JP2010502394A - 生理学的データを測定および分析する非侵襲性の眼モニタおよび方法 - Google Patents

Abstract

対象から眼の画像を獲得および分析する非侵襲性のデバイスおよび方法を示す。方法の観点は、眼の画像の獲得およびその後の評価、これらの画像の分類および／または解釈を含む。眼の画像は、眼走査計測装置または適切な代替を使用して獲得される。評価、分類、および／または解釈は、１つ以上のアルゴリズムの使用により、自動的に最も容易に達成される。

Description

発明の分野

本発明は、患者における眼関連の特性を測定および分析する非侵襲性のデバイスおよび方法に関する。眼関連の特性の測定および分析は、さまざまな方法およびアルゴリズムの使用により、患者における他の生理学的状態に関する情報を提供する。

発明の背景

以下の説明において、いくつかの記事および方法を、背景および導入目的のために記述する。ここに含まれるものは、先行技術の“承認”として解釈すべきでない。ここで参照される記事および方法が、適用可能な法律の条項の下で先行技術を構成しないことを、出願人は、必要に応じて実証する権利を明確に保有する。

幅広いさまざまな化学物質／毒素に対する眼の反応の感度と、内部ホメオスタシス（例えば、心臓血管のおよび神経生理学的な不均衡）に対するゲージとしてのその役割は、多くの科学分野によって、広範囲にわたって研究され、記録に残されている。このような研究は、さまざまな障害および病気に対するすぐれたインジケータとして眼を捉えている。

眼に関するこのインジケータ機能は、身体の心臓血管系、循環系、リンパ系、外胚葉性系、および神経系と、眼との密な相互接続から生まれる。眼が相互接続されているさまざまな生理学的システムに、個々の化学物質または化合物がどのように別個に影響を及ぼすかに基づいて、個々の化学物質または化合物は、眼に対して特有の“親指の指紋”を生成するかもしれない。結果として、観察される眼のバイオマーカーのパターンおよび量的範囲に基づいて、眼の特性が、さまざまな非侵襲性の診断目的のために用いられる。

１９３０年代から１９５０年代における標準化された格付けシステムの発展以来、眼を撮像する能力において、大きな改善がなされている。これらは、拡張されていない瞳孔によって眼底写真を可能にする非散瞳型眼底カメラの、神経繊維および眼の血流を撮像することを可能にする走査レーザ検眼鏡の、ならびに網膜血管および脈絡膜血管を撮像することを可能にする蛍光眼底血管造影およびイドシアニングリーン血管造影の発展を含む。蛍光眼底血管造影はまた、乳頭血管系の撮像を可能にする。これらのより新しい技術の発展は、さまざまな病気による眼の変化に関して我々の知識を増やしてきた。

いくつかの病状およびいくつかの障害への曝露と、いくつかの眼所見との間接的な関連が、しばらくの間確立されている。患者を分類し、彼らのその後の治療を評価および支援するために、臨床医学においてこれらの関連がなぜもっと精力的に活用されていないかを、人は合法的に尋ねるかもしれない。いくつかの理由がある。第１に、主として、病的状態を被っている患者のケアの訓練を受けている医師は、眼所見を観察する訓練をほとんど受けていない。第２に、多くの場合、眼所見は、視覚に対して脅迫的ではなく、それゆえに、眼の病気を治療することを目的とする医師にとって、眼所見は、まずまずの関心事にすぎない。最後に、眼の兆候に関する標準的な臨床上の評価が難しい。この難しさは、標準的な個々のばらつきと、さまざまな病気において見られる早期変化のいくつかは標準的なエージングプロセスの結果として観察されることも多いこととの両方によるものである。

それゆえに、眼の画像を取得することにより、眼の損傷または異常を決定する非侵襲性のシステムおよび方法に対する必要性が存在する。

１つの実施形態において、本発明は、眼の画像を獲得するための非侵襲性のデバイスを提供し、非侵襲性のデバイスは、ａ）１つ以上の発光ダイオード（ＬＥＤ）およびレンズを備える光学アセンブリと、ｂ）チップ電荷結合素子（ＣＣＤ）と、ｃ）光学アセンブリの焦点を合わせる線形アクティベータと、ｄ）トグルスイッチアクティベータと、を備えている。付加的な実施形態において、ＬＥＤは、白色光と近赤外光とに対応する波長で光を放射する。別の実施形態において、デバイスは据え置き型である。さらに別の実施形態において、デバイスは携帯型である。１つの実施形態において、デバイスは、手持ち型である。さらに別の実施形態において、デバイスは、発光ダイオード（ＬＥＤ）のディスプレイスクリーンをさらに備える。別の実施形態において、ＬＥＤのディスプレイスクリーンは、ユーザ入力を可能にする。

本発明はさらに、対象から眼の画像を獲得する非侵襲性の方法を提供し、対象から眼の画像を獲得する非侵襲性の方法は、上記のデバイスにより眼の画像を獲得することを含む。さらなる観点において、ＬＥＤは、可視光と近赤外光とに対応する波長で光を放射する。別の観点において、デバイスは据え置き型である。さらに別の観点において、デバイスは携帯型である。さらに別の観点において、デバイスは手持ち型である。さらなる観点において、デバイスは、発光ダイオードのディスプレイスクリーンを備える。別の観点において、ＬＥＤのディスプレイスクリーンは、ユーザ入力を可能にする。

本発明は、対象における病的状態を診断する非侵襲性の方法を提供し、病的状態を診断する非侵襲性の方法は、ａ）上記の方法にしたがって、１つ以上の眼の特性を獲得し、処理し、抽出することと、ｂ）前記眼の特性と、病的状態でない母集団から取得した標準の眼の特性のデータベースとを比較することと、を含み、対象の眼の特性と、標準の眼の特性のデータベースとの間の相違は、対象の眼の特性における異常を示し、ステップａ）ないしステップｂ）のいずれもが、アルゴリズムの制御の下で実行される。付加的な実施形態において、病的状態は、有機リン酸エステルの神経ガス、シアン化合物、一酸化炭素、ボツリヌス菌毒素、への曝露から構成されるグループから選択される。別の実施形態において、アルゴリズムは、ここで記述する通りである。

さらなる観点において、本発明は、対象における病的状態の進行を決定する非侵襲性の方法を提供し、対象における病的状態の進行を決定する非侵襲性の方法は、ａ）上記の方法にしたがって、第１の眼の特性を獲得し、処理し、抽出することと、ｂ）上記の方法にしたがって、第２の眼の特性を獲得し、処理し、抽出することと、ｃ）第１の眼の特性と、第２の眼の特性とを比較することと、を含み、第１の眼の特性および第２の眼の特性は、ある期間にわたって、順次、獲得され、処理され、抽出され、眼の特性における相違は、前記対象における病的状態ステータスの相対変化を示す。ここで、ステップａ）ないしステップｃ）のいずれもがアルゴリズムの制御の下で実行される。さらなる観点において、病的状態は、有機リン酸エステルの神経ガス、シアン化合物、一酸化炭素、ボツリヌス菌毒素、への曝露から構成されるグループから選択される。別の観点において、アルゴリズムは、ここで記述する通りである。

