CN101755201A - 样本分析系统 - Google Patents

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Abstract

一种毛发样本分析系统，该系统包括：位于容器中的多个样本阵列；自动驱动装置，其用于从所述容器中取出单个阵列并将所述样本阵列中的毛发样本推到第一近似位置；以及监视和控制系统，其用于调节所述驱动装置以使所述毛发样本定位成与X射线衍射束基本重合；使所述样本与所述X射线衍射束基本重合；用所述射线束照射所述样本预定的时间；接收并存储由照射所述毛发样本的所述步骤得到的数据用于分析；对所述样本阵列中的5个所述毛发样本中的接下来的一个重复所述步骤；将所述样本阵列放回其在所述容器中的原始位置，并从所述样本容器中取出另一个阵列并对接下来的阵列重复所述步骤。

Description

样本分析系统
技术领域
本发明涉及X射线衍射，具体涉及用于疾病诊断的X射线衍射分析的毛发样本的安放和对准。
背景技术
在1999年，James及其同事公布了患有乳腺癌的个体的毛发的小角度X射线散射(SAXS)图案与健康主体的毛发的SAXS图案相比的差异1。癌症患者的毛发的SAXS图案包含一个相对低亮度的环，该环叠加于从健康的控制主体所得到的标准α角蛋白图案上。基于这些观察的检测技术是美国专利文献6,718,007的主题。据报道，在取自患有乳腺癌的女性以及未确诊但被怀疑存在患有乳腺癌风险的主体的头发和/或阴毛的所有样本中观察到该环。换言之，确认了大量的假阳性。James及其同事的后续的论文公布了盲法测试的被测人员的样本的SAXS分析结果，该结果与最初的发表相一致2，3。后续的论文公布了503名盲法测试的被测人员的毛发样本分析结果，并论证了对于乳腺癌100％的灵敏度(无假阴性)和86％的特异性(与乳腺X射线摄影(mammography)相比存在14％的假阳性)。
然而，由于独立于James的几个小组试图复制最初的结论且都未成功4-11，故该结论存在极大争议。James通过公布他们复制失败的技术解释作出了答复。德国-奥地利9小组将其已检查过的27个样本发给James，James随后在盲法研究的情况下分析这些样本。结果表明James正确识别出了所有乳腺癌样本2。James坚定地指出，在大多数情况下，其他小组不能确认她的结论的原因在于他们未能在人的毛发的SAXS图像中形成α角蛋白的基本特征反射12，13。她还引用了1995年由Wilk等所发表的可以接受的数据作为主要示例17。该出版物还说明了处理数据所需的一套方法，并列出了使该试验在技术上难以复制的大量可变因素。必须考虑的主要因素包括：样本采集的方法、毛发的物理状态、使毛发样本保持在X射线束中所用的拉力的大小、射线束中的纤维的实际位置以及图像分析和解释数据的方法15。
James及其同事利用乳腺癌的动物模型给出了支持该结论的进一步的数据3。为了使所观察到的变化与乳腺癌的出现相关联，利用SAXS分析事先取自裸鼠且经过8周的须以及人的乳腺癌细胞系的皮下植入。植入后的须在SAXS图案中存在类似于从患有乳腺癌的人体所见的环。该数据还表明，在癌细胞植入的两周内并且在形成可见的瘤之前出现该环。这提供了进一步的证据，即在毛发的SAXS图案中所观察到的变化可能是癌症出现的早期迹象。
在2005年，通过傅立叶变换红外衰减全反射(FTIR-ATR)对癌症主体和正常主体的毛发的研究提供了对基本假设的独立验证，所述基本假设即患有乳腺癌的个体的毛发呈现出结构异常24。在将患有癌症的主体的毛发的FTIR-ATR光谱与非癌症主体的毛发的光谱进行比较时，会观察到酰胺I带[1750-1450cm-1]和C-H近红外区[1500-1300cm-1]的不同。这些区域的光谱的解释使研究者得出结论：因为患有癌症，所以存在毛发纤维生长的变化。酰胺I带的变化表明，与α螺旋结构相比，无序β折叠含量有所增加。C-H近红外区的变化暗示了脂肪含量的增加。在参照所得光谱的这两个区域分析未知样本时，研究者能够正确地识别出所有的癌症患者。应当指出，有两个假阳性。
在2006年，Lawson和Tran证明了诸如雌激素受体α、孕酮受体、Bcl-2和Her-2/neu等在乳腺肿瘤中上调的分子在同一患者的皮肤中也是上调的25。根据这些结果，他们提出分立的乳腺癌的影响可以得到系统地表达，并且该影响导致皮肤和毛发的变化，从而支持了James及其同事的基本假设。他们提出这一方法，是因为乳房是源于上皮的特殊汗腺，毛发也是源于上皮，并且雌激素和其它激素在皮肤和毛囊中发生新陈代谢。
已经有人提出，患有乳腺癌的个体的毛发的SAXS图像中出现环的起因是在毛囊中组合时纤维的细胞膜结构的变化。还有人提出，“其它因素”理论上也可能与在中间纤维中形成的α角蛋白纤维结合，或者与诸如脂肪双层的其它的结构要素结合26。如果在生物合成过程中将其它因素与纤维的结构要素结合，那么可以想到，从纤维中能够提取出该其它物质。并且可以想到，从纤维中去除任何外来的物质会使其衍射图案恢复到看似正常毛发的图案。
到现在为止，所有的研究都手动对准射线束中的毛发纤维。安放和对准毛发样本的步骤如下所述：
