TW200914450A - Process for the preparation of pyrido [2,1-a] isoquinoline derivatives - Google Patents

Description

200914450 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於製備吡啶并[2,1-a]異喹啉衍生物之新穎 方法。式1之°比咬并[2，1-a]異唾淋衍生物及其醫藥上可接 受之鹽

(其中R、R及R3各自獨立為氫、鹵素、經基、低碳院 基、低碳烷氧基或低碳烯基，其中低碳烷基、低碳烷氧基 及低碳烯基可視情况經低碳烷氧基羰基、芳基或雜環基取 代）可用於治療及/或預防糖尿病（尤其非胰島素依賴性糖尿 病）及/或葡萄糖耐量異常、及其中放大通常經Dpp-iv滅活 之肽的作用具有治療益處之其他病况。該等化合物亦可用 於治療及/或預防肥胖症、炎症性腸病、潰瘍性結腸炎、 克羅恩氏（Morbus Crohn)病、及/或代謝症候群或0_細胞保 護。此外，該等化合物亦可用作利尿劑及用於治療及/或 預防高血壓（PCT公開案第WO 2005/000848號）。 本發明亦係關於（28,38，1比8)-1-(2-胺基-9，10_二曱氧基_ 1,3,4,6,7，1113-六氫-211-°比咬并[2，1-&]異〇|:淋_3-基）-4(8)-氟 甲基-吼咯啶-2-酮二鹽酸鹽之兩種晶型，其係a型與b型， 且係關於該化合物之非晶型。 【先前技術】 133762.doc 200914450 PCT公開案第wo 2005/000848號所闡述之製備方法包含 反應序列，其存在大量缺點而使得此方法不能用於工業2 模。尤其發現在WO 2005/000848所概述之條件及作為觸媒 之2-羥基吡啶存在下之偶合反應導致相對較低轉化率，該 反應需要中間體分離步驟且用存於脂肪族醇中之乙醯氣或 氣化氫使式II之N-經保護吡啶并異喹啉衍生物脫除 保護基會產生毒性烷基氯副產物。 【發明内容】 因此，本發明目的係開發一種避免先前技術方法中所發 現之缺點且適用於工業規模之方法。 可使用下文概述之方法達成該目的。 本發明方法包含製備式丨吡啶并[H—a]異喹啉衍生物及其 醫藥上可接受之鹽：

低碳烷

U 基、低碳烷氧基或低碳烯基，其中低碳烷基、低碳烷氧基 及低碳稀基可視情况經低碳烷氧基羰基、芳基或雜環基取 代， 其包含使式II之N-經保護吡啶并[2，！^]異喹啉衍生物脫 除保護基： 133762.doc 200914450 其t R1 護基團，

R2及R3係如上 文所定義且R4係酸不穩定胺基保 脫除保護基係使用存於選自

鹽酸來進行：浐肪力、自由以下組成之群之溶劑中之 水盥俨肪Λ· θ 6、脂肪族腈、環醚或其混合物、及 水與I曰肪族_、脂肪族 展崎或其混合物之混合物。 在另—實施例中，本發明方法包含： a)在作為觸媒之6_氣吡 乳^咳_2·醇存在下，使式III之胺與 式1V之氟内酯偶合， NR4

R 'nh2

III 其中R1、R2及R3各自獨立為氣、齒素、减、低碳烧 基、低％I烷氧基或低碳稀基，其中低碳烷基、低碳烷氧基 及低碳烯基可視情况經低碳烷氧基羰基、芳基或雜環基取 代且R4係胺基保護基團，

Ο 133762.doc 200914450 從而形成式v之丁醯胺： nhr4h oh

其中R1、R2、r3及r4係如上文所定義； b)藉由使式V之丁醯胺與曱烷磺醯氣或甲烷磺醯酐反應 來形成式VI之甲續酸酯

NHR4h OMs

R R R° 其中R1、R2、/係如上文所定義且Ms代表曱烧確酿 基； c)在有機鹼存在下使式VI之甲磺酸酯閉環，從而形成 式II之N-經保護之η比咬并[2,1 -a]異喧淋衍生物

其中R1、R2、R3係如上文所定義且R4係酸不穩定胺基保 護基團；及 d)用存於以下中之鹽酸使式Π之N-經保護吡啶并 異喹啉衍生物脫除保護基：選自由脂肪族酮、脂肪族腈或 133762.doc • 10- 200914450 裏峻或其混合物組成之群之溶劑、或水與脂肪族酮、脂肪 族腈或環醚或其混合物之混合物。 【實施方式】 除非另有說明’否則本文中使用以下列定義來說明並定 義用於闡述本發明之各種術語的含義及範圍。 本說明書中術語”低碳”係用於表示由一至六個、較佳一 至四個碳原子組成之基團。 術語••鹵素”意指氟、氣、溴及碘，其中氟、溴及氯較 佳。 術語"低碳烷基"單獨或與其他基團結合表示含有一至六 個碳原子、較佳一至四個碳原子之具支鏈或直鏈單價烷 基。該術語之進一步實例為下列基團：例如甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁 基、正戊基、3-甲基丁基、正己基、2-乙基丁基及諸如此 類。較佳低碳烷基係甲基及乙基，其中曱基尤佳。 術語’’低碳烷氧基”意指基團R，_〇_，其中R，係如上文所定 義之低破烷基。低碳烷氧基之實例係（例如）曱氧基、乙氧 基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基及己氧基，其 中甲氧基尤佳。 術語’’低碳烷氧基羰基"意指基團R，-〇_C(〇)·，其中厌|係 低碳烧基。 術語”芳基”意指諸如苯基或萘基（較佳苯基）等芳香族單 價單-或多碳環基團’其可視情况獨立經低碳烷基、低碳 烧氧基、鹵素、氰基、叠氮基、胺基、二-低碳烧基胺基 133762.doc -11 - 200914450 或羥基單取代、二取代或三取代。 術語”雜環基”意指5-或6-員芳香族或飽和Ν·雜環基殘 基’其可視情况含有其他氮或氧原子’例如π米嗤基、吼唾 基、嘴唾基、《比咬基、嘴咬基、嗎琳基、旅嗪基、六氛〇比 嘴基或吡咯啶基，較佳係吡啶基、噻唑基或嗎啉基。該等 雜環可視情况獨立地經低碳烷基、低碳烷氧基、齒素、氣 基、叠氮基、胺基、二-低碳烷基胺基或羥基單取代、二 取代或三取代。較佳取代基係低碳烷基，其中甲基較佳。 術語”酸不穩定胺基保護基團”意指習用於阻礙胺基反應 性且可用酸（例如鹽酸）裂解之任何取代基。適合的胺基保 護基團係選自由曱醯基、醯胺基及胺基曱酸酯基團組成之 群’例如4-甲氧基苄氧基羰基（"Μοζ”）及第三丁氧基羰基 ("Boc")。胺基保護基團之選擇及使用（添加及隨後的移除） 為熟習此項技術者所熟知。上述術語所指基團之其他實例 闡述於 T. W. Greene 及 P· G. M· Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，j〇hn Wiley and Sons、New

York，NY 1999中。本發明方法之較佳胺基保護基團係 Boc ° 術語"醫藥上可接受之鹽"包括由無機酸或有機酸（例如鹽 酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、擰檬酸、甲酸、馬來 酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、曱烷磺酸、水楊 酸、對曱苯磺酸及諸如此類）形成之式⑴化合物之鹽，其 對活有機體無毒性。與酸形成之較佳鹽係甲酸鹽、馬來酸 鹽、擰檬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽及甲烷磺酸鹽，其中鹽 133762.doc -12- 200914450 酸鹽尤佳。本發明方法更詳細地闡述於下文中。 步驟a) 步驟a)包含：在作為觸媒之卜氣^比啶_2-醇存在下使式Ιπ 之胺與式IV之氟内酯偶合

其中R、R及R3各自獨立為氫、鹵素、經基、低碳烧 基、低碳烷氧基或低碳烯基，其中低碳烷基、低碳烷氧基 及低碳烯基可視情况經低碳烷氧基羰基、芳基或雜環基取 代且R4係酸不穩定胺基保護基團，

