)。
“XRPD”在本文中用作X-射线粉末衍射的首字母缩写词。X-射线衍射图是采用STOE STADIP衍射仪，用CuKα辐射
Figure GPA00001037621500111
和位置灵敏探测器以透射几何结构记录的。样品(约50mg)是在薄的聚合物(或铝)膜之间制备的并且在该物质没有进一步处理(例如研磨或筛分)的情况下分析。
备选地，在装备有密封的铜Kα1辐射源的Scintag X1粉末X-射线衍射仪上测量X-射线衍射图。从2°至36°2θ以1°/分钟的速率扫描样品，其中入射束狭缝宽度为2和4mm并且衍射束狭缝宽度为0.3和0.2mm。
为了进行单晶结构分析，将单晶安置在测角仪的环中并且在环境条件下测量。备选地，在测量过程中将晶体在氮气流中冷却。在来自STOE(Darmstadt)的STOE成像板衍射系统(IPDS)上收集数据。在此情形中，将波长的Mo-辐射用于数据收集。用STOE IPDS-软件处理数据。用标准晶体学软件解析和精炼(refine)晶体结构。在此情形中，使用来自Bruker AXS(Karlsruhe)的程序ShelXTL。
备选地，将同步辐射用于数据收集。将单晶安置在环中并且在氮气流中冷却到89K。在使用MAR CCD225检测器的瑞士光源束线(Swiss LightSource beamline)X10SA上用同步辐射
Figure GPA00001037621500113
收集数据，并且用程序XDS处理数据。用标准晶体学软件解析和精炼晶体结构。在此情形中，使用来自Bruker AXS(Karlsruhe)的程序ShelXTL。
“TGA”在本文中用作热解重量分析的首字母缩写词。TGA分析是在Mettler-ToledoTM热解重量分析仪(TGA850或TGA851)上进行的。使用hydranal作为参比物进行系统适应性测试，并且使用铝和铟作为参比物进行校正。
对于热解重量分析，将约5至10mg样品放置在铝盘中，精确称重并且用穿孔盖密封。在测量前，将盖子自动刺穿得到约1.5mm的针孔。然后将样品在约50mL/min的氮气流下以5K/min的加热速率加热。
如已经在上面所述的，本发明涉及式VII化合物的两种新的晶形和非晶形
Figure GPA00001037621500121
已经发现，(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐(VII)可以根据制备方法分离为晶形A、B或非晶形。晶形A可以由如下所述的不同结晶方法分离。晶形B可以由在DMF或DMF/水中结晶而分离。非晶形可以通过冻干(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐水溶液而获得。
晶形A可以通过以下方法获得：在甲醇/水(0.5∶0.5w/w)混合物中、在接种后、在某一温度和浓度将(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐重结晶，随后在冷却过程中沉淀。晶形A还可以通过以下获得：将(2S，3S，1bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐在选自甲醇、乙醇、乙醇/水混合物、丙酮/水混合物、四氢呋喃、2-丙醇和乙腈的溶剂中重结晶，以及在没有接种的情况下自发结晶，随后在冷却过程中沉淀。
(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐的晶形A是不含溶剂的晶形，因为在分解之前在TGA曲线中没有观察到明显的重量损失，并且可以表征如下：
-以下用CuKα辐射获得的X-射线衍射图具有约在以下位置的以2θ度表示的特征峰：6.0，10.1，12.1，13.2，14.5，15.2，15.5，16.1，16.4，17.7，19.5，20.7，21.6，22.6，27.3，27.8和30.2。术语“约”在该上下文中表示在2θ度的测量中有±0.2(以2θ度表示)的不确定性；
-IR吸收光谱具有在约3582cm-1，3440cm-1，3237cm-1，2726cm-1，2535cm-1，2477cm-1，1953cm-1，1681cm-1，1601cm-1，1575cm-1，1525cm-1，1491cm-1，1408cm-1，1308cm-1，1260cm-1，1225cm-1，1193cm-1，1145cm-1，1130cm-1，1096cm-1，1054cm-1，1000cm-1，967cm-1，946cm-1，879cm-1，844cm-1，808cm-1，768cm-1和654cm-1的以cm-1表示的特征峰。术语“约”在该上下文中表示cm-1值可以变化，例如变化值至多±3cm-1；和
-在严重分解之下的熔化范围(DSC)为约295℃至310℃。
这些特征等显示于图1至4中。
进行晶形A的单晶结构分析。表1列出了一些晶体结构数据。晶形A的实验X-射线粉末衍射图与由在环境条件收集的晶体结构数据计算的理论衍射图对应。晶形A的晶体堆积显示两个相邻活性分子的羰基氧与质子化的伯氨基之间的氢键。图13中显示了晶体结构的热椭圆体图。
