CN109983340A - 使用毛发小角度x射线散射谱来检测活性结核分枝杆菌的体外方法 - Google Patents

使用毛发小角度x射线散射谱来检测活性结核分枝杆菌的体外方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种通过使用毛发样品的SAXS谱来检测Mtb感染的体外方法。本发明是一种克服了非侵入性且有成本效益但仍可靠地诊断患者中活性结核病的存在的问题的方法。没有样品处理人员因样品而感染、样品交叉污染的风险，诊断是低成本的且在时间上是快速周转的。

Description

使用毛发小角度X射线散射谱来检测活性结核分枝杆菌的体 外方法
技术领域
本发明涉及一种通过使用毛发样品的小角度X射线散射(SAXS)谱来检测宿主中活性结核分枝杆菌(Mtb)感染的体外方法。所述方法将涉及使用SAXS谱来识别与Mtb感染相关的患者状态并跟踪给予患者的抗结核病治疗方案的功效。
背景技术
本发明以样品交叉污染的可能性最小、样品操作或处理极少、并且对样品提供者造成的不适感最小的成本、时间和确定性方式，解决了尚未得到满足的识别我们体内活性结核病存在的医疗需求。尽管结核病感染每年造成人类死亡数最多，但该疾病的早期和/或快速诊断几乎没有改善。当前坚持的主要诊断方案包括痰涂片染色、针对对纯蛋白衍生物(PPD)的响应的皮试、胸部X射线透射图像、身体其他部位的成像、以及对血液、脊髓液或其他组织样品等进行基于PCR的Mtb标记物扩增的分析。已经确立的是，Mtb感染改变宿主中的整体脂质谱(global lipid profile)，并且尤其已经使用脂质组学研究((Jain M.等人，2007年)和最近的(Pal R等人，2017年))等而进行检测。在此要提及的是，在我们的研究工作之前，没有人表征过毛发及其组织中的脂质成分。
大多数技术已经发展了一些优点，但受到许多限制，例如：
1.无法提供定量测量。
2.不能称为早期诊断。
3.使用可以感染他人的样品。
4.使用易于交叉污染的样品和方法。
5.使用需要细致且长时间样品处理的样品和方法。
6.使用样品破坏且无法重新分析的方法。
7.几乎没有方法给出对短期药物的响应的读出。
8.大多数人无法负担可靠方案的成本，并依赖政府补贴。
9.需要实质性减少从样品采集点起进行一个或多个测试的时间。
考虑到：1)结核病改变整体脂质谱、和2)毛发中的脂质谱和该方面的变化可以通过分析毛发SAXS谱而非侵入性地和确定地分析，我们探索了来自被公认确认为Mtb+ve和-ve的患者的毛发的SAXS图案。我们在实施例中呈现的结果支持：1)的确，Mtb-ve和+ve患者中的头发的SAXS图案存在特征变化，2)据我们所知和实验，这些特征对于Mtb感染是特异性的，并且无法由使毛发暴露于常规的美容处理而产生。
附图说明
图1：120名未患有任何疾病的知情捐献者的代表性SAXS谱，突出呈现在所研究的范围内主要存在两个峰。此外，已描述了产生这些峰的毛发中的实尺寸和结构特征。
图2：呈现了4个不同捐献者的5根不同头发的SAXS谱，其清楚地显示在相同个体的不同毛发中没有显着差异。
图3：在使用市售洗发剂、漂白剂、染发剂、加热和冷甲酸处理之前和之后来自3个捐献者的毛发的SAXS谱显示，前三种常用的美容处理不改变峰谱。
图4：该图显示了在来自通过公认方法诸如PPD、痰涂片和基于PCR的方法所确认的Mtb-ve和+ve患者的毛发的SAXS谱中，预期在倒空间中的1.38nm-1附近的峰位置或在实空间中的4.55nm附近的峰位置。还研究了来自Mtb+ve患者的密切接触者的一些样品。显示为蓝点的4个样品表示在收集一个月后来自Mtb+ve患者的毛发样品的重复性，并且绿色实心三角形表示在Mtb疗法一个月后其峰谱的位移位置。
图5：该图显示了所遵循的数据处理流程，以解释头发的SAXS谱是否可以是宿主中是否存在活性结核病的读出。
发明目的
本发明的主要目的是提供一种通过使用毛发的SAXS谱来检测结核病感染的体外方法。
本发明的另一个目的是提供以时间依赖的方式跟踪抗结核病疗法的有效性。
发明内容
因此，本发明涉及一种通过使用毛发样品的SAXS谱来检测Mtb感染的体外方法。本发明是一种克服了非侵入性且有成本效益但仍可靠地诊断患者中活性结核病的存在的问题的途径。