從而形成式V之丁醯胺

其中R1、R2、R3及R4係如上文所定義。 式III之版可根據PCT公開案第WO 2005/000848號中所闡 述之方法來製備，尤其如方案3中所闡述來製備。 在本發明較佳實施例中，Ri及R2具有曱氧基之含義，R3 係氫且r4代表Boc基團。 133762.doc -13- 200914450 對於1 m〇1當4式111之胺，6-氣°比°定-2-醇觸媒之用量通 常係0.05 mol當量至〇 2〇 m〇1當量。 偶合反應通常係於8GUlirc之溫度下在適合的有機 /合劑中進订’例如在甲苯或其混合物中、較佳在甲苯中進 行。 在反應結束時，為了達成完全轉化，必須藉_蒸_> 溶劑量。在完成轉化後’式IV之丁醯胺可未自反應混合物 分離即用於甲磺醯化步驟b)中。 步驟b) 步驟b)需要藉由使式v之丁醯胺與甲烷磺醯氣或甲烷磺 醯酐反應來形成式之甲續酸酯

其中R、R2、r3及r4係如上文所定義且Ms代表甲烷磺醯 基。 在本發明較佳實施例中，R1及R2具有甲氧基之含義，R3 係氫且R4代表B 〇 e基團。 如上文概述，將在步驟a)中所產生反應混合物用thf或 二°惡烧稀釋’且然後在步驟b)中直接用於甲磺醯化。 較佳地’用甲烷磺醯氯實施反應。 反應係於10X：至35〇c之溫度下在有機溶劑中（例如在四 氫呋喃（THF)、二噁烷或THF或二噁烷與甲苯之混合物 133762.doc •14- 200914450 中、較佳在THF與曱苯之混合物中）方便地進行。 亦應存在諸如N-甲基嗎琳或第三脂肪族胺、較佳三乙胺 或三丁胺等胺，以吸收所產生HC1。最佳使用三乙胺。 在完成反應後，式VI之甲磺酸酯可未自反應混合物中分 離即用於閉環步驟c)中。 步驟c) 在步驟c)中，在有機鹼存在下式VI之甲磺酸酯發生閉 環，形成式II之N-經保護吡啶并[2，l-a]異喹啉衍生物

其中R1、R2及R3係如上文所定義且R4係酸不穩定保護基 團。 在本發明較佳實施例中，R1及R2具有曱氧基之含義，R3 係氫且R4代表Boc基團。 如上文概述，在步驟b)中所產生之反應混合物在步驟〇) 中可直接用於閉環反應。 用於閉環反應之有機鹼可選自第三丁醇鋰、第三丁醇納 或第三丁醇鉀、雙（三甲基曱矽烷基）胺化鋰（LHmds，六 曱基二矽氮烧鐘）、正丁基鍾（n-BuLi)或二異丙基胺化鐘 (LDA)。較佳有機鹼係雙（三甲基曱石夕院基）胺化鐘及第三 丁醇鋰’相對於1 m〇i當量式m之胺，其用量通常係2 5 mol當量至3.5 mol當量。 133762.doc •15- 200914450 該反應通常係於⑽至听之溫度下，在有機溶劑中 例如在四氫咬卿)或，或其與甲苯之混合物中、 車乂佳在THF與甲苯混合物或_ 一 Λ 一惡烷與甲本之混合物中）進 行。 7 可藉由應用熟習此項技術者所熟知之技術來分離式此 、’丄保遵吡啶开[2，“]異喹啉衍生物，例如，用水中止反 :混合物之反應，分離有機相且隨後經由將溶劑改變為脂 族醇（例如甲醇）來結晶。

步驟d) v驟d包3用存於選自以下之溶劑中之鹽酸，使式η之 /保4之比咬并[2,l-a]異喧琳衍生物脫除保護基：脂肪 族酮、脂肪族腈或環謎或其混合物、或水與脂肪族嗣、脂 肪族腈或環醚或其混合物之混合物。 較佳地，溶劑係選自丙酮、甲基乙基酮、乙腈或四氫呋 喃或其混合物’或選自水與丙酮、甲基乙基酮、乙腈或四 氫咬喃或其混合物之混合物。 在更佳實施例中，使用丙酮或四氫呋喃或其混合物、或 水與丙嗣或四氫呋喃或其混合物之混合物。 在另一更佳實施例中，可使用四氫呋喃或水與四氫呋喃 之展合物。 在最佳實施例中，可使用丙酮或水與丙綱之混合物。 較佳地，可使用與水的混合物，以提供過濾反應混合物 所需之足够高的溶解度。另一方面’纟量應儘量低，以達 成高產率。水/丙酮之較佳比率係^〇·9 (m/m)至ι:ι 133762.doc • 16 - 200914450 (m/m)。然而，原則上反應自身可以任何水/丙酮之比率進 行0 鹽酸通常係以水中HC1含量約為37〇/〇之濃鹽酸來使用。 脫除保護基反應可依據溶劑在介於3 〇艺與8 〇 之間之溫 度下方便地進行。較佳地，使用35它至66〇c範圍之溫度。

通常可藉由用丙酮稀釋混合物及隨後過濾繼而經溶劑洗 滌而以無色晶體形式分離出式〗之期望產物。較佳地，產 物係以290%之產率獲得且具有298%之分析含量（assay)。 本發明亦係關於（2S，3S，llbS)-l-(2-胺基_9，1〇_二甲氧基_ 1，3,4,6,7，1115-六氫-211-吼啶并[2，1_&]異喹啉_3_基）_4(8)_氟 甲基-吡咯啶-2-酮二鹽酸鹽之多晶型，即A型與6型兩種晶 型，且係關於該化合物之非晶型。 在第一態樣中，本發明係關於胺基·

琳-3-基）.4(S)-氟甲基+各咬_2_酮二鹽酸鹽之㈣晶型 A ’即下式之化合物： BB

9，10-二甲氧基'从^^六氫-扭吼咬并…⑷異啥 在另 態樣中 尽發明係關於胺基_ 9，1〇-二甲氧基·六氫_2H•以并[2，M異^ 琳3基）-4(S)-氟甲基_0比π各咬_2_酮二鹽 _ 胺(卿)溶劑合.物Β型。 -之-甲基甲醯 133762.doc -17- 200914450 在另-態樣中’本發明係關於（2s，3s，ubs)_♦胺基_ 9，1〇-二甲氧基]，3,4,6,7llb_六氯·n定并異喹 琳-3-基HKS)·氟甲基·料鹽酸鹽之非晶型。 上，固體形式可藉由物理及化學性質加以區分，該等性 f可藉由、’工外光4、x_射綫粉末繞射圖案或熔融特性來表 徵。 I發明之上述晶型或非晶型可用於製備治療及/或預防 藉由DPP-IV抑制劑介導之疾病之藥劑。因A，上述晶型或 非曰曰型可用於製備治療及/或預防糖尿病(尤其非胰島素依 賴性糖尿病）、及/或葡萄糖耐量異常、及其中放0DPP_ IV滅活之肽的作用通常具有治療益處之其他病况的藥劑。 術語"多晶型”意指可藉由諸如x_射綫粉末繞射、紅外光 譜法或差示掃描量熱法等分析方法表徵之晶型或變化形 式。 本文所用"非晶型"代表缺乏長程有序且因此不顯示x-射 L •綫尖峰之材料。非晶型材料之XRPD圖之特徵為_或多個 非晶型鹵鹽（halo)。 "DMF"在本文中係用作N，N•二曱基甲醯胺之縮寫。 "DSC"在本文中係用作差示掃描量熱法之縮寫。使用具 • 有FRS05感測器之Mettler-ToledoTM差示掃描量熱儀 DSC820或DSC 821記錄DSC曲綫。用銦作為參照物質進行 系統適用性測試，且使用銦、苯甲酸、聯苯及鋅作為參照 物質實施校準過程。 /… 為達到量測目的，將大約2_6 mg試樣置於鋁盤中，精確 133762.doc •18- 200914450 量測之前’自動對蓋實施穿 然後在約1〇〇 mL/min之氮氣 稱重且用穿孔蓋子牢固封閉。 孔使產生大約1.5 mm之小孔。 流下使用通常1〇 K/min之加熱速率加熱試樣。 A型”在本文中係用作胺基_9，1〇_二甲 氧基-1’3’4’6’7’llb-六氫-2H “比咬并[2，“]異喧琳_3_基）_ 4(S)-氟甲基_吡咯啶_2_酮二鹽酸鹽之晶型a之縮寫。 型"在本文中係用作（2S，3s，Ubs)小(2_胺基_9，1〇_二甲