さらなる観点において、本発明は、対象における病的状態を診断する非侵襲性の方法をさらに提供し、対象における病的状態を診断する非侵襲性の方法は、ａ）上記のデバイスにより、１つ以上の眼の画像を獲得することと、ｂ）前記眼の画像を処理することと、ｃ）前記眼の画像から１つ以上の眼の特性を抽出することと、ｄ）前記眼の特性を分類することと、を含み、ステップａ）ないしステップｄ）のいずれもが、アルゴリズムの制御の下で実行される。別の実施形態において、病的状態は、有機リン酸エステルの神経ガス、シアン化合物、一酸化炭素、ボツリヌス菌毒素、への曝露から構成されるグループから選択される。さらに別の実施形態において、アルゴリズムは、ここで記述する通りである。

別の観点において、本発明は、対象における病的状態を診断する非侵襲性の方法を提供し、対象における病的状態を診断する非侵襲性の方法は、ａ）上記の方法にしたがって、１つ以上の眼の特性を獲得し、処理し、抽出することと、ｂ）前記眼の特性と、病気にかかっていない状態の人から取得した標準の眼の特性のデータベースとを比較することと、を含み、対象の眼の特性と、標準の眼の特性のデータベースとの間の差異は、対象の眼の特性における異常を示し、ステップａ）ないしステップｄ）のいずれもが、アルゴリズムの制御の下で実行される。さらなる観点において、病的状態は、有機リン酸エステルの神経系ガス、シアン化合物、一酸化炭素、ボツリヌス菌毒素、への曝露から構成されるグループから選択される。さらに別の観点において、アルゴリズムは、ここで記述する通りである。

図１は、本発明のデバイスの１つの実施形態を図示する概略図である。 図２は、本発明のデバイスの１つの実施形態の内部構造図を図示する概略図である。 図３は、本発明のデバイスの１つの実施形態の第２の内部構造図を図示する概略図である。 図４は、個々の患者の病的状態の存在を決定する方法におけるステップの概略図である。 図５は、個々の患者の病的状態の進行を決定する方法におけるステップの概略図である。 図６は、病気にかかっていない患者と比較したときの、患者の病的状態の存在を決定する方法におけるステップの概略図である。 図７は、ディスプレイスクリーン動作の１つの実施形態を図示するフロー図である。 図８は、生物兵器または化学的脅威への曝露を診断する方法の例示的な実施形態を示すフローチャートである。 図９Ａは、本発明の方法の１つの実施形態を図示するフローチャートである。 図９Ｂは、本発明の方法の１つの実施形態を図示するフローチャートである。 図９Ｃは、本発明の方法の１つの実施形態を図示するフローチャートである。 図９Ｄは、本発明の方法の１つの実施形態を図示するフローチャートである。 図１０Ａは、本発明の方法の１つの実施形態を図示する付加的なフローチャートである。 図１０Ｂは、本発明の方法の１つの実施形態を図示する付加的なフローチャートである。 図１０Ｃは、本発明の方法の１つの実施形態を図示する付加的なフローチャートである。 図１１は、本発明のデバイスの手持ち型（片手）の実施形態の付加的な表示である。 図１２は、本発明のデバイスの手持ち型（両手）の実施形態の付加的な表示である。

発明の詳細な説明

本発明の実施形態を以下で詳細に記述する。

ここで使用するとき、用語“対象”は、特定の使用および表現指示が提供されない限り、人間および動物界の他のメンバーを指す。

“眼の特性”は、眼の外部または内部の特徴の観察により決定される、測定可能な物理的属性である。制限的でない眼の特性の例は、血管アーキテクチャと、色および反射率と、虚血斑点と、神経繊維層の損失と、脈絡膜梗塞と、エルシュニッヒの斑点滲出液と、瞳孔のサイズと、瞳孔のサイズにおける変化と、出血とを含む。変化した眼の特性は、損傷の、毒素への曝露の、または病状の、結果とすることができる。

オプション的に単に“病気”と呼ばれる、用語“病状”は、本発明が属する当業者により通常理解される意味だけでなく、本質的に状態が必ずしも病的でないものも含むように向けられている。本発明の目的のために、病状は、対象における１つ以上の眼の特性に対して変更をもたらす何らかの状態である。病状の限定的でない例は、生体毒素または化学物質曝露と、全身性高血圧と、内的外傷と、不十分な栄養状態と、変化した認識状態とを含む。生体毒素および化学物質は、限定的でないが、有機リン酸エステルと、シアン化合物と、一酸化炭素と、ボツリヌス菌毒素とを含む。本発明の目的のために、病状は、対象に対するいくつかのタイプの負傷または外傷により生じ得る。

本発明は、対象における病的状態を診断および分類するデバイスおよび方法に関する。病的状態を診断する方法は、一般に、１）対象の眼を検査し、本発明のデバイスを利用して、対象が、病的状態を表す眼の特性を示しているかどうかを決定するステップと、そうである場合、２）何らかの眼の特性を評価して、重さを含む、病的状態をさらに分類するステップとを含むことが好ましい。１つ以上の変化した、眼の特性は、対象における病的状態の存在を示すことができる。

対象における病気または損傷を決定する本発明の非侵襲性のデバイスおよび方法は、眼における変化、例えば、眼の特徴における変化を利用して、患者における病気または損傷の存在および／または大きさを決定する。眼は、特権を与えられた末端器官であり、細小血管のネットワークが直接観察できる、身体における唯一の場所である。眼の血管、動脈、および細動脈における変化、ならびに、瞳孔のサイズおよび瞳孔収縮のレートにおける変化は、毒素への曝露、ならびに、損傷および／または病気に対応する。

現在好ましい実施形態において、対象の眼の特性は、考慮中の眼の特性を最初に定量化することにより評価される。例えば、対象の瞳孔の直径は、測定することができ、直径に対応する数字を割り当てることができる。この数または量は、同様の条件の下での正常な瞳孔と容易に比較でき、正常な瞳孔もまた、適切な数字を割り当てることにより定量化されている。別の実施形態において、血管のカラー化を測定してもよい。眼の特性に対する標準、この例のケースにおける、標準の瞳孔サイズまたは標準のカラー化が、検査されている各対象に対して確立される。代替の実施形態において、平均の標準値が、異なる母集団および副母集団に対して確立できる。対象の瞳孔サイズまたは血管のカラー化は、変化する輝度および継続時間の光フラッシュの前に、間に、後に、測定してもよい。対象の定量化される眼の特性のデータは、彼のまたは彼女の個人の標準値と比較でき、または、それは、対象が属している母集団に対して確立される平均の標準値と比較できる（例えば、図５および図６）。そうする際に、対象の眼を検査する人は、１つ以上の眼の特性が変化しているかどうかを決定できる。