·操作者将毛发纤维放在样本保持器上，对纤维施加足够的拉力，以确保其保持直线但不拉伸纤维。每个样本保持器上安装10个这样的样本。
·操作者将样本保持器安装在定位装置上。当操作者观察监视器上的CCD图像时，通过将坐标输入到驱动载物台的计算机中使毛发纤维运动到大约的位置。
·进行短暂的暴露，并且利用衍射图像确定样本在射线束中是否对准。如果未对准，则对计算机上的X和Y坐标进行进一步的调整。
·在样本位于中心之后，通过X射线衍射进行样本分析，并且所得的图像用于分析是否存在表示疾病的特征。
显然，这是很乏味且耗时的过程，依赖于各操作者的技术和警觉，并且不适用于大规模的筛选程序。
本发明的目的在于解决或至少改进上述一些缺点。
参考文献
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注：
1.本说明书中所使用的“包括”(及其语法变化)是开放意义上的“具有”或者“包括”，而不是排除意义上的“只包括”。
2.上述本发明的背景技术部分中对现有技术的论述并非承认这里所论述的信息是可引用的现有技术或者任何国家的本领域技术人员的公知常识的一部分。
发明内容
因此，在本发明的一种一般方式中，提供了一种用于在X射线束中自动对准包括毛发纤维的样本的方法，所述样本安放在定位装置上，所述方法包括以下步骤：
(a)提供样本，所述样本安放在样本保持装置上，该样本保持装置包括用于安放的多个分离的样本的构造，各样本是唯一的；
(b)提供能够观察所述已安放的样本的装置，其中所述装置能够使所述已安放的样本成像、读取条形码并且确定所述样本相对于基准位置的坐标，其中安放在所述定位装置中的所述样本没有任何部分一开始即处于所述基准位置处；
(c)提供用于沿着两个正交轴线性地调整所述定位装置的动力源；以及
(d)激活所述动力源以调整所述定位装置，从而所述样本定位于X射线束的路径中。
优选地，所述观察装置是CCD照相机。
优选地，所述动力源包括至少一个电机。
在本发明的另一一般方式中，提供了一种用于对选自多个样本的样本进行单重或多重X射线衍射分析的方法，所述样本包括毛发纤维，所述方法包括以下步骤：
(a)利用样本采集装置从主体采集毛发；
(b)将装有毛发样本的所述样本采集装置运送到分析设备；
(c)将毛发安放在样本保持器中；
(d)提供定位装置以安放所述样本保持器，从而可以使所述样本定位在X射线束的路径中；
(e)提供能够观察所述已安放的样本的装置，其中所述装置能够使所述已安放的样本成像并且确定所述样本相对于基准位置的坐标，其中安放在所述定位装置中的所述样本没有任何部分一开始即处于所述基准位置处；
(f)提供动力源以沿着两个以上正交轴线性地调整所述定位装置；
(g)激活所述动力源以调整所述定位装置，从而所述样本定位于X射线束的路径中；
(h)提供X射线束，所述射线束对准所述样本；以及
(i)记录所述样本引起的X射线的散射。
优选地，所述定位装置是与能够在两个或多个平面内运动的电动的电枢相连的机架。
优选地，所述样本保持器通过螺钉、夹子或别针安装在所述定位装置上。
优选地，所述观察装置是CCD照相机。
优选地，采用计算机使所述方法自动化。
优选地，采用计算机化的检测系统记录X射线从所述样本的的散射。
优选地，所述动力源包括至少一个电机。
在本发明的另一一般方式中，提供一种样本分析系统，所述系统包括：至少一个样本阵列；自动驱动装置，其用于将所述样本阵列的一个样本推动到第一近似位置；以及监视和控制系统，其用于调整所述驱动装置以使所述样本定位成与X射线衍射束重合。
优选地，所述样本阵列包括保持在设于毛发样本保持装置上的毛发纤维保持装置中的多个离散的毛发纤维，每个所述纤维中的至少一部分位于共同平面内。
优选地，所述样本保持装置包括刚性材料板，所述板设有孔或槽以允许衍射的X射线的传输，所述孔或槽以从所述刚性材料板的外表面突出的凸起的脊为界，所述脊沿所述槽的相对的长边设置，所述凸起的脊各自具有约100μm宽的凹槽，所述凹槽用作导向槽以使毛发对齐在所述孔上。
优选地，所述毛发纤维保持装置在同一个板上包括多个孔和多个脊。为了方便，所述板具有标准的显微镜载片的尺寸(宽25mm，长75mm)。
优选地，所述毛发纤维保持装置包括沿着所述槽的两个相对的长边以一定间隔布置的粘合剂条，第一粘合剂条布置于所述孔的一侧，第二、第三和第四粘合剂条以规定间隔布置于所述孔的另一侧。
优选地，每个所述毛发纤维保持装置中与目标标识条形码标签以及标识条形码标签的毛发纤维相关联。
优选地，所述至少一个样本阵列是保持在样本阵列架中的多个样本阵列中的一个，所述样本阵列架支撑于滑道上，该滑道能够允许所述样本阵列架在两个或多个相互垂直的方向上平移，所述两个相互垂直的方向位于平行于所述共同平面且垂直于所述X射线衍射束的平面内。
优选地，通过计算机化的驱动装置的伺服电机在所述两个相互垂直的方向上驱动所述样本阵列架，所述伺服电机驱动所述样本阵列架以使所述毛发纤维定位于X射线束发射器和X射线记录装置之间的所述第一近似位置。
优选地，利用成像系统对所述毛发纤维的所述第一近似位置与最优的毛发纤维位置进行比较，所述成像系统包括软件，该软件向所述计算机化的驱动装置提供输出以使所述毛发纤维的中间部分定位成与所述X射线束基本重合。