4(S)-敗曱基-料咬_2_酮二鹽酸鹽之dmf溶劑合物晶型b 之縮寫。 ，在本文中係用作紅外光譜測定法之縮寫。試樣之IR_ 光譜係作為由大約5 mg試樣及少量奴約耳（Μ—)組成之奴 約耳懸浮液在兩個氣化納板間之薄膜使用打他光謹儀以 透射率來記錄。該光譜儀係Nic〇letTM 2〇SXb或等效裝置 (解析率：2⑽·1、32次或更多次相干叠加掃描（coadded scan)、MCT檢測器）。 "XRPD”在本文中係用作X_射綫粉末繞射之縮冑。乂_射 錢繞射圖案係用具有CuKa輻射〇·54 A)及位置敏感檢測器 之ST〇E STADIP繞射儀卩透射幾何來記錄。試樣（大約％ mg)係在聚合物（或鋁）薄膜間製備且未對物質實施進一步 處理（例如研磨或篩分）即可對其實施分析。 或者’X-射綫繞射圖案係在裝配有密封銅Kai輻射源之 Scintag X1粉末X-射綫繞射儀上量測。以1〇/分鐘之速率及 2與4腿入射光束狹縫寬度及〇,3與〇·2 _繞射光狹縫寬度 133762.doc •19· 200914450 用2°至36°之2Θ對試樣進行掃描。 對於單晶結構分析而言，單晶係安裝於測角儀上之環中 且在環境條件下量測。或者，在量測期間以氮氣流冷却晶 體。在來自STOE (Darmstadt)之STOE成像板繞射系統 (IPDS)上收集數據。在此情形下，使用0.71 A波長之鉬 ' (Mo)-輻射來收集數據。用STOE IPDS軟體對數據進行處 •理。用標準結晶學軟體對晶體結構實施解析及精製。在此 情形下，使用來自 Bruker AXS (Karlsruhe)之 ShelXTL 程 f ' 序。 或者，使用同步輻射來收集數據。單晶係安裝於環中且 在氮氣流中冷却至89 K。使用具有同步輻射（0.80 A)之 MAR CCD225檢測器在 Swiss Light Source離子束 X10SA下 收集數據並用程序XDS處理數據。使用標準結晶學軟體對 晶體結構實施解析及精製。在此情形下，使用來自Bruker AXS (Karlsruhe)之程序 ShelXTL。 "TGA”在本文中係用作熱重分析法之縮寫。TGA分析係 在 Mettler-Toledo™ 熱重分析器（TGA850 或 TGA851)上進 行。用hydranal作為參照物質進行系統適用性測試且使用 • 鋁及銦作為參照物質實施校準過程。 . 為達到熱重分析目的，將大約5-10 mg試樣置於鋁盤 上，精確稱重且用穿孔蓋牢固封閉。量測之前，自動對蓋 實施穿孔使產生大約1.5 mm之小孔。然後在約50 mL/min 之氮氣流下使用5 K/min之加熱速率加熱試樣。 如已在上文中所述，本發明係關於下式化合物之兩種新 133762.doc -20-

VII 200914450 穎晶型及非晶型：

F 已發現根據製備方法可以A型、B或非晶型分離 (2S，3S，llbS)-l_(2_ 胺基 _91〇 二甲氧基-13,46,7,爪六氣 _ 2H-。比咬并[2,1 -a]異啥琳_3_基）_4⑻氟甲基“比哈咬心·鋼二 鹽酸鹽(VUPA型可自如下所述之不同結晶方法分離。： 型可自DMF或DMF/水中之結晶中分離。藉由凍梦 (2S，3S，llbS)-H2-胺基 _9，10_ 二甲氧基]，3,4,6,7，Ub 六氣二 2H-吨咬并[2，^異㈣_3_基）_4⑻氟甲基+各咬士綱里二 鹽酸鹽之水溶液可獲得非晶型。 〜 A型可藉由在種晶後在特定溫度及濃度下於甲醇/水 (0.5:0.5 w/w)混合物中使胺基二曱 1.,

氧基-l，3,4,6,7，llb-六氫·2Η_Π比啶并[2，“]異喹啉|基广 4(S)-氟曱基-吡咯啶_2_嗣二鹽酸鹽重結晶且隨後冷却 而獲得。A型亦可藉由於選自由下列組成之群之溶· (28,38’1制）-1-(2-胺基_9，1〇_二甲氧基_13 ，H7,1 lb-六氦 2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉_3_基）_4〇氣 } 、； 吡咯啶-2-嗣一 鹽酸鹽重結晶’及在不種晶之情况下自路从 — ^里日日冬馆况飞目發結晶且隨後冷却 沈澱而獲得：甲醇、乙醇、乙醇/水混入 旰G醉/枣庇σ物、丙酮/水混合 物、四氫呋喃、2-丙醇及乙腈。 〇 由於分解前在TGA曲綫中未觀測到明顯重量損失， (28,38，1如）-1-(2_胺基_9，1〇_二甲氧基_1，3,4,6，^卜气 133762.doc -21 - 200914450 2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-3-基）-4(S)-氟甲基-吡咯啶-2-酮二 鹽酸鹽之A型係不含溶劑形式，且其特徵在於： -下列經CuKa輻射獲得之X-射綫繞射圖案，其具有以度 數2Θ表示在大約以下度數處之特徵峰：6.0、10.1、 12,1、13.2、14.5、15.2、15.5、16.1、16.4、17.7、 19.5、20.7、21.6、22·6、27.3、27.8及 30.2。術語，，大約，' 在此上下文中意指在度數2Θ量測中存在±0.2之不確定性 (以度數2Θ表示）； -具有以cm-1表示在大約以下CnT1值處之特徵峰之紅外吸 收光譜：3582 cm-1、3440 cm_1、3237 cm」、2726 cm·1、 2535 cm·1、2477 cm·1、1953 cm·丨、1681 cm·1、1601 cm·丨、 1575 cm·1、1525 cm·1、1491 cm·1、1408 cm·1、1308 cm·1、 1260 cm 1、1225 cm-1、1193 cm·1、1145 cm·1、1130 cm·1、 1096 cm*丨、1054 cm·1、1000 cm·1、967 cm“、946 cm-i、 879 cm.1、844 cm.1、808 cm·1、768cm·1 及 654 cnT1。術 語"大約”在此上下文中意指cm-i值變化範圍可高達（例 如）±3 cm·1 ;及 -嚴重分解下約295 °C至310°C之溶點範圍（DSC)。 該等及其他特徵顯示於圖中。 實施A型之單晶結構分析。表丨列出某些晶體結構數據。 A型之實驗性χ_射綫粉末繞射圖案對應於自環境條件下所 收集之晶體結構數據計算之理論圖案。八型之晶體堆叠顯 示兩個相鄰活性分子之羰基氧與質子化一級胺基間之氫 鍵。晶體結構之熱橢圓體繪圖係顯示於圖13中。 133762.doc -22- 200914450 表1 : A型之晶體結構數據 形式 A 晶體系統 斜方晶 空間群 —— P 2(1) 2(1) 2(1) 晶體習性 片晶 晶胞大小 [A] [A] [A] a = 6.77 b = 10.98 Λ — orv Λ A —---L J C — zy.U4 _[°] a, 6, γ = 90.0 溫度 晶胞體積 — 89 ____[A3] 2159 晶胞中分子 1 4 所計算密度 [g/cm3] 1.39 (2S,3S,llbS)-l-(2- 胺基-9，l〇-二 曱氧基-1，3,4,6,7，1113-六 鼠定并[2心]異啥琳·3^μ⑻-氣甲基屬咬·2_ 鋼一鹽酸鹽之Β型（DMF溶劑合物）可藉由將（2S，3S,i lbs)_i_ (2-胺基-9，10-二甲氧基十^^仏六氮-瓜吨咬并^卜 a]異唾淋-3-基）-4(S)-氣甲基“比咯咬_2__二鹽酸鹽之DMF/ ϋ 水（0.5:0·5 w/w)懸浮液攪拌數天而獲得。 (2S，3S，llbS)_1-(2_ 胺基-9，10-二曱氧基 _1，3,4,6,7,11^六 氣-2Η-吼咬并[2^4]異喹啉_3_基）4(s)-氟曱基_吡咯啶_2_ 嗣二鹽酸鹽之B型係溶劑合物形式，且分解前於25〇c至最 ' 商大約150 C之間與約150。(：至最高190°C之間在TGA曲綫 中可分別觀測到5.4%-5.7°/〇與11.8%-13.2%之重量損失，且 其特徵在於： -下列經CuKa輻射獲得之x_射綫繞射圖案，其具有度數 以2Θ表示在大約以下度數處之特徵峰：6_8、12.5、 133762.doc •23- 200914450 13·5、15.1、17.4、18.1、18.4、24.3、24.8、25.3、 27_2、27.9、28.1、29.9及30.7。術語"大約"在此上下文 中意指在度數2Θ量測中存在±0.2之不碟定性（以度數20表 示）。 -具有以cm·1表示在大約以下cm·1值處之特徵峰之紅外吸 收光譜：3480 cnT1、3376 cm·1、2706 cm·1、2682 cm·1、 2610 cm·1、2574 cm·1、2532 cnT1、2381 cm·1、1684 cm·1、 1659 cm·1、1622 cm]、1574 cnT1、1528 cm-1、1487 cnT1、 1410 cm·1、1383 cm·1、1310 cm-1、1267 cm-1、1251 cm·1、 1229 cm·1、1192 cm·1、1135 cm-1、1107 cm-1、998 cm·1、 988 cm.1、930 cm·1、900 cm·1、841 cm·1、767 cnT1、680 cm·1及667 cm·1。術語”大約"在此上下文中意指cm-i值變 化範圍可高達（例如）±3 cm·1。 -在171°C至175°C下之吸熱現象（外推峰；DSC)。 該等及其他特徵係顯示於圖5_8中。 (2S’3S，llbS)-1-(2-胺基 _9,1〇·二曱氧基-1,3,4,6,7,11 b·六 氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉·3·基氟甲基_吡咯啶_2_ 嗣二鹽酸鹽之非晶型可藉由凍乾溶於2〇 ml水中之5 〇 g (2S’3S，llbS)-l-(2-胺基 _9，1〇_ 二甲氧基· 2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉_3_基）_4(s)_氟曱基_吡咯啶_2_酮二 鹽酸鹽溶液而獲得（於_4〇 〇c之冷凝器中及〇至1 mbar之真 空下實施）。 (2S，3S，llbS)-l-(2-胺基 _91〇_ 二甲氧基_13,4,6,71113_六 氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉_3_基）_4(s)_氟甲基吡咯啶_2_ 133762.doc -24- 200914450 酮二鹽酸鹽之非晶型之特徵在於： -在其XRPD圖案中缺乏χ_射綫繞射尖峰； -具有以cm 1表不在大約以下cm-i值處之特徵峰之紅外吸 收光譜：3429 cm·1、2507 cm·1、1680 cm·1、1612 cm·1、 1515 cm、1310 cm-1、1261 cm_1、1246 cm·1、1219 cm·1、 1127 cm·丨、994 cm·〗、964 cm-〗、945 cm-,、m ⑽.丨、 860 cm·1、842 cm-*、767 c/、685 cm->635 ⑽.,。術

