CN103282765A - 用于关联的组织的光学分析的设备 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于确定指示关联的组织116的组织类型的参数的设备100和方法以及计算机程序。特别是，本发明涉及一种设备100，包括：分光计102，所述分光计包括光源104和布置为测量光学谱的探测器106、108。这使得能够确定指示胆汁浓度的第一参数。因为本发明的发明人已经洞察了胆汁浓度可以用作用于不同组织类型的辨别特征，所以该设备布置为基于胆汁浓度来确定指示组织类型的第二参数。根据特定实施例，设备还包括介入装置112。

Description

用于关联的组织的光学分析的设备

技术领域

本发明涉及用于关联的组织的光学分析的设备，并且更具体地，涉及用于确定指示关联的组织的组织类型的参数的设备、方法和计算机程序。

背景技术

在包括关联的结构的肿瘤外科和肝癌处置领域的介入期间，能够从正常组织辨别病态组织以便例如确保对正确的位置执行处置是重要的。并且在外科手术的情况下，例如在胆囊切除术期间，从动脉和静脉辨别胆管对于引导外科手术是重要的。虽然血液含量的差异将可能提供辨别肝脏器官的某些结构的可能性，但是例如在肝癌早期，它们不总是足够的。能够有助于辨别肝脏器官的某些结构的设备将是有益的。

US7419483公开了外科引流管（surgical drain），该引流管具有至少一个传感器，用于监控和/或记录解剖部位或从放置外科引流管的部位发出的流体的状况。系统也可以包括外科引流管的变体，以改善待监控的解剖部位附近的稳定性或固定化。系统可能相当复杂，因为其包括外科引流管的变体，来改善待监控的解剖部位附近的稳定性或固定化。

因此，用于确定指示关联的组织的组织类型的参数的改善的设备将是有益的，并且特别是，更简单和可靠的设备将是有益的。

发明内容

特别是，提供用于确定指示关联的组织的组织类型的参数并解决现有技术的上述问题的简单、有效和通用的设备、方法和计算机程序可以看作是本发明的目的。

本发明的另一目的是提供对现有技术的替代。

从而，通过提供一种用于关联的组织的光学分析的设备，意图在本发明的第一方面获得上述目的和数个其它目的，所述设备包括：

-分光计，用于获得表示所述关联的组织的光学谱的测得的数据，所述分光计包括：

-光源，以及

-光学探测器，以及

-处理器，布置为

-接收所述测得的数据，

-根据所述测得的数据来确定指示所述关联的组织中的胆汁浓度的第一参数，以及

-根据所述第一参数来确定指示组织类型的第二参数。

本发明特别是，但不排它地，对于获得用于关联的组织的光学分析的简单和可靠的设备是有利的。该设备可以认为是简单的，因为其使得能够取得表示光学谱的测得的数据，并且此外，使得能够从测得的数据提取信息，用于分配参数给关联的组织。本发明基于本发明人的洞察：关联的组织中的胆汁浓度可以用作辨别特征，诸如在组织类型之间进行辨别。当提到组织类型之间的辨别时，应当理解，该辨别可以包括组织结构之间的辨别，诸如胆管、血管、以及围绕组织之间的辨别。为了防止胆囊切除术期间胆管损伤，这可以是相关的。还应当理解，该辨别可以包括组织状况之间的辨别，诸如发育异常组织与正常组织之间的辨别，诸如正常组织与肿瘤组织之间的辨别。为确保肿瘤学领域的处置是在正确的位置执行，这可以是相关的。例如，肝脏中的小的肿瘤损伤的消融需要消融针的尖端的精确的放置。由例如X射线或超声进行的图像引导能够提供有价值的反馈，但是这些导航措施不提供来自针的尖端的实时组织反馈。这使得利用这些技术瞄准小的损伤困难。本发明的另一优点可以是其使得能够在组织类型之间进行更可靠的辨别，因为其使得能够辨别并使用新的辨别特征，即胆汁浓度。本发明提供针对技术问题的技术方案，并且可以有助于医生实施诊断或处置患者。

胆汁理解为纯的人胆汁。当提到胆汁浓度时，应当理解，胆汁浓度是相对于人胆汁测得的。换句话说，纯人胆汁是我们的基准。因此，100vol％胆汁意指纯的人胆汁。在特定实施例中，以体积百分比（vol％）度量胆汁。在一个实施例中，胆汁理解为纯的人胆汁，并且该纯的人胆汁的光学性质是对人胆汁的一个或多个样品测得的。在另一实施例中，胆汁理解为纯的人胆汁，并且从关于胆汁的领域的知识确定该纯的人胆汁的光学性质，该知识诸如是例如能够从以下参考文献获得的：“Analysis of the opticalproperties of bile”，Francesco Baldini,Paolo Bechi,Fabio Cianchi,Alida Falai,Claudia Fiorillo,Paolo Nassi in Journal of Biomedical Optics5(3),321–329(2000年7月)，于此通过引用并入了该参考文献的全部。

光宽泛地视为包括包括可见、紫外（UV）、近红外（NIR）、红外（IR）、x射线的波长区间的电磁辐射。术语光学（optical）理解为与光相关的。

光学谱理解为与多个光波长相关的信息，诸如对多个光波长给出的强度参数、吸收参数、散射参数、或透射参数。连续谱表示谱信息，但是还应当理解，与离散波长处的光相关的信息可以描绘光学谱。

如本领域通常那样地理解分光计。应当理解，分光计包括用于选择波长的构件，诸如透射滤光器或光栅。替代地，可以使用波长特定的光源，诸如发光二极管或激光器，或者可以使用波长特定的光学探测器。可以在系统中的不同地方进行谱过滤，例如，其可以在第二光源与介入装置之间进行，其可以在介入装置中进行，或者其可以在介入装置与光学探测器之间进行。