眼の、複数の画像、異なるタイプの画像および領域を調べてもよい。本発明の１つの実施形態においては、患者の１つの眼から取得される画像で十分である。他の実施形態においては、両方の眼からの画像を使用し、または互いに比較してもよい。

本発明の１つの実施形態において、対象の眼は、受動的に検査され、検査員は、眼の画像を取得するために眼を操作するかもしれないが、対象は、外部の刺激に対して自発的に行動または反応する必要はない。対象の眼は、１つ以上の眼の特性（例えば、細動脈の幅や、局所収縮や、出血や、滲出液や、綿花状白斑や、瞳孔サイズや、収縮のレートなど）を使用して評価される。これらの眼の特性を分析することにより、診断は、決定木またはアルゴリズムを用いる処理ユニットまたは類似の手段により実施してもよい。

本発明のデバイスおよび方法は、“染料”もしくは、血流に注入されるか、あるいは、眼の表面またはその周辺の組織に適用される他の化学物質と一緒に使用してもよい。染料によってもたらされる眼の変化により、血管系および組織の健康状態の表示を提供できる。この例は、限定的でないが、眼の表面または眼窩に対して適用されるか、あるいは、眼の血管、網膜、瞳孔、および他の眼の組織を明らかにするために注入される、フルオレセインまたは他の化学物質の現在の使用を含む。眼の外部から見える部分およびその周辺組織、または眼の内部の特徴は、本発明の方法を使用して監視してもよい。

本発明のデバイスおよび方法は、眼における変化を測定し、これらの変化を病的状態と相関付けることができる。以下の眼の特性における変化は、本発明のデバイスおよび方法により、測定および分析してもよい。

網膜（眼底検査の）変化
網膜血管は、病気または損傷の結果として、いくつかの異なる方法で変化する。これらの変化は、血管のサイズと、形と、色とを含む。炎の形をした出血が、網膜の神経繊維層において現れるかもしれない。循環出血が、より深い網膜の層において見えるようになる。綿花状白斑（軸索の低酸素症による軸索生産物の蓄積）は、神経繊維の死をもたらすかもしれない。さらに、血液網膜関門が壊れるので、血管のまわりに漏れが発生するかもしれない。この漏出流体はまた、視神経の円板のまわりに浮腫をもたらすかもしれない。

脈絡膜血管の変化
脈絡膜血管は、（フルオレセインおよびイドシアニングリーンのような）染料の支援により直接最もよく見られる。脈絡膜は、かなりの交感神経の神経分布を受け取る。それゆえに、血管収縮を引き起こす要因、すなわち、（心臓血管系における交感神経活動に関連した）アンジオテンシンＩＩ、アドレナリン、およびバソプレシンは、網膜血管系よりも早くおよび／またはもっとひどく、脈絡膜系に影響を及ぼす確率が高い。脈絡膜血管の狭窄および漏れは、染料の使用により観察できる。漏れの領域は、眼底において細長い黄色がかった斑点として現れることが多く、エルシュニッヒの斑点と呼ばれている。

視神経血管の変化
視神経は、眼の唯一の真の動脈を含む。動脈は、アテローム性動脈硬化を引き起こすことがあり、アテローム性動脈硬化は、検眼鏡により見ることができる。しかしながら、より一般には、視神経円板蒼白および視神経円板虚血が後に続く、視神経円板の膨張または浮腫を観察する。視神経の栄養分の多くは、脈絡膜から生じるので、視神経において観察される虚血性の変化は、脈絡膜における変化に従属的である。

他の眼の血管着色における変化
眼の血管着色は、対象の眼を検査するときに評価される別の眼の特性であることが好ましい。著しい変化、例えば、眼の血管における血液の、明るさまたは暗さの増加があるかどうかを評価するために、眼の血管着色が検査されることが好ましい。対象の瞳孔サイズを分析するのに望ましい時間の限定的でない例は、生体毒素または化学物質への、疑わしいまたは可能性のある曝露後、対象が、全身性高血圧の症状を示す、または、全身性高血圧を引き起こす危険にあるとき、対象が、鈍い頭部の外傷をこうむっている可能性があるとき、日常の検査または健康診断の一部として、対象において病状を誘発しそうな何らかの他のイベントの発生後、である。眼の血管は、限定的でないが、動脈、静脈、小静脈、毛細血管、および細動脈である。

眼の血管着色において著しい変化があるかどうかを決定するために、ベースライン、すなわち、“標準の”色が、いくつかの眼の血管、例えば、網膜の静脈および動脈に対して最初に確立されることが好ましい。非散瞳の条件の下で眼の内部領域を撮像するための本発明のデバイスを使用して、標準の着色は、各対象に対して確立されることが好ましい。代わりに、対象が属する所定の母集団に対する平均（またはベースライン）の眼の血管着色を、母集団のすべてのメンバーに対する標準の血管着色として使用できる。対象の眼を検査している間に、対象の眼の内部領域の画像を、比較目的のために取得できる。図８中で示したように、網膜血管の明るさの著しい増加は、可能性のある、シアン化物曝露を示すことができる。低い輝度の光における瞳孔サイズの増加と相まって、著しく増加した、網膜血管の明るさは、シアン化物曝露の決定的な診断を導くことができる。これに対して、網膜血管の明るさの著しい減少は、可能性のある、一酸化炭素曝露を示すことができる。一酸化炭素曝露の診断は、網膜の動脈着色を分析することにより確認できる。網膜の静脈の明るさの著しい減少と相まって、網膜の動脈の明るさの著しい減少は、一酸化炭素への曝露の決定的な診断を導くことができる。

動脈の着色はまた、シアン化物曝露の重さを評価するための第２の特性として有用となり得る。網膜の静脈着色が、シアン化物曝露の比較的低い投与量で影響を受けるのに対して、網膜の動脈着色は、対象が比較的高い投与量のシアン化物にさらされるまで影響を受けない。網膜の静脈および動脈の、この異なる感度は、シアン化物曝露の重さを決定する有用な方法である。同様の現象が、一酸化炭素曝露に存在する。網膜の動脈着色が、一酸化炭素曝露の比較的低い投与量で影響を受けるのに対して、網膜の静脈着色は、対象が比較的高い投与量の一酸化炭素にさらされるまで影響を受けない。したがって、網膜の動脈および静脈の異なる応答の分析もまた、一酸化炭素曝露の重さを決定するのに有用となり得る。

