CN101768147A - 一类白杨素和取代水杨酸酯复合物及其制法和用途 - Google Patents
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Abstract
一类新型的白杨素和取代水杨酸酯复合物，它有如下通式：
式中：R1＝CH3或CH2CH3；R2＝H、OCH3；R3＝H、Cl、Br或CH3；R4＝H、F、Cl、Br、OH、或CH3。本发明的新型白杨素和取代水杨酸酯复合物能够对由ConA引起的小鼠淋巴细胞增殖具有明显的抑制作用。本发明还对筛选出的活性好的化合物进行了抗CD3和抗CD28抗体引起的小鼠淋巴细胞增殖实验，结果显示此化合物能够呈剂量依赖性的抑制抗CD3和抗CD28抗体引起的小鼠淋巴细胞增殖，且抑制效果与阳性药物环孢霉素A相当。因此可以有潜力成为一类非甾体抗炎药。本发明公开了其制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一类新型白杨素和取代水杨酸酯复合物(又名：2-[2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酰氧]取代安息香酸酯)及其制备方法及其用途。
背景技术
水杨酸类药物(Salicylates)作为一种抗炎药，其应用可追溯到远古的亚西利亚帝国文化时代，亚述人用柳树叶浸出液治疗血管肌肉疼痛的疾病。水杨酸盐是最早(1875年)治疗风湿和痛风的药物。鉴于水杨酸盐的胃肠道刺激性和不适的口感，1897年德国拜尔公司的化学家霍夫曼(Hoffman)成功合成了阿司匹林——乙酰水杨酸(acetosalicylic acid，ASA)。到目前为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。在体内具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集。临床上用于预防心脑血管疾病的发作。但长期大量用药(如治疗风湿热)，尤其是当药物血浓度＞200μg/mL时则较易出现副作用。血浓度愈高，副作用愈明显，较常见的有恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛等胃肠道反应。在免疫系统中，T细胞有着十分重要的作用，其功能的正常发挥是获得性细胞免疫的核心环节，而T细胞功能的失调则会导致一系列自身免疫性疾病，许多研究表明，在肝炎，多发性硬化症和类风湿关节炎等炎症性疾病的病理过程中均有过度活化的T细胞的参与，因而，发现和研究能影响T细胞活化或者对活化的T细胞的功能具有调节作用的化合物或药物，对免疫性疾病的治疗有着重要的意义。
黄酮类天然产物小分子具有活性好，低毒，分子量不高，脂溶性好等一系列作为药物的优点，白杨素(Chrysin，又叫5，7-二羟基黄酮)是一种广泛存在于多种植物中的黄酮类化合物，具有多种药理作用，如抗病毒、抗氧化、抗肿瘤等。研究表明，白杨素能抑制多种炎症介质和细胞因子的产生，具有抗炎和抗过敏效应，提示白杨素有一定的免疫抑制作用。水杨酸酯类化合物具有明显的抗炎活性，同时在很大程度上减小胃溃疡等副作用(J.Hannah，W.V.Ruyle，H.Jones，A.R.Matzuk，K.W.Kelly，B.E.Witzel，W.J.Holtz，R.A.Houser，T.Y.Shen，and L.H.Sarett.J.Med.Chem.，1978，21(11)，1093-1100.K.D.Rainsford and M.W.Whitehouse，Agents and Actions.1980，10(5)，451-456.)。鉴于以上研究，我们通过在各种取代的水杨酸酯分子羟基位置引入天然产物小分子白杨素，合成出一系列白杨素和取代水杨酸酯复合物，提高水杨酸的脂溶性，而且白杨素的低毒性和高活性的特点使此系列新型化合物可能具有非常低的毒性和很好的抗炎活性，为发现高效低毒的抗炎药物打下基础。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型的白杨素和取代水杨酸酯复合物及其制备方法与用途。
本发明的技术方案如下：
一类白杨素和取代水杨酸酯复合物，它有如下通式：
式中：R1＝CH3或CH2CH3；R2＝H、OCH3；R3＝H、Cl、Br或CH3；R4＝H、F、Cl、Br、OH、或CH3。
一种制备上述白杨素和取代水杨酸酯复合物的方法，它包括如下步骤：
步骤1.在无水丙酮中依次加入白杨素和无水碳酸钾，然后逐滴加入溴乙酸乙酯，60℃下加热回流12h。其中白杨素与碳酸钾的物质的量之比为1∶2，白杨素与溴乙酸乙酯的物质的量之比为1∶1.5。待反应物白杨素完全反应后，停止加热。完全冷却后，真空抽虑，弃掉固体后得到滤液，先用水洗一遍后再用氢氧化钠溶液洗涤，最后再用水洗一遍，待干燥后得到淡黄色固体；
步骤2.将第一步得到的淡黄色固体溶于二甲亚砜(DMSO)溶液中，完全溶解后，加入5％碳酸钠水溶液，90℃下加热回流8h。待反应物完全反应后，加入1M盐酸溶液，不断搅拌，静置4h，析出黄色固体，水洗两遍后，干燥，得到黄色固体；
步骤3.将第二步得到的黄色固体溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入各种取代的水杨酸甲酯或者乙酯、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)，95℃下加热回流10h，其中反应物黄色固体与各种取代的水杨酸甲酯或者乙酯的物质的量之比是1∶1，与N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)的物质的量之比是1∶0.2，与N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)的物质的量之比是1∶1.1，反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱液为：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2-1∶5，得到上述本发明的白杨素和取代水杨酸酯复合物。