表1：晶形A的晶体结构数据
Figure GPA00001037621500141
(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐的晶形B，即DMF溶剂化物，可以通过将(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐的DMF/水(0.5∶0.5w/w)悬浮液搅拌数天而获得。
(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐的晶形B是溶剂化物形式，并且在分解之前在TGA曲线中观察到的重量损失在25℃直至约150℃和约150℃直至190℃分别为5.4％-5.7％和11.8％-13.2％，并且可以表征如下：
-以下用CuKα辐射获得的X-射线衍射图具有约在以下位置的以2θ度表示的特征峰：6.8，12.5，13.5，15.1，17.4，18.1，18.4，24.3，24.8，25.3，27.2，27.9，28.1，29.9和30.7。术语“约”在该上下文中表示在2θ度的测量中有±0.2(以2θ度表示)的不确定性。
-IR吸收光谱具有在约3480cm-1，3376cm-1，2706cm-1，2682cm-1，2610cm-1，2574cm-1，2532cm-1，2381cm-1，1684cm-1，1659cm-1，1622cm-1，1574cm-1，1528cm-1，1487cm-1，1410cm-1，1383cm-1，1310cm-1，1267cm-1，1251cm-1，1229cm-1，1192cm-1，1135cm-1，1107cm-1，998cm-1，988cm-1，930cm-1，900cm-1，841cm-1，767cm-1，680cm-1和667cm-1的以cm-1表示的特征峰。术语“约”在该上下文中表示cm-1值可以变化，例如变化值至多±3cm-1。
-在171℃至175℃的吸热事件(外推峰；DSC)。
这些特征等显示于图5至8中。
(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐的非晶形可以通过将5.0g的(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐在20mL水中的溶液冻干(-40℃的冷凝器和0至1mbar的真空度)而获得。
(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐的非晶形可以表征如下：
-在其XRPD图中缺乏明显的X-射线衍射峰；
-IR吸收光谱具有在约3429cm-1，2507cm-1，1680cm-1，1612cm-1，1515cm-1，1310cm-1，1261cm-1，1246cm-1，1219cm-1，1127cm-1，994cm-1，964cm-1，945cm-1，888cm-1，860cm-1，842cm-1，767cm-1，685cm-1和635cm-1的以cm-1表示的特征峰。术语“约”在该上下文中表示cm-1值可以变化，例如变化值至多±3cm-1。
这些特征等显示于图9至12中。
实施例
缩写词
  MeOH   甲醇
  EtOH   乙醇
  THF   四氢呋喃
  ACN   乙腈
  IPA   2-丙醇
  MEK   甲基乙基酮
  RT   室温
定量分析物的确定
(2S，3S，11bS)-3-((4S)-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔-丁酯(2)的定量分析物是通过HPLC分析在以下条件下确定的：使用Waters的XBridgeC18柱，3,5μm，4.6×150mm，284nm的UV检测器，水、乙腈和三乙胺混合物的梯度，流速为1mL/min，柱加热炉温度调节至40℃并且采用外标。
(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐(3)的定量分析物是通过HPLC分析在以下条件下确定的：使用Waters的Atlantis T3柱，3μm，4.6×150mm，284nm的UV检测器，水、乙腈和磷酸二氢钾缓冲液的混合物并且pH为3.0的梯度，流速为1.0mL/min，柱加热炉温度调节至45℃并且采用外标。
实施例1
(2S，3S，11bS)-3-((4S)-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔-丁酯(2)的制备
Figure GPA00001037621500171
实施例1a(采用LHMDS作为环化的基础)
