CN101768190A - 一种磷苯妥英钠中间体生产过程精制提取工艺改进方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种原料药的中间体精制提取工艺的改进方法，特别涉及一种用于抗癫痫、抗惊厥药物磷苯妥英钠原料药生产过程中的精制工艺改进方法。所述改进方法包括以下步骤：步骤1：将3-氯甲基-5，5-二苯基妥英溶于热的甲苯中，分次加入二苄基磷酸银固体，在40-80℃保温反应3～10小时，反应完毕，趁热过滤，滤液减压浓缩，回收甲苯至尽；步骤2：浓缩物加入无水乙醇，0-20℃下搅拌，至析出白色固体，低温放置4-8小时，过滤，用冷乙醇洗，得到白色3-羟甲基-5，5-二苯基妥英二苄基磷酸酯的固体。

Description

一种磷苯妥英钠中间体生产过程精制提取工艺改进方法

技术领域：

本发明涉及一种原料药的中间体精制提取工艺的改进方法，特别涉及一种用于抗癫痫、抗惊厥药物磷苯妥英钠原料药生产过程中的精制工艺改进方法。

技术背景：

磷苯妥英钠七水合物，英文名：2，4-Imidazolidineione-5，5-diphenyl-3-[(phosphonooxy)]-disodiumsalt，是一种可以通过静脉滴注或肌肉注射的方式给药，可以控制原发性癫痫病人的痉挛症状，预防并治疗神经外科手术中出现的惊厥。现有的磷苯妥英钠生产工艺中存在着工艺复杂，中间体纯度不高，产品颜色发黄、易结块、不容易干燥等缺陷。从而影响产品质量，经过分析，中间体纯度可能影响反应进程，因此工艺中存在需要进一步完善的地方。

磷苯妥英钠中间体具有以下化学结构：3-羟甲基-5，5-二苯基妥英二苄基磷酸酯，现有生产工艺一般采用3-氯甲基-5，5-二苯基妥英与二苄基磷酸银加热反应后，趁热过滤，减压回收甲苯，加入乙醇，放置析晶。所得产物成块状，呈黄色，粘性，不容易干燥，干燥后固体较硬，不容易粉碎。

为了提高产品质量、加快反应进程，我们对现有的磷苯妥英钠中间体的精制工艺进行了改进，

本发明提供一种磷苯妥英钠中间体生产精制工艺的改进方法，本发明涉及的精制提取工艺，简单易行稳定性好，对原料的适应性好，能够在大生产中应用，本发明涉及的精制提取工艺是针对本发明原料药的，具有严格的针对性。

发明内容：

本发明提供一种磷苯妥英钠中间体3-羟甲基-5，5-二苯基妥英二苄基磷酸酯的精制方法，

该方法包括以下步骤：

步骤1：将3-氯甲基-5，5-二苯基妥英溶于热的甲苯中，分次加入二苄基磷酸银固体，在40-80℃保温反应3～10小时，反应完毕，趁热过滤，滤液减压浓缩，回收甲苯至尽。

步骤2：浓缩物加入无水乙醇，0-20℃下搅拌，至析出白色固体，低温放置4-8小时，过滤，用冷乙醇洗，得到白色3-羟甲基-5，5-二苯基妥英二苄基磷酸酯的固体。

该方法采用低温结晶的方式替代现有的溶解静置结晶法，提高了产品的分散度、纯度，使产品的干燥速度加快，达到有效去除杂质、提高反应进程的目的，该方法操作简单、重现性好，对原料的适应性强，可确保产品质量“安全、均一、稳定、有效、可控”。

具体实施方式：

实施例1

1、在装有搅拌、温度计及冷凝器的3升反应瓶中加入106克3-氯甲基-5，5-二苯基妥英及1700mL甲苯，升温搅拌至57℃，全溶，加入70g二苄基磷酸银继续升温至78℃，回流1小时后再加入70g二苄基磷酸银，回流总计10小时，反应结束后，趁热过滤，滤饼用甲苯洗三次，合并滤液，减压蒸尽甲苯。

2、浓缩物加入200mL乙醇，搅拌，转速100转/分钟，至析出白色固体。

3、将白色固体在0℃下放置4小时，过滤，得到粉末状白色固体，用冷乙醇润洗白色固体。

4、将抽滤好的白色固体放于真空干燥箱中进行干燥，真空度控制在0.085Mpa以上，温度25℃，时间5～10小时，得到3-羟甲基-5，5-二苯基妥英二苄基磷酸酯。

5、检测结果：

批号    收率％    熔点(℃)    含量

1       60        105-106     99.1

2       62        105-106     99.1

实施例2

1、在装有搅拌、温度计及冷凝器的3升反应瓶中加入106克3-氯甲基-5，5-二苯基妥英及1700mL甲苯，升温搅拌至57℃，全溶，加入70g二苄基磷酸银继续升温至78℃，回流1小时后再加入70g二苄基磷酸银，回流总计4小时，反应结束后，趁热过滤，滤饼用甲苯洗三次，合并滤液，减压蒸尽甲苯。

2、浓缩物加入250mL  醇，搅拌，转速200转/分钟，至析出白色固体。

3、将白色固体在20℃下放置8小时，过滤，得到粉末状白色固体，用冷乙醇润洗白色固体。

4、将抽滤好的白色固体放于真空干燥箱中进行干燥，真空度控制在0.085Mpa以上，温度25℃，时间5～10小时，得到3-羟甲基-5，5-二苯基妥英二苄基磷酸酯。

5、检测结果：

批号    收率％    熔点(℃)    含量

1       60        105-106     99.1

2       61        105-106     99.1

Claims (10)

1.一种磷苯妥英钠中间体3-羟甲基-5，5-二苯基妥英二苄基磷酸酯的精制方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

步骤将3-氯甲基-5，5-二苯基妥英溶于热的甲苯中，分次加入二苄基磷酸银固体，在40-80℃保温反应3～10小时，反应完毕，趁热过滤，滤液减压浓缩，回收甲苯至尽；

步骤2：浓缩物加入无水乙醇，0-20℃下搅拌，至析出白色固体，低温放置4-8小时，过滤，用冷乙醇洗，得到白色3-羟甲基-5，5-二苯基妥英二苄基磷酸酯的固体。

2.权利要求1的方法，其特征在于，步骤1中所述热的甲苯温度为57℃。

3.权利要求1的方法，其特征在于，步骤1所述保温反应温度为回流温度。

4.权利要求1的方法，其特征在于，步骤1所述保温反应分两次加入二苄基磷酸银固体，第一次加入后回流时间为1-2小时，第二次加入后回流时间为3-9小时。

5.权利要求1的方法，其特征在于，步骤1所述保温反应分两次加入二苄基磷酸银固体，第一次加入后回流时间为1小时，第二次加入后回流时间为9小时。

6.权利要求1的方法，其特征在于，步骤1所述保温反应分两次加入二苄基磷酸银固体，第一次加入后回流时间为1小时，第二次加入后回流时间为3小时。

7.权利要求1的方法，其特征在于，步骤2所述搅拌温度为5-10℃。

8.权利要求1的方法，其特征在于，步骤2所述搅拌温度为20℃。

9.权利要求1的方法，其特征在于，步骤2所述低温放置时间为8小时。

10.权利要求1的方法，其特征在于，步骤2所述低温放置时间为6小时。