介入装置在本领域是公知的，并且可以包括内窥镜、导管、活检针的任意之一。

本发明还能够用于肿瘤学领域，或组织类型的确定相关的其它健康护理应用。

该设备可以应用于实时内部操作针定位和消融监控以改善消融效率和无疾病残存物。

在本发明的实施例中，提供了用于关联的组织的光学分析的设备，其中，处理器还布置为基于测得的数据来确定散射参数。这个的可能的优点可以是确定散射参数使得考虑散射参数成为可能。例如，如果样品中存在散射，则用于解开（disentangling）来自样品中的诸如发色团的不同光学有效（active）组分的贡献的算法可能不能够正确地解开贡献并正确地量化组分，除非算法确定散射参数并对其进行考虑。

在本发明的实施例中，提供了用于关联的组织的光学分析的设备，所述设备还包括介入装置，所述介入装置包括：

-第一引导部，用于将光子从所述光源引导至所述介入装置的远端上的离开位置，所述光子可从所述离开位置发射，以及

-第二引导部，用于将光子从所述介入装置的所述远端上的进入位置引导至所述光学探测器。

在一个实施例中，第一引导部和第二引导部可以是同一个引导部。在另一实施例中，第一引导部和第二引导部可以是空间上彼此隔开的两个独立的引导部。第一和第二引导部理解为光引导部，诸如光学纤维，诸如光学波导。

在本发明的实施例中，提供了用于关联的组织的光学分析的设备，其中离开位置和进入位置是空间上分开的并且空间上取向为使得，一旦与关联的组织相邻地安置介入装置的远端，就可从可在进入位置收集的光子获得关联的组织的区域的平均谱信息。这个的优点是在离开位置发射并在进入位置收集的光子可以在介入装置的外面，诸如在关联的组织中，行进了一距离。

在本发明的实施例中，提供了还包括以下任意之一的设备：用于提供治疗光的光源和/或超声单元。提供治疗光源的可能的优点是其使得能够使用光进行治疗。提供超声单元的优点可以是其使得能够进行消融，诸如射频消融或成像。

在本发明的实施例中，提供了一种设备，其中，离开离开位置的光子是未聚焦的。这个的可能的优点是，归因于散焦，在关联的组织的较宽的区域上划分能量，并且结果，存在较小的损伤相邻样品的风险。

在本发明的实施例中，提供了一种设备，其中，该设备还包括数据库，该数据库可操作地连接至处理器。这个的优点可以是，处理器可以访问存储在数据库中的数据，该数据可以对于根据数据测得的数据来确定指示所述关联的组织中的胆汁浓度的第一参数，以及根据第一参数来确定指示组织类型的第二参数，是有益的。

在本发明的另外的实施例中，提供了一种设备，其中，数据库包括表示光学谱的预定数据。将表示光学谱的预定数据存储在数据库中可以对于根据测得的数据来确定指示所述关联的组织中的胆汁浓度的第一参数，以及根据第一参数来确定表示组织类型的第二参数可以是有益的。预定数据可以是表示组织类型的谱，或者预定数据可以表示关联的组织中预期的发色团的光学谱，这可以是有用的，例如作为数学模型中的输入参数。

在本发明的另外的实施例中，提供了一种设备，其中，预定的数据表示人胆汁的光学谱。这例如对于解开对来自不同发色团的测得的数据的贡献可以是有益的。这对于使得能够确定关联的组织中的胆汁浓度的定量估计也可以是有益的。

根据本发明的第二方面，本发明还涉及用于关联的组织的光学分析的方法，该方法包括以下步骤：

-接收表示所述关联的组织的光学谱的数据，

-基于所述测得的数据来确定第一参数，所述第一参数指示胆汁浓度，以及

-基于所述第一参数来确定第二参数，所述第二参数指示组织类型。

该方法不需要与患者身体的相互作用，或医学从业者的投入。

在一个实施例中，提供了用于关联的组织的光学分析的方法，其中，所述第一参数的所述确定包括将所述测得的数据拟合至数学模型。数学模型在当前背景中理解为理论表达式，该表达式对于对光学谱具有影响的给定组输入参数，例如，存在的发色团的量和散射量可以作为表示光学谱的产量数据输出。拟合理解为调整输入参数，以最小化测量的光学谱与理论给定的光学谱之间的差异的过程。拟合的优点是拟合可以用于定量估计输入参数。

在一个实施例中，提供了用于关联的组织的光学分析的方法，其中第一参数的确定包括以下任意之一：

-访问包括预定光学谱的查找表，以及

-执行多变量分析。

预定光学谱可以包括诸如通过数学模型理论上计算的谱，或对仿真（phantom）测得的谱，仿真诸如是通过混合预期存在于关联的组织中的组分而制备的样品。多变量分析在本领域是公知的，并且理解为包括主成分分析（PCA）和最小平方辨别方法。

在一个实施例中，提供了用于关联的组织的光学分析的方法，该方法还包括以下步骤：

-确定胆绿素浓度与胆红素浓度之间的比。

这个的优点可以是胆绿素浓度与胆红素浓度之间的比可以用作第二参数的确定中的输入，就诸如确定的精度的确定的质量来说，这可以改善第二参数的确定。

在一个实施例中，提供了一种用于关联的组织的光学分析的方法，该方法还包括以下步骤：

-确定胆固醇浓度。

在一个实施例中，关于红外中的光学吸收的信息用于估计存在于胆汁中的胆固醇含量。胆汁盐与胆固醇的比可以与待发展胆结石的倾向相关联，从而胆固醇的估计在这方面可以是有价值的，例如，当通过安置于胆管中的导管以最小侵入方式进行时。