优选地，所述X射线记录装置与用于记录和分析因所述X射线衍射束的相互作用造成的X射线的散射的计算机耦接。
优选地，所述记录装置是MAR检测器。
优选地，所述成像系统包括CCD照相机，该照相机聚焦于所述X射线衍射束与所述共同平面的交点处的所述最优的毛发纤维位置。
优选地，所述系统还包括条形码读取器，所述条形码读取器向所述计算机提供用于使所述毛发纤维样本与所述样本的提供者相关联的输入。
在本发明的另一一般方式中，提供一种方法，该方法毛发分析以患者的毛发为形式的角蛋白样本以提高与患者的病理情况有关的诊断测试的灵敏度和特异性，该方法包括：根据与权力要求1～10中的任一项所述的方法对准样本，之后，
(a)将所述角蛋白样本暴露在源于能量源的入射能量中；
(b)一旦对所述角蛋白样本施加入射能量，紧接着从所述角蛋白样本接收辐射能量；
(c)使至少一部分接收自所述角蛋白样本的辐射能量通过转换器以得到数据；
(d)将所得到的数据与基准数据库中存在的第二组数据进行比较；
其中，所述第二组数据与患者病理状态的存在是一致的。
优选地，所述第二组数据与患者病理状态的存在相关联。
优选地，所述第二组数据与患者病理状态的存在有因果关系。
优选地，所述能量源选自多个不同的能量源。
优选地，所述角蛋白样本选自多个不同的角蛋白样本。
优选地，所述第二组数据选自多个不同的数据组的数据。
优选地，利用多种不同的比较方法分析所述所得的数据和所述第二组数据。
优选地，所述至少一部分入射能量被所述角蛋白样本吸收。
优选地，在使用中，可以关联药房、测试工具、患者家、医疗保健诊所或者病理采集中心和测试实验室中的至少一个来获得和分析所述角蛋白样本。
优选地，所述数据是来自所述转换器的图像的图像数据的形式，所述分析方法包括：
(a)沿所述图像中的预定路径提取一维数据以确定所述图像中的特征的空间；
(b)根据所述一维数据的分析界定关于所述图像的中心点的基本上呈环形导向的峰值数据；
(c)对所述基本上呈环形导向的峰值数据采取亮度校正以更好地界定所述图像中出现的所述呈环形导向的峰值数据。
在本发明的另一一般方式中，提供了一种样本分析系统，该系统包括：至少一个样本阵列；自动驱动装置，其用于将所述样本阵列中的样本推动到第一近似位置；以及监视和控制系统，其用于调节所述驱动装置以使所述样本定位成与X射线衍射束基本重合；使所述样本定位成与所述X射线衍射束基本重合；用所述射线束照射所述样本预定的时间；接收并存储由所述照射所述样本的步骤得到的数据用于分析；对所述样本阵列中的所述样本中的接下来的一个样本重复所述步骤。
在本发明的另一一般方式中，提供了一种样本分析系统，该系统包括：位于容器中的多个样本阵列；自动驱动装置，其用于从所述容器中取出单个阵列并将所述样本阵列中的样本推到第一近似位置；以及监视和控制系统，其用于调节所述驱动装置以使所述样本定位成与X射线衍射束基本重合；使所述样本定位成与所述X射线衍射束基本重合；用所述射线束照射所述样本预定的时间；接收并存储由所述照射所述样本的步骤得到的数据用于分析；对所述样本阵列中的所述样本中的接下来的一个样本重复所述步骤；将所述样本阵列放回其所述容器中的原始位置，并从所述样本容器中取出另一个阵列，并对接下来的阵列重复所述步骤。
附图说明
现在参照附图说明本发明的各实施例，其中：
图1是用于使毛发样本与X射线束发射器和检测器对齐的样本分析装置的布置的总体示意图，所述装置具有相关的控制和诊断输出元件。
图2是安放在图1的装置的载体架中的毛发样本保持装置的前视图。
图3是图2的毛发样本保持装置和载体架的剖面侧视图，示出了X射线束发射器和X射线束记录装置的部分。
图4是采用自动定位技术的样本分析系统的框图。
图5是从患者采集一直到自动检测和提供结果的完整分析系统的框图。
图6是采用了本发明的自动技术的第一图像处理协议和第二图像处理协议的输出的比较。
图7是安放在图1的装置的载体架中的毛发样本保持装置的可选实施例的前视图。
具体实施方式
参照图1，毛发样本分析系统10布置为使多个离散的毛发纤维样本12中的每个均定位成与来自X射线束发射器16的X射线衍射束14重合。MAR检测器18接收因来自毛发纤维样本12的干涉造成的X射线束14的散射。
毛发纤维样本12的样本阵列保持在多个毛发样本保持装置20中，这些毛发样本保持装置20支撑于样本阵列架22中。架22安装于设有计算机化驱动装置26的定位装置24上。驱动装置26包括水平滑道28和垂直滑道30以提供架22的X-X和Y-Y平移。定位装置24由定位计算机32控制，该定位计算机32能够使毛发纤维样本12在垂直于X射线衍射束14的平面内运动。
现在参照图2和图3，毛发纤维样本12的阵列保持在毛发样本保持装置20中。保持装置20包括刚性的、优选为透明材料的板34，该板34设有竖直排列的中心长槽36。突起的脊40和41分别沿着槽36的两个相对的长边38、39布置。在沿槽36的长度方向上按间隔设有成对的支撑杆42；每对支撑杆42中的一个靠近槽36的边38，另一个靠近槽36的边39。如图3所最佳地表示，支撑杆42从板34的外表面44突出，足以延伸超出凸起的脊40和41。