語”大約”在此上下文中意指cnrl值變化範圍可高達（例 如）±3 cm-1。 該等及其他特徵係顯示於圖9_ 12中。 實例 縮寫 MeOH 曱醇 EtOH 乙醇 THF 四氫呋喃 ACN 乙腈 IPA 2-丙醇 MEK 曱基乙基酮 RT 室溫 Ο 分析含量之測定 (25^35^1 1办5>3-((45)-氟甲基·2-氧代 比嘻啶 _ι·基）_9，1〇_ 二甲氧基-1，3,4,6,7，1 lb-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基]-胺基曱酸第三丁基酯（2)之分析含量係藉由HPLC分析 使用以下條件及外標來測定：Waters之XBridge C1 8管柱 (3·5 μπι、4.6x150 mm) ’ 284 nm處紫外檢測，使用水、乙 133762.doc •25· 200914450 腈及三乙胺之混合物之梯度、流速為1 mL/min ’及調節至 40°C之管柱爐溫。 (25,3111^^)-1-(2-胺基 _9,10-二甲氧基-1，3,4,6,7,lib-六 氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-3-基）-4(S)·氟曱基-吡咯啶-2-酮二鹽酸鹽（3)之分析含量係皆由HPLC分析使用以下條件 及外標來測定：Waters之 Atlantis T3 管柱（3 μιη、4.6x150 mm)，284 nm處紫外檢測，使用水、乙腈及磷酸二氫鉀緩 衝液之混合物且pH為3.0之梯度，流速為1.〇 mL/min及調 節至45°C之管柱爐溫。 實例1 製備（2&35Μ1Ζ^)-3-((Μ)·氟甲基-2-氧代-吡咯啶-1-基）-9，10-二甲氧基-1，3,4,6,7，1113-六氫-211-〇比咬并[2，1-3]異喧 啉-2-基]-胺基甲酸第三丁基酯（2)

實例la(使用LHMDS作為環化用鹼） 將溶於450 ml 甲苯中之30.0 g (79.5 mmol)(2S，3S，l lbS)-(3-胺基-9，10-二曱氧基-1，3,4,6,7，1113-六氫-211-°比啶并[2，1- a]異喹啉-2-基）]-胺基甲酸第三丁基酯⑴與12〇 g (91 mmol) 6-氣-2-吼啶醇填充至裂配有機械攪拌器、ρΜ 〇〇溫 度計、滴液漏斗及氮氣入口之1.2 L反應器中。將混合物加 熱至 85-90°C 並在 45-60 分鐘内添加 12.2 g (1〇3 mmol)(S)-4- 133762.doc -26- 200914450 氟曱基_二氫-呋喃_2-酮。添加後，將混合物加熱至1〇〇_ 1 io°c且在此溫度下攪拌8小時。然後蒸餾出大約2〇〇 甲 苯且於85 °C下將所得濃懸浮液另外攪拌10-15小時。然後 使混合物冷却至25·3〇1並添加45〇 THF。然後於25_30 C下用12.9 g (ill mm〇i)甲烷磺醯氯處理混合物，繼而用 13.1 g (130 mm〇i)三乙胺處理。於25_3〇〇c下將所得濃懸浮 液攪拌60-90分鐘，然後冷却至_1〇_〇。〇且在此溫度下使用 168 g (238 mm〇l)雙（三甲基甲矽烷基）胺化鋰（23 8〇/〇存於 THF中）處理1 _2小時。添加完成後，於_丨〇_〇。〇下將幾乎澄 清之溶液另外攪拌1_2小時。然後用75 mi水快速冷却混合 物。將各層分離且將有機層用水（lx75 ml)洗滌。自有機層 完全蒸德出THF與甲苯且替換為MeOH。將所得懸浮液（大 約250 ml)加熱至回流溫度，且然後在4_6小時内使其冷却 至-20°C。於-2(TC下將所得懸浮液攪拌2小時。過濾出晶 體，用60 ml預冷MeOH洗滌並在45。(：/<3 0 mbar下乾燥，得 到29.8 g呈無色晶體形式之標題產物（產率77% ;分析含 量：97.5% (m/m))。 實例lb(使用LiOtBu作為環化用鹼） 將溶於450 ml曱苯中之30.0 g (79.5 mmol；K2S，；3S，llbS)_ (3-胺基-9，10-二甲氧基-1，3,4,6,7，111?-六氫-211-°比咬并[2，1- a]異喹啉-2·基）]-胺基甲酸第三丁基酯（1)與12〇 g (91 mmol) 6-氯-2-吡啶醇填充至裝配有機械攪拌器、pt_1〇〇溫 度計、滴液漏斗及氮氣入口之1.2 L反應器中。將混合物加 熱至 85-90 C 並在 45-60 分鐘内添加 12.2 g (1〇3 133762.doc -27- 200914450 氟甲基_ 一氫_ α夫喃-2 -酿I。添加後，將混合物加熱至1 〇 5。〇 且在此溫度下攪拌5小時。然後蒸镏出大約25〇 ml曱苯且 於85 °C下將所得濃懸浮液另外攪拌16小時。然後蒸餾出 100 ml曱苯且替換為400 g THF。在蒸餾結束時，將反應 體積調節至500 ml。然後使混合物冷却至23t且於23-30°C 下經13.8 g (0.12 mm〇i)甲烷石黃醯氣處理，繼而經14〇 g (0.14 mol)三乙胺處理。於25_3〇°c下將所得濃懸浮液攪拌 75分鐘’然後冷却至^^(^並在此溫度下用％ g (〇 24 、 m〇l)第三丁醇鋰（20%存於THF中）處理1-2小時。添加完成 後’於-5 C下將懸浮液授拌2小時。然後用75 g水快速冷却 該混合物。將各層分離且將有機層用7〇 g硫酸溶液（2 5%水 溶液）洗滌。自有機層完全蒸餾出THF與甲苯且替換為 MeOH。將所得懸浮液（大約230 ml)加熱至回流溫度，且然 後在5小時内使其冷却至_1〇〇c。於將懸浮液攪拌2 小時。過濾出晶體，用50 ml預冷MeOH洗滌並在45 °C/<30 I mbar下乾燥，得到30.02 g呈無色晶體形式之標題產物（產 率 79°/。；分析含量：99.2% (m/m))。 實例2 製備（215,3&11办5>)-1-(2-胺基_9，1〇-二曱氧基_1，3,4,6,7，111)- 六氫-2Η_β比啶并[2，l-a]異喹啉-3-基）-4(S)-氟甲基-吡咯咬_ 2-酮二鹽酸鹽（VII) 133762.doc •28- 200914450