在本发明的一个实施方案中，提供一种使用毛发样品的小角度X射线散射(SAXS)来检测活性结核分枝杆菌(Mtb)的非侵入性体外方法，所述方法包括以下步骤：
a.将毛发样品安装在SAXS样品台中；
b.使用3个PIN二极管的读出，在集成移动平台上将毛发样品与X射线束对准，其中集成移动平台允许以自动方式从10个毛发样品进行对准和数据收集；
c.从毛发样品获取SAXS数据；
d.分析毛发样品中由角蛋白和脂质成分产生的峰谱；和
e.分析毛发样品中两个峰的位置，其中通过在0.78nm-1或8.05nm处存在角蛋白峰最大值并且在高于或低于1.28-1.48nm-1或8.85-7.57nm的范围存在脂质峰，确认存在活性Mtb。
在本发明的一个实施方案中，提供一种检测活性结核分枝杆菌(Mtb)的非侵入性体外方法，其中，SAXS使用单分散X射线源，以具有选自X射线对样品和数据为线、点、椭圆和矩形准直的光学配置来实施。
在本发明的一个实施方案中，提供一种检测活性结核分枝杆菌(Mtb)的非侵入性体外方法，其中，在选自X射线敏感胶片、CCD、1D和2D检测器中的X射线检测器上收集数据。
在本发明的一个实施方案中，提供一种检测活性结核分枝杆菌(Mtb)的非侵入性体外方法，其中，对于点或椭圆源准直，使用在检测器前的单个PIN二极管作为指引，将毛发样品安装在样品台中。
在本发明的一个实施方案中，提供一种检测活性结核分枝杆菌(Mtb)的非侵入性体外方法，其中，毛发样品的长度范围为3cm至4cm。
在本发明的一个实施方案中，提供一种检测活性结核分枝杆菌(Mtb)的非侵入性体外方法，其中，对于线源准直，使用密封管源。
在本发明的一个实施方案中，提供一种检测活性结核分枝杆菌(Mtb)的非侵入性体外方法，其中，所述方法的参数使得避免散射谱的偏斜，以从样品至检测器距离和入射的观点出发避免毛发样品的不正确对准。
在本发明的一个实施方案中，提供一种检测活性结核分枝杆菌(Mtb)的非侵入性体外方法，其中，在毛发样品中没有交叉污染，并且样品可以被运输到检查点。
在本发明的一个实施方案中，提供所述方法用于监测患者对不同抗Mtb疗法的病程或响应随时间和/或药物的变化的用途。
具体实施方式
本发明涉及一种使用包括头发在内的体毛的小角度X射线散射(SAXS)谱来预测宿主中是否存在活性结核病。具有创造性的步骤包括：从结核分枝杆菌(Mtb)阳性和阴性患者的毛发获取SAXS数据，以及使用内部SAXS仪器和程序分析毛发中由角蛋白和脂质成分产生的峰谱。本申请公开了一种基于SAXS的筛查方法，其中，如果一个由角蛋白产生的峰的最大值分别在0.71-0.83nm-1或8.85-7.57nm内，且另一个来自脂质的峰值的最大值分别在1.28-1.48nm-1或4.91-4.24nm之间，则宿主是Mtb感染阴性的。替代地，如果角蛋白峰在该限度内，但脂质峰的最大值低于1.28nm-1或高于4.91nm、或者高于1.48nm-1或低于4.24nm，则根据分析，该样品提供者是Mtb阳性的。本申请还使用两个峰的比来分析能够可信地总结出哪一结果，并且所述方案对于任意的SAXS源对样品的准直(点、线或任意其他等)、以及对于内部和/或同步加速器源是有效的。
根据本发明，可以获取并分析包括头发在内的体毛的SAXS谱，以筛查哪一患者具有活性Mtb感染。没有样品处理人员因样品而感染、样品交叉污染的风险，筛查是低成本的且在时间上是快速周转的。所述方法的具有创造性的步骤包括：1)设计和功能化样品台以使用密封管X射线设置或内部源(但不限于该光学设计或在同步加速器源处适配)从毛发样品获取SAXS数据；2)编写用于使毛发样品与X射线束自动对准的程序；3)编写和测试用于自动数据收集、处理SAXS数据的软件；和4)编写和测试用于分析SAXS数据并预测存在/不存在结核病所引起的SAXS谱变化的软件。
