CN101489480A - 改进方法 - Google Patents
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Abstract
一种分析来自对象的角蛋白样本的方法，以改进用于对象的病理状态的诊断测试的灵敏度和特异性，所述方法包括：a)将角蛋白样本曝光在从能量源获取的入射能源下；b)接收作为入射能量对角蛋白样本冲击的结果而来自角蛋白样本的辐射能量；c)将从角蛋白样本接收的辐射能量的至少一部分通过转换器以获取对象特定数据；d)处理所获取的对象特定数据；e)将如此获取的处理后的对象特定数据与参考数据库中存在的第二组参考数据相比较，其中第二组参考数据与对象中的病理状态的出现相一致；f)所述处理方法包括在所述比较步骤之前，将合适的算法应用到所述对象特定数据的步骤，因而改进相对于所述参考数据的灵敏度和特异性。
Description
一种分析来自对象的角蛋白样本的方法，以便改进用于对象中的病理状态的诊断测试的灵敏度和特异性，所述方法包括：将角蛋白样本曝光在从能量源获得的入射能量下；接收作为入射能量对角蛋白样本冲击的结果而来自角蛋白样本的辐射能量；将从角蛋白样本接收到的辐射能量的至少一部分通过转换器以获取数据；处理所获取的数据；将处理后的数据与参考数据库中存在的第二组数据相比较；其中第二组数据与对象中的病理状态的出现相一致。
背景技术
很多病理状态在它们的生命周期的特定阶段是可检测的。然而，此阶段可能常常处于病理状态的生命周期的晚期，因而，与在较早阶段就检测出病理状态相比，对对象产生比较差的预后，此情况在肿瘤的情况中特别值得注意，其中早期的检测经常能够极大地提高对象存活的机率。
与标准测试相比，诊断测试的灵敏度的改进或者特异性的改进常常关系到对象的发病率和死亡率的降低。
从定义上讲，灵敏度意味着在病理状态的生命周期中的特定阶段检测特别病理状态的出现的测试的能力，例如，检测还不是浸润性(invasive)的肿瘤的存在的测试，比当肿瘤已经是浸润性时仅揭示肿瘤的存在的测试更灵敏。特异性意味着缩小与给出的测试结果相关联的病理状态的可能范围的测试能力；例如，作为对于测试的阳性结果相一致而言，指征一种肿瘤的测试比指征三种肿瘤的测试更特异。其它的测试对于病理状态可能既不特异也不灵敏，因而无法指示病理状态的出现或者最多产生不确定的结果。对于病理状态的出现没有产生确定的结果的测试将被称为没有灵敏度(即灵敏度值为0)。
因此，在肿瘤或者病理状态的治疗中，现有的问题一般为改进用于病理状态的测试的灵敏度、特异性和确定性。
本发明的目的在于解决或者至少改进上述缺点中的一些。
注意
1.在本说明书中使用的词语“包括”(及其文法上的变体)是“具有”或“包含”的非排他的意思，不是“仅由...组成”的排他的意思。
2.在本发明的背景技术中对现有技术的上述讨论不表示承认这里所讨论的任何信息是对现有技术的引用或是任何国家的本领域技术人员的公知常识的一部分。
发明内容
在本发明的一个主要形式中，提供了一种分析来自对象的角蛋白样本的方法，以改进与对象的病理状态相关联的诊断测试的灵敏度和特异性，所述方法包括：
a)将角蛋白样本曝光在从能量源获取的入射能源下；
b)接收作为入射能量对角蛋白样本冲击的结果而来自角蛋白样本的辐射能量；
c)将从角蛋白样本接收的辐射能量的至少一部分通过转换器以获取数据；
d)利用合适的算法来处理所获取的数据；
e)将获取的数据与参考数据库中存在的第二组参考数据相比较，其中第二组数据与对象的病理状态的出现相一致。优选地，第二组数据与对象的病理状态的出现相关。
优选地，第二组数据是对象的病理状态的出现的指示。