实验结果表明，本发明的新型白杨素和取代水杨酸酯复合物能够对由ConA引起的小鼠淋巴细胞增殖具有明显的抑制作用。本发明还对筛选出的活性好的化合物进行了抗CD3和抗CD28抗体引起的小鼠淋巴细胞增殖实验，结果显示此化合物能够呈剂量依赖性的抑制抗CD3和抗CD28抗体引起的小鼠淋巴细胞增殖，且抑制效果和环孢霉素A相当。因此可以有潜力成为一类非甾体抗炎药。
附图说明
图1为不同剂量的化合物3对正常小鼠淋巴细胞活力的影响；
图2为化合物3对抗CD3和抗CD28抗体引起的小鼠淋巴细胞增殖的影响。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例一：2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酸乙酯的制备
在无水丙酮中依次加入白杨素(2.54g，10mmol)和无水碳酸钾(2.76g，20mmol)，然后逐滴加入溴乙酸乙酯(0.3ml，15mmol)，60℃下加热回流12h。完全冷却后，真空抽虑，弃掉固体后得到滤液，先用水(100ml)洗一遍后再用氢氧化钠溶液(10％，100ml)洗涤，最后再用水(100ml)洗一遍，待干燥后得到此目标化合物。淡黄色固体，产率86％，mp：243-245℃，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.25(t，J＝6.9Hz，3H)；4.19(m，2H)；4.96(s，2H)；6.43(m，1H)；6.85(m，1H)，7.01(s，1H)，7.60(m，3H)，8.10(m，2H)，12.81(s，1H)。MS(ESI)：340.1(C19H16O6，[M+H]+).Anal.Calcd for C19H16O6：C，67.05；H，4.74％；Found：C，67.08；H，4.72％。
实施例二：2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酸的制备
将实施例一得到的产物2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酸乙酯(3.4g，10mmol)溶于二甲亚砜(DMSO)溶液中，完全溶解后，加入5％碳酸钠水溶液40ml，90℃下加热回流8h。待反应物完全反应后，加入1M盐酸溶液50ml，不断搅拌，静置4h，析出黄色固体。水洗(100ml)两遍后，干燥，得到此目标化合物，黄色固体。产率82％，mp：315-316℃；1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：2.51(s，3H)；4.85(s，2H)；6.41(m，1H)，6.82(m，1H)；7.04(s，1H)；7.61(m，3H)，8.11(m，2H)，12.80(s，1H)，13.20(s，1H)。MS(ESI)：312.1(C17H12O6，[M+H]+).Anal.Calcd for C17H12O6：C，65.39；H，3.87％；Found：C，65.37；H，3.85％.
实施例三：5-羟基-2-[2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酰氧]-安息香酸甲酯(化合物1)的制备。
将实施例二得到的产物2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酸(3.12g，10mmol)溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入5-羟基水杨酸甲酯(1.68g，10mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(61mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(3.08g，11mmol)，95℃下加热回流12h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱液为：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2-1∶5，得到上述本发明的白杨素和5-羟基水杨酸酯复合物。白色粉末。产率为74％。M.p.：187-188℃.1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：3.86(s，3H)；5.31(s，2H)；6.53-6.56(d，J＝2.17Hz，1H)；6.94-6.97(d，J＝2.43Hz，1H)；7.08(s，1H)；7.41-7.43(d，J＝5.67Hz，1H)；7.57-7.62(m，3H)；7.91-7.94(dd，J1＝2.47，J2＝8.56Hz，1H)；7.94-7.96(d，J＝2.61Hz，1H)；8.11-8.13(m，2H)；12.82(s，1H).MS(ESI)：463.1(C25H19O9，[M+H]+).Anal.Calcd for C25H18O9：C，64.94；H，3.92％；Found：C，64.76；H，3.74％.