保持装置20还设有成对的紧密缠绕的拉伸螺旋弹簧46，每一对支撑杆42设有一对拉伸螺旋弹簧46，同样地，每对螺旋弹簧46中的一个位于槽36的一侧，另一个位于相对的一侧。
通过将毛发纤维12的一端固定在一个螺旋弹簧46的相邻盘卷之间、将该纤维在一对支撑杆42上拉伸，并且将该毛发纤维12的另一端固定在槽36的相对侧的螺旋弹簧的盘卷之间，使离散的毛发纤维样本12保持在保持装置20上。毛发纤维12的两端被固定在螺旋弹簧46中，固定高度靠近于刚性板34的外表面44且进而靠近于凸起的脊40、41的外表面，从而也在这些脊上拉紧该纤维。结果，样本阵列形成了平行的一系列的毛发纤维12的中间部分50，该一系列的中间部分50位于垂直于X射线衍射束14的共同平面52中。
条形码标签47可去除地贴在保持装置20上，该条形码标签47标识保持装置并提供批次信息。还在每个毛发纤维样本12的旁边设置条形码标签49。随着将毛发纤维样本加入到阵列中，将这些条形码标签49从收集有毛发样本的包装(未示出)上取下并且贴在保持装置上。
样本阵列架22包括具有下轨道56和上轨道58的刚性背板54。刚性背板54按间隔设有槽55，槽55等于或略大于保持装置20中的槽36。保持装置20通过在下轨道56中的滑动配合以及沿上轨道58相距适当间隔排列的夹子60保持在阵列架22上，从而使保持装置20的槽36对准槽55。
再参照图1，定位装置24在定位计算机32的控制下先使X-X伺服电机驱动样本阵列架22到一位置，在该位置处操作者可将事先准备的保持装置20载入样本阵列架中。然后定位计算机按第一定位序列在X-X方向和Y-Y方向上驱动架，这使第一保持装置的第一毛发纤维样本处入适当的对准位置。该位置使得阵列架22的第一槽58的垂直轴与X射线衍射束发射器16的标准轴重合，并且使第一毛发纤维样本也接近该轴。
现在，定位计算机32从图像系统照相机62接收图像数据，该照相机62聚焦于共同平面52与X射线衍射束发射器16的轴的交点处。照相机62监视毛发纤维样本的位置，并且定位计算机将纤维的图像64的位置与显示器68上所显示的水平基准线66进行比较。基准线66表示纤维的最佳位置，即为纤维的中间部分50与X射线束的轴线重合或相交时的位置。定位计算机32利用位置差来控制Y-Y伺服电机，使毛发纤维样本的图像达到与基准线重合。
然后，激活X射线衍射束和检测系统来记录和处理因X射线束与毛发纤维样本的相互作用造成的X射线束的散射。该记录与通过条形码读取器70进行的样本的相关条形码的读取相关联，所述条形码读取器70靠近于射线束发射器16安装。
MAR检测器18将信号输出给第一衍射数据处理器71，最初的原始衍射图像72由第一衍射数据处理器71处理并且可在原始衍射图像显示器73上显示。之后，将原始衍射图像数据74提供给采用了点图像增强技术的第二衍射数据处理器75，这样可以在增强图像显示器77上显示增强的衍射图像76。
样本保持装置一第二实施例
图7示出了图2的样本阵列架22的可选形式。
在本实施例中，样本阵列架或样本保持装置201包括刚性材料的板202。板202设有孔或槽203以允许传输所衍射的X射线。在本实施例中，各孔或槽203以从所述刚性材料的板的外表面伸出的凸起的脊204为边界(参见剖面AA和BB)。脊204沿所述槽的相对的两个长边布置(参见剖面AA和BB)。每个凸起的脊包含大约100μm宽的凹槽205。该凹槽用作导向槽以使毛发206在所述孔上对齐。
优选地，样本阵列架或样本保持装置201在同一个板上包括多个孔和多个脊。在优选的形式中，该板具有标准的显微镜载片的尺寸(宽25mm，长75mm)。
优选地，样本阵列架或样本保持装置201包括沿着所述槽的两个相对的长边按间隔布置的粘合剂条207，第一粘合剂条沿所述孔的一侧布置、第二、第三和第四粘合剂条以规定间隔布置于所述孔的另一侧。
优选地，每个样本阵列架或样本保持装置201与主体标识条形码标签208以及毛发纤维标识条形码标签209相关。
优选地，至少一个样本阵列是保持在样本阵列架或样本保持装置201中的多个样本阵列中的一个。在优选的形式中，所述样本阵列架支撑于滑道210、211上，该滑道210、211能够允许所述样本阵列架在两个以上相互垂直的方向上平移。在本实施例中，两个相互垂直的方向位于平行于共同平面且垂直于X射线衍射束的平面内。
以下说明适用于上述自动技术的两种可用的图像增强技术。
分析技术
说明：
“辐射”：从点或平面以直线前进。
“哺乳类动物”包括说明书的正文中出现的物种类型。
“能量源”包括说明书的正文中出现的能量类型。
“角蛋白样本”是主要包括角蛋白的样本。
如权利要求所述的关于本发明的多个不同的选择和形式包括说明书的正文中出现的选择和形式。
除非本文另有说明，对一个要素的权利要求与对至少一个要素的权利要求是一致的。
现在参照附图说明本发明的各实施例，其中：
图1示出了分析角蛋白样本116的方法。图4示出了发出入射能量114的能量源112。角蛋白样本116取自患者111。患者111包括哺乳类动物。哺乳类动物包括人、诸如狗或猫等宠物或者各种其它动物。角蛋白物质116包括特别是阴毛等人体的头发或体毛、宠物毛、兽毛或来自于通常的哺乳类动物的毛，或者诸如指甲或睫毛的其它角蛋白基材料。