瞳孔のサイズにおける変化
一般に図８を参照すると、瞳孔サイズは、対象の眼を検査しているときに評価される、眼の特性の１つであることが好ましい。瞳孔の直径において著しい増加（膨張）または減少（縮瞳）があるかどうかを評価するために、瞳孔が検査されることが好ましい。対象の瞳孔サイズを分析するのに望ましい時間の限定的でない例は、生体毒素または化学物質への、疑わしいまたは可能性のある曝露後、対象が、全身性高血圧の症状を示す、または、全身性高血圧を引き起こす危険にあるとき、対象が、鈍い頭部の外傷をこうむっている可能性があるとき、日常の検査または健康診断の一部として、対象において病状を誘発しそうな何らかの他のイベントの発生後、である。

瞳孔サイズにおいて著しい変化が存在しているかどうかを決定するために、ベースライン、すなわち、“標準の”瞳孔サイズが確立されることが好ましい。制御された設定、すなわち、制御された光などの下で、各対象の瞳孔の直径を測定することにより、標準の瞳孔サイズが各対象に対して確立されることが好ましい。代わりに、対象が属する所定の母集団に対する平均（またはベースライン）の瞳孔サイズを、母集団のすべてのメンバーに対する標準の瞳孔サイズとして使用できる。対象の眼を検査している間に、対象の瞳孔の直径が測定されることが好ましい。対象の瞳孔は、２つの設定において評価されることが好ましく、２つの設定のうち、１つは、低輝度光（例えば、約１．７ｃｄ／ｍ²）によるものであり、２番目は、高輝度光（例えば、約８０ｃｄ／ｍ²）によるものである。図８中で示したように、低輝度光における瞳孔サイズの著しい減少（瞳孔の収縮すなわち“縮瞳”）は、有機リン酸エステルのような毒素への曝露を示すことができる。

対象の瞳孔が、変化する光の状態に応答して、収縮および拡張する能力（瞳孔の光反射）を保持するかどうかを検査することにより、曝露の程度を評価できる。対象が比較的低いレベルの有機リン酸エステルにさらされるとき、瞳孔は、瞳孔の光反射を保持する。しかしながら、対象が、比較的高いレベルの有機リン酸エステルにさらされるとき、瞳孔の光反射が除去される。有機リン酸エステル曝露が診断された後、低輝度光が後に続く高輝度光に対して、影響を受けた対象の瞳孔を繰り返しさらすことにより、曝露の程度を決定できる。瞳孔の光反射が除去されている（または著しく減少している）対象は、比較的高いレベルの有機リン酸エステルにさらされている。これに対して、瞳孔の光反射が損傷を受けていない状態のままである対象は、比較的低いレベルの有機リン酸エステルにさらされている。本発明のこの観点は、軍人の集団が同時に化学兵器にさらされる可能性がある軍事フィールドの動作において、傷害をトリアージ方式で決める手段として特に有用となり得る。図８中で示したように、低輝度光における瞳孔サイズの著しい増加（膨張）は、可能性のある、シアン化物またはボツリヌス菌毒素曝露を示すことができる。高輝度光における瞳孔の膨張は、可能性のあるボツリヌス菌毒素曝露のさらなるインジケータである。

ストロボ光遮断周波数における変化
ストロボ光遮断周波数が、対象の眼を検査しているときに評価される、別の、眼の特性であることが好ましい。正常な、すなわち、健康なまたは病状のない対象において、瞳孔の光反射が機能できる最大の周波数がある。光のフラッシュを示す神経インパルスが、網膜から瞳孔の光反射ループを通って、効果があるように瞳孔サイズを制御する筋肉に戻るように伝わることができる周波数により、この周波数は制限される。比較目的のために、この値は、標準（またはベースライン）のストロボ光遮断周波数と考えられる。標準のストロボ光遮断周波数は、各対象に対して経験的に決定されることが好ましい。代わりに、対象が属する母集団に対する平均（またはベースライン）の遮断周波数を決定および使用できる。

本発明の付加的な実施形態において、ストロボ光遮断周波数に対する代替として、瞳孔の待ち時間の分析を使用して、いくつかの眼の特性を決定してもよい。この方法体系は、光のフラッシュの開始と、瞳孔の収縮の開始との間の経過時間量を測定することを伴い、したがって、網膜から、瞳孔の光反射ループを通って、瞳孔のサイズを制御する筋肉に戻るように伝わる光のフラッシュを示すインパルスに必要な時間量の、別の定量的な評価を提供する。より速いフレームレートを有する撮像装置（１秒当たりに獲得されるより多い画像）が、この方法体系による正確な分析のために必要である。

予め定められた時間において、ストロボ遮断周波数が、比較目的のために取得される。高輝度光のフラッシュによる過度の刺激後の、最大応答周波数の著しい減少は、ボツリヌス菌毒素曝露を示すことができる。ストロボ遮断周波数は、さまざまな輝度の光を既知の周波数で適用する調整可能なストロボデバイスを使用して検査されることが好ましい。

表１は、人間の眼における変化により検出される可能性がある曝露のリストである。このリストは、可能性のある曝露のすべてを含んでいるわけではなく、どちらかと言えば、本発明のデバイスにより検出できる、典型的な曝露の集合である。

現在の発明は、ウェストバージニア州のモーガンタウンにある、アイマーカーシステム社により開発された眼に関する技術（眼走査計測装置、ＯＳＩ）を利用する。ＯＳＩは、眼の特性の非侵襲性の画像化を使用し、眼の特性の非侵襲性の画像化は人間の眼を素早く分析して、対象が、さまざまな有害な状態にさらされているか、または、病的状態を被っているかどうかを決定できる。ＯＳＩは、対象の眼の画像を取り込んで、何千という研究所のテスト結果から成る予め規定されたデータと、取り込まれた対象の眼の画像とを素早く比較する。ＯＳＩは、この比較を使用して、必要とされる医療上の注意レベルを決定する支援をする。ＯＳＩは、画像を生成するための不可視光線と、対象の眼を刺激するための可視光線とを使用する。２つの光線の組み合わせは、走査のタイプ次第で異なる。計測装置は、いくつかの眼の特性を、評価し、分析し、定量化できる。いくつかの眼の特性は、例えば、瞳孔のサイズおよび運動性（光反射）や、角膜の異常（混濁、水疱形成、および潰瘍形成）や、（動脈および静脈の識別を含む）血液の着色／酸素化のようなものである。

説明のために、以下で記述する図面において本発明を示している。図１は、特許請求の範囲に記載された眼走査デバイスの実施形態１００を図示する概略図である。本発明の１つの実施形態において、本発明の眼走査デバイスは、医師の事務所または研究所において使用するのに適した据え置き型装置である。別の実施形態において、デバイスは、さまざまな場所に運ぶことができ、通常の事務所または研究所の設定以外に使用できる、より小さい手持ち型のデバイスから成る。いくつかの実施形態において、デバイス１００は、硬い外面の保管ケースに封入されている。システムが場所の間で移動または移送されるとき、この保管ケースは、画像システムを保護するハウジングを提供する。ケースは、水に対して耐性があることが好ましく、天気、移動性の危険要因、および外部光線からデバイスを保護しなければならない。本発明の付加的な実施形態において、保管ケースは、人間の手により握られるように設計されている。