将配备有机械搅拌器、Pt-100温度计、滴液漏斗和氮气入口的1.2L反应器装入在450ml甲苯中的30.0g(79.5mmol)的(2S，3S，11bS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)]-氨基甲酸叔-丁酯(1)和1.20g(9.1mmol)6-氯-2-吡啶酚。将混合物加热到85至90℃，并且在45-60分钟内加入12.2g(103mmol)的(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮。在加入完后，将混合物加热到100至110℃并且在该温度搅拌8小时。然后蒸馏出约200ml的甲苯，并且将得到的稠悬浮液在85℃再搅拌10至15小时。然后使混合物冷却到25至30℃并且加入450ml的THF。然后将混合物在25至30℃用12.9g(111mmol)甲磺酰氯、接着用13.1g(130mmol)的三乙胺处理。将得到的稠悬浮液在25至30℃搅拌60至90分钟，然后冷却到-10至0℃并且在该温度在1至2小时内用168g(238mmol)双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂(23.8％，在THF中)处理。在完成加入后，将几乎澄清的溶液在-10至0℃再搅拌1至2小时。然后将混合物用75ml的水猝灭。分离各层并且用水(1×75ml)洗涤有机层。从有机层完全蒸馏出THF和甲苯并且用MeOH代替。将得到的悬浮液(约250ml)加热到回流温度然后使其在4至6小时内冷却到-20℃。将得到的悬浮液在-20℃搅拌2小时。将晶体滤出，用60ml预冷的MeOH洗涤并且在45℃/＜30mbar干燥，得到29.8g的标题化合物，为无色晶体(77％收率；定量分析：97.5％(m/m))。
实施例1b(采用LiOtBu作为环化的基础)
将配备有机械搅拌器、Pt-100温度计、滴液漏斗和氮气入口的1.2L反应器装入在450ml甲苯中的30.0g(79.5mmol)的(2S，3S，11bS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)]-氨基甲酸叔-丁酯(1)和1.20g(9.1mmol)6-氯-2-吡啶酚。将混合物加热到85至90℃并且在45-60分钟内加入12.2g(103mmol)的(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮。在加入完后，将混合物加热到105℃并且在该温度搅拌5小时。然后蒸馏出约250ml的甲苯并且将得到的稠悬浮液在85℃再搅拌16小时。然后蒸馏出100ml的甲苯并且代之以400g的THF。在蒸馏结束时，调节反应体积为500ml。然后将混合物冷却到23℃，并且在23-30℃用13.8g(0.12mol)甲磺酰氯、接着用14.0g(0.14mol)的三乙胺处理。将得到的稠悬浮液在25至30℃搅拌75分钟，然后冷却到-10至0℃并且在该温度在1至2小时内用95g(0.24mol)叔丁醇锂(20％，在THF中)处理。在加入完成后，将悬浮液在-5℃搅拌2小时。然后将混合物用75g的水猝灭。分离各层并且将有机层用70g硫酸溶液(2.5％的水溶液)洗涤。从有机层中完全蒸馏出THF和甲苯，并且用MeOH代替。将得到的悬浮液(约230ml)加热到回流温度然后使其在5小时内冷却到-10℃。将悬浮液在-10℃搅拌2小时。将晶体滤出，用50ml预冷的MeOH洗涤并且在45℃/＜30mbar干燥，得到30.02g的标题化合物，为无色晶体(79％收率；定量分析：99.2％(m/m))。
实施例2
(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐(VII)的制备
Figure GPA00001037621500181
实施例2a(在作为溶剂的THF/水中)
将配备有机械搅拌器、Pt-100温度计、滴液漏斗和氮气入口的350ml反应器装入15.0g(30.8mmol)的(2S，3S，11bS)-3-((4S)-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔-丁酯(2)，120ml的THF和3ml的水。在20至30℃之间的温度，在15至30分钟内加入9.15g(～93mmol)的盐酸(37％，在水中)。将得到的溶液在45℃加热4小时。将悬浮液冷却到10至15℃，然后在该温度搅拌2至3小时。将晶体滤出，用40ml的THF洗涤并且在45℃/＜30mbar干燥，得到13.5g的标题化合物，为无色晶体(96％收率；定量分析：98.9％(m/m))。
实施例2b(在作为溶剂的丙酮/水中)
将配备有机械搅拌器、Pt-100温度计、滴液漏斗和氮气入口的250ml双夹套反应器中装入21.10g(43.74mmol)的(2S，3S，11bS)-3-((4S)-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔-丁酯(2)、20.0g丙酮和19.0g的水。在47至53℃之间的温度在10分钟内加入15.2g(153mmol)盐酸(37％，在水中)。将获得的溶液通过5μm筛过滤并且用18.0g丙酮和2.0g水的混合物洗涤250ml反应器。将过滤的溶液转移到配备有搅拌器、Pt-100温度计、滴液漏斗和氮气入口的500ml双夹套反应器中。在搅拌下，在20至30℃，在1-2小时内将250g的丙酮加入到溶液中。随后将混合物在20至25℃再搅拌2小时。将晶体滤出，用200g的丙酮洗涤并且在90℃/＜20mbar干燥，得到19.70g的标题化合物，为无色晶体(92.3％收率；定量分析：99.9％(m/m))。