将角蛋白样本116暴露于入射能量114中。一旦入射能量114冲击角蛋白样本116，紧接着从角蛋白样本116得到辐射能量118。
至少一部分辐射能量118经过转换器120形成数据122。可将该数据122与基准数据库125中的数据124进行比较以判断患者111是否有病理状态(例如，如果基准数据库125表明问题的结果与病理状态相关并且与其有因果关系，那么可以考虑有目的的比较，另外，在入射辐射完全吸收的情况下的零相关或未提供信息也可以提供有用的分析信息)。
使用
图5示出了使用本发明的实施例。在图5中，患者111可到药房提供毛发样本116。然后，将毛发样本116送到测试实验室134以实施图4所示的分析毛发样本116的方法。
此外，患者111可以从药房得到测试工具133，从而在患者的家136中使用测试工具133实施分析毛发样本116的方法，这与医疗保健诊所138中患者的健康护理人员的会诊相关联。
或者，患者111可以拜访他的或她的医疗保健诊所138，以提供毛发样本116。医疗保健诊所138可以实施分析毛发样本116的方法或者将毛发样本送到试验室134。
其它实施例
已经测试了优选的图像分析方法，以下对其进行说明：
样本采集和处理
从澳大利亚的乳腺放射学诊所提及的女性采集长度至少为30mm的毛发样本(头发和/或阴毛)。如果女性的头发在前6周染过色或是进行过化学处理(诸如烫发)且如果不能得到其阴毛，或者在5年内有乳腺癌或其它癌症(排除非黑素瘤皮肤癌和CIN(宫颈上皮内瘤变))的病史，则排除这样的女性。在该诊所收集了19个未知毛发样本，并且在该研究中，分析了这些样本以及取自诊断为患有乳腺癌的女性的14个样本和取自乳腺X射线摄影呈阴性的女性的6个样本。
从耳后靠近于发际线的区域取头发，并且尽可能地靠近皮肤来剪除。这样做是为了确保所取的样本受环境因素的损坏最小。也尽可能地靠近皮肤来剪除阴毛，并且所有的毛发样本保存在塑料的标本容器中。在该诊所中对所有的患者病史进行存档。
同步加速器小角度X射线散射(SAXS)分析需要利用细镊子从容器中轻轻地取出单根毛发，并且将该毛发放在专门设计的样本保持器上，该样本保持器能够夹持10根个体毛发纤维。这些保持器利用小弹簧夹紧纤维并利用别针使该纤维位于适于X射线束的适当方向。当可识别出该纤维时，先通过打开保持器一侧的弹簧的盘卷并将该纤维放在盘卷之间装上该纤维的剪切端。然后松开弹簧以夹住该纤维。之后，打开对面的弹簧的盘卷并将纤维的松散端插入盘卷中。将毛发放置为靠近于定位别针，然后轻轻地释放弹簧。一定要极其小心地进行装载过程，以确保在装载过程中纤维不被扭曲或者不会因拉伸而损坏。一旦装载好毛发，紧接着在解剖立体显微镜下检查毛发。
X射线衍射
在美国阿尔贡国家实验室(Argonne National Laboratory)的高级光子源(Advanced Photon Source)上进行同步加速器SAXS试验。利用射线束线18-ID(BioCAT)和15-ID(ChemMatCARS)进行分析。
用于BioCAT试验的射线束特性为垂直70μm、水平200μm和波长λ＝1.03
Figure G2008800229827D00161
毛发被安放为使毛发的轴线在平行的平面内并且使入射角为零度。利用CCD检测器(美国Aviex电子，Aviex Electronics)确定射线束中样本的最佳位置。将纤维暴露于X射线中2秒钟，并且用于评定特征的衍射图像表明纤维是否位于射线束中心。一旦最佳地放好纤维，紧接着将其暴露于X射线中约20秒钟，并在具有约190mm×240mm的有效区域的Fuji BAS III图像板上采集衍射图像。使样本和检测器之间的空间保持为真空以减少空气散射，并且通过分析山嵛酸银的散射图案将该距离确定为959.4mm。
用于ChemMatCARS试验的射线束参数为垂直300μm、水平500μm并且所用的波长为λ＝1.50这造成在样本处的低束通量和因此更长的样本暴露时间，但由于毛发完全被X射线束包围，故有助于样本定位。将毛发样本暴露在X射线源中60秒钟，并且在MAR345检测器上采集衍射图像。使样本和检测器之间的空间保持为真空以减少空气散射，并且通过分析山嵛酸银的散射图案，将该距离确定为635.8mm。
图像分析
利用FIT2D和Saxs15ID软件包分析衍射图案。这两个程序均提供了进行数据简化和后续分析所需的数据操作和平滑程序。使用频谱浏览器(Spectrum Viewer)软件包显现和分析从上述程序包中所提取出的一维数据。