实施例四：5-甲基-2-[2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酰氧]-安息香酸甲酯(化合物2)的制备。
将实施例二得到的产物2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酸(3.12g，10mmol)溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入5-甲基水杨酸甲酯(1.66g，10mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(61mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(3.08g，11mmol)，95℃下加热回流12h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱液为：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2-1∶5，得到上述本发明的白杨素和5-甲基水杨酸酯复合物。白色粉末，产率为71％.M.p.：196-197℃.1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：2.38(s，3H)；3.85(s，3H)；5.31(s，2H)；6.53-6.55(d，J＝2.06Hz，1H)；6.96-6.97(d，J＝2.43Hz，1H)；7.07(s，1H)；7.41-7.43(d，J＝5.61Hz，1H)；7.57-7.62(m，3H)；7.93-7.96(dd，J1＝2.41，J2＝8.61Hz，1H)；7.95-7.96(d，J＝2.73Hz，1H)；8.09-8.11(m，2H)；12.81(s，1H).MS(ESI)：461.1(C26H21O8，[M+H]+).Anal.Calcd for C26H20O8：C，67.84；H，4.38％；Found：C，67.62；H，4.59％.
实施例五：5-溴-2-[2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酰氧]-安息香酸甲酯(化合物3)的制备。
将实施例二得到的产物2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酸(3.12g，10mmol)溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入5-溴水杨酸甲酯(2.29g，10mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(61mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(3.08g，11mmol)，95℃下加热回流12h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱液为：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2-1∶5，得到上述本发明的白杨素和5-溴水杨酸酯复合物。白色粉末，产率为76％.M.p.：202-203℃.1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：3.86(s，3H)；5.28(s，2H)；6.54-6.55(d，J＝2.09Hz，1H)；6.96-6.97(d，J＝2.43Hz，1H)；7.06(s，1H)；7.34-7.36(d，J＝5.13Hz，1H)；7.57-7.63(m，3H)；7.92-7.95(dd，J1＝2.55，J2＝8.61Hz，1H)；8.07-8.08(d，J＝2.71Hz，1H)；8.09-8.11(m，2H)；12.80(s，1H).MS(ESI)：525.0(C25H18BrO8，[M+H]+).Anal.Calcd for C25H17BrO8：C，57.16；H，3.26％；Found：C，57.41；H，3.38％.
实施例六：5-氯-2-[2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酰氧]-安息香酸甲酯(化合物4)的制备。
将实施例二得到的产物2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酸(3.12g，10mmol)溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入5-氯水杨酸甲酯(1.86g，10mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(61mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(3.08g，11mmol)，95℃下加热回流12h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱液为：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2-1∶5，得到上述本发明的白杨素和5-氯水杨酸酯复合物。白色粉末，产率为73％.M.p.：204-205℃.1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：3.87(s，3H)；5.30(s，2H)；6.55-6.56(d，J＝2.19Hz，1H)；6.98-6.99(d，J＝2.40Hz，1H)；7.08(s，1H)；7.42-7.44(d，J＝5.58Hz，1H)；7.59-7.64(m，3H)；7.92-7.95(dd，J1＝2.57，J2＝8.64Hz，1H)；7.96-7.97(d，J＝2.73Hz，1H)；8.10-8.12(m，2H)；12.83(s，1H).MS(ESI)：481.0(C25H18ClO8，[M+H]+).Anal.Calcd for C25H17ClO8：C，62.45；H，3.56％；Found：C，62.73；H，3.35％.
实施例七：5-氟-2-[2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酰氧]-安息香酸甲酯(化合物5)的制备。
将实施例二得到的产物2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酸(3.12g，10mmol)溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入5-氟水杨酸甲酯(1.70g，10mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(61mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(3.08g，11mmol)，95℃下加热回流12h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱液为：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2-1∶5，得到上述本发明的白杨素和5-氟水杨酸酯复合物。白色粉末，产率为75％.M.p.：207-209℃.1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：3.84(s，3H)；5.27(s，2H)；6.54-6.56(d，J＝2.17Hz，1H)；6.94-6.96(d，J＝2.41Hz，1H)；7.07(s，1H)；7.36-7.38(d，J＝5.17Hz，1H)；7.59-7.64(m，3H)；7.91-7.94(dd，J1＝2.64，J2＝8.73Hz，1H)；8.08-8.09(d，J＝2.73Hz，1H)；8.08-8.10(m，2H)；12.81(s，1H).MS(ESI)：465.0(C25H18FO8，[M+H]+).Anal.Calcdfor C25H17FO8：C，64.66；H，3.69％；Found：C，64.37；H，3.46％.