デバイスは、電源のための電池室を含む基部１１０から成る。デバイスは、例えば、アルカリ電池または充電可能な電池のような、任意のタイプの電池を利用してもよい。代替の実施形態において、基部１１０は、電力（Ａ／Ｃ）を利用することができる電子機器を含んでいてもよい。さらに、基部１１０は、据え置き型の使用に対処するために、テーブルまたはベンチに対して固定されてもよく、または、携帯型の使用のために固定されないままでもよい。ハンドル１２０は、サイズおよび形において、オペレータの手に快適に適合するのに適している。トグルスイッチアクティベータ１３０により、デバイスのオペレータは、ユーザメニューをスクロールし、測定機能を作動させ、結果をながめ、次の測定のためにデバイスをリセットすることが可能になる。ゴーグルの形をした、患者のインターフェースプレート１４０は、患者の眼に対して快適に適合し、周囲の光がデバイスに入ることを制限する形をとっている。ＬＥＤディスプレイ１５０は、オペレータに対する指示を表示し、ユーザ入力を可能にする。ＬＥＤディスプレイ１５０は、測定および分析を開始するためにユーザ入力を要求し、次の測定に備えて結果を消去するためにユーザ入力を要求する。このＬＥＤディスプレイスクリーンの機能の限定的でない例は、図７において見出される。トグルスイッチアクティベータ１３０を押すことにより、オペレータは、ＬＥＤディスプレイ１５０からのプロンプトに応答する。

図２は、特許請求の範囲に記載された装置１００の内部構造図を図示する。装置は、光学アセンブリ２１０から成り、光学アセンブリ２１０は、放射される光線の焦点を患者の眼に合わせ、次に、結果として生じる画像をチップ電荷結合素子（ＣＣＤ、下記参照）に結ぶ。眼の内部の位置および目の曲率により、測定される異なる特性は一般的に、ＣＣＤから異なる範囲（距離）において見出されることから、このことは妥当である。光学アセンブリ２１０はさらに、レンズ２２０と、一連の発光ダイオード（ＬＥＤ）２３０とから成る。ＬＥＤ２３０は、さまざまな輝度で、および異なる波長で光を放射できる。ＬＥＤ２３０は、０ないし１００％の調整を有し、白色光および赤外線の両方の機能を有する。近赤外線放射は、連続して実行できる一方で、白色光は、アルゴリズムにより制御されるように、順次放射できる。光学ホルダー２４０は、ＬＥＤを保持し、回転させる。３チップの電荷結合素子（ＣＣＤ）画像化システム２５０が、眼の画像を取り込む。ＣＣＤ画像化システムは、２つの部分から成り、２つの部分は、（示していない）瞳孔画像化システムと網膜画像化システムとである。これらの画像化システムのそれぞれは、分解能／色の深みと、照明とを制御する別々のシステムを有することが好ましい。いったん光が取り込まれると、ＣＣＤデバイスは、画像をデジタル信号のグループに変換する。デジタル信号のグループを、画像に変換し、さらに分析してもよい。線形アクティベータ２６０は、焦点合わせのために光学アセンブリの動きを提供する。

図３は、特許請求の範囲に記載されたデバイスの１つの実施形態の内部構造図をさらに図示する。スライドバー３１０は、眼の画像の焦点合わせを容易にする、光学アセンブリの動きを可能にする。本発明の１つの実施形態において、特許請求の範囲に記載されたデバイスは、それぞれの眼を読み取る間に、１つの眼における眼の特性を測定する。代替の実施形態において、デバイスは、同時に、それぞれの眼における眼の特性を測定する。デバイスは、それぞれの眼において同じ特性を測定してもよく、または、２つの異なる特性を測定してもよい。特許請求の範囲に記載されたデバイスはまた、片手の携帯型ユニット（図１１）として、または、両手の携帯型ユニット（図１２）として構成されていてもよい。

眼の画像を獲得した後、コンピュータプログラムまたは自動化されたデバイスを使用して、画像を処理できる。処理ステップは、眼の画像の残りから眼の特徴を抽出することが後に続く。この抽出は、眼の画像を処理するために使用されるデバイス上で実行でき、または、別のコンピュータプログラムまたは自動化されたデバイスを利用してもよい。

眼の画像は、アップロード後に、コンピュータ上のアルゴリズムを使用することにより、自動化された方法によって分析してもよい。これらのシステムにより発生された画像を分析するために、本発明の自動化された方法は、複数の画像処理技術を利用するアルゴリズムを使用する。アルゴリズムは、血管変化の発生および程度、瞳孔の変化、および他の異常を、病的状態または毒素曝露に関係付ける。

アルゴリズムは、自動化された様式において、眼の画像における変化をサーチできてもよい。適切なコンピュータアルゴリズムは、（１）眼の異常の存在を正確に、および繊細に識別し、（２）このような異常のタイプおよび程度を正確に特定し、（３）このような所見を個体の病的状態に相関付ける、能力を有することが好ましい。自動化された方法は、異常の検出に対して、より進んだ機能を提供するかもしれない。自動化された処理技術と、定性的な評価の排除とにより、より多くの情報を画像から導き出せる。

本発明の方法はまた、眼の特徴の分類を含む。病気にかかった、または健康、のいずれかのように、分類は、眼の画像をグループ化する、または段階に分ける異なる方法を含む。分類は、さまざまな生理学的特性の測定値に基づいたグループの分類に、眼の画像を入れることを含んでいてもよい。さらに、分類は、眼の画像を病徴のアルゴリズムと比較することを含んでいてもよい。病徴のアルゴリズムは、眼の病的な変化、例えば、眼の血管のサイズ、形および色における変化、瞳孔サイズおよび収縮のレートにおける変化、出血、綿花状白斑、漏れ、硬い滲出液、および浮腫を含んでいてもよい。血管はまた、特に染料が使用されるときに、病徴を示してもよい。

好ましい実施形態において、本発明の自動化された方法は、これらのシステムにより発生された画像を分析するための複数の画像処理技術を利用するアルゴリズムを含む。画像を注意深く分析して、患者の病気または損傷ステータスを決定してもよい。最後に、患者を分類するために、所見を他の基準に統計的に相関付けてもよい。