實例2a(以THF/水作為溶劑）

將 15.0 g (30·8 11111101)(25^35,116^-3-((45)-氟甲基-2-氧 代-吡咯啶-1-基）-9，10-二甲氧基-1，3,4,6,7，111>六氫-211-吡

啶并[2，l-a]異喹啉-2-基]-胺基甲酸第三丁基酯（2)、12〇 mi THF及3 ml水填充至裝配有機械攪拌器、Pt_1〇〇溫度計、 滴液漏斗及氮氣入口之350 ml反應器中。於介於20-30 °C之 溫度下，在15-30分鐘内添加9.15 g(約93 mmol)鹽酸（370/〇 水溶液）。於45 C下將所得溶液加熱4小時。使懸浮液冷却 至10-1 5 C且然後於此溫度下授拌2-3小時。過濾、出晶體’、 用40 ml THF洗滌並在45°C/<30 mbar下乾燥，得到13.5 g 呈無色晶體形式之標題化合物（產率96。/。；分析含量： 98.9% (m/m))。 實例2b(以丙鲷/水作為溶劑） 將 21.10 g (43.74 mm〇l)(2(S，3iS，m5>3_((4(S)氟甲基 _2_ 氧代各咬-卜基从以二甲氧基-六氯_2H_ 吼咬并[2，l-a]異嗟琳_2_基]_胺基甲酸第三丁基醋⑺、〇 g丙酮及19.0 g水填充至裝配有機械攪拌器、pt_i〇〇溫度 計、滴液漏斗及氮氣人口之25G ml雙套管反應器中。於介 於47.53°C之溫度下，在1()分鐘内添加15.2 g (153咖罐 酸（37%水溶液）。經5叫篩過遽所獲得溶液且用i8〇 §丙銅 133762.doc -29- 200914450 及2_0 g水之混合物洗滌25〇 ml反應器。將經過濾溶液轉移 至裝配有攪拌器、Pt_1〇〇溫度計、滴液漏斗及氮氣入口之 5〇〇 ml雙套管反應器中。將250 g丙酮於20-30。(：下在1-2小 時内攪拌添加至溶液中。隨後’將混合物於2〇_25艺下另 外攪拌2小時。過濾出晶體、用2〇〇 g丙酮洗滌並在9(rc/<2〇 mbar下乾燥，得到19·7〇 g呈無色晶體形式之標題化合物 (產率 92.3%，分析含量：99.9% (m/m))。 實例2c(以丙酮/水作為溶劑） 將 21.10 g (43.74 11111101)(25^311165)-3-((45)-氟甲基-2- 氧代-吡咯啶-1-基）-9，10_二甲氧基•六氫_2H_ °比。定并[2，l-a]異喹啉_2_基]-胺基甲酸第三丁基酯（2)、2〇 〇 g丙酮及19.0 g水填充至裝配有機械攪拌器、pt_1〇〇溫度 計、滴液漏斗及氮氣入口之250 ml雙套管反應器中。於介 於47-53 C之溫度下’在10分鐘内添加15·2 g (153 mmol)鹽 酸（3 7。/〇水溶液）。經5 μιη筛過濾所獲得溶液且用丨8 〇 g丙酮 及2_0 g水之混合物洗滌250 ml反應器。將經過濾溶液轉移 至裝配有授掉器、Pt- 1〇〇溫度計、滴液漏斗及氮氣入口之 500 ml雙套管反應器中。將250 g ACN於38-42 °C下在1-2小 時内攪拌添加至溶液中。隨後，將混合物於38-42。(：下另 外攪拌2小時。過濾出晶體、用80 g ACN洗蘇並在90°C/<20 mbar下乾燥’得到19.80 g呈無色晶體形式之標題化合物 (產率 93.5% ;分析含量：98.8% (m/m))。 實例2d(以MEK/水作為溶劑） 將 21.10 g (43.74 11Ζ>5>3-((45> 氟甲基-2- 133762.doc -30- 200914450 氧代-吡咯啶-1-基）-9，10-二曱氧基-l，3,4,6,7,llb-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基]-胺基甲酸第三丁基酯（2)、20.0 g MEK及18.0 g水填充至裝配有機械攪拌器、Pt-100溫度 計、滴液漏斗及氮氣入口之250 ml雙套管反應器中。於介 於47-53°C之溫度下，在10分鐘内添加15.2 g (153 mmol)鹽 酸（37%水溶液）。經5 μηι f帛過濾所獲得溶液。將經過濾溶 液轉移至裝配有攪拌器、Pt-100溫度計、滴液漏斗及氮氣 入口之500 ml雙套管反應器中。將80 g MEK於20-25°C下 在1 -2小時内攪拌添加至溶液中。隨後，於20-22°C下將混 合物另外授拌16小時。在10分鐘内添加120 g丙酮。於20-22°C下另外攪拌4-5小時後，過濾出晶體，用200 g丙酮洗 滌並在90°C /<20 mbar下乾燥，得到16.96 g呈無色晶體形 式之標題化合物（產率86.1% ;分析含量：99.1% (m/m))。 下表提供具有不同溶劑之實例來闡述本發明。 實例 反應之溶劑組合物 用於結晶/分離之 產率 分析含量 (脫除保護基(debocylation))* 溶劑組合物* [%] [%] 2e 水 水/ACN 1/13.95 71.5 99.6 2f ACN/水 ACN/水/丙酮 87.9 99.0 1/0.875 1/0.64/17.24 2c 水/丙酮 水/丙酮/ACN 93.5 98.8 1/0.95 1/0.55/6.58 2d MEK/水 甲基乙基酮/7jC/丙酮 86.1 99.1 1/0.9 1/0.18/1.2 *以m/m表示。不包括鹽酸(37%水溶液)之水。 比較實例2A(以MeOH作為溶劑） 將 10.0 g (20.7 11^101)(25^3111^^)-3-((45)-氟甲基-2-氧 代-吡咯啶-1-基）-9,10-二甲氧基-1，3,4,6,7，1113-六氫-211-吡 133762.doc -31 - 200914450 啶并[2，l-a]異喹啉-2-基]-胺基甲酸第三丁基酯（2)及5〇 ml MeOH填充至裝配有機械攪拌器、Pt-100溫度計、滴液^篇 斗及氮氣入口之350 ml反應器中。將懸浮液加熱至5(^c且 在此溫度下用10.2 g鹽酸（37%水溶液）處理5分鐘。於5(rc 下將混合物攪拌4小時。然後使無色懸浮液冷却至室溫， 且然後用100 ml乙酸曱酯處理15-30分鐘。使懸浮液冷却至 〇-5°C且在此溫度下攪拌1-2小時。過濾出晶體，用乙酸甲 酯與甲醇之混合物洗滌並在70°C /<30 mbar下乾燥，得到 8_89 g呈無色晶體形式之標題化合物（產率93%;分析含 量：98% (m/m)) ’其中氣曱烷含量為數百ppm。 比較實例2B(以MeOH/水作為溶劑） 將 21.10 g (43.74 11111101)(21341165)-3-((^)-氟曱基 _2-氧代比咯啶-1-基）-9，10-二甲氧基_1,3,4,6,7，111^六氫-211- 吼咬并[2，l-a]異喹啉_2_基]_胺基甲酸第三丁基酯（2)、2〇 〇 g曱醇及15.0 g水填充至裝配有機械攪拌器、pt_1〇〇溫度 計、滴液漏斗及氮氣入口之25〇 ml雙套管反應器中。於介 於47_53(：之溫度下，在10分鐘内添加15.2 g (153 mmol)鹽 酸（37%水溶液）。經5 μ〇1篩過濾所獲得溶液。將經過濾溶 液轉移至裝配有攪拌器、Pt-100溫度計、滴液漏斗及氮氣 入口之5〇〇 ml雙套管反應器中。於20-3CTC下，在卜2小時 内將25〇 g丙綱授拌添加至溶液中。添加200 mg γη晶種 後混5物開始結晶。隨後，使混合物冷却至· 5至〇 C，且另外攪拌16小時。過濾出晶體，用40 g丙酮洗滌並 在9〇°C/<2〇 mbar下乾燥，得到19 44 g呈無色晶體形式之 133762.doc •32- 200914450 標題化合物（產率91.8% ;分析含量：98.5〇/〇 (m/m))，其中 氣甲烧含量介於100-200 ppm之間。 比較實例2 C(以IPA/水作為溶劑） 將 21.10 g (43.74 11111101)(25^3111^^)-3-((45)-氟曱基-2- 氧代-吡咯啶-1_基）-9,10-二甲氧基_1，3,4,6,7,1115_六氫_211_ 0比0疋并[2,1-a]異啥琳-2-基]-胺基曱酸第三丁基酯（2)、2〇 〇 g IPA及18.0 g水填充至裝配有機械攪拌器、pt_1〇〇溫度 計、滴液漏斗及氮氣入口之250 ml雙套管反應器中。於介 於47-53C之溫度下，在1〇分鐘内添加15.2g(153 mm〇i)鹽 酸（3 7%水溶液）。經5 μΓη篩過濾所獲得溶液。將經過濾溶 液轉移至裝配有攪拌器、Pt-1〇〇溫度計、滴液漏斗及氮氣 入口之500 ml雙套管反應器中。s2〇_25<t下在u小時内 將250 g IPA攪拌添加至溶液中。添加2〇〇 mg 3晶種後，混 合物開始結晶。隨後，於20_22t下再攪拌將混合物3小 時。過濾出晶體，用40 g IPA洗滌並在9〇。(： /<20 mbar下乾 燥，得到1 8.22 g呈無色晶體形式之標題化合物（產率 92.50。/。，·分析含量：98.4% (m/m))，其〇氣丙烷含量為 大約 100 ppm。 比較實例2D(以EtOH/水作為溶劑） 將 21.10 g (43.74 ηιιηο1)(2Α3Α1165)-3-((45)-氟曱基-2- 氧代-吡咯啶-1-基）-9，10_二曱氧基_1，3,4,6,71113_六氫_211_ 吡啶并[2，l-a]異喹啉_2_基]_胺基甲酸第三丁基酯（2)、2〇〇 g EtOH及18.0 g水填充至裝配有機械攪拌器、pt_i〇〇溫度 計、滴液漏斗及氮氣入口之25〇 ml雙套管反應器中。於介 133762.doc -33· 200914450 於47-53°C之溫度下，在10分鐘内添加15.2 g (153 mmol)鹽 酸（3 7°/。水溶液）。經5 μπι篩過濾所獲得溶液。將經過濾溶 液轉移至裝配有攪拌器、Pt_100溫度計、滴液漏斗及氮氣 入口之500 ml雙套管反應器中。於2〇_25。〇下在1-2小時内 將250 g乙醇揽拌添加至溶液中。用2〇〇 mg 3種晶後，混合 物開始結晶。隨後，於20-22 °C下將混合物另外攪拌3小 時。過濾出晶體，用40 g乙醇洗滌並在90。(：/<20 mbar下乾 燥，得到19.44 g呈無色晶體形式之標題化合物（產率 91.8% ’·分析含量：98·4% (m/m)),其中氣乙烷含量介於 200-300 ppm之間。 實例3 製備胺基 _9，1〇•二甲氧基 六氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉_3_基）_4(s)_氟甲基-吡咯啶 2-酮二鹽酸鹽之a型。