根据本发明的第三方面，本发明还涉及一种计算机程序产品，该计算机程序产品适于使得包括至少一个计算机的计算机系统能够操作布置为执行根据本发明的第二方面的所述的方法的处理器，所述至少一个计算机具有与其关联的数据存储模块。

本发明的第一、第二和第三方面均可以与任何其它方面组合。本发明的这些和其它方面根据以下描述的实施例将是明显的，并且将参照以下实施例描述本发明的这些和其它方面。

附图说明

现在将关于附图更详细地描述根据本发明的用于确定指示关联的组织的组织类型的参数的设备、方法和计算机程序。该图示出了实施本发明的一种方式并且不视为限制落入所附权利要求集的范围内的其它可能的实施例。

图1示出了根据本发明的实施例的设备的图解描绘；

图2示出了根据本发明的实施例的介入装置；

图3示出了来自氧合血红蛋白（Hb）、去氧血红蛋白（HbO2）、水和脂质的发色团的吸收系数作为波长的函数的图示；

图4示出了胆汁、氧合血红蛋白（Hb）和去氧血红蛋白（HbO2）的吸收系数的谱；

图5示出了来自正常体外（ex vivo）组织的反射率测量结果和模型中具有胆汁的对应拟合；

图6示出了来自转移（metastatic）体外组织的反射率测量结果和模型中具有胆汁的拟合；

图7示出了来自正常和癌变部位的反射率测量结果以及它们的对应拟合；

图8是根据本发明的方法的流程图。

具体实施方式

图1示出了根据本发明的实施例的设备的图解描绘，该设备包括：分光计102，包括光源104、第一光学探测器106、可选第二光学探测器108；和介入装置112，其中，介入装置112具有一个或多个引导部，诸如光学元件，诸如光学波导，引导部能够将来自光源104的光引导至介入装置的远端以在介入装置的远端发出光，并且还能够将自介入装置的远端的回来的光引导至第一光学探测器106和/或第二光学探测器108。光引导部使得光能够进入关联的组织116，诸如肝脏组织，并且光引导部还使得光能够离开关联的组织以被收集和导引至光学探测器。设备从而使得能够取得表示关联的组织116的光学谱的测得数据。光学探测器106、108可以受到处理器110的控制，以获取测得数据。处理器可以访问数据库14。在具体实施例中，设备还布置为访问数据库114，其中，数据库包括关于各种组织类型的信息，并识别样品最有可能包括哪种组织类型或哪些组织类型，并且其中，识别基于第二参数。其优点是可以这样获得关于组织类型的有价值的信息。

图2示出了介入装置112的实施例的透视图示例，该介入装置包括：第一引导部、第二引导部和第三引导部。该图示出了第一引导部的远端上的离开位置218、第二引导部的远端上的进入位置220、以及第三引导部的远端上的进入位置222。图样不是按比例的。第一、第二和第三引导部理解为光引导部，诸如光纤，诸如光学波导。

在具体实施例中，设备包括：具有嵌入式快门的卤素宽带光源的形式的光源104；具有三个引导部的介入装置112和能够分辨不同波长区中的光的两个光学探测器106、108，不同波长区诸如分别基本在波长谱的可见和红外区中，诸如分别从400nm至1100nm和从800nm至1700nm。设备还可以包括滤光器，该滤光器拒绝465nm以下的波长的光，并且该滤光器可以安装在光学探测器106、108前面以拒绝光学测探测器处的二阶光。介入装置112具有连接至光源的第一引导部、连接至第一光学探测器106的第二引导部以及连接至第二光学探测器108的第三引导部。第一（发射）引导部与第二（收集）引导部和第三（收集）波导中的任一个之间的中心-中心距离间隔可以在毫米范围，诸如至少1mm，诸如至少2mm，诸如2.48mm。所有引导部可以是芯直径在微米范围的低OH光纤，诸如200微米的芯直径。包含低OH的光纤，有时也称作VIS-NIR光纤，典型地适合用于光学谱的可见（VIS）和近红外（NIR）部分。

在特定实施例中，漫反射分光术用于获得表示光学谱的测得数据。虽然描述了漫反射分光术来提取组织性质，但是也能够设想其它光学方法，诸如荧光分光术测量、采用多个光学纤维的漫射光学X线断层摄影术、差分路径长度分光术、或拉曼分光术。

能够以各种方式执行光学谱的测量，诸如借助于光学路径的不同位置的各种滤光系统、发射不同波长段的一个或多个光源、或针对不同波长段的探测器。这理解为本领域技术人员所公知的。以不同调制频率在光源处调制各种波长段并且在探测器处对这些波长进行解调是可能的（此技术描述于公开的专利申请WO2009/153719中，于此通过引用并入了该专利公开的全部）。能够不脱离本发明的范围设想各种其它变体，例如使用一个以上的探测器或使用具有不同波长段的一个以上的光源，诸如发光二极管（LED）或激光光源。

图3示出了来自去氧血红蛋白（Hb）324、氧合血红蛋白（HbO2）326、水328和脂质330的发色团的吸收系数作为波长的函数的图示。需要注意，血液在可见范围的吸收中占优势，而水和脂质在近红外范围占优势。当存在包含胆汁的结构时，谱也将受到胆汁的影响。图示在其第一水平轴上具有以纳米（nm）给出的波长（λ，拉姆达（lambda）），并且在其第二竖直轴上具有以厘米的倒数（1/cm）给出的吸收系数μ_a（mu_a）。