本発明の１つの実施形態において、眼の画像は、問題となっている生理学的特性に対する特定のアルゴリズムを使用することにより分析される。本発明の自動化されたシステムは、獲得される眼の画像に基づいて、病的状態のステータスに関する決定を実施する。この方法は、図４において説明されている。ここで、本発明の方法は、対象における病気または損傷の程度を分類するために使用される。方法の第１のステップは、対象の眼の画像の獲得を伴う。第２のステップは、眼の画像の処理を伴う。次に、眼の画像が抽出され、特徴が分類される。分類は、眼の異常および損傷に関する、確立された基準に基づいている。抽出および分類のステップは、アルゴリズムの定量化および解釈に基づいている。特徴は、分類ステップの結果に基づいて、“異常”または“正常”としてグループ化される。異常な特徴は、それらの臨床所見に基づいてさらに分類してもよい。

付加的な実施形態において、図６中で図示したように、眼の画像は、集めたデータベース中の標準的な写真と比較してもよい。データベース中の画像は、“正常な”眼の特徴を表わす。すなわち、それらは、病気にかかっていない、または損傷していない母集団から取得される。データベース中に含まれているような正常なサンプルから取得される定量化可能な基準との比較に基づいて、対象の獲得画像は、異常または正常のいずれかとして分類される。異常な画像を有する対象は、必要な場合、さらなる評価のために識別してもよく、または即時の医学的配慮を与えてもよい。

重要な変化がある期間にわたって起こっているかどうかを決定する比較目的のために、本発明を有利に用いて、日、週、月、または年の間隔で対象の定期的な監視を提供してもよいことが理解される。本発明のこの実施形態は、図５において説明されている。この図は、患者における病的状態の進行（または退行）を決定する方法におけるステップを図示する。眼の特性において著しい変化があるかどうかを決定するために、ベースライン、すなわち最初の読み取り値が、特性に対して最初に確立される。代わりに、対象が属する所定の母集団に対する、平均（またはベースライン）の眼の特性の読み取り値を、比較目的のために取得できる。この実施形態において、患者の目の特徴が、病気にかかった、または健康のいずれかとして、最初の訪問で分類され、次に、その後のフォローアップが、眼の特徴における変化の監視を可能にする。眼の特徴の最初または以前の分類および分析に基づいて、現在の方法をその後のも使用して、病気から、または病気と同時に生じる、眼の異常の均衡状態、悪化または改善に基づいて、病気または損傷の進行または退行を監視できる。本方法のこの観点は、（１）以前の眼の分析から開始された何らかの治療の有効性、（２）開始された治療による患者の服用遵守、および／または、（３）代替または追加の治療に対する必要性、を評価する役割を果たす。異常の特徴は、それらの変更された臨床所見に基づいて再分類されてもよい。

病気にかかったまたは損傷を受けた状態における眼の兆候の評価の難しさにかかわらず、本発明は、病気または損傷の評価における眼の兆候の実用性と、その後の治療的介入とに対する改善を提供する。第１に、眼の検査に対する、いくつかの新しくより強力な戦略および技術の発展が、過去１０年において見られる。第２に、技術が進歩し、はるかにコスト効率がよくなるにつれて、これらの眼の所見を評価するための自動化されたアルゴリズムを開発する実現可能性が出てきた。第３に、自動化を通して、複数の眼の特性に関する同時発生の評価および解釈を、より完全に、より効果的に結合して、特定の訓練を必要とすることなく、向上した診断の能力および信頼性を提供する。最後に、眼の特性の定量的かつ統計に基づく評価に関する自動化技術により、より精密で正確な変化が識別可能になり、それは、病状の認識を支援し、可能性のある変化のより完全な検査を可能にし、次に、眼の評価により、向上した診断能力を提供する。

本発明のいくつかの実施形態を説明するために、次の例を提供するが、本発明を限定するように向けられていない。ここで記述した例および実施形態は実例であり、本発明のプローブ（ｐｒｏｂｅ）、方法およびキット（ｋｉｔ）を限定するものではない。一般的な研究所で通常遭遇するさまざまな条件およびパラメータの、他の適切な修正および適応は、ここで記述した発明の精神および範囲内であることが当業者に明白である。
例１：有機リン酸エステル、シアン化物、一酸化炭素、およびボツリヌス菌毒素曝露の分析
以下の例は、有機リン酸エステル神経ガスと、シアン合物と、一酸化炭素と、ボツリヌス菌毒素とを含む、さまざまな化学物質および生物学的脅威作用物質への曝露の診断を詳述する。診断における第１のステップは、それぞれの物質に対する眼のバイオマーカーの同定である。

タブンと、サリンと、ソマンと、シクロサリンと、ＶＸとを含む多くの有機リン酸エステル（ＯＰ）は、化学兵器に使用できる神経ガスである。ＯＰのグループの他のメンバーは、農業用殺虫剤（例えば、マラチオン、パラチオン、トリクロルホン、など）として一般に使用されている。ＯＰは類似の化学構造を共有し、２つのアルキル基と離脱基とを含むリン酸またはホスホン酸の誘導体である。ＯＰの主要な薬理作用は、酵素の活性部位におけるセリンヒドロキシル基のリン酸化反応により、酵素アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）を抑制することである。ＡＣｈＥは、シナプス間隙におけるアセチルコリン（ＡＣｈ）を素早く破壊するように機能し、したがって、神経インパルスの伝送を終了させる。ＡＣｈＥの不活性化は、ＡＣｈの蓄積をもたらし、脱分極遮断が後に続くコリン作用の初期促進および延長を引き起こす。有機リン酸エステル神経ガスへの曝露に対する主な眼のバイオマーカーは、低い照明条件の下での瞳孔サイズの変化である。

他の致死的化学兵器と比較したとき、シアン化物は、毒性が最も少ない。しかしながら、これらの物質は、致死性においてはそれほど強力でないかもしれないが、それらは、大変速く作用し、したがって、それらの影響に対抗するための診断および次の行動は、曝露後に即座に開始しなければならない。軍事 対象のシアン化物は、揮発性液体、例えば、シアン化水素（ＨＣＮ）、塩化シアン（ＣＩＣＮ）、および臭化シアン（ＢｒＣＮ）である。（シアン化物［ＣＮ^-］による）シアン化物の薬理効果および毒性効果は同じであるが、シアンはまた、眼および気道に対する刺激物である。シアン化物は、ミトコンドリアのシトクロムオキシダーゼにおける第二鉄イオンと結合することにより作用し、シトクロム系における電子伝達を妨げ、したがって、酸化リン酸化反応およびＡＴＰ生成を停止に至らせる。十分に酸素化されるが、細胞は酸素を利用できず、したがって、増加した要求が、嫌気的解糖に突きつけられる。これは、組織中毒性無酸素症による、乳酸の生成／蓄積と、最終的な細胞の死をもたらす。シアン化物への曝露に対する主な眼のバイオマーカーは、眼底静脈のカラー化／酸素化である。