实施例八：4-甲基-2-[2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酰氧]安息香酸甲酯(化合物6)的制备。
将实施例二得到的产物2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酸(3.12g，10mmol)溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入4-甲基水杨酸甲酯(1.66g，10mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(61mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(3.08g，11mmol)，95℃下加热回流12h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱液为：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2-1∶5，得到上述本发明的白杨素和4-甲基水杨酸酯复合物。白色粉末，产率为70％.M.p.：183-184℃.1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：2.39(s，3H)；3.83(s，3H)；5.27(s，2H)；6.54-6.55(d，J＝1.97Hz，1H)；6.98-6.99(d，J＝2.43Hz，1H)；7.06(s，1H)；7.17(s，1H)；7.25-7.27(d，J＝7.74Hz，1H)；7.59-7.62(m，3H)；7.87-7.89(d，J＝4.74Hz，1H)；8.09-8.11(m，2H)；12.82(s，1H).MS(ESI)：461.1(C26H21O8，[M+H]+).Anal.Calcdfor C26H20O8：C，67.82；H，4.38％；Found：C，67.63；H，4.52％.
实施例九：4-氯-2-[2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酰氧]-安息香酸甲酯(化合物7)的制备。
将实施例二得到的产物2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酸(3.12g，10mmol)溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入4-氯水杨酸甲酯(1.86g，10mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(61mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(3.08g，11mmol)，95℃下加热回流12h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱液为：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2-1∶5，得到上述本发明的白杨素和4-氯水杨酸酯复合物。白色粉末，产率为71％.M.p.：171-174℃.1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：3.82(s，3H)；5.26(s，2H)；6.53-6.54(d，J＝2.14Hz，1H)；6.97-6.98(d，J＝2.41Hz，1H)；7.06(s，1H)；7.18(s，1H)；7.26-7.28(d，J＝7.81Hz，1H)；7.58-7.63(m，3H)；7.88-7.89(d，J＝4.71Hz，1H)；8.09-8.13(m，2H)；12.81(s，1H).MS(ESI)：481.0(C25H18ClO8，[M+H]+).Anal.Calcd for C25H17ClO8：C，62.45；H，3.56％；Found：C，62.73；H，3.71％.
实施例十：4-溴-2-[2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酰氧]-安息香酸甲酯(化合物8)的制备。
将实施例二得到的产物2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酸(3.12g，10mmol)溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入4-溴水杨酸甲酯(2.29g，10mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(61mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(3.08g，11mmol)，95℃下加热回流12h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱液为：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2-1∶5，得到上述本发明的白杨素和4-溴水杨酸酯复合物。白色粉末，产率为74％.M.p.：176-178℃.1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：3.84(s，3H)；5.27(s，2H)；6.52-6.54(d，J＝2.19Hz，1H)；6.96-6.97(d，J＝2.43Hz，1H)；7.06(s，1H)；7.16(s，1H)；7.27-7.29(d，J＝7.83Hz，1H)；7.56-7.61(m，3H)；7.86-7.88(d，J＝4.74Hz，1H)；8.08-8.12(m，2H)；12.83(s，1H).MS(ESI)：525.0(C25H18BrO8，[M+H]+).Anal.Calcd forC25H17BrO8：C，57.16；H，3.26％；Found：C，57.43；H，3.47％.
实施例十一：3-甲氧基-2-[2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酰氧]-安息香酸甲酯(化合物9)的制备。
将实施例二得到的产物2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酸(3.12g，10mmol)溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入3-甲氧基水杨酸甲酯(1.82g，10mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(61mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(3.08g，11mmol)，95℃下加热回流12h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱液为：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2-1∶5，得到上述本发明的白杨素和3-甲氧基-水杨酸酯复合物。白色粉末，产率为73％.M.p.：180-182℃.1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：3.87(s，3H)；3.89(s，3H)；5.30(s，2H)；6.92-6.93(d，J＝2.40Hz，1H)；7.07(s，1H)；7.37-7.51(m，3H)；7.58-7.64(m，3H)；8.09-8.12(m，2H)；12.84(s，1H).MS(ESI)：477.1(C26H21O9，[M+H]+).Anal.Calcdfor C26H20O9：C，65.55；H，4.23％；Found：C，65.72；H，4.43％.
实施例十二：2-[2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酰氧]-安息香酸甲酯(化合物10)的制备。
将实施例二得到的产物2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酸(3.12g，10mmol)溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入水杨酸甲酯(1.52g，10mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(61mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(3.08g，11mmol)，95℃下加热回流12h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱液为：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2-1∶5，得到上述本发明的白杨素和水杨酸酯复合物。白色粉末，产率为76％.M.p.：174-175℃。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：3.89(s，3H)；5.30(s，2H)；6.56-6.57(d，J＝2.07Hz，1H)；6.99-7.00(d，J＝2.41Hz，1H)；7.07(s，1H)；7.35-7.37(d，J＝7.95Hz，1H)；7.45-7.48(m，1H)；7.58-7.63(m，3H)；7.72-7.75(m，1H)；7.98-8.01(dd，J1＝2.43，J2＝8.67Hz，1H)；8.10-8.12(m，2H)；12.83(s，1H).MS(ESI)：447.1(C25H20O8，[M+H]+).Anal.Calcdfor C25H18O8：C，67.26；H，4.06％；Found：C，67.47；H，4.31％.