通过平滑和随后的背景移除，采用两种方法和参数来增强SAXS图像。第一个已知是只在James的一篇文章中所说明的，以下我们称之为“标准协议”。(参见：Wilk K，James V以及Amemiya Y.Intermediate FilamentStructure of Human Hair.Biophysica Biochimica Acta.1995；1245：392-396)。在James的所有出版物中，她都没有说明如何处理原始SAXS数据的完整方法和用于检查出现癌症的参数。先前也没有出版物包括可被独立观察者用来根据SAXS图像确定发生乳腺癌的完整方法。尽管自首次公开起，不知道James用于处理SAXS图像的参数和方法是否已取得进展，但处理SAXS图像以诊断乳腺癌的完整方法的清楚明确的说明仍未公开。简言之，通过用在3×3的像素方块上所算出的平均值代替其中心像素的值，可以实现使原始SAXS图像平滑。通过与上述类似的方式，但利用20×20的像素方块模糊化平滑过的图像，形成背景图像。通过从平滑过的图像中减去所形成的背景图像，形成用于诊断乳腺癌的图像。背景校正的目的在于，在不损坏原始图像中存在的任何特征的情况下，去除低Q值处的增加的亮度。FIT2D具有两个用户可用的不同的平滑函数，“平滑”和“中间值”。
在该研究过程中，我们开发了可选的背景校正协议，以试图平滑原始数据并形成背景图像，在从平滑的数据中减去背景图像时，不会去除或遮蔽原始图像中以低亮度存在的重要特征。先利用3×3的像素“中间值”滤波操作平滑SAXS图像，这可以在不丢失细微特征的情况下使其平滑，随后通过50×50的像素“平均”以根据平滑过的图像形成背景。我们称之为“可选协议”。
从各SAXS图像中提取出一维数据以确定图像中的特征的准确空间。这可以通过两种不同的方法来实现。一种是沿子午线平面以0°、60°、120°、180°、240°和300°沿着起始于图像中心的单条线提取亮度数据。该处理用于确定在SAXS图像中是否出现环，亮度数据将显示出适当位置中的峰值，并且根据对四个象限的数据的分析可确定圆的性质。对于在表示存在乳腺癌的环的附近空间处显示微弱特征的SAXS图像，可以使用上述变化的数据提取方法。在这些情况下，通过结合在上述子午线5°处的位置的扇形提取亮度数据。这样做是试图在弱数据的背景噪声上增大信号电平。
参照图6：
确定乳腺癌SAXS图案
利用图像处理的标准协议，我们能够在限定的空间(Q＝0.133 -1)识别出14个正调节样本中的13个的与乳腺癌的出现有关的环。通过X射线造影认定为未患病的样本中没有一个样本在各自SAXS图案的该空间中显示出环。从各自SAXS图案中所提取出的一维数据证实了上述结论。
然后使用标准协议评定在放射学诊所采集的未知样本。表1示出了患者的病理和利用标准协议的分析结果。从表中给出的信息可以看出，所采集的19个样本中只有一个来自于确诊患有乳腺癌的女性。利用标准协议对该特定样本的SAXS图案的分析在兴趣区域只形成了具有很模糊且略呈椭圆的环的图案。从该图像中提取出的一维数据表明环的存在，但是在背景上不明显，因而确定为阴性。在知晓这些样本之后，该结果被归为假阴性。在其它的样本中，三个在兴趣区域中显示出环并被确定为阳性，另一个样本在兴趣区域中显示出环并且还显示出杂乱的迹象，但仍被确定为阳性。剩余的样本被确定为阴性。
从利用标准协议所产生的SAXS分析结果，可以看出，James公开的所使用的图像处理的方法和参数不适于包含弱的和/或扩散的特征的图像。
随后我们利用数据简化的可选协议再次分析了图像，以确保兴趣区域中的模糊但重要的信息不会因图像处理而丢失。
利用具有可选协议的Fit2D和Sax15ID，再次评定这些正调节样本。根据这些结果和所提取的一维数据，我们将与乳腺癌的出现有关的环的空间确定为Q＝0.132±0.001
Figure G2008800229827D00182
-1。采用均值±2SD作为关键定量标准来限定兴趣区域。与标准协议相比，使用可选协议形成更优的且更详细的SAXS图像。图6A和图6B是对显示为阴性且后来被归为假阴性的样本分别采用标准协议和可选协议所得的图像。从图6B可见，现在可以看出弱的扩散环。从该图像所提取出的一维数据限定该环具有大约Q＝0.132±0.002
Figure G2008800229827D00191
-1的空间(d＝4.76±0.07nm)。因而图像简化的可选协议形成了可以观察到扩散低亮度信息的更优的数据。
表1.参加放射学诊所的一组患者的SAXS数据与乳腺X射线摄影结果的比较
 代码#   诊所流程   患者说明   标准协议(未知分析)   可选协议(非未知)
 40761   活检   阴性草酸钙   阴性(在0.137处有环)   阴性
 248057   乳腺X射线摄影/超声波/活检   阴性良性乳腺组织   阴性(无环)   阴性(无环)
 594776   活检   阳性浸润性癌   阳性(在0.130处有环)
 代码#   诊所流程   患者说明   标准协议(未知分析)   可选协议(非未知)
 631895   乳腺X射线摄影/超声波   阴性   阴性(无环)   阴性(无环)
 664921   乳腺X射线摄影/超声波   阴性   阴性(无环)   阴性(无环)
 966848   乳腺X射线摄影/超声波   阴性囊肿   阴性(无环)   阴性
 6169711   超声波   阴性3mm囊肿   杂乱
 9007130   乳腺X射线摄影/超声波   阴性纤维腺瘤   阴性(在0.138处有环)   阴性(在0.137处有环)
 9008728   乳腺X射线摄影   阴性   阴性，无序(无环)   阴性(无环)
