CN101787135A

CN101787135A - 一种基于聚乙二醇的网状结构高分子凝胶及其制备方法

Info

Publication number: CN101787135A
Application number: CN 201010109742
Authority: CN
Inventors: 付国东; 吉小霞
Original assignee: Southeast University
Current assignee: Southeast University
Priority date: 2010-02-10
Filing date: 2010-02-10
Publication date: 2010-07-28
Anticipated expiration: 2030-02-10
Also published as: CN101787135B

Abstract

本发明公开了一种基于聚乙二醇的网状结构高分子凝胶及其制备方法。该网状结构高分子凝胶其分子结构的主链为聚乙二醇酯化的高分子，侧链为聚乙二醇叠氮化衍生物，具有式(I)所示的结构，

Description

一种基于聚乙二醇的网状结构高分子凝胶及其制备方法

技术领域

本发明属于功能高分子领域，涉及一种可生物降解的高分子聚合物及其制备方法，更具体地说，涉及一种基于聚乙二醇的网状结构高分子凝胶及其制备方法。

背景技术

凝胶可以定义为含有大量溶剂的三维网状结构的高分子。水凝胶是介于液体和固体之间的三维网络或互穿网络，是一种能显著地溶胀于水但在水中并不能溶解的亲水聚合物凝胶。它不溶于水，但能显著地溶胀于水中，并吸收大量的水，有很强的保水能力。水凝胶材料以其含水量高、柔软、具有橡胶般的粘稠性和良好的生物相容性广泛应用于农林、园艺、工业、纺织、医药、医疗、人工器官、生理、卫生、石油化工、建材、环保、食品、日用品、化妆品等方面，因为它能带来的巨大经济效益和社会效益，所以世界各地对水凝胶的研究、开发和应用呈现一派欣欣向荣的景象。水凝胶的研究开发带动了相关学科，如医学、生物工程学、水土学、生命科学等的发展。

共混高分子混合物材料具有混合组分所没有的综合性能，并且随着混合组分的改变，可以得到千变万化的性能，因此它是新材料开发的一个重要领域。凝胶是高分子链之间以化学键或物理相互作用形成的交联结构的溶胀体，加热不熔融也不溶解。它既是高分子聚合物的浓溶液也是高弹性的固体，小分子物质能在其中渗透或扩散，这对高分子材料的开发也具有重要意义。把高分子聚合物的共混和凝胶共同应用于提高材料性能的开发利用之中，将会有很大的前景和空间。

我们知道，要将适当剂量的药物传送到伤病组织，相应的给药途径可以多种多样，例如注射用药、口服用药、吸入方式给药、鼻腔、口腔、眼部等粘膜用药、植入型给药、透皮给药等。仅用原有的制剂技术，往往不能满足特定的要求。因此不断有新工艺和新技术应用于药物制剂的制备过程中，水凝胶药物载体就是近年来用于药物的新的给药系统。水凝胶(hydrogel)为电中性或离子性高分子材料，具有优良的理化性质和生物学性质。由于凝胶中亲水基-OH、-COOH、-CONH₂、-SO₃H的存在，在生理条件下凝胶可吸水底胀10％-98％，并在骨架中保留相当一部分水分，将药物溶解或分散在聚合物材料中，达到以下目的：(I)减少药物与外界环境的作用，提高药物的稳定性：(2)减少复方药物的配伍变化；(3)一次性给药使活性组分以最优的速率和剂量，控制释放到特定部位；(4)减少用药次数，方便患者；(5)使药物浓度集于靶区。

聚乙二醇是经FDA批准的极少数能作为体内注射药用的合成聚合物之一。聚乙二醇对人体无毒，易排出体外，用聚乙二醇衍生物对药物进行修饰，修饰后的药物降低了免疫源性并且提高了药物在体内的半衰期或循环周期，可使药物较长时间维持在有效浓度内，药效可以得到明显提高，这使得原来许多不能被直接用来治疗的药物重新得到应用。将聚乙二醇及其衍生物做成凝胶用于生物、医学等领域将会对药物缓释以及靶点药物的研究产生深远的影响。

发明内容

本发明的目的是提供一种基于聚乙二醇的网状结构高分子凝胶及其制备方法，所述的高分子凝胶具有规整的网络结构。

本发明通过以下技术方案来实现：

一种基于聚乙二醇的网状结构高分子凝胶，其中聚合物分子结构的主链为聚乙二醇酯化的高分子，侧链为聚乙二醇叠氮化衍生物，具有式(I)所示的结构：

其中n为4～454的整数；m为2～10的整数。(分子式有修改)