实施例十三：5-羟基-2-[2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酰氧]-安息香酸乙酯(化合物11)的制备。
将实施例二得到的产物2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酸(3.12g，10mmol)溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入5-羟基水杨酸乙酯(1.82g，10mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(61mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(3.08g，11mmol)，95℃下加热回流12h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱液为：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2-1∶5，得到上述本发明的白杨素和5-羟基水杨酸酯复合物。白色粉末，产率为70％。M.p.：193-194℃.1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.29-1.34(t，J＝7.14Hz，3H)；3.87(s，3H)；4.31-4.36(m，2H)；5.31(s，2H)；6.53-6.56(d，J＝2.17Hz，1H)；6.91-6.95(d，J＝2.43Hz，1H)；7.07(s，1H)；7.41-7.44(d，J＝5.67Hz，1H)；7.54-7.61(m，3H)；7.91-7.95(dd，J1＝2.47，J2＝8.56Hz，1H)；7.95-7.98(d，J＝2.61Hz，1H)；8.11-8.13(m，2H)；12.81(s，1H).MS(ESI)：477.1(C26H21O9，[M+H]+).Anal.Calcd forC26H20O9：C，65.55；H，4.23％；Found：C，65.41；H，4.38％.
实施例十四：5-甲基-2-[2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酰氧]-安息香酸乙酯(化合物12)的制备。
将实施例二得到的产物2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酸(3.12g，10mmol)溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入5-甲基水杨酸乙酯(1.80g，10mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(61mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(3.08g，11mmol)，95℃下加热回流12h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱液为：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2-1∶5，得到上述本发明的白杨素和5-甲基水杨酸酯复合物。白色粉末，产率为76％.M.p.：199-201℃.1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.27-1.34(t，J＝7.14Hz，3H)；2.39(s，3H)；3.83(s，3H)；4.33-4.38(m，2H)；5.31(s，2H)；6.51-6.55(d，J＝2.06Hz，1H)；6.93-6.97(d，J＝2.43Hz，1H)；7.07(s，1H)；7.41-7.43(d，J＝5.61Hz，1H)；7.57-7.62(m，3H)；7.92-7.95(dd，J1＝2.41，J2＝8.61Hz，1H)；7.95-7.97(d，J＝2.73Hz，1H)；8.06-8.10(m，2H)；12.81(s，1H).MS(ESI)：475.1(C27H23O8，[M+H]+).Anal.Calcdfor C27H22O8：C，68.35；H，4.67％；Found：C，68.52；H，4.45％.
实施例十五：5-溴-2-[2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酰氧]-安息香酸乙酯(化合物13)的制备。
将实施例二得到的产物2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酸(3.12g，10mmol)溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入5-溴水杨酸乙酯(2.43g，10mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(61mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(3.08g，11mmol)，95℃下加热回流12h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱液为：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2-1∶5，得到上述本发明的白杨素和5-溴水杨酸酯复合物。白色粉末，产率为71％.M.p.：207-209℃.1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.28-1.35(t，J＝7.14Hz，3H)；3.87(s，3H)；4.32-4.37(m，2H)；5.29(s，2H)；6.52-6.55(d，J＝2.09Hz，1H)；6.94-6.97(d，J＝2.43Hz，1H)；7.06(s，1H)；7.34-7.36(d，J＝5.13Hz，1H)；7.57-7.63(m，3H)；7.91-7.95(dd，J1＝2.55，J2＝8.61Hz，1H)；8.07-8.08(d，J＝2.71Hz，1H)；8.09-8.11(m，2H)；12.80(s，1H).MS(ESI)：539.0(C26H20BrO8，[M+H]+).Anal.Calcd for C26H19BrO8：C，57.90；H，3.55％；Found：C，57.76；H，3.32％.
实施例十六：5-氯-2-[2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酰氧]-安息香酸乙酯(化合物14)的制备。
将实施例二得到的产物2-(5-羟基-4-氧-2-苯基-4H-苯并吡喃基-7-氧)乙酸(3.12g，10mmol)溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入5-氯水杨酸乙酯(2.00g，10mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(61mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(3.08g，11mmol)，95℃下加热回流12h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗(饱和食盐水与反应物的摩尔比为100∶1)，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱液为：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2-1∶5，得到上述本发明的白杨素和5-氯水杨酸酯复合物。白色粉末，产率为72％.M.p.：217-219℃.1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.25-1.34(t，J＝7.14Hz，3H)；3.87(s，3H)；4.32-4.39(m，2H)；5.31(s，2H)；6.53-6.56(d，J＝2.19Hz，1H)；6.96-6.99(d，J＝2.40Hz，1H)；7.08(s，1H)；7.42-7.44(d，J＝5.58Hz，1H)；7.56-7.64(m，3H)；7.91-7.95(dd，J1＝2.57，J2＝8.64Hz，1H)；7.95-7.97(d，J＝2.73Hz，1H)；8.11-8.14(m，2H)；12.81(s，1H).MS(ESI)：494.0(C26H20ClO8，[M+H]+).Anal.Calcd for C26H19ClO8：C，63.10；H，3.87％；Found：C，63.36；H，3.62％.