一酸化炭素（ＣＯ）は、多数の源から生じる、無色無臭の気体である。ＣＯの急性毒性の一部は、ＣＯが血液中の酸素を本質的に置き換えるという事実から生じる。血液の酸素運搬分子であるヘモグロビン（Ｈｇｂ）はＣＯに対する親和性を有し、ＣＯに対する親和性は、酸素に対する親和性よりもおおよそ２００ないし２５０倍大きい。（一酸化炭素ヘモグロビンを生成する）血液によるＣＯの吸収は、酸素ヘモグロビン解離曲線において左方移動を生じさせ、酸素を運搬する能力の減少と、組織に対する酸素の放出障害とをもたらす。これは、次に、細胞／組織の低酸素状態を導く。ＣＯに対するＨｇｂの比較的高い親和性はまた、個体がガスへの曝露から取り除かれた後も、比較的持続する影響を個体に十分にもたらす。

一酸化炭素中毒は一般的に、低レベルのＣＯへの長期にわたる曝露から生じるが、急性中毒に関する多くの記録に残されたケースがある。さらに、ＣＯ中毒の、比較的低いレベルの毒性および可逆性は、他の多くの毒素によるよりも、より広範囲に及ぶ人間の研究を実行することを可能にしている。脳および心臓の高い代謝活動により、脳および心臓は、ＣＯ中毒の影響を最も即座に受ける場所であるように見える。残念なことに、ＣＯ中毒に対する早期警告兆候の多くは、通常の風邪のような症状、すなわち、頭痛や、吐き気や、目まいなどと類似している。より激しい中毒のケースにおいて、臨床所見は、チアノーゼ（シアン化物中毒、上記参照）の臨床所見と非常に類似しているかもしれない。一酸化炭素およびシアン化物の両方が、組織／細胞から酸素を利用する能力を奪うという点で、このことは、いくぶん予想できる。しかしながら、これらの毒素がこの生理学的終点に到達する異なる経路は、システムにおける毒のタイプの迅速な決定において役に立つかもしれない。上述したように、シアン化物中毒に対して、ヘモグロビン／血液は、十分に酸素化されるが、細胞は、この酸素を利用する能力が奪われる。その一方で、ＣＯ中毒により、ヘモグロビン／血液は、一酸化炭素ヘモグロビンの形成により、極度に不十分に酸素化される。ヘモグロビンとその酸素化レベルとにより主として決定される血液の着色に基づいて、血液酸素化のこの変更レベルは認識できる。したがって、一酸化炭素への曝露に対する、主な眼のバイオマーカーは、眼底動脈のカラー化／酸素化である。

ボツリヌス菌毒素は最も有毒な物質のうちの１つであり、たった１グラムにより、百万より多い人を殺す能力を有する結晶性毒素であることが人に知られている。この極度の効力および致死性だけでなく、生成および移送が容易なことから、ボツリヌス菌毒素は、大きな生物兵器の脅威をもたらす。ボツリヌス菌毒素は、バクテリアボツリヌス菌、嫌気性グラム陽性生物、のさまざまな亜型により生成されるタンパク質神経毒素である。傷のない皮膚に浸透することができず、ボツリヌス菌毒素は、その影響を及ぼすためには、外傷、摂取、または吸入を必要とする。大循環へのアクセスを得ると、ボツリヌス菌毒素は、神経筋接合部における、および自律神経系中の、末梢コリン作用性神経末端（節前交感神経および副交感神経、節後副交感神経の神経末端）と、極度に高い親和性により結合する。いったんターゲットの細胞に入ると、毒素は、アセチルコリン（ＡＣｈ）のエクソサイトーシス（放出）に不可欠な亜鉛依存性エンドプロテアーゼ、切断ポリペプチドとして作用する。ボツリヌス菌毒素は、コリン作動性ニューロンに対して非常に選択的であり、かつ、長く続き、臨床的に重大な反応が数ヶ月から１年まで続くかもしれない。

ボツリヌス菌毒素の影響に関する人間のデータは、（摂取される）食品由来および外傷曝露のケースから主として生じる。ボツリヌス中毒の典型的な臨床的特徴（ボツリヌス菌曝露により引き起こされる病気）は、対称脳神経障害（すなわち、下垂症［眼瞼下垂］、弱体化した顎の締め付け、構音障害［言語障害］、および嚥下障害［嚥下困難］）、複視（二重視）または視覚のぼけ、末梢筋力低下、呼吸運動障害、および胃腸障害（吐き気および嘔吐）である。さらに、瞳孔の光反射が一般的に低下するか、または存在しなくなり、瞳孔は拡張（散瞳）される。時間とともに、末梢筋力低下は、弛緩性筋麻痺に進行し、呼吸筋麻痺から死がもたらされる。生物テロリストまたは軍隊に関して、ボツリヌス菌毒素の使用はほとんど公表されていないが、（食品由来の、またはエアロゾル化された）このような攻撃は、曝露後１２ないし７２時間に、類似の主症状をもたらすと信じられている。吸入曝露のケースにおいては、臨床所見は同じであるが、胃腸症状は、おそらく存在しない。ボツリヌス菌毒素への曝露に対する、主な眼のバイオマーカーは、光の変化に応じた瞳孔の運動である。

本例は、特許請求の範囲に記載されたデバイスを利用して、有機リン酸エステル、シアン化物、一酸化炭素、およびボツリヌス菌毒素、への曝露を決定する方法を提供する。眼の画像が、上述したように取り込まれる。画像は、診断アルゴリズムの使用を通して分析され、上述した眼の特性の自動検出と自動化とが完成される。

外眼部アルゴリズム
外眼部（瞳孔）アルゴリズムは、瞳孔のサイズを正確に測定する。瞳孔は最初に、本発明のデバイスにより取り込まれる画像内で隔離されなければならない。瞳孔サイズ（エリア）が次に決定される。瞳孔は、眼の最も暗い部分であることから、画像は、平均色に基づいてスレッシュホールドされる。いったん平均が取得されると、平均より大きい点は白にされ、残りの画像が、縁に対して、走査され、変更されない。直接最小正方形適合方法を使用して、瞳孔エリアが近似の楕円に適合され、近似の楕円のｘおよびｙ半径が次に、瞳孔の表面積を計算するために用いられる。ガウスフィルタが、色のスレッシュホールドをした後に適用される。この方法は、迅速で、正確であり、ぎざぎざの縁および画像の不完全に関して非常に寛大である。

例示的な瞳孔アルゴリズムを表２において略述する。パートＩは、特許請求の範囲に記載された眼走査計測装置およびマッピング予備光画像から瞳孔画像を獲得することを伴う。パートＩＩは、第１の瞳孔画像の分析を伴う。パートＩＩＩは、第２のおよびその後の画像の分析を伴う。