本发明还涉及所述高分子凝胶的制备方法，上述具有网状结构的高分子凝胶，由具有端炔基的聚乙二醇酯主链与具有端叠氮基的线性结构的聚乙二醇侧链在催化剂作用下经点击化学反应制得。

所述的制备方法具体包括三个步骤：

1)具有端炔基的聚乙二醇酯主链的合成：丙二酸二乙酯和丙炔醇反应生成二炔丙基丙二酸二乙酯，二炔丙基丙二酸二乙酯经水解、酰氯化反应得到二炔丙基丙二酸二甲酰氯，再与PEG发生酯化反应生成具有端炔基的聚乙二醇酯主链；

2)具有端叠氮基的线性结构的聚乙二醇侧链的合成：PEG经酰氯化、叠氮化后得到端叠氮基聚乙二醇；

3)目标物合成：将步骤1)和2)制得的聚合物在催化剂作用下，进行点击化学反应。

进行点击化学反应时叠氮基化线性结构的聚乙二醇和端炔基化的聚乙二醇酯的摩尔用量优选为叠氮基∶炔基＝1∶1。

所述点击化学反应催化剂为CuSO₄·5H₂O和抗坏血酸钠，催化剂与反应物的摩尔比为1∶50～1∶20。反应在50℃～80℃下进行3小时。

前述具有网状结构的凝胶性状的高分子聚合物，其中所述双叠氮聚乙二醇还可以由聚环氧乙烷制得。

前述具有网状结构的凝胶性状的高分子聚合物，其中所述PEG衍生物可以用作药物的载体。

本发明的有益效果为：本发明是由聚乙二醇酯化衍生物以及聚乙二醇叠氮化衍生物聚合而得到的，整个凝胶高分子以聚乙二醇为结构元素，具有很好的吸水保水性，并且具有很好的力学性能。凝胶结构上含有的经活化聚乙二醇可以对药物进行修饰，修饰后的药物降低了免疫源性并且提高了在体内的半衰期或循环周期，可使药物在较长时间维持在有效浓度内，药效可以得到明显提高，这使得原来许多不能被直接用来治疗的药物重新得到应用；另外，本发明的制备过程简单、原料便宜安全，其中聚乙二醇对人体无毒，易排出体外，是经FDA批准的极少数能作为体内注射药用的合成聚合物之一。

具体实施方式

基于聚乙二醇的网状结构的高分子凝胶，其中聚合物分子结构式为：

其中PEG分子量为200～20000，即n＝4～454；m为2～10的整数。

具有网状结构的高分子凝胶的制备方法包括三个步骤：

1)聚乙二醇酯化了的主链的合成：丙二酸二乙酯和炔醇反应生成含有炔基的丙二酸二乙酯，丙二酸二乙酯炔化衍生物进一步经水解得到含炔基的丙二酸衍生物，酰氯化后与PEG酯化反应生成合成目的物所需要的主链。其化学反应方程式如下：

m为2～10的整数，其平均值与聚乙二醇酯化反应的酸醇(摩尔)比有关，酯化反应的酸醇摩尔比优选为1∶1。(反应式有修改)

2)聚乙二醇叠氮化了的侧链的合成：侧链是由PEG经酰氯化、叠氮化后得到的具有叠氮基官能团的衍生物；如下式所示：

3)具有网状结构的凝胶性状的高分子聚合物的合成：将上述两种高分子采用点击化学反应的方法合成出目标物，生成凝胶。

具有网状结构的凝胶性状的高分子聚合物可以用作药物的载体，尤其是可以用作蛋白质或肽类药物的载体。整个凝胶高分子以聚乙二醇为结构元素，具有很好的吸水保水性，并且具有很好的力学性能。

下面以具体实施例对本发明进行详细描述，其中所应用的不同分子量的聚乙二醇、丙炔醇、NaN₃、CuSO₄·5H₂O和抗坏血酸钠等材料均从市场上购买。

实施例1

聚乙二醇分子量为600的凝胶的合成，分三个步骤进行：

1)酯化了的聚乙二醇主链的合成：100ml圆底烧瓶中装有丙二酸二乙酯4.27ml，25ml乙醇，1.3g固体钠，混合液反应5min之后行圆底烧瓶中滴加5.072ml溴丙炔。反应回流半小时后蒸干溶剂，将残留物溶解于水中用乙醚萃取三次，合并有机层，干燥蒸掉乙醚得黄色油状液体，蒸馏收集馏分放入冰箱中得到白色结晶。将白色结晶加NaOH浓溶液反应一夜后HCl调节pH值1-2后乙醚萃取干燥后蒸干的白色粉末状固体。取此固体0.3g，在氮气存在条件下和4.4ml氯化亚砜反应5h后蒸除多余的氯化亚砜，加入含有分子量为600的聚乙二醇(PEG与酰氯化酸的摩尔比为1∶1)的无水THF溶液反应一夜后蒸除THF用乙酸乙酯、乙醚洗涤产品得到酯化了的含有端炔基的聚乙二醇。