实施例2c(在作为溶剂的丙酮/水中)
将配备有机械搅拌器、Pt-100温度计、滴液漏斗和氮气入口的250ml双夹套反应器中装入21.10g(43.74mmol)的(2S，3S，11bS)-3-((4S)-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔-丁酯(2)、20.0g丙酮和19.0g的水。在47至53℃之间的温度，在10分钟内加入15.2g(153mmol)盐酸(37％，在水中)。将获得的溶液通过5μm筛过滤，并且用18.0g丙酮和2.0g水的混合物洗涤250ml反应器。将过滤的溶液转移到配备有搅拌器、Pt-100温度计、滴液漏斗和氮气入口的500ml双夹套反应器中。在搅拌下，在38至42℃，在1-2小时内将250g的ACN加入到溶液中。随后将混合物在38至42℃再搅拌2小时。将晶体滤出，用80g的ACN洗涤并且在90℃/＜20mbar干燥，得到19.80g的标题化合物，为无色晶体(93.5％收率；定量分析：98.8％(m/m))。
实施例2d(在作为溶剂的MEK/水中)
将配备有机械搅拌器、Pt-100温度计、滴液漏斗和氮气入口的250ml双夹套反应器中装入21.10g(43.74mmol)的(2S，3S，11bS)-3-((4S)-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔-丁酯(2)、20.0g MEK和18.0g的水。在47至53℃之间的温度，在10分钟内加入15.2g(153mmol)盐酸(37％，在水中)。将获得的溶液通过5μm筛过滤。将过滤的溶液转移到配备有搅拌器、Pt-100温度计、滴液漏斗和氮气入口的500ml双夹套反应器中。在搅拌下，在20至25℃，在1至2小时内将80g的MEK加入到溶液中。随后将混合物在20至22℃再搅拌16小时。在10分钟内加入120g丙酮。在20至22℃另外搅拌4至5小时后，将晶体滤出，用200g的丙酮洗涤并且在90℃/＜20mbar干燥，得到16.96g的标题化合物，为无色晶体(86.1％收率；定量分析：99.1％(m/m))。
在下表中，提供采用不同溶剂的实施例以说明本发明。
  实施例   用于反应的溶剂组合物(脱Boc反应(debocylation))*   用于结晶/分离的溶剂组合物*   收率[％]   定量分析[％]
2e 水   水/ACN1/13.95 71,5 99,6
2f   ACN/水1/0.875   ACN/水/丙酮1/0.64/17.24 87,9 99,0
2c   水/丙酮1/0.95   水/丙酮/ACN1/0.55/6.58 93,5 98,8
2d   MEK/水1/0.9   甲基乙基酮/水/丙酮1/0.18/1.2 86,1 99,1
*以m/m计。不包括盐酸(37％，在水中)中的水。
比较例2A(在作为溶剂的MeOH中)
将配备有机械搅拌器、Pt-100温度计、滴液漏斗和氮气入口的350ml反应器中装入10.0g(20.7mmol)的(2S，3S，11bS)-3-((4S)-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔-丁酯(2)和50ml的MeOH。将悬浮液加热到50℃并且在该温度在5分钟内用10.2g盐酸(37％，在水中)处理。将混合物在50℃搅拌4小时。然后将无色悬浮液冷却到RT然后在15至30分钟内用100ml的乙酸甲酯处理。将悬浮液冷却到0至5℃并且在该温度搅拌1至2小时。将晶体滤出，用乙酸甲酯和甲醇的混合物洗涤并且在70℃/＜30mbar干燥，得到8.89g的标题化合物，为无色晶体(93％收率；定量分析：98％(m/m))，其中甲基氯含量为几百ppm。
比较例2B(在作为溶剂的MeOH/水中)
将配备有机械搅拌器、Pt-100温度计、滴液漏斗和氮气入口的250ml双夹套反应器中装入21.10g(43.74mmol)的(2S，3S，11bS)-3-((4S)-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔-丁酯(2)、20.0g甲醇和15.0g的水。在47至53℃之间的温度，在10分钟内加入15.2g(153mmol)盐酸(37％，在水中)。将获得的溶液通过5μm筛过滤。将过滤的溶液转移到配备有搅拌器、Pt-100温度计、滴液漏斗和氮气入口的500ml双夹套反应器。在搅拌下，在20至30℃，在1至2小时内将250g的丙酮加入到溶液中。在用200mg的VII接种后，混合物开始结晶。随后将混合物冷却到-5至0℃并且再搅拌16小时。将晶体滤出，用40g的丙酮洗涤并且在90℃/＜20mbar干燥，得到19.44g的标题化合物，为无色晶体(91.8％收率；定量分析：98.5％(m/m))，其中甲基氯含量在100和200ppm之间。
比较例2C(在作为溶剂的IPA/水中)