根据本申请，已示出来自未感染Mtb的患者的头发的SAXS谱，其表明在SAXS区域中实质上存在两个由毛发样品产生的主峰，其中一个的最大值接近0.78nm-1的q值或在实空间中接近8.05nm，并且另一个的最大值在倒空间中接近1.38nm-1或在实空间中接近4.55nm。本申请具有提供数据的实施例，以支持所有头发具有相同的散射谱，而无论其收集位点如何，并且常规的美容处理不会改变SAXS谱。当扩展到Mtb+ve患者及其没有可检测到的感染的密切接触者时，SAXS谱展现出，在已确认的Mtb+ve患者中，尽管在0.78nm-1附近或8.05nm附近的峰最大值在其位置方面没有变化，但是接近1.38nm-1或4.55nm的第二峰最大值分别在倒空间中向更高或更低的q值位移、或在实空间中向更低或更高的位置位移。基于文献分析，在此要强调的是，尽管本申请首次使用内部X射线源来获得毛发的SAXS谱并将差异行为与活性Tb感染相关联，但本申请的方法可扩展到包括点或线源在内的SAXS的其他光学对准，并且可以在同步加速器源处执行。
本申请的方法包括：
1)样品采集：在通知患者根据现有指南对于筛查/诊断有关或规定的程序和预期结果后，通过摘取采集患者的毛发。对样品进行编码并保存在带标签的袋中用于筛查。
2)现场筛查/递送和储存：样品即使在外部室温下也要储存在非潮湿的条件中直至现场数据收集，或者可以将其送到分析点。
3)SAXS数据收集：将毛发样品装载于与X射线束对准的台中。使用3个PIN二极管的读出进行对准。对准后，收集数据10分钟。以在倒空间中收集0.01至2.1nm-1的数据或在实空间中收集628至3.14nm的数据(但不限于该范围)的方式保持样品至检测器，其理由在于，大多数数据收集与在此要求保护的分析所需的范围有关。可以使用任何源(微焦点、密封管、旋转阳极或同步加速器源)，其具有对样品的准直(线、点、椭圆或矩形)。可以在任何检测器(X射线响应图像板、CCD、或者等同或更优的检测器)上获取数据。对于本申请，使用对毛发对准的线准直X射线(SAXSpace，Anton Paar)和正交放置的1D CMOS检测器(来自Dectris的Mythen)收集所有数据。将所获取的强度谱数据对光束位置进行校正，并以三列格式(q、I(q)和dl(q))提取出来。
4)数据处理：按照以下信息流程图编写的程序如图5所示。
实施例
以下实施例是为了说明本发明而给出的，因此不应解释为限制本发明的范围。
实施例1：经去污的来自健康捐献者的代表性毛发SAXS谱。
获得了120名未患有任何医学问题的知情捐献者的代表性SAXS谱。对强度谱的变化随q的变化进行描点(图1)。主要观察到两个接近0.78和1.38nm-1的峰。考虑到动量传递矢量q与实尺寸D之间的关系，两个峰分别对应于8.05和4.55nm的实尺寸。文献分析表明，对应于0.78nm-1或8.05nm的峰由角蛋白微丝产生，并且最大值为1.38nm-1或4.55nm的另一峰由脂质双层排列产生。这些化学组分及其宏观组织都是毛发结构的基础。
实施例2：经去污的来自捐献者的5根不同头发的SAXS谱。
为了确认来自各捐献者的头皮的所有毛发具有相似的散射谱，收集并比较来自4个不同捐献者的5根不同毛发的SAXS谱(图2)。峰位置、它们的单独和相对强度是相同的。因此，任何头发都能够提供所有其他毛发的代表性谱。
实施例3：美容处理后的经去污的毛发的SAXS谱。
将毛发样品用洗发剂(市售品牌5分钟，用蒸馏水洗涤三次，在室温下风干)、漂白剂(市售品牌5分钟，用蒸馏水洗涤三次，在室温下风干)、染发剂(蓝黑色市售染发剂，用蒸馏水洗涤三次，在室温下风干)、加热(在65-70℃下在烘箱中5分钟)、和冷甲酸(10℃，1N，用蒸馏水洗涤三次，空气在室温下干燥)处理。与对照相比，对于所有3个受试的捐献者而言，毛发SAXS谱不受洗发剂、漂白剂和染发剂的影响。加热和甲酸去除了毛发中发现的结构因子峰。这得出结论，通常的美容处理不会影响主要的毛发SAXS谱(图3)。
实施例4：健康和Mtb+ve病例中的峰位置差异。
确认存在接近0.78nm-1或8.05nm的峰，针对约173个毛发样品(包括17个Mtb+ve的密切接触者但在PPD和痰涂片中为Mtb–ve在内的120个非Mtb，以及45+8＝53个Mtb+ve)，对第二峰的峰位置进行描点。趋势表明，所有Mtb-ve毛发和2个Mtb+ve样品在1.28-1.48nm-1或8.85-7.57nm的范围内显示出由脂质成分产生的峰。剩余的Mtb+ve毛发样品显示脂质峰的最大值低于1.28nm-1或高于4.91nm、或者高于1.48nm-1或低于4.24nm。对8个样品实施，其中从4个患者收集两次毛发，一次在首次鉴定Mtb感染时，并且一次在进行抗Mtb疗法一个月后(蓝色和绿色符号)。至此收集的数据表明，在疗法后，峰的q位置朝向1.38nm-1或4.55nm位移(图4)。