2)端叠氮基化线性结构的聚乙二醇的合成：PEG600 1.2g溶于20ml吡啶，向其中滴加2ml甲基磺酰氯。溶液室温反应一夜后蒸除吡啶，用NaHCO₃水溶液中和残留物后用二氯甲烷萃取2次后合并有机层干燥后蒸除二氯甲烷，用乙醚沉淀的固体。将此固体用DMF溶解加0.8g叠氮钠60℃反应24h。蒸除大部分DMF用水洗涤后二氯甲烷萃取2次，干燥蒸掉二氯甲烷乙醚沉淀的所需要的端叠氮基化线性结构的聚乙二醇。

3)具有网状结构的凝胶性状的高分子聚合物的合成：分别取含有端基炔的聚乙二醇和氮基化线性结构的聚乙二醇各60nmol溶解于0.2ml乙醇中，向其中添加0.0025ml(用0.2ml水溶解)CuSO₄·5H₂O，超声波震荡5min后再添加0.0025ml(用0.2ml水溶解)抗坏血酸钠。充分震荡溶解后放入50℃油浴中反应三个小时得到所要的凝胶固体。

实施例2

聚乙二醇分子量为1000的凝胶的合成，分三个步骤进行：

1)酯化了的聚乙二醇主链的合成：100ml圆底烧瓶中装有丙二酸二乙酯4.27ml，25ml乙醇，1.3g固体钠，混合液反应5min之后行圆底烧瓶中滴加5.072ml溴丙炔。反应回流半小时后蒸干溶剂，将残留物溶解于水中用乙醚萃取三次，合并有机层，干燥蒸掉乙醚得黄色油状液体，蒸馏收集馏分放入冰箱中得到白色结晶。将白色结晶加NaOH浓溶液反应一夜后HCl调节pH值1-2后乙醚萃取干燥后蒸干的白色粉末状固体。取此固体0.3g，在氮气存在条件下和4.4ml氯化亚砜反应5h后蒸除多余的氯化亚砜，加入含有分子量为1000的聚乙二醇(PEG与酰氯化酸的摩尔比为1∶1)的无水THF溶液反应一夜后蒸除THF用乙酸乙酯、乙醚洗涤产品得到酯化了的含有端基炔的聚乙二醇。

2)端叠氮基化线性结构的聚乙二醇的合成：PEG1000 2g溶于20ml吡啶，向其中滴加2ml甲基磺酰氯。溶液室温反应一夜后蒸除吡啶，用NaHCO₃水溶液中和残留物后用二氯甲烷萃取2次后合并有机层干燥后蒸除二氯甲烷，用乙醚沉淀的固体。将此固体用DMF溶解加0.8g叠氮钠60℃反应24h。蒸除大部分DMF用水洗涤后二氯甲烷萃取2次，干燥蒸掉二氯甲烷乙醚沉淀的所需要的端叠氮基化线性结构的聚乙二醇。

Claims

1.一种基于聚乙二醇的网状结构高分子凝胶，其中聚合物分子结构的主链为聚乙二醇酯化的高分子，侧链为聚乙二醇叠氮化衍生物，具有式(I)所示的结构：

其中n为4～454的整数；m为2～10的整数。

2.一种基于聚乙二醇的网状结构高分子凝胶的制备方法，其特征在于所述的高分子凝胶由具有端炔基的聚乙二醇酯主链与具有端叠氮基的线性结构的聚乙二醇侧链在催化剂作用下经点击化学反应制得。

3.根据权利要求2所述的高分子凝胶的制备方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：

4.根据权利要求2或3所述的高分子凝胶的制备方法，其特征在于：点击化学反应时叠氮基化线性结构的聚乙二醇和端炔基化的聚乙二醇酯的用量为叠氮基∶炔基＝1∶1。

5.根据权利要求2或3所述的高分子凝胶的制备方法，其特征在于：所述点击化学反应催化剂为CuSO₄·5H₂O和抗坏血酸钠。

6.根据权利要求2或3所述的高分子凝胶的制备方法，其特征在于：所述点击化学反应催化剂与反应物的摩尔比为1∶50～1∶20。

7.根据权利要求2或3所述的高分子凝胶的制备方法，其特征在于：所述的点击化学反应在50℃～80℃下进行3小时。

8.根据权利要求3所述的高分子凝胶的制备方法，其特征在于：所述的PEG分子量为200～20000。

9.根据权利要求3所述的高分子凝胶的制备方法，其特征在于：所述的PEG酯化反应的酸醇摩尔比为1∶1。