图4示出了胆汁332、去氧血红蛋白（Hb）324和氧合血红蛋白（HbO2）326的吸收系数的谱的图示。胆汁332在600nm处具有局部吸收最大值并且在500nm以下具有另一局部最大值。所示的胆汁326的谱由本发明人测量。图示在其第一水平轴上具有以纳米（nm）给出的波长（λ，拉姆达），并且在其第二竖直轴上具有以任意单位（a.u.）给出的标准化吸收（A）。如图4中所示，假定在胆汁的主要吸收所在的550与700nm之间，去氧血红蛋白比氧合血红蛋白具有更高的吸收，则无胆汁的拟合模型以增加的去氧血红蛋白补偿余差（residual），导致较高血液体积。因而，去氧血红蛋白的观测的758nm吸收峰存在于图5的拟合曲线中，而不存在于图5的测量曲线中，其中没有在模型中考虑胆汁。在一定程度上，米氏（Mie）斜率和米氏-瑞利折射也改变，而约化散射（reduced scattering）幅度保持不变。

图5示出了具有来自正常体外肝脏组织的反射率测量结果（点曲线）534及模型中没有胆汁的其拟合（实线曲线）536、以及对应的95％的置信界限538。图示在其第一水平轴上具有以纳米（nm）给出的波长（λ，拉姆达），并且在其第二竖直轴上具有以任意单位（a.u.）给出的强度（I）。根据本发明人执行的详细分析，已经发现血液不能解释的测得谱中的所有特征。结果，已经发现存在迄今没有得到解释的损失的发色团。图5示出了当仅并入血液时，脱氧血红蛋白（deoxyhaemoglobin）受到了过高的估计，这能够从由虚圆539标记的758nm附近的脱氧血红蛋白中的区别特征导出。此特征存在于拟合谱中，而在实际测得谱中不存在这个。本发明的发明人已经洞察到此差异由胆汁的吸收引起。图6示出了具有来自转移体外肝脏组织的反射率测量结果（点曲线）534及模型中有胆汁的其拟合（实线曲线）536、以及对应的95％的置信界限538。图示在其第一水平轴上具有以纳米（nm）给出的波长（λ，拉姆达），并且在其第二竖直轴上具有以任意单位（a.u.）给出的强度（I）。图4中示出了来自人胆汁的吸收系数，暴露了与血液的血红蛋白相比，在650nm附近有强的吸收。比较描述的没有考虑胆汁和考虑了胆汁的拟合结果（拟合谱的方法描述于以下参考文献中：R.Nachabé,B.H.W Hendriks,A.E.Desjardins,M.van der voort,M.B.van derMark和H.J.C.M.Sterenborg,“Estimation of lipid and water concentrations inscattering media with diffuse optical spectroscopy from900to1600nm”,J.Biomed.Opt.15,037015,2010，于此通过引用并入了该参考文献，并且以下将该参考文献称为Nachabé2010）清楚地表明，通过考虑胆汁，拟合结果与测得谱之间的一致性得到了显著改善。

图7示出了具有来自正常部位的反射率测量结果740和对应的拟合742的图示。来自正常部位的反射率测量结果和对应的拟合示于图示的上部。图7还示出了具有来自癌变部位的反射率测量结果744和对应的拟合746的图示。来自癌变部位的反射率测量结果和对应的拟合示于图示的下部。图7示出了来自健康和转移肝脏组织的典型谱与它们对应的拟合曲线。两个典型的谱之间的主要差异示出了估计的参数中的差异。图示在其第一水平轴上具有以纳米（nm）给出的波长（λ，拉姆达），并且在其第二竖直轴上具有以任意单位（a.u.）给出的强度（I）。

对于漫反射率，已经研发了能够用于根据漫反射率谱来推导诸如不同组织发色团、水、脂质、胶原质和弹性蛋白的散射系数和吸收系数的光学组织性质的算法，发色团例如是血红蛋白、氧合血红蛋白。这些性质可以在正常与病态组织之间不同。更详细地，能够如下描述该算法。将通过利用用于反射分光术的解析推导的公式来执行谱拟合（见Nachabé2010）。此反射率分布R由以下公式给出：

$R\left(\mathrm{\ρ}\right)={\∫}_0^{\∞}R(\mathrm{\ρ},z_0)\mathrm{\δ}(z_0-\frac{1}{{\mathrm{\μ}}_t^{\′}})d{z}_0$

$=\frac{a^{\′}}{4\mathrm{\π}}[\frac{1}{{\mathrm{\μ}}_t^{\′}}({\mathrm{\μ}}_{\mathrm{eff}}+\frac{1}{\widetilde{r_1}})\frac{e^{{-\mathrm{\μ}}_{\mathrm{eff}}\widetilde{r_1}}}{{\widetilde{r_1}}^2}+(\frac{1}{{\mathrm{\μ}}_t^{\′}}+2z_b)({\mathrm{\μ}}_{\mathrm{eff}}+\frac{1}{\widetilde{r_2}})\frac{e^{{-\mathrm{\μ}}_{\mathrm{eff}}\widetilde{r_2}}}{{\widetilde{r_2}}^2}]---\left(1a\right)$

其中

$\widetilde{r_1}=\sqrt{x^2+y^2+{\left(\frac{1}{{\mathrm{\μ}}_t^{\′}}\right)}^2}$

$\widetilde{r_2}=\sqrt{x^2+y^2+{(\frac{1}{{\mathrm{\μ}}_t^{\′}}+{2z}_b)}^2}$

${\mathrm{\μ}}_{\mathrm{eff}}=\sqrt{{3\mathrm{\μ}}_a\[{\mathrm{\μ}}_a+{\mathrm{\μ}}_s(1-g)\]}$

在此公式中，描述与组织的相互作用的可能性的三个宏观参数是：吸收系数μ_a（mu_a）和散射系数μ_s（mu_s），均以厘米的倒数计（cm-1）；以及为散射角的平均值余弦的g。此外，我们具有总的约化衰减系数μ_t’（mu_t’），其给出与组织的相互作用的总的机会：