 9025794  乳腺X射线摄影/超声波  阴性
 9030217  乳腺X射线摄影/超声波  阴性钙化灶(calcific foci)   阴性(在0.130处有明显的环)   杂乱
 9033550  乳腺X射线摄影  阴性乳腺植入物   杂乱(在0.130处有环)   杂乱，在0.130处的环有序
 9039174  乳腺X射线摄影/超声波  阴性多发性囊肿   阴性(很模糊/无环)   阴性(无环)
 9076831  乳腺X射线摄影  阴性术后畸形和良性钙化灶
 代码#   诊所流程   患者说明   标准协议(未知分析)   可选协议(非未知)
 9079870  超声波  阴性囊肿   阴性(在0.140处的非连续特征)   阴性(在0.129处的模糊的非连续的扩散特征)
 9085332  乳腺X射线摄影/超声波  阴性   杂乱   杂乱
 9091902  乳腺X射线摄影/超声波  阴性   阴性(无环)   阴性(无环)
 9126804  乳腺X射线摄影/超声波  阴性术后畸形和多发性囊肿
 9235226  乳腺X射线摄影  阴性疑似囊肿   杂乱   杂乱
上文只说明了本发明的一些实施例，但对于本领域技术人员，显然可以在不脱离本发明范围的情况下进行各种改变。

Claims (36)

1.一种用于在X射线束中自动对准包括毛发纤维的样本的方法，所述样本被安放在定位装置上，所述方法包括以下步骤：
(e)提供样本，所述样本被安放在样本保持装置上，该样本保持装置包括用于安放的多个分离的样本的构造，各样本被唯一地标识；
(f)提供能够观察所述已安放的样本的装置，其中所述装置能够使所述已安放的样本成像、读取所述样本标识并且确定所述样本相对于基准位置的坐标，其中安放在所述定位装置中的所述样本没有任何部分一开始在所述基准位置处；
(g)提供动力源以沿着至少两个正交轴线性地调整所述定位装置；以及
(h)激活所述动力源以调整所述定位装置，从而使所述样本定位于X射线束的路径中。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述观察装置是CCD照相机。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述动力源包括至少一个电机。
4.一种用于对选自多个样本的样本进行单重或多重X射线衍射分析的方法，所述样本包括毛发纤维，所述方法包括以下步骤：
(i)利用样本采集装置从主体采集毛发；
(k)将装有所述毛发样本的所述样本采集装置运送到分析设备；
(l)将所述毛发安放在样本保持器中；
(m)提供定位装置以安放所述样本保持器，从而可以使所述样本定位在X射线束的路径中；
(n)提供能够观察所述已安放的样本的装置，其中所述装置能够使所述已安放的样本成像并且确定所述样本相对于基准位置的坐标，其中安放在所述定位装置中的所述样本没有任何部分一开始在所述基准位置处；
(o)提供动力源以沿着两个或多个正交轴线性地调整所述定位装置；
(p)激活所述动力源以调整所述定位装置，从而使所述样本定位于X射线束的路径中；
(q)提供X射线束，所述射线束对准所述样本；以及
(r)记录所述样本引起的X射线的散射。
5.如权利要求4所述的方法，其中，所述定位装置与能够在两个以上平面内运动的电动的电枢相连。
6.如权利要求4所述的方法，其中，所述样本保持器通过螺钉、夹子或别针安装在所述定位装置上。
7.如权利要求4所述的方法，其中，所述观察装置是CCD照相机。
8.如权利要求4所述的方法，其中，采用计算机使所述方法自动化。
9.如权利要求4所述的方法，其中，采用计算机化的检测系统以记录所述样本引起的X射线的散射。
10.如权利要求4所述的方法，其中，所述动力源包括至少一个电机。
11.一种样本分析系统，所述系统包括：至少一个样本阵列；自动驱动装置，其用于将所述样本阵列的样本推动到第一近似位置；以及监视和控制系统，其用于调整所述驱动装置，以使所述样本定位成与X射线衍射束重合。
12.如权利要求11所述的系统，其中，所述样本阵列包括保持在设于毛发样本保持装置上的毛发纤维保持装置中的多个离散的毛发纤维；每个所述纤维中的至少一部分位于共同平面内。
13.如权利要求11所述的系统，其中，所述样本保持装置包括刚性材料板；所述板设有中心长槽；所述槽具有从所述刚性材料板的外表面突出的凸起的脊；所述脊沿所述槽的相对的长边设置；所述凸起的脊限定了所述共同平面。
14.如权利要求12所述的系统，其中，所述毛发纤维保持装置包括沿所述槽的相对的长边按间隔设置的成对的支撑杆；每对所述成对的支撑杆中的第一个支撑杆沿所述槽的一边布置，并且每对所述成对的支撑杆中的第二个支撑杆沿所述槽的另一边布置；所述杆从所述外面的表面突出，足以突出到所述共同的平面以外。
15.如权利要求14所述的系统，其中，每对所述成对的支撑杆与一对拉伸螺旋弹簧相关联；所述螺旋弹簧紧密盘绕以对所述毛发纤维的端部提供保持力；所述毛发纤维从位于所述长槽一侧的所述成对的螺旋弹簧的第一个延伸到位于所述长槽另一侧的所述成对的螺旋弹簧的第二个；所述毛发纤维的中间部分在所述成对的支撑杆上被拉伸。