实施例十七：5-氟-2-[2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酰氧]-安息香酸乙酯(化合物15)的制备。
将实施例二得到的产物2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酸(3.12g，10mmol)溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入5-氟水杨酸乙酯(1.84g，10mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(61mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(3.08g，11mmol)，95℃下加热回流12h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱液为：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2-1∶5，得到上述本发明的白杨素和5-氟水杨酸酯复合物。白色粉末，产率为78％.M.p.：221-223℃.1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.28-1.34(t，J＝7.14Hz，3H)；3.83(s，3H)；4.34-4.37(m，2H)；5.27(s，2H)；6.54-6.56(d，J＝2.17Hz，1H)；6.92-6.96(d，J＝2.41Hz，1H)；7.07(s，1H)；7.36-7.38(d，J＝5.17Hz，1H)；7.57-7.64(m，3H)；7.92-7.94(dd，J1＝2.64，J2＝8.73Hz，1H)；8.06-8.09(d，J＝2.73Hz，1H)；8.08-8.10(m，2H)；12.81(s，1H).MS(ESI)：478.0(C26H20FO8，[M+H]+).Anal.Calcd for C26H19FO8：C，65.27；H，4.00％；Found：C，65.41；H，4.17％.
实施例十八：4-甲基-2-[2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酰氧]-安息香酸乙酯(化合物16)的制备。
将实施例二得到的产物2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酸(3.12g，10mmol)溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入4-甲基水杨酸乙酯(1.80g，10mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(61mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(3.08g，11mmol)，95℃下加热回流12h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱液为：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2-1∶5，得到上述本发明的白杨素和4-甲基水杨酸酯复合物。白色粉末，产率为74％.M.p.：178-180℃.1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.26-1.34(t，J＝7.14Hz，3H)；2.38(s，3H)；3.84(s，3H)；4.31-4.37(m，2H)；5.27(s，2H)；6.52-6.55(d，J＝1.97Hz，1H)；6.98-6.99(d，J＝2.43Hz，1H)；7.07(s，1H)；7.17(s，1H)；7.25-7.27(d，J＝7.74Hz，1H)；7.59-7.62(m，3H)；7.87-7.89(d，J＝4.74Hz，1H)；8.07-8.11(m，2H)；12.84(s，1H).MS(ESI)：475.1(C27H23O8，[M+H]+).Anal.Calcd for C27H22O8：C，68.35；H，4.67％；Found：C，68.52；H，4.51％.
实施例十九：4-氯-2-[2-(5-羟基-4-氧-2-苯基-4H-苯并吡喃基-7-氧)乙酰氧]-安息香酸乙酯(化合物17)的制备。
将实施例二得到的产物2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酸(3.12g，10mmol)溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入4-氯水杨酸乙酯(2.00g，10mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(61mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(3.08g，11mmol)，95℃下加热回流12h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱液为：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2-1∶5，得到上述本发明的白杨素和4-氯水杨酸酯复合物。白色粉末，产率为73％.M.p.：177-179℃.1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：1.28-1.34(t，J＝7.14Hz，3H)；3.81(s，3H)；4.31-4.37(m，2H)；5.26(s，2H)；6.52-6.54(d，J＝2.14Hz，1H)；6.96-6.98(d，J＝2.41Hz，1H)；7.07(s，1H)；7.19(s，1H)；7.25-7.28(d，J＝7.81Hz，1H)；7.57-7.63(m，3H)；7.86-7.89(d，J＝4.71Hz，1H)；8.09-8.13(m，2H)；12.82(s，1H).MS(ESI)：495.0(C26H20ClO8，[M+H]+).Anal.Calcd for C26H19ClO8：C，63.10H，3.87％；Found：C，63.38；H，3.64％.
实施例二十：4-溴-2-[2-(5-羟基-4-氧-2-苯基-4H-苯并吡喃基-7-氧)乙酰氧]-安息香酸乙酯(化合物18)的制备。
将实施例二得到的产物2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酸(3.12g，10mmol)溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入4-溴水杨酸乙酯(2.45g，10mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(61mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(3.08g，11mmol)，95℃下加热回流12h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱液为：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2-1∶5，得到上述本发明的白杨素和4-溴水杨酸酯复合物。白色粉末，产率为71％.M.p.：171-173℃.1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：1.26-1.34(t，J＝7.14Hz，3H)；3.83(s，3H)；4.31-4.37(m，2H)；5.28(s，2H)；6.51-6.54(d，J＝2.19Hz，1H)；6.95-6.97(d，J＝2.43Hz，1H)；7.06(s，1H)；7.16(s，1H)；7.27-7.29(d，J＝7.83Hz，1H)；7.56-7.61(m，3H)；7.87-7.88(d，J＝4.74Hz，1H)；8.08-8.12(m，2H)；12.83(s，1H).MS(ESI)：538.0(C26H20BrO8，[M+H]+).Anal.Calcd for C26H19BrO8：C，57.90；H，3.55％；Found：C，57.68；H，3.41％.