${\mathrm{\μ}}_t^{\′}={\mathrm{\μ}}_a+{\mathrm{\μ}}_s(1-g)---\left(2a\right)$

返照a’为散射的可能性与相互作用的总的可能性的比

$a^{\′}={\mathrm{\μ}}_s/{\mathrm{\μ}}_t^{\′}---\left(3a\right)$

我们假定在深度z₀＝1/μ_t’处的点源并且无边界失配，因此z_b＝2/(3μ_t’)。此外，我们假定散射系数能够写为

${\mathrm{\μ}}_s^{\′}\left(\mathrm{\λ}\right)=a{\mathrm{\λ}}^{-b}---\left(4a\right)$

正常组织中的在可见和近红外范围的吸收中占优势的主要吸收组分为血液（即血红蛋白）、水和脂质。也可能在肌肉组织中存在显著浓度的肌红蛋白。在图3中，介绍了作为波长的函数的这些发色团的吸收系数。需要注意，血液在可见范围的吸收中占优势，而水和脂质在近红外范围占优势。当存在包含胆汁的结构时，谱也将受到胆汁的影响。

总的吸收系数是血液、水、脂质以及胆汁的吸收系数的线性组合（因而，对于每一种成分，图3和图4中示出的值被以其体积分数相乘）。通过拟合上述公式并使用用于散射的幂律（power law），我们能够确定血液、水、脂质和胆汁的体积分数以及散射系数。利用此方法，我们能够以能够用于辨别肝脏器官内的诸如组织结构的不同组织类型的生理参数来解释测得谱。如能够在图5-6中观察到的，胆汁对漫反射率谱的影响能够显著取决于胆汁浓度。

用于从漫反射率谱推导光学性质的另一方法是利用已经利用幻影库创建的查找表。以下参考文献描述了此途径，并且因而通过引用将其并入：Rajaram N,Nguyen TH,Tunnell JW.,“Lookup table-based inverse model fordetermining the optical of turbid media”,Journal of Biomedical Optics13(5):050501,2008。

辨别谱中的差异的另一方式是利用诸如主成分分析的多变量统计分析方法，以及使得对谱中的差异进行分类并且从而容许在组织之间进行辨别的部分最小平方辨别分析。

图8是根据跟发明的实施例的方法的流程图，该方法包括以下步骤：接收S1表示关联的组织的光学谱的测得的数据；基于测得的数据确定S2第一参数，第一参数表示胆汁浓度，其中，第一参数的确定包括以下任意之一：将测得的数据拟合至数学模型S3，访问包括预定光学谱的查找表S4，并执行多变量分析S5。该方法还包括基于第一参数确定S6第二参数，第二参数表示组织类型。该方法还包括确定S7胆绿素浓度与胆红素浓度之间的比率和确定S8胆固醇浓度的步骤。

范例

患者和肝脏组织处理

在国内审查委员会（the internal review board committee）的许可下在荷兰癌症研究所（Netherlands Cancer Institute,Nederlands Kanker Instituut）进行了体外研究。在部分肝脏切除手术后，从肝脏外科样本收集了谱。将样品从手术室送到病理学部门。在进行样品的进一步的处理之前（即，在福尔马林中固色（fixation）之前），收集关于正常和肿瘤组织的谱。为了确保测量在肿瘤位置，病理学者切开样品以暴露肿瘤。在测量部位，收集组织用于常规组织病理学。由受到良好训练的病理学者分析载片。使病理发现与光学测量相关联。

对来自14个登记的患者的肝脏组织测量了数个谱。平均地，分别从十四个健康和转移肝脏肿瘤部位中的每一个处取得了15个谱。

仪器和校准

使用先前描述的器械从不同样品收集谱（Nachabé2010）。简要地，装备包括具有嵌入式快门的卤素宽带光源、具有三根光纤的光学探头和分别能够分辨从400至1100nm和800至1700nm的光的两个分光计。拒绝465nm以下的波长的光的滤光器安装在分光计前面以在探测器处拒绝二阶光。探头具有连接至光源的光纤和连接至两个分光计的其它光纤。发射与收集光纤之间的中心-中心距离间隔为2.48mm。所有光学纤维是具有200微米的芯直径的低OH光纤。分光计受到软件控制以获取测得的数据。

校准包括数个步骤。首先，将探测器冷却至-40℃的温度。一旦温度稳定，就通过将二阶多项式拟合至来自氩和汞光源的在已知波长处具有峰值的一组原子线来执行波长校准，以将波长值分配给两个探测器的每一个像素。以下步骤包括利用白色反射率标准测量来校准系统以补偿灯发射的光的谱形状和探测器的波长相关的灵敏度。此校准步骤后面是背景测量。通过以两个分光计同时进行测量来获取每一个谱。

数学建模

使用Farrell等的模型来拟合测得的漫射光学谱（T.J.Farrel,M.S.Patterson和B.C.Wilson,“A diffusion theory model of spatially resolved,steady-state diffuse reflectance for the non-invasive determination of tissueoptical properties”,Med.Phys.19（1992）p.879-888，于此通过引用并入了该文献），其中，约化散射系数μ_s’（λ）、吸收系数μ_a（λ）以及探头尖端处光纤之间的中心-中心距离是用于模型的输入变元。使用无约束线性最小平方拟合算法在500-1600nm的波长范围上拟合谱。

波长相关的约化散射系数以双幂律表述如下：

${\mathrm{\μ}}_s^{\′}=a({\mathrm{\ρ}}_{\mathrm{MR}}{\left(\frac{\mathrm{\λ}}{{\mathrm{\λ}}_0}\right)}^{-b}+(1-{\mathrm{\ρ}}_{\mathrm{MR}}){\left(\frac{\mathrm{\λ}}{{\mathrm{\λ}}_0}\right)}^{-4})\[{\mathrm{cm}}^{-1}\]---\left(1\right)$