(2S，3S，llbS)-l-(2-胺基 _9，1〇_ 二甲氧基·13,4,6,7111)六 氫-2H-吡咬并[2,4]異喹琳_3_基）_4⑻_氣甲基、哈咬·2_ 酮二鹽酸鹽之Α型可藉由在諸如甲醇、乙_、2·丙酵等溶 劑中或在諸如丙酮/水（例如w / w為i ·· 1)、水/甲醇（例如w / % 為1:1)、水/乙醇（例如w/w為0·4:0,6)等溶劑現合物中蒸煮 而產生。其亦可藉由在溶劑系統中種晶或不種晶之情况； 使⑽，3S，mS)小(2-胺基_9，1G•二甲氧基·…从川六 氫韻十定并異何_3_基）_4(s)_氟甲基1㈣二 酮一鹽酸鹽重結晶來製備，該等溶 乐鱿包含（但不限於） 甲知、甲辑（例如—G.5)、乙醇、水/乙醇（例如 133762.doc -34- 200914450 w/w為 0.6:0.4)。 結晶程序 將 250.00 g (28,38，11匕8)小(2-胺基-9,1〇-二甲氧基_ 1，3’4,6,7，1113-六氫-211-吡啶并[2，14]異喹啉_3_基）_4(8)_氟 曱基-D比洛咬·2-酮二鹽酸鹽溶於91.2 g丙酮及91.2 g水中， 並加熱至最咼50-55 (：。將溶液熱過濾。於5〇_55。〇下向澄 /月浴液中添加4763.0 g丙酮。添加4〇〇 mL丙酮後，於5〇_55 C 下添加 2.0 g (2S，3S，llbS)-l-(2-胺基-9，l〇-二甲氧基-