将配备有机械搅拌器、Pt-100温度计、滴液漏斗和氮气入口的250ml双夹套反应器中装入21.10g(43.74mmol)的(2S，3S，11bS)-3-((4S)-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔-丁酯(2)、20.0g IPA和18.0g的水。在47至53℃之间的温度，在10分钟内加入15.2g(153mmol)盐酸(37％，在水中)。将获得的溶液通过5μm筛过滤。将过滤的溶液转移到配备有搅拌器、Pt-100温度计、滴液漏斗和氮气入口的500ml双夹套反应器中。在搅拌下，在20至25℃，在1至2小时内将250g的IPA加入到溶液中。在用200mg的3接种后，混合物开始结晶。随后将混合物在20至22℃再搅拌3小时。将晶体滤出，用40g的IPA洗涤并且在90℃/＜20mbar干燥，得到18.22g的标题化合物，为无色晶体(92.50％收率；定量分析：98.4％(m/m))，其中异丙基氯含量为约100ppm。
比较例2D(在作为溶剂的EtOH/水中)
将配备有机械搅拌器、Pt-100温度计、滴液漏斗和氮气入口的250ml双夹套反应器中装入21.10g(43.74mmol)的(2S，3S，11bS)-3-((4S)-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔-丁酯(2)、20.0g EtOH和18.0g的水。在47至53℃之间的温度，在10分钟内加入15.2g(153mmol)盐酸(37％，在水中)。将获得的溶液通过5μm筛过滤。将过滤的溶液转移到配备有搅拌器、Pt-100温度计、滴液漏斗和氮气入口的500ml双夹套反应器中。在搅拌下，在20至25℃，在1至2小时内将250g的乙醇加入到溶液中。在用200mg的3接种后，混合物开始结晶。随后将混合物在20至22℃再搅拌3小时。将晶体滤出，用40g的乙醇洗涤并且在90℃/＜20mbar干燥，得到19.44g的标题化合物，为无色晶体(91.8％收率；定量分析：98.4％(m/m))，其中乙基氯含量在200和300ppm之间。
实施例3
(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐晶形A的制备
(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐的晶形A可以通过在溶剂例如甲醇、乙醇、2-丙醇或溶剂混合物如丙酮/水(例如1∶1，w/w)、水/甲醇(例如1∶1，w/w)、水/乙醇(例如0.4∶0.6w/w)中煮解而制备。其还可以通过在溶剂体系中、在接种或不接种的情况下、(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐的重结晶而制备，所述溶剂体系包括但不限于甲醇、甲醇/水(例如0.5∶0.5，w/w)、乙醇、水/乙醇(例如0.6∶0.4，w/w)。
结晶程序
将250.00g的(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐溶解在91-2g丙酮和91.2g水中并且加热直至50至55℃。将溶液热过滤。向澄清溶液中，于50至55℃加入4763.0g的丙酮。在加入400mL丙酮后，将(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐的2.0g的晶形A接种晶体在50至55℃加入。在丙酮的加入完成后，将悬浮液的温度以0.3至0.6K/min冷却到5至10℃。在5至10℃搅拌1h后，将无色晶体过滤，用约200mL的丙酮(5至10℃)洗涤并且在70℃/＜20mbar干燥14h。收率：241.0g(95.4％)。
晶形A接种晶体的制备
晶形A接种晶体可以通过(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐在溶剂体系中的浆液的煮解而制备，所述溶剂体系包括但不限于乙醇、甲醇和乙醇/水的水混合物(例如0.4∶0.6w/w)。在将浆液在室温搅拌几天后，可以将晶形A晶体过滤并且在70℃/＜20mbar干燥14h。
晶形A的固态性质
晶形A的XRPD-图、IR-光谱、DSC曲线和TG曲线显示在图1至4中。
实施例4
(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐晶形B的制备
(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐的晶形B，即DMF溶剂化物，可以通过在溶剂体系DMF/水(例如0.5∶0.5w/w)中煮解(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐而制备。
结晶程序
将0.38g的(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐悬浮在0.50g DMF/水(0.5∶0.5w/w)中并且在环境温度搅拌5天。在过滤和在40℃至50℃/＜20mbar干燥数小时后，分离出0.04g的白色固体。收率：0.04g。