例示的な瞳孔アルゴリズムは、図９ａないし９ｃ中で図示したフローチャートにより要約される。

内眼部アルゴリズム
内眼部（ここでは眼底とも呼ぶ）アルゴリズムの基本機能は、眼の血管を探し、それらのタイプ（動脈または静脈）を決定し、次に各タイプの平均の画素の色を測定することを伴う。人間において、ランダムに見える（完全にそうではないが）パターンを生成する別個の血管により、血管は、視神経円板からすべての方向に放射状に伸びる。本発明のアルゴリズムにより測定される特性のいくつかは、瞳孔の縁の検出と、瞳孔の光反射の分析と、眼底の血管系の評価とを含む。アルゴリズムは、特定の特徴の認識および評価のために設計されている。

眼底アルゴリズムの例を表３において略述する。

例示的な眼底アルゴリズムは、図９ａないし９ｃ中で図示したフローチャートにより要約してもよい。

いったん、最初の分析が上記のアルゴリズムにより完成すると、さらなる分類をデータに対して実行してもよい。患者から取られる眼の画像から抽出されるデータは、同様の条件の下にある正常の眼と容易に比較でき、同様の条件の下にある正常の眼もまた、特許請求の範囲に記載されたアルゴリズムにより分析されている。図４を参照。眼の特性に対する標準を、検査される各対象に対して確立してもよく、または、異なる母集団および副母集団に対して設定してもよい。対象の定量化される眼のデータは、彼のまたは彼女の個人の標準値と比較してもよく（図５）、または、対象が属する母集団に対して確立される平均値と比較できる（図６）。

本発明は、上述した実施形態に限定されないが、以下の特許請求の範囲内のありとあらゆる実施形態を含むことを理解すべきである。

Claims (26)

1. 眼の画像を獲得する非侵襲性のデバイスにおいて、
   ａ）１つ以上の発光ダイオード（ＬＥＤ）とレンズとを備える光学アセンブリと、
   ｂ）チップ電荷結合素子（ＣＣＤ）と、
   ｃ）前記光学アセンブリの焦点を合わせる線形アクティベータと、
   ｄ）トグルスイッチアクティベータとを具備するデバイス。
2. 前記ＬＥＤは、可視光と近赤外光とに対応する波長で光を放射する請求項１記載のデバイス。
3. 前記デバイスは、据え置き型である請求項１記載のデバイス。
4. 前記デバイスは、携帯型である請求項１記載のデバイス。
5. 前記デバイスは、手持ち型である請求項１記載のデバイス。
6. 発光ダイオード（ＬＥＤ）ディスプレイスクリーンをさらに具備する請求項１記載のデバイス。
7. 前記ＬＥＤディスプレイスクリーンは、ユーザ入力を可能にする請求項６記載のデバイス。
8. 対象から眼の画像を獲得する非侵襲性の方法において、
   請求項１のデバイスにより、前記眼の画像を獲得することを含む方法。
9. 前記ＬＥＤは、白色光と近赤外光とに対応する波長で光を放射する請求項８記載の方法。
10. 前記デバイスは、据え置き型である請求項８記載の方法。
11. 前記デバイスは、携帯型である請求項８記載の方法。
12. 前記デバイスは、手持ち型である請求項８記載の方法。
13. 発光ダイオードディスプレイスクリーンをさらに具備する請求項８記載のデバイス。
14. 前記ＬＥＤディスプレイスクリーンは、ユーザ入力を可能にする請求項１３記載のデバイス。
15. 対象における病的状態を診断する非侵襲性の方法において、
    ａ）請求項８の方法にしたがって、１つ以上の眼の特性を獲得し、処理し、抽出することと、
    ｂ）前記眼の特性と、病的状態でない母集団から取得される、標準的な眼の特性のデータベースとを比較することとを含み、
    前記対象の眼の特性と、前記標準的な眼の特性のデータベースとの間の相違は、前記対象の眼の特性における異常を示し、
    ステップａ）ないしｂ）のいずれもが、アルゴリズムの制御の下で実行される方法。
16. 前記病的状態は、有機リン酸エステルの神経ガス、シアン化合物、一酸化炭素、およびボツリヌス菌毒素、への曝露から成るグループから選択される請求項１５記載の方法。
17. 前記アルゴリズムは、上述した通りである請求項１５記載の方法。
18. 対象における病的状態の進行を決定する非侵襲性の方法において、
    ａ）請求項８の方法にしたがって、第１の眼の特性を獲得し、処理し、抽出することと、
    ｂ）請求項８の方法にしたがって、第２の眼の特性を獲得し、処理し、抽出することと、
    ｃ）前記第１の眼の特性と、前記第２の眼の特性とを比較することとを含み、
    前記第１の眼の特性および前記第２の眼の特性は、ある期間にわたって、順次、獲得され、処理され、抽出され、
    前記眼の特性における相違は、前記対象における病的状態ステータスの相対変化を示し、
    ステップａ）ないしｃ）のいずれもが、アルゴリズムの制御の下で実行される方法。
19. 前記病的状態は、有機リン酸エステルの神経ガス、シアン化合物、一酸化炭素、およびボツリヌス菌毒素、への曝露から成るグループから選択される請求項１８記載の方法。
20. 前記アルゴリズムは、上述した通りである請求項１８記載の方法。
21. 対象における病的状態を診断する非侵襲性の方法において、
    ａ）請求項１のデバイスにより、１つ以上の眼の画像を獲得することと、
    ｂ）前記眼の画像を処理することと、
    ｃ）前記眼の画像から１つ以上の眼の特性を抽出することと、
    ｄ）前記眼の特性を分類することとを含み、
    ステップａ）ないしｄ）のいずれもが、アルゴリズムの制御の下で実行される方法。
22. 前記病的状態は、有機リン酸エステルの神経ガス、シアン化合物、一酸化炭素、およびボツリヌス菌毒素、への曝露から成るグループから選択される請求項２１記載の方法。
23. 前記アルゴリズムは、上述した通りである請求項２１記載の方法。
24. 対象における病的状態を診断する非侵襲性の方法において、
    ｃ）請求項８の方法にしたがって、１つ以上の眼の特性を獲得し、処理し、抽出することと、
    ｄ）前記眼の特性と、病的状態でない母集団から取得される、標準的な眼の特性のデータベースとを比較することとを含み、
    前記対象の眼の特性と、前記標準的な眼の特性のデータベースとの間の相違は、前記対象の眼の特性における異常を示し、
    ステップａ）ないしｄ）のいずれもが、アルゴリズムの制御の下で実行される方法。
25. 前記病的状態は、有機リン酸エステルの神経ガス、シアン化合物、一酸化炭素、およびボツリヌス菌毒素、への曝露から成るグループから選択される請求項２４記載の方法。
26. 前記アルゴリズムは、上述した通りである請求項２４記載の方法。

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