实施例二十一：3-甲氧基-2-[2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酰氧]-安息香酸乙酯(化合物19)的制备。
将实施例二得到的产物2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酸(3.12g，10mmol)溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入3-甲氧基水杨酸乙酯(1.96g，10mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(61mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(3.08g，11mmol)，95℃下加热回流12h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱液为：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2-1∶5，得到上述本发明的白杨素和3-甲氧基水杨酸酯复合物。白色粉末，产率为76％.M.p.：184-186℃.1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.28-1.34(t，J＝7.14Hz，3H)；3.86(s，3H)；3.89(s，3H)；4.34-4.39(m，2H)；5.31(s，2H)；6.91-6.93(d，J＝2.40Hz，1H)；7.07(s，1H)；7.37-7.51(m，3H)；7.56-7.64(m，3H)；8.09-8.12(m，2H)；12.83(s，1H).MS(ESI)：490.1(C27H23O9，[M+H]+).Anal.Calcd for C27H22O9：C，66.12；H，4.52％；Found：C，66.37；H，4.41％.
实施例二十二：2-[2-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酰氧]-安息香酸乙酯(化合物20)的制备。
将实施例二得到的产物2-(5-羟基-4-氧-2-苯基-4H-苯并吡喃基-7-氧)乙酸(3.12g，10mmol)溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入水杨酸乙酯(1.66g，10mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(61mg，2.03mmol)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(3.08g，11mmol)，95℃下加热回流12h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗(饱和食盐水与反应物的摩尔比为100∶1)，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱液为：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2-1∶5，得到上述本发明的白杨素和水杨酸酯复合物。白色粉末，产率为71％.M.p.：187-189℃.1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.26-1.34(t，J＝7.14Hz，3H)；3.87(s，3H)；4.32-4.37(m，2H)；5.31(s，2H)；6.54-6.57(d，J＝2.07Hz，1H)；6.97-7.01(d，J＝2.41Hz，1H)；7.09(s，1H)；7.35-7.37(d，J＝7.95Hz，1H)；7.46-7.48(m，1H)；7.57-7.63(m，3H)；7.72-7.76(m，1H)；7.96-8.01(dd，J1＝2.43，J2＝8.67Hz，1H)；8.11-8.13(m，2H)；12.82(s，1H).MS(ESI)：460.1(C26H21O8，[M+H]+).Anal.Calcd for C26H20O8：C，67.82；H，4.38％；Found：C，67.54；H，4.56％.
实施例二十三：本发明合成的新型的白杨素和取代水杨酸酯复合物对ConA引起的小鼠淋巴细胞增殖具有明显的抑制作用。
1.实验材料和方法
1.1药品与试剂
地塞米松磷酸钠注射液(dexamethasone，南京华康)；RPMI-1640培养基(Gibco)内含100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素，用双蒸水配制，调pH值至7.3，于1000mL容量瓶中定容，过滤灭菌，4℃保存，临用前加10％灭活除菌的新生牛血清(Newborn Bovine Serum，南京亚荣)；刀豆蛋白A(ConcanavalinA，ConA，Sigma)；噻唑蓝(MTT，Sigma)；鼠源IL-2，IFN-γ和TNF-αELISA试剂盒(Sigma)；环孢素A(Cyclosporin A，CsA，Sigma)；
1.2实验动物
BALB/c雌性小鼠，6-8周龄，18-22克，购自扬州大学实验动物中心；饲养于21±2℃，正常饲料，自由饮水。动物的实验操作严格的按照善待实验动物的指导性意见(中华人民共和国国家科学技术委员会，2006)，所有实验操作均尽量减少动物的痛苦，损伤和使用数量。