晶形B的固态性质
晶形B的XRPD-图、IR-光谱、DSC曲线和TG曲线显示在图5至8中。
实施例5
(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐的非晶形的制备
(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐的非晶形可以通过冻干获得。
制备程序
将5.00g的(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐在环境温度溶解在20g水中。将澄清溶液冷冻并且在减压下冻干(-55℃的冷凝器和0.2mbar的真空度)72小时。分析显示出非晶形的(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐。收率：4.7g(94％)。
非晶形的固态性质
该非晶形的XRPD-图、IR-光谱、DSC曲线和TG曲线显示在图9至12中。

Claims (25)

1.用于制备式I的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物及其药用盐的方法，
Figure FPA00001037621400011
式I中的R1、R2和R3各自独立地为氢、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基或低级链烯基，其中低级烷基、低级烷氧基和低级链烯基可以任选被低级烷氧羰基、芳基或杂环基取代，
所述方法包括在溶剂中用盐酸将式II的N-保护的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物脱保护，
Figure FPA00001037621400012
式II中，R1、R2和R3如上定义并且R4是氨基保护基，
所述溶剂选自：脂族酮、脂族腈、环醚或它们的混合物，和与脂族酮、脂族腈、环醚或它们的混合物混合的水。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于所述溶剂选自：丙酮、甲基乙基酮、乙腈、四氢呋喃或它们的混合物，和与丙酮、甲基乙基酮、乙腈、四氢呋喃或它们的混合物混合的水。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于使用丙酮或四氢呋喃或它们的混合物，或与丙酮或四氢呋喃或它们的混合物混合的水。
4.根据权利要求1至3中任何一项的方法，其中R1和R2是甲氧基并且R3是氢。
5.根据权利要求1的方法，所述方法还包括：
a)将式III的胺
Figure FPA00001037621400021
其中R1、R2和R3各自独立地为氢、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基或低级链烯基，其中低级烷基、低级烷氧基和低级链烯基可以任选被低级烷氧羰基、芳基或杂环基取代，并且R4是氨基保护基，
与式IV的氟代内酯
Figure FPA00001037621400022
在作为催化剂的6-氯吡啶-2-醇的存在下偶合，形成式V的丁酰胺
其中R1、R2、R3和R4如上定义；
b)通过将式V的丁酰胺与甲磺酰氯或甲磺酸酐反应，形成式VI的甲磺酸酯
Figure FPA00001037621400024
其中R1、R2、R3和R4如上定义并且Ms表示甲磺酰基；
c)在有机碱存在下将式VI的甲磺酸酯闭环，形成式II的N-保护的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物
Figure FPA00001037621400031
其中R1、R2和R3如上定义并且R4是氨基保护基，和
d)在溶剂中用盐酸将式II的N-保护的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物脱保护，所述溶剂选自：脂族酮、脂族腈、环醚或它们的混合物，和与脂族酮、脂族腈、环醚或它们的混合物混合的水。
6.根据权利要求5的方法，其特征在于：在步骤a)中，相对于1摩尔当量的式III的胺，6-氯吡啶-2-醇催化剂的用量为0.05摩尔当量至0.20摩尔当量。
7.根据权利要求5或6的方法，其特征在于步骤a)中的转化是在80℃至111℃的温度进行的。
8.根据权利要求5至7中任何一项的方法，其特征在于：将由步骤a)获得的式V的丁酰胺在不从反应混合物中分离的情况下用于甲磺酰化步骤b)。
9.根据权利要求5至8中任何一项的方法，其特征在于：在步骤b)中使用甲磺酰氯。
10.根据权利要求5至8中任何一项的方法，其特征在于：步骤b)中的转化是在10℃至35℃的温度进行的。
11.根据权利要求5至10中任何一项的方法，其特征在于：将步骤b)中获得的式VI的甲磺酸酯在不从反应混合物中分离的情况下用于闭环步骤c)。