1，3,4,6,7，1113-六氫-211-"比啶并[2，1_&]異喹啉_3_基）_4(8)_氟 甲基-吡咯啶-2-酮二鹽酸鹽之A型晶種。丙酮添加完成 後，以0.3-0.6 K/min之速率使懸浮液之溫度冷却至5·1〇 C。於5-1〇。(：下攪拌1 h後，過濾無色晶體、用約2〇〇 mL 丙_洗滌（5_1〇τ下），且在7〇t/<2〇 mbar下乾燥l4 h。產 率：241.0 g (95.4%)。 製備A型之晶種 A型晶種可藉由蒸煮存於溶劑系統中之（2s，3s，i (2-胺基-9，l〇-二甲氧基]，3,4,6,7，Ub_六氫_2H_d比啶并[α a]異喹啉-3-基）-4(S)-氟甲基_π比咯啶_2_酮二鹽酸鹽之漿液 來製備，該等溶劑系統包含（但不限於）乙醇、甲醇及乙醇/ 水（例如0.4:0.6 w/w)之水混合物。於室溫下將漿液攪拌若 干天後可過;慮A型晶體且在7〇°C/<2〇 mbar下乾燥14 h。 A型之固態性質 A型之XRPD·圖案、IR_光譜' Dsc曲殘及⑺曲殘係顯示 於圖1 -4中。 133762.doc -35- 200914450 實例4 製備 胺基 _9，10_ 二甲氧基 六氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-3-基）_4(S)-氟甲基_吡咯啶_ 2-酮二鹽酸鹽之B型。 (2S，3S，llbS)-l-(2-胺基-9，10-二曱氧基六 氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉_3_基）_4(s)_氟甲基_吡咯啶_2_ 酮二鹽酸鹽之B型（DMF溶劑合物）可藉由蒸煮存於DMF/水 (例如0.5:0.5 w/w)溶劑系統中之（2s,3S，nbSH_(2_胺基_ 9，10·二甲氧基- ijny lb_六氫_2H_吡啶并[2，ia]異喹 琳-3-基）-4(S)-氟甲基_D比嘻咬_2_酮二鹽酸鹽而製備。 結晶程序 將 〇·38 g (2S，3S,llbS)-l-(2-胺基·9，ΐ〇_ 二甲氧基_ 1，3,4’6,7，111^六氫_211-吡啶并[2，14]異喹啉_3_基）_4(8)-氟 甲基比洛咬-2-酮二鹽酸鹽懸浮於〇·5〇 g dmF/水（0.5:0.5 w/w)中，且在環境溫度下攪拌5天。過濾並在4〇ec_5(rc/<2〇 mbar下乾燥若干小時後，分離出〇 〇4吕白色固體。產率： 0.04 g。 B型之固態性質 B型之XRPD_圖案、IR_光譜、DSC曲綫及TG曲綫係顯示 於圖5-8中。 實例5 裝備（2S，3S，llbS)-l-(2-胺基-9，ι〇_ 二曱氧基]，3,4,6,7，llb· /、氫-2H-吡啶并[234]異喹啉_3_基）_4(s)_氟甲基_吡咯啶_ 2-酮二鹽酸鹽之非晶型。 133762.doc •36· 200914450 可藉由凍乾法獲得（2S，3S，1 胺基_9，1〇_二甲氧 基-UtM’llb-六氫-2H-吼啶并異喹啉基）_4(s)· 氟甲基-吡咯啶-2-酮二鹽酸鹽之非晶型。 製備程序 於環境溫度下使5·00 g 胺基_9，1〇_二 甲氧基-1，3,4,6,7，1113-六氫-211-。比啶并[2，1_3]異喹啉_3-基）_ 4(s)_氟甲基-吡咯啶_2_酮二鹽酸鹽溶於2〇 g水中。在低壓 下（於-551下之冷凝器中及〇·2 mbar真空下）將澄清溶液冷 凍乾燥72小時。分析顯示非晶型气孓胺基_ 9，10-二甲氧基_13,4,6,7，1 lb-六氫-2H-0比啶并[2,卜a]異喹 琳-3-基）-4(S)-氟甲基-吡咯啶-2-酮二鹽酸鹽。產率：4.7 g (94%) 〇 非晶型之固態性質 非晶型之XRPD-圖案、IR-光譜、DSC曲綫及tg曲綫係 顯示於圖9-12中。 【圖式簡單說明】 囷1 :顯示典型批次的（2S，3S，llbS)-l-(2-胺基-9，10-二甲 氧基- l，3,4,6,7，llb-六氫-2H-吡啶并[2，i_a]異喹啉_3-基）_ 4(S) -既曱基-d比嘻咬_2_酮二鹽酸鹽之a型之xrpd(粉末χ_ 射綫繞射）圖案。 囷2 :顯示典型批次的（2S，3S，1 lbS)-1-(2-胺基-9,10-二甲 氧基-1，3,4,6,7，1 lb-六氫-2H-吡啶并[2,i_a]異喹啉_3_基）_ 4(S)-氟甲基比咯啶_2-酮二鹽酸鹽之a型之ir(紅外光譜測 定法）光譜。 133762.doc -37- 200914450 圖3 .顯示典型批次的（28,38，11匕8)-1-(2-胺基-9，10-二甲 氧基-1，3,4,6,7，111?-六氫-211-咬啶并[2，1_&]異喹淋_3_基）_ 4(S)-氟甲基-吡咯啶_2_酮二鹽酸鹽之a型之DSC(差示掃描 量熱法）曲綫。 圖4 :顯示典型批次的（2S，3S，llbS)-1-(2-胺基-9,10-二甲 氧基-1，3,4,6,7，1113-六氫。211-°比啶并[2，1_&]異喹啉_3_基）_ 4(S)-氟甲基比略唆_2_酮二鹽酸鹽之a型之TGA(熱重分析 法）曲錢。 囷5 :顯示典型批次的（2S,3S，llbS)-1-(2-胺基-9,10-二甲 氧基- l，3,4,6,7，llb-六氳-2H·吼咬并[i^a]異喹琳_3基）_ 4(S)-氟曱基比略咬-2-酮二鹽酸鹽之b型之xrpd(粉末χ_ 射綫繞射）圖案。 圖6 :顯示典型批次的（2S，3S，1 lbS)-1-(2-胺基-9,10-二甲 氧基- l，3,4,6,7，llb-六氫-2H-"比啶并[25l_a]異喹啉_3_基）_ 4(S)-氟甲基-吼略咬-2-酮二鹽酸鹽之b型之ir(紅外光譜測 定法）光譜。 圖7 :顯示典型批次的（2S，3S，llbS)-1-(2-胺基-9,10-二甲 氧基-1，3,4,6,7，111?-六氫-211-吡啶并[2，1_3]異喹啉_3_基）_ 4(S)-氟曱基比各咬-2-酮二鹽酸鹽之b型之DSC(差示掃描 量熱法）曲綫。 囷8 :顯示典型批次的（2S,3S，llbS)-1-(2-胺基-9,10-二甲 氧基-1，3,4,6,7，1 lb-六氫-2H-吡啶并[2，i_a]異喹啉_3_基）_ 4(S)-氟甲基-吼咯啶-2-酮二鹽酸鹽之b型之tga(熱重分析 法）曲綫。 133762.doc -38· 200914450 囷9:顯示典型批次的（28,33，1比8)-1-(2-胺基-9，1〇-二甲 氧基- l，3,4,6,7，llb-六氫-2H-°比啶并[2，l-a]異喹琳_3_基）_ 4(S)-氟曱基比咯啶_2-酮二鹽酸鹽之非晶型之xRPD(粉末 X-射綫繞射）圖案。 圊10 :顯示典型批次的（28,38，1比8)-1-(2-胺基-9，10-二 甲氧基-1，3,4,6,7,11^六氫-211-0比啶并[2，1-&]異喹啉_3-基）_ 4(S)-氟甲基-吼略咬_2-酮二鹽酸鹽之非晶型之ir(紅外光譜 測定法）光譜。 圖11:顯示典型批次的（28,38，1158)-1-(2-胺基-9,1〇-二 甲氧基-l，3,4,6,7，llb-六氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-3-基）_ 4(S)-氣曱基-吼洛咬-2-嗣二鹽酸鹽之非晶型之DSC(差示掃 描量熱法）曲殘。 囷12 :顯示典型批次的（2S，3S，llbS)-1-(2-胺基-9,10-二 甲乳基_1’3,4,6,7，1113-六氮-21^0比〇定弁[2，1-3]異啥琳-3-基）-4(S)-氟甲基-吡咯啶-2-酮二鹽酸鹽之非晶型之tgA(熱重分 析法）曲綫。 囷 13 :顯示（2S，3S，1 lbS)-l-(2-胺基-9，l〇-二甲氧基_ 1，3,4,6,7，1113-六氫-211-吡啶并[2，11]異喹啉_3_基）_4(8)_氟 曱基-吡咯啶-2-酮二鹽酸鹽之a型晶體結構之熱橢圓體繪 圖。 133762.doc -39-

Claims (1)

1. 200914450 十、申請專利範圍： 1· 一種製備式I之吡啶并[2, l_a]異喹啉衍生物及其醫藥上可 接受之鹽之方法

   -中R R及R各自獨立為氫、齒素、經基、低碳燒 基、低碳烷氧基或低碳烯基，其中低碳烷基、低碳烷氡 基及低碳㈣可視情况經低钱氧基Μ基、芳基或雜環 ί J 其包含使式II之N-經保護吡 脫除保護基 啶并[2,1-a]異喹啉衍生 物

   其中R1、R2及係如 團 5 上文所定義且R4係胺基保護基 其係使用存於選自由^ 進行· &狀i a 、、且成之群之溶劑中之鹽酸來 進仃.知肪族酮、脂肪族腈、 Η匕H-t 鱗或其》昆合物、及次飯 知肪族酮、脂肪Μ、 及欠與 2.如绮电嘅次其此合物之混合物。 如Μ求項1之方法，1转 一、特徵在於該溶劑係選自由丙酿1、 133762.doc 200914450 甲基乙基嗣、乙腌 srl 胃、四氣呋喃或其混合物、及水與丙 酮、曱基乙基ig、乙眸户 a .,, G腈、四氫呋喃或其混合物之混合物 組成之群。 3 · 如清求項1之方法 、’其特徵在於使用丙酮或四氫呋喃或 其混合物、或水鱼系 λ /、丙酮或四氫呋喃或其混合物之混合 4_如請求項1至3中 R3係氫。 任—項之方法，其中R1與R2係甲氧基且