其中，波长λ以nm表述，并且标准化至800nm的波长值λ₀。约化散射系数表述为米氏和瑞利散射的和，其中，ρ_MR是米氏-瑞利约化散射分数，而b对应于米氏约化散射的斜率。在λ₀处的总的约化散射幅度标记为a。

我们采用较早描述的吸收系数的公式（Nachabé2010），其中，归因于血液的吸收表述为：

${\mathrm{\μ}}_a^{\mathrm{Tissue}}\left(\mathrm{\λ}\right)={\mathrm{\μ}}_a^{\mathrm{Blood}}\left(\mathrm{\λ}\right)+{\mathrm{\μ}}_a^{\mathrm{WL}}\left(\mathrm{\λ}\right)\[{\mathrm{cm}}^{-1}\]---\left(2\right)$

其中，

(λ)对应于血液的吸收，而对应于探查的组织中的水和脂质的吸收。血液相关的吸收系数由下式给出

${\mathrm{\μ}}_a^{\mathrm{Blood}}\left(\mathrm{\λ}\right)=C\left(\mathrm{\λ}\right)v_{\mathrm{Blood}}\[S_t{O}_2{\mathrm{\μ}}_a^{\mathrm{Hb}{O}_2}\left(\mathrm{\λ}\right)+(1-S_t{O}_2){\mathrm{\μ}}_a^{\mathrm{Hb}}\left(\mathrm{\λ}\right)\]\[c{m}^{-1}\]---\left(3\right)$

其中，

和

分别是氧合血红蛋白HbO₂和去氧血红蛋白Hb的吸收系数。参数v_Blood对应于整个血液中150mg/mL的血红蛋白的浓度的血液体积分数并且S_tO₂对应于探查的体积中血液的氧饱和度。因子C是称之为脉管（vessel）封装因子的波长相关的校正因子，并且由下式给出

$C\left(\mathrm{\λ}\right)=\frac{1-\exp (-2R\[S_t{O}_2{\mathrm{\μ}}_a^{\mathrm{Hb}{O}_2}\left(\mathrm{\λ}\right)+(1-S_t{O}_2){\mathrm{\μ}}_a^{\mathrm{Hb}}\left(\mathrm{\λ}\right)\])}{2R\[S_t{O}_2{\mathrm{\μ}}_a^{\mathrm{Hb}{O}_2}\left(\mathrm{\λ}\right)+(1-S_t{O}_2){\mathrm{\μ}}_a^{\mathrm{Hb}}\left(\mathrm{\λ}\right)\]}---\left(4\right)$

R为以cm表述的平均脉管半径，然而在整个此文中，其值将以微米叙述。归因于测得的组织中的水和脂质的存在的吸收定义为

${\mathrm{\μ}}_a^{\mathrm{WL}}\left(\mathrm{\λ}\right)=v_{\mathrm{WL}}[\mathrm{\α}{\mathrm{\μ}}_a^{\mathrm{Lipid}}\left(\mathrm{\λ}\right)+(1-\mathrm{\α}){\mathrm{\μ}}_a^{H_{2}O}\left(\mathrm{\λ}\right)]\left[{\mathrm{cm}}^{-1}\right]---\left(5\right)$

和分别是水和脂质的吸收系数。参数v_WL和α分别对应于组织中水及脂质的总的体积分数和此体积中的脂质分数。如等式（5）中描述那样描述归因于水和脂质的吸收而不是将其描述为通过对应的体积分数独立加权的水和脂质的吸收的和的优点是v_WL和α之间的协方差比水与脂质的体积分数之间的小（见文献“Estimation of biological chromophoresusing diffuse optical spectroscopy:benefit of extending the UV-VIS wavelengthrange to include1000to1600nm”,Rami Nachabé,Benno H.W.Hendriks,Marjolein van der Voort,Adrien E.Desjardins和Henricus J.C.M.Sterenborg,Biomedical Optics Express,Vol.1,Issue5,pp.1432-1442(2010)，于此通过引用并入了该文献）。然而，遍及此范例，然后将vWL和α转换为水和脂质分数并且由于它们的临床相关性而如此叙述。

通过将胆汁的吸收的贡献并入等式（2）以使得总的吸收如下表述来考虑胆汁的吸收：

${\mathrm{\μ}}_a^{\mathrm{Total}}\left(\mathrm{\λ}\right)={\mathrm{\μ}}_a^{\mathrm{Tissue}}\left(\mathrm{\μ}\right)+\left(\mathrm{\λ}\right)+v_{\mathrm{Bile}}{\mathrm{\μ}}_a^{\mathrm{Bile}}\left(\mathrm{\λ}\right)\left[{\mathrm{cm}}^{-1}\right]---\left(6\right)$

其中，v_Bile和

分别是胆汁的体积分数和吸收系数。通过测量来自经历胆囊切除手术的患者的新鲜胆汁来获得吸收系数。将胆汁灌入不同厚度的吸收池中并且以1nm的分辨率在分光摄影仪（spectrophotograph）中测量光学透射率（Lambda900Spectrometer，Perkin Elmer）。图4示出了胆汁、氧合血红蛋白和去氧血红蛋白的吸收系数。胆汁在600nm处具有局部吸收最大值并在500nm以下具有另外的局部最大值。