12.根据权利要求5至11中任何一项的方法，其特征在于：在步骤c)中选择叔丁醇锂或双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂作为有机碱。
13.根据权利要求12的方法，其特征在于：相对于1摩尔当量的式III的胺，叔丁醇锂或双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂的用量为2.5摩尔当量至3.5摩尔当量。
14.根据权利要求5至13中任何一项的方法，其特征在于：步骤c)中的转化是在-20℃至10℃的温度进行的。
15.根据权利要求5至14中任何一项的方法，其特征在于：对于步骤d)中的脱保护，使用选自下列的溶剂：丙酮、甲基乙基酮、乙腈或四氢呋喃或它们的混合物，或与丙酮、甲基乙基酮、乙腈或四氢呋喃或它们的混合物混合的水。
16.根据权利要求15的方法，其特征在于：使用丙酮或四氢呋喃或它们的混合物，或与丙酮或四氢呋喃或它们的混合物混合的水。
17.根据权利要求5至16中任何一项的方法，其特征在于：步骤d)中的转化是在35℃至66℃的温度进行的。
18.根据权利要求1至17中任何一项的方法，其中式I的化合物是(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐。
19.(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐的一种晶形，其特征在于采用CuKα辐射获得的粉末X-射线衍射图，该衍射图包括以下的峰：6.0±0.2，10.1±0.2，12.1±0.2，13.2±0.2，14.5±0.2，15.2±0.2，15.5±0.2，16.1±0.2，16.4±0.2，17.7±0.2，19.5±0.2，20.7±0.2，21.6±0.2，22.6±0.2，27.3±0.2，27.8±0.2和30.2±0.2，这些峰以2θ计。
20.(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐的一种晶形，其特征在于，IR吸收光谱具有在约3582cm-1，3440cm-1，3237cm-1，2726cm-1，2535cm-1，2477cm-1，1953cm-1，1681cm-1，1601cm-1，1575cm-1，1525cm-1，1491cm-1，1408cm-1，1308cm-1，1260cm-1，1225cm-1，1193cm-1，1145cm-1，1130cm-1，1096cm-1，1054cm-1，1000cm-1，967cm-1，946cm-1，879cm-1，844cm-1，808cm-1，768cm-1和654cm-1的以cm-1表示的特征峰。
21.(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐的一种结晶DMF溶剂化物形式，其特征在于采用CuKα辐射获得的粉末X-射线衍射图，该衍射图包括以下的峰：6.8±0.2，12.5±0.2，13.5±0.2，15.1±0.2，17.4±0.2，18.1±0.2，18.4±0.2，24.3±0.2，24.8±0.2，25.3±0.2，27.2±0.2，27.9±0.2，28.1±0.2，29.9±0.2和30.7±0.2，这些峰以2θ计。
22.(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐的一种结晶DMF溶剂化物形式，其特征在于，IR吸收光谱具有在约3480cm-1，3376cm-1，2706cm-1，2682cm-1，2610cm-1，2574cm-1，2532cm-1，2381cm-1，1684cm-1，1659cm-1，1622cm-1，1574cm-1，1528cm-1，1487cm-1，1410cm-1，1383cm-1，1310cm-1，1267cm-1，1251cm-1，1229cm-1，1192cm-1，1135cm-1，1107cm-1，998cm-1，988cm-1，930cm-1，900cm-1，841cm-1，767cm-1，680cm-1和667cm-1的以cm-1表示的特征峰。
23.(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐的非晶形，其特征在于，IR吸收光谱具有在约3429cm-1，2507cm-1，1680cm-1，1612cm-1，1515cm-1，1310cm-1，1261cm-1，1246cm-1，1219cm-1，1127cm-1，994cm-1，964cm-1，945cm-1，888cm-1，860cm-1，842cm-1，767cm-1，685cm-1和635cm-1的以cm-1表示的特征峰。
24.根据权利要求19至23中任何一项的晶形或非晶形用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病和/或受损的葡萄糖耐受性。
25.如上所述的新方法、晶形和非晶形。
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