   5 ·如请求項1之方法 a)在作為觸媒 ’其另外包含： 之6-氯吡啶-2-醇存在下，使式ΠΙ之胺 NR4

   :nh2 III 其中R1、R2及R3各自獨立為氫、鹵素、羥基、低碳烷 基、低碳烷氧基或低碳烯基，其中低碳烷基、低碳烷氧 基及低碳浠基可視情况經低碳烧氧基数基、芳基或雜環 基取代，且R4係胺基保護基團， 與式IV之氟内醋偶合

   從而形成式V之丁醯胺 133762.doc -2- V 200914450

   其中R1、R2、R3及R4係如上文所定義； b)藉由使該式V之丁醯胺與甲烷磺醯氯或甲烷磺醯酐 反應，形成該式VI之曱續酸酉旨

   OMs NHR4 丨 H, 其中R1、R2、R3及R4係如上文所定義且Ms代表甲烷磺 醯基； c)使該式VI之甲磺酸酯在有機鹼存在下閉環，從而 形成式Π之N-經保護吡啶并[2小a]異喹啉衍生物

   Ο ;及 d)用存於選自由以下組成 群之溶劑中之鹽酸使該 式II之N-經保護吡啶并「2 J ] ’]異嗤啉衍生物脫除保護 基.脂肪族酮、脂肪族腈、環鱗或其混合物、及水斑脂 肪族明、脂肪族腈、賴或其混合物之混合物。’、 133762.doc 200914450 6.如請求項5之方法，其特徵在於步驟a)中相對W⑽當 量《亥式III之胺，該6-氯吼咬_2_醇觸媒之用量係㈣5福 當量至0.20 mol當量。 7·如凊求項5或6之方法，其特徵在於步驟a)中之轉化係在 8〇°C至iipc之溫度下進行。 月求項5或6之方法，其特徵在於自步驟a)所獲得式v 之丁醯胺係未自該反應混合物分離即用於該甲磺醯化 驟b)中。 ,

   9·如請求項5或6之方法 磺醯氣。 其特徵在於在步驟b)中使用甲烷 1 〇 ·如明求項5或6之方法，其特徵在於步驟b)中之轉化係在 10 C至351之溫度下進行。 如π求項5或6之方法，其特徵在於該步驟b)中所獲得式 之甲4酸酯係未自該反應混合物中分離即用於該閉環 步驟c)中。 如=求項5或6之方法，其特徵在於在步驟勾中選擇第三 醇鍾或雙（二甲基曱矽烷基）胺化鋰作為有機鹼。 如吻求項12之方法，其特徵在於相對於1 mol當量該式 111之胺，筮--r· 1 曰 弟二丁醇鐘或雙（三甲基曱矽烷基）胺化鋰之用 量係2.5 _當量至3.5 mol當量。 月托項5或6之方法，其特徵在於步驟c)中之轉化係 在-2〇 c至10°C之溫度下進行。 月求項5或6之方法’其特徵在於在步驟d)中脫除保護 避自以下之溶劑：丙酮、曱基乙基酮、乙腈 133762.doc 200914450 甲基乙基酬、乙 =氫咬味或其混合物、或水與丙明 猜或四氣^南或其混合物之混合物。 16.如請求項15之 其混人 ，，其特徵在於使用丙酮或四氫呋喃或 物之混合 〇 、或水與丙_或四氫呋喃或其混合 在於步―之轉“在 18.

   如'•月求項1、2、3、5及6中任-項之方法’其中該式！化合 2係（2s，3s，UbSH_(2_胺基_9，1〇 二甲氧基十3 4 6,7 iib_ /、氫-2H-吡啶并異喹啉_3_基氤甲基-吼咯 19.

   啶-2·酮二鹽酸鹽。 一種（28,3 8，1制)-1-(2-胺基_9，10-二甲氧基_1，3,4,6,7，1113_ 六氫-2H_吡啶并[2，l-a]異喹啉-3-基）-4(S)-氟甲基_吼咯 啶_2_酮二鹽酸鹽之晶型’其特徵在於利用CuKa輻射所獲 得之粉末X-射綫繞射圖案包含下列以2Θ (2Theta)表示之 峰 ’ 6,0 ± 〇. 2、1 〇. 1 ± 〇. 2、12.1 ± 〇. 2、13.2 ± 0.2、14,5 土 〇·2 、 15.2±〇·2 、 15·5±0·2 、 16.1±0.2 、 16·4±0·2 、 17.7士 0.2、19.5±0·2、20.7±0·2、21.6±0.2、22·6±0.2、27.3± 0.2 ' 27·8±0.2及 30.2±0.2。 20.—種（28,3 8，^8)-1-(2-胺基-9，10-二甲氧基-1，3,4,6,7，111?-六氫-2Η-11比咬并[2，l-a]異喹琳-3-基）-4(S)-氟甲基-吡13各 啶-2-酮二鹽酸鹽之晶型，其特徵在於紅外吸收光譜具有 以cm」表示在大約以下cm·丨值處之特徵峰：3582 cm·1、 3440 cm·1、3237 cm-1、2726 cm·1、2535 cm·1、2477 cm·1、 133762.doc 200914450 1953 cm-1、1681 cm-1、1601 cm-1、1575 cm-1、1525 cm·1、 1491 cm·1、1408 cm.1、1308 cm.1、1260 cm·1、1225 cm·1、 1193 cm-】、1145 cm·1、1130 cm·1、1096 cm·1、1054 cm-i、 1000 cm·1、967 cm·】、946 cm·1、879 cm·1、844 cm·1、 808 cm-1、768cm·1 及 654 cm-1。 21.—種（28,3 8，1化8)-1-(2-胺基-9，10-二甲氧基-1，3,4,6,7，111^ 六氫-2H-。比啶并[2，l-a]異喹啉-3-基）-4(S)-氟甲基-吡略 啶-2-酮二鹽酸鹽之DMF溶劑合物晶型，其特徵在於利用 Cuica輻射所獲得粉末X-射綫繞射圖案包含下列以20 (2Theta)表示之峰：6.8±0.2、12.5±0.2、13.5±0.2、15.1 + 0.2、 17·4±0.2 、 18.1±0.2、 18.4±0.2 、24·3±〇·2、24.8 + 0·2 、25·3±0.2 、27·2±0.2、27.9±0·2、 28·1±0.2、29.9±0.2 及 30.7±0.2。 22.—種（25,3 3，1比8)-1-(2-胺基-9,10-二甲氧基-1，3,4,6,7，1115-

   六氫比σ定并[2，l-a]異啥琳-3-基）_4(S)_敗甲基-〇比略 啶-2-酮二鹽酸鹽之DMF溶劑合物晶型，其特徵在於紅外 吸收光譜具有以cm·1表示在大約以下cnT1值處之特徵 峰·· 3480 cm.1、3376 cm·1、2706 cm-1、2682 cm·1、2610 cm.1、2574 cm·1、2532 cm·1、2381 cm·1、1684 cm·1、 1659 cm'1 ' 1622 cm'1 ' 1574 cm'1 > 1528 cm"1 > 1487 cm'1 ' 1410 cm·1、1383 cm-1、1310 cm·1、1267 cm·1、1251 cm·1、 1229 cm-1、1192 cm·1、1135 cm·1、1107 cm-1、998 cm·1、 988 cm'1、930 cm·1、900 cm-1、841 cm-1、767 cm.1、 680 cm-1 及 667 cm-1。 133762.doc 200914450 23. —種（2S，3S，llbS)-l-(2-胺基 _9，10_二甲氧基d lb_ 六氫-2H-0比啶并[2，l-a]異喹啉_3_基）_4(s)_氟甲基_0比咯 啶-2-酮二鹽酸鹽之非晶型’其特徵在於具有以cm·1表示 在大約以下cm 1值處之特徵峰：3429 cm-i、2507 cm·1、 1680 cm-1、1612 cm·1、1515 cm·1、1310 cm·1、1261 cm-1、 1246 cm·1、1219 cm·1、1127 cm.1、994 cm·1、964 cnT1、945 cm·1、888 cm-1、860 cm]、842 cnT1、767 cm，1、685 cm·1 及 635 cm'1 〇 Γ' V 24. —種如請求項19至23中任一項之晶型或非晶型之用途， 其用於製備治療及/或預防糖尿病、非胰島素依賴性糖尿 病及/或葡萄糖财量異常之藥劑。 133762.doc