实施例5：用于数据分析和预测的算法。
图5显示了所遵循的数据处理流程，以解释头发的SAXS谱是否可以是宿主中是否存在活性结核病的读出。
本发明的优点：
1.没有现有技术将毛发的SAXS关联以解释结核分枝杆菌感染。
2.将一段约3厘米的毛发段暴露于X射线辐射，其提供了一小段样品毛发的分析用于一段时间的Mtb检测。与先前的现有技术显着不同并且实际上作为优点，本发明从通常更接近头皮的约4cm的毛发长度获得SAXS。这为覆盖1-2个月的患者病史的散射图案提供了更广泛和更平均的观察。
3.在本发明中，以线准直使用维护更便宜且实用的密封管源，从而补偿较低的入射通量，并以相当和更少的曝光时间获得类似于同步加速器并且好于基于旋转阳极的信噪比。
4.所有先前的方法均基于2D图像分析，而在本发明中正在考虑循环积分步骤。
5.主要的挑战是对准平行于线准直X射线的纤维，并且其通过克服设计具有3个并联的PIN二极管的集成移动平台来实现，其允许以自动方式从并非1个而是10个毛发样品进行对准和数据收集。
6.此外，主要优点是在设置中涉及用于获得由毛发内部构架产生的结构因子并将所述信息与Tb感染相关联的技巧。
7.本发明提供了用于避免散射谱偏斜的参数，以从样品至检测器距离和入射的观点出发避免毛发样品的不正确对准。
8.本发明的另一个优点是其可以为医疗保健提供者提供帮助以监测疗法的完成和/或识别复发情况。
9.最重要的优点是本发明在诊断或筛查方案的性质上是非侵入性的，样品不会交叉污染，并且待研究的样品、即待研究的宿主的毛发可以被运输到检查点而不需要患者实际到场。
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Claims (8)

1.一种使用毛发样品的小角度X射线散射(SAXS)来检测活性结核分枝杆菌(Mtb)的非侵入性体外方法。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述方法包括以下步骤：
a.将毛发样品安装在SAXS样品台中；
b.使用3个PIN二极管的读出，在集成移动平台上将毛发样品与X射线束对准，其中集成移动平台允许以自动方式从10个毛发样品进行对准和数据收集；
c.从毛发样品获取SAXS数据；
d.分析毛发样品中由角蛋白和脂质成分产生的峰谱；和
e.分析毛发样品中两个峰的位置，其中通过在0.78nm-1或8.05nm处存在角蛋白峰最大值并且在高于或低于1.28-1.48nm-1或8.85-7.57nm的范围存在脂质峰，确认存在活性Mtb。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，SAXS使用单分散X射线源，以具有选自X射线对样品和数据为线、点、椭圆和矩形准直的光学配置来实施。
4.根据权利要求2所述的方法，其中，在选自X射线敏感胶片、CCD、1D和2D检测器中的X射线检测器上收集数据。
5.根据权利要求3所述的方法，其中，对于点或椭圆源准直，使用在检测器前的单个PIN二极管作为指引，将毛发样品安装在样品台中。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中，毛发样品的长度范围为3cm至4cm。
7.根据权利要求2所述的方法，其中，对于线源准直，使用密封管源。
8.权利要求1所述的方法用于监测患者对不同抗Mtb疗法的病程或响应随时间和/或药物的变化的用途。
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MICHAEL EISENHUT ET.AL: "Hair Analysis for Determination of Isoniazid Concentrations and Acetylator Phenotype during Antituberculous Treatment", 《TUBERCULOSIS RESEARCH AND TREATMENT》 *

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