根据获取的谱，确定以下参数：a、b、ρ_MR、R、v_Blood、S_tO₂、v_WL、α和v_Bile。对于这些拟合参数中的每一个，对于0.05的临界值根据协方差矩阵的对角线的方根计算置信区间。执行统计F检验（F-test）以评估将胆汁增加至模型时的改进。F检验基于分析具有和不具有胆汁吸收成分的模型的平方和之间的差异。根据执行拟合的波长范围上的测得的数据点的数目和对于具有和不具有胆汁成分的模型的拟合参数的数目，计算F比（F-ratio），能够根据F比提取p值。如果p值小于特定显著性水平（典型地0.05），则具有胆汁成分的模型导致测得的谱的较好的描述。使用KruskalWallis非参数检验以由计算的p值确定的显著性来执行根据正常和肿瘤测量估计的参数的统计比较。

结果

施加于健康肝脏测量的数学模型

图5示出了正常肝脏样品的从500至1600nm的谱（点曲线534）、未增加胆汁成分至模型的对应的拟合曲线（实线536）以及95％的置信界限（虚曲线538）。从模型获得的参数是v_Blood=4.4±0.3%、S_tO₂=22±8%、R=76±13μm、v_WL=91±2%、α=17±2%和800nm处19±4%的米氏-瑞利分数时14.2±0.3cm^-1的约化散射幅度。当研究余差和置信界限时，在758nm的去氧血红蛋白峰值附近观察到了测量和拟合曲线之间的大的偏差。

增加胆汁至模型，758nm附近的大的偏差显著减小了，而置信界限在500与1000nm之间变窄。发现了以下估计值：v_Bile=3.9±0.7%、v_Blood=3.5±0.3%、S_tO₂=37±8%、R=56±13μm、v_WL=93±2%、α=19±1%和800nm处25±7%的米氏-瑞利分数时14.5±0.3cm^-1的约化散射幅度。与没有胆汁的模型的结果相比，氧饱和度水平较高，表示胆汁吸收受到去氧血红蛋白的补偿。能够从表I的结果推导相同的观察结果，表I比较从对14个正常人肝脏组织样品测得的所有谱获得的参数的平均和标准偏差。

为了评估是否将胆汁吸收系数增加至模型确实对应于损失的吸收体，将统计F检验施加至在肝脏中的健康部位处获取的所有测得的数据。根据F比，得出增加胆汁成分是否改善拟合程序的结论是可能的。如果F比接近1，则没有胆汁的模型是最佳模型，然而，如果它们大于1，则存在两种可能性。具有胆汁的模型是描述测得的数据的最佳模型，或者具有胆汁的模型是最佳模型，然而测量中的噪声导致具有胆汁的模型有较小的余差（residual）。为了知道两个模型中的哪一个最佳地描述测得的数据，根据F比计算p值。总共，95％的测得的数据示出了具有胆汁的模型最佳地描述了具有0.05以下的p值的测得的谱。

健康和癌变组织的测得数据集的比较

图7示出了来自健康和转移肝脏组织的典型的谱及对应的拟合曲线。两个典型的谱之间的主要差异示出了估计的参数中的差异。根据图7中描绘的典型的转移组织测量，估计的参数和对应的置信区间是v_Bile=0±0%、v_Blood=1.5±0.1%、S_tO₂=3±5%、R=31±3μm、v_WL=101±2%、α=10±1%和800nm处76±4%的米氏-瑞利分数时9.8±0.3cm^-1的约化散射幅度。

附属于说明书的表I（附件1）示出了考虑了胆汁的正常肝脏组织的拟合结果。测得的数据源自针对14个不同的人肝脏样品对正常肝脏组织测得的漫反射率谱。表I和表II中的参数S800表示λ₀＝800nm处总的约化散射幅度。

附属于说明书的表II（附件2）示出了考虑了胆汁的肿瘤肝脏组织的拟合结果。测得的数据源自测得的漫反射率谱，测得的漫反射率谱是针对与14个不同的人肝脏样品相同的样品对肿瘤肝脏组织测得的。

就实验程序来说，取得了14个肝脏样品。每一个肝脏样品包含肿瘤（即，存在仍然为正常组织的部分和为肿瘤组织的部分）。在正常部分中，进行了数个测量，并且在肿瘤部分中，进行了数个测量。在表I和表II中，分别介绍了从正常组织中的这些测量获得的平均值和从肿瘤组织中的这些测量获得的平均值。对14个患者重复这个。

附属于说明书的表III（附件3）示出了考虑了胆汁的正常和肿瘤肝脏组织样品的平均拟合结果。特别需要注意最后列，其中，明显地，对正常和肿瘤样品给出了按vo1％计的胆汁浓度的显著的差异。约化散射幅度和胆汁体积分数示出了正常与转移肝脏组织之间最显著的差异（p<0.0001），使得它们作为主要的两个辨别器（discriminator）。此观察结果与肝脏中的肿瘤是具有不同结构组成的结肠癌的转移的事实一致。正常肝脏组织主要包括肝细胞，该肝细胞为布置为由细血管窦状隙（fine vascular sinusoid）分开并容许胆汁遍及肝脏灌注的非常薄的板的细胞，血液在细血管窦状隙处流动。在肿瘤中，此结构被损坏，明显地引起了胆汁的不同灌注和改变的光散射。

在表I和表II中，列出了对正常和肿瘤肝脏组织的拟合结果，其中考虑了胆汁。在表III中，列出了对考虑了胆汁的正常和肿瘤肝脏组织样品的平均拟合结果。从这些表，我们能够推得胆汁浓度能够用作区别肝脏器官内的不同结构的附加参数。在此情况下，肿瘤组织中的胆汁浓度明显地比正常肝脏组织中的低，如能够从表III中指示的Kruskal Wallis统计检验推得的。

总之，本发明涉及用于确定指示关联的组织116的组织类型的参数的设备100和方法及计算机程序。特别是，本发明涉及包括分光计102的设备100，该分光计包括光源104和布置为测量光学谱的探测器106、108。这使得能够确定指示胆汁浓度的第一参数。因为本发明的发明人已经洞察了胆汁浓度可以用作用于不同组织类型的区别特征，所以设备布置为基于胆汁浓度来确定指示组织类型的第二参数。根据特定实施例，设备还包括介入装置112。