1.3小鼠淋巴细胞悬液的制备
无菌取小鼠颈部，腋下，腹股沟淋巴结，置于有RPMI-1640的培养皿中，轻轻挤压并用移液管反复吹打使细胞分散。通过滤网(400目)过滤，4℃，1000rpm离心5min，去上清，RPMI-1640重悬沉淀，得细胞悬液。用台盼蓝染色，细胞计数并检测存活率，再调成所需浓度。
1.4细胞毒实验
取制备好的小鼠淋巴细胞，以5×105cells/well置96孔培养板中，加入不同浓度药物，于37℃，5％CO2，培养24h。终止培养前4h加入20μL MTT(4mg/mL)培养基溶液。4h后吸去上清，每孔加入200μL二甲亚砜，振荡，使沉淀完全溶解，540nm处测量吸光度，观察药物是否存在细胞毒作用。
1.5Con A所致的正常小鼠淋巴细胞增殖试验
取制备好的小鼠淋巴细胞，以5×105cells/well置96孔培养板中，在终浓度5μg/mL Con A，以及不同浓度药物的共存下置37℃，5％CO2，培养72h。终止培养前4h加入20μL MTT(4mg/mL)培养基溶液或氚标记的胸腺嘧啶。4h后吸去上清，每孔加入200μL二甲亚砜，振荡，使沉淀完全溶解，540nm处测吸光度，观察药物对细胞增殖的抑制效果。
2.实验结果与讨论
由Table1.可以看出，复合物1-10在三个浓度下(1μM，3μM，9μM)抑制率一般高于复合物11-20.提示白杨素接枝水杨酸甲酯复合物的抑制活性普遍高于相应的水杨酸乙酯复合物。在复合物1-10中，复合物3，4和5的抑制活性比同组其它复合物要高，说明5位卤素取代水杨酸酯与白杨素组成的复合物其抑制活性要高于其它取代基的复合物。这三个复合物中，以复合物3的抑制活性最高，对应的三个浓度下均比白杨素的抑制率要高，在9μM浓度下其抑制率达到了78.85％，与阳性药物环孢霉素A相当。说明复合物3能够显著的抑制由ConA引起的小鼠淋巴细胞增殖，是一种潜在的免疫抑制剂。
Table 1.白杨素和取代水杨酸酯复合物1-20对ConA引起的小鼠淋巴细胞增殖的抑制率。
实施例二十四：本发明合成的新型的白杨素和取代水杨酸酯复合物3对抗CD3和抗CD28抗体引起的小鼠淋巴细胞增殖具有显著的抑制作用。
1.化合物3对小鼠淋巴细胞活力的影响
首先考察了化合物3对正常小鼠淋巴细胞活力的影响。如Figure 1所示，不同剂量的化合物3分别和小鼠淋巴细胞共同培养24h，随后用MTT法检测淋巴细胞的存活。结果显示，各浓度化合物3组的吸光值和Alone组无差异，因此，此实验结果说明：在1μM至64μM的浓度范围内，化合物3对小鼠淋巴细胞的活力没有影响。
2.化合物3对抗CD3和抗CD28抗体引起的小鼠淋巴细胞增殖的影响
如Figure 2所示，和Control组相比，1μM化合物3组的氚标胸腺嘧啶掺入值与之无差异；4μM化合物3组有显著差异(P＜0.05)；8μM化合物3组有极显著差异。因此，化合物3呈剂量依赖性地抑制了抗CD3和抗CD28抗体引起的小鼠淋巴细胞增殖，且8μM的化合物3的抑制效果和1μM环孢霉素A相当。
Claims (3)
1.一类白杨素和取代水杨酸酯复合物，其特征是它有如下通式：
式中：R1＝CH3或CH2CH3；R2＝H、OCH3；R3＝H、Cl、Br或CH3；R4＝H、F、Cl、Br、OH、或CH3。
2.一种制备权利要求1所述白杨素和取代水杨酸酯复合物的方法，其特征是它包括如下步骤：
步骤1.在无水丙酮中依次加入白杨素和无水碳酸钾，然后逐滴加入溴乙酸乙酯，60℃下加热回流12h。其中白杨素与碳酸钾的物质的量之比为1∶2，白杨素与溴乙酸乙酯的物质的量之比为1∶1.5。待反应物白杨素完全反应后，停止加热。完全冷却后，真空抽虑，弃掉固体后得到滤液，先用水洗一遍后再用氢氧化钠溶液洗涤，最后再用水洗一遍，待干燥后得到淡黄色固体；
步骤将第一步得到的淡黄色固体溶于二甲亚砜(DMSO)溶液中，完全溶解后，加入5％碳酸钠水溶液，90℃下加热回流8h。待反应物完全反应后，加入1M盐酸溶液，不断搅拌，静置4h，析出黄色固体，水洗两遍后，干燥，得到黄色固体；
步骤3.将第二步得到的黄色固体溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入各种取代的水杨酸甲酯或者乙酯、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)和N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)，95℃下加热回流10h，其中反应物黄色固体与各种取代的水杨酸甲酯或者乙酯的物质的量之比是1∶1，与N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)的物质的量之比是1∶0.2，与N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)的物质的量之比是1∶1.1，反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，然后用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干后用硅胶柱分离，洗脱液为：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2-1∶5，得到白杨素和取代水杨酸酯复合物。
3.权利要求1所述的白杨素和取代水杨酸酯复合物在制备非甾体类抗炎药物中的应用。
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