16.如权利要求12所述的系统，其中，每个所述毛发纤维保持装置与毛发纤维标识条形码标签相关；所述条形码标签可去除地贴在靠近于所述毛发纤维保持装置的所述刚性材料板上。
17.如权利要求11所述的系统，其中，所述至少一个样本阵列是保持在样本阵列架中的多个样本阵列中的一个；所述样本阵列架支撑于滑道上，该滑道能够允许所述样本阵列架在两个相互垂直的方向上平移；所述两个相互垂直的方向位于平行于所述共同平面且垂直于所述X射线衍射束的平面内。
18.如权利要求17所述的系统，其中，通过计算机化的驱动装置的伺服电机在所述至少两个垂直的方向上驱动所述样本阵列架；所述伺服电机驱动所述样本阵列架，以使所述毛发纤维定位于X射线束发射器和X射线束记录装置之间的所述第一近似位置。
19.如权利要求11所述的系统，其中，利用成像系统对所述毛发纤维的所述第一近似位置与最优的毛发纤维位置进行比较；所述成像系统包括软件，该软件向所述计算机化的驱动装置提供输出，以使所述毛发纤维的所述中间部分定位成与所述X射线束基本重合。
20.如权利要求18所述的系统，其中，所述X射线记录装置与用于记录和分析因所述X射线衍射束造成的相互作用的X射线的散射的计算机耦接。
21.如权利要求18所述的系统，其中，所述记录装置是MAR检测器。
22.如权利要求19所述的系统，其中，所述成像系统包括CCD照相机，该照相机聚焦于所述X射线衍射束与所述共同平面的交点处的所述最优的毛发纤维位置。
23.如权利要求18或19所述的系统，其中，所述成像系统还包括条形码读取器；所述条形码读取器向所述计算机提供用于使所述毛发纤维样本与所述样本的提供者相关联的输入。
24.一种分析取自患者的毛发样本以提高与患者的病理情况有关的诊断测试的灵敏度和特异性的方法，该方法包括以下步骤：根据与权力要求1～10中的任一项所述的方法对准所述样本，之后，
(a)将所述毛发样本暴露在源于能量源的入射能量中；
(b)一旦对角蛋白样本施加所述入射能量，紧接着从所述毛发样本接收辐射能量；
(c)使至少一部分接收自所述毛发样本的所述辐射能量通过转换器以得到数据；
(d)将所得到的数据与基准数据库中存在的第二组数据进行比较；
其中，所述第二组数据与患者病理状态的存在是一致的。
25.如权利要求24所述的分析毛发样本的方法，其中，所述第二组数据与患者病理状态的存在相关联。
26.如权利要求24或25所述的分析毛发样本的方法，其中，所述第二组数据与患者病理状态的存在有因果关系。
27.如上述权利要求24～26中的任一项所述的分析毛发样本的方法，其中，所述能量源选自多个不同的能量源。
28.如权利要求24所述的分析毛发样本的方法，其中，所述毛发样本选自多个不同的毛发样本。
29.如权利要求24所述的分析毛发样本的方法，其中，所述第二组数据选自多个不同的数据组的数据。
30.如权利要求24所述的分析毛发样本的方法，其中，利用多种不同的比较方法来分析所述所得的数据和所述第二组数据。
31.如权利要求24所述的分析毛发样本的方法，其中，至少一部分所述入射能量被所述毛发样本吸收。
32.如权利要求24所述的分析毛发样本的方法，其中，在使用中，可以联合药房、测试工具、患者家、医疗保健诊所或者病理采集中心和测试实验室中的至少一个来获得和分析所述毛发样本。
33.一种分析角蛋白样本的方法，该方法包括基本上如说明书的正文所述的步骤。
34.一种分析在权利要求24～32中任一项所述的方法中所得数据的方法，其中，所述数据是来自所述转换器的图像的图像数据的形式，所述分析方法包括以下步骤：
(a)沿所述图像中的预定路径提取一维数据以确定所述图像中的特征的空间；
(b)从所述一维数据的分析中界定关于所述图像的中心点的基本上呈环形导向的峰值数据；
(c)对所述基本上呈环形导向的峰值数据采取亮度校正以更好地界定所述图像中出现的所述呈环形导向的峰值数据。
35.一种毛发样本分析系统，该系统包括：至少一个样本阵列；自动驱动装置，其用于将所述样本阵列中的毛发样本推动到第一近似位置；以及监视和控制系统，其用于调节所述驱动装置，以使所述样本定位成与X射线衍射束基本重合；使所述样本定位成与所述X射线衍射束基本重合；用所述射线束照射所述样本预定的时间；接收并存储由所述照射所述样本的步骤得到的数据用于分析；对所述样本阵列中的所述样本中的接下来的一个样本重复所述步骤。
36.一种毛发样本分析系统，该系统包括：位于容器中的多个样本阵列；自动驱动装置，其用于从所述容器中取出单个阵列并将所述样本阵列中的毛发样本推到第一近似位置；以及监视和控制系统，其用于调节所述驱动装置，以使所述样本定位成与X射线衍射束基本重合；使所述样本定位成与所述X射线衍射束基本重合；用所述射线束照射所述样本预定的时间；接收并存储由所述照射所述样本的步骤得到的数据用于分析；对所述样本阵列中的所述样本中的接下来的一个样本重复所述步骤；将所述样本阵列放回其在所述容器中的原始位置，并从所述样本容器中取出另一个阵列，并对接下来的阵列重复所述步骤。
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