虽然已经结合指定实施例描述了本发明，但是其不应视为在任何方面限制介绍的范例。本发明的范围由所附权利要求集列出。在权利要求的上下文中，术语“包括”不排除其它可能的元件或步骤。还有，对诸如“一”或“一个”等的引用不应视为排除多个。权利要求中关于附图中指示的元件的参考符号的使用也不应视为限制本发明的范围。此外，不同权利要求中提到的独立特征能够被有利地组合，并且在不同的权利要求中提到这些特征不排除特征的组合不是可能的和有利的。

附件1

患者	血液(%)	S800(cm-1)	R(微米)	胆汁(%)	米氏/瑞利
						1	3.89	19.30	87.39	15.34	0.17
2	2.38	22.87	58.22	2.85	0.41
						3	0.99	20.77	16.84	5.71	0.06
4	4.28	16.14	60.30	5.41	0.49
						5	2.86	16.19	51.34	9.87	0.59
6	2.02	14.86	32.70	3.51	0.42
						7	3.24	18.96	54.12	6.48	0.62

8	5.67	16.61	75.02	3.32	0.52
						9	4.15	12.21	45.33	2.16	0.51
10	0.94	18.39	8.86	18.04	0.10
						11	3.15	14.19	30.37	5.51	0.54
12	3.42	14.94	55.34	6.09	0.20
						13	1.92	18.56	44.07	4.50	0.17
14	9.15	19.13	78.83	3.39	0.46

表I

附件2

患者	血液(%)	S800(cm-1)	R(微米)	胆汁(%)	米氏/瑞利
						1	6.24	13.82	549.96	1.12	0.12
2	0.98	13.82	55.56	0.39	0.69
						3	0.69	9.48	104.78	1.54	0.47
4	11.62	11.55	79.27	3.28	0.74
						5	0.48	10.63	18.82	0.81	0.60
6	0.28	7.85	20.37	0.12	0.57
						7	3.66	9.02	47.38	2.87	0.62
8	0.56	3.27	602.55	1.55	0.89
						9	1.19	7.98	49.05	0.60	0.57
10	0.42	12.07	34.13	0.41	0.54
						11	0.68	14.18	11.82	3.77	0.34
12	0.04	5.32	92.10	0.73	0.67
						13	9.51	10.18	640.67	1.92	0.11
14	1.21	8.13	144.80	0.05	0.48

表II

附件3

表III

Claims (15)

1.一种用于关联的组织（116）的光学分析的设备（100），所述设备包括：

-分光计（102），用于获得表示所述关联的组织（116）的光学谱的测得的数据，所述分光计包括：

-光源（104），以及

-光学探测器（106），以及

-处理器（110），布置为

-接收所述测得的数据，

-根据所述数据来确定指示所述关联的组织（116）中的胆汁浓度的第一参数，以及

-根据所述第一参数来确定指示组织类型的第二参数。

2.根据权利要求1所述的设备，其中，所述处理器（110）还布置为基于所述测得的数据来确定散射参数。

3.根据权利要求1所述的设备，还包括介入装置（112），所述介入装置包括：

-第一引导部，用于将光子从所述光源（104）引导至所述介入装置的远端上的离开位置（218），所述光子可从所述离开位置发射，以及

-第二引导部，用于将光子从所述介入装置的所述远端上的进入位置（220）引导至所述光学探测器（106）。

4.根据权利要求3所述的设备（100），其中，所述离开位置（218）和所述进入位置（220）是空间分开的并且空间取向为使得，一旦将所述介入装置（112）的所述远端安置为与所述关联的组织（116）相邻，则可从可在所述进入位置收集的光子获得所述关联的组织的区域的平均谱信息。

5.根据权利要求1所述的设备，其中，所述设备还包括以下任意之一：用于提供治疗光的光源和/或超声单元。

6.根据权利要求3所述的设备，其中，离开所述第二引导部的光子是未聚焦的。

7.根据权利要求1所述的设备，其中，所述设备还包括：

-数据库（114），所述数据库可操作地连接至所述处理器（110）。

8.根据权利要求7所述的设备，其中，所述数据库（114）包括表示光学谱的预定数据。

9.根据权利要求8所述的设备，其中，所述预定数据表示人胆汁的光学谱。

10.一种用于关联的组织的光学分析的方法，所述方法包括以下步骤：

-接收（S1）表示所述关联的组织的光学谱的测得的数据，

-基于所述测得的数据来确定（S2）第一参数，所述第一参数指示胆汁浓度，以及

-基于所述第一参数来确定（S6）第二参数，所述第二参数指示组织类型。

11.根据权利要求10所述的用于关联的组织的光学分析的方法，其中，所述第一参数的所述确定包括将所述测得的数据拟合（S3）至数学模型。

12.根据权利要求10所述的用于关联的组织的光学分析的方法，其中，所述第一参数的所述确定包括以下任意之一：

-访问（S4）包括预定光学谱的查找表，以及

-执行（S5）多变量分析。

13.根据权利要求10所述的用于关联的组织的光学分析的方法，所述方法还包括以下步骤：

-确定（S7）胆绿素浓度与胆红素浓度之间的比。

14.根据权利要求10所述的用于关联的组织的光学分析的方法，所述方法还包括以下步骤：

-确定（S8）胆固醇浓度。

15.一种计算机程序产品，适于使得包括至少一个计算机的计算机系统能够操作布置为执行权利要求10所述的方法的处理器，所述至少一个计算机具有与其关联的数据存储模块。

Images