优选地，能量源选自多个不同的能量源。
优选地，角蛋白样本选自多个不同的角蛋白样本。
优选地，第二组数据选自多个不同组的数据。
优选地，利用多个不同的数学方法来处理所获取的数据。
优选地，利用多个不同的比较方法来分析处理后数据以及第二组数据。
优选地，入射能量的至少一部分被角蛋白样本吸收。
优选地，在使用中，能够与药房、组合测试工具、对象的家、卫生保健医疗中心和测试实验室中的至少一个相结合来获得并分析角蛋白样本。
在本发明的进一步的主要形式中，提供了一种分析在前述方法中获取的数据的方法，其中所述数据为从所述转换器获取的图像的图像数据的形式，所述分析方法包括：
(a)沿着所述图像中的预定路径来提取一维数据，以确定所述图像中的特征的间距(spacing)；
(b)从所述一维数据的分析中限定出围绕所述图像的中心点的实质上环形定向峰值(substantially circular-oriented peak)数据；
(c)对所述实质上环形定向峰值数据应用强度修正，以随着环形定向峰值数据出现在所述图像中而更好地限定所述环形定向峰值数据。
附图说明
图1示出了曝光在入射辐射下的角蛋白样本。
图2示出了直射在角蛋白样本上的多个不同类型的入射辐射。
图3示出了曝光在来自给定的能量源的入射能量下的多个不同的角蛋白样本。
图4示出了用于分析根据图1中公开的第一实施方式产生的数据的多个不同的方法。
图5示出了曝光在与图1中所公开的方法相关联的部分地或全部地衍射的入射辐射下的角蛋白样。
图6示出了与图1中公开的分析角蛋白样本的方法相关联的部分地或全部地吸收入射辐射的角蛋白样本。
图7示出了在使用中实现的分析角蛋白样本的方法，其中可以在采集房由合适的专业人员来收集对象的样本或者在方便的地点利用工具来进行测试。
图8是与本发明的实施方式相关联的光束线布局图和主要处理步骤的方框图。
图9是如同图8的处理步骤中的一个所需要的对于三个不同扇区的一维数据图的例子。
图10是从两个不同的图像处理方案中获取的图的对比。
图11图示了从本发明的实施方法获取的x射线衍射图形，示出了从“正常”毛发获取的图形、来自缺陷样本的“紊乱”图形以及来自预示了乳腺癌的毛发的图形的对比。
图12图示了表现了再现性的多个图形。
图13图示了依照本发明的实施方式在增强方法后得到的对比图形。
图14示出了用于在动物(袋獾)的疾病检测中使用的方法的例子。
具体实施方式
定义：
“辐射”：从一个点或面在直线上行进。
“哺乳动物物种”包括在说明书的主要部分中出现的物种种类。其可以包括人类，诸如狗或猫的宠物，或者其它多种动物。
“能量源”包括在说明书的主要部分中出现的能量类型。
“角蛋白样本”或者“角蛋白物质”是实质上由角蛋白组成的样本。角蛋白样本或物质可以包括人类头发或者特别是阴部毛发的身体毛发、宠物毛发、动物毛发或者来自一般哺乳动物物种的毛发、或者基于诸如指甲屑或睫毛的材料的其它角蛋白。
“对象”是哺乳动物物种的个体。哺乳动物物种可以包括人类，诸如狗或猫的宠物，诸如牛的农业动物，以及任何其它具有毛发的动物。
所要求保护的属于本发明的多种不同的选择和形式包括如同说明书的主要部分中所显示的选择和形式。
除非在上下文中指出，对一个要素的保护与对至少一个要素的保护是一致的。
下面参照附图来描述本发明的实施方式，其中：
图1图示了分析角蛋白样本16的方法。图1示出了能量源12，入射能量14从能量源12发出。从对象11取得角蛋白样本16。对象11包括哺乳动物物种的任何成员。哺乳动物物种可以包括人类，诸如狗或猫的宠物，和/或其它具有毛发的动物。角蛋白样本16可以包括人类头发或者特别是阴部毛发的身体毛发、宠物毛发、动物毛发或者来自一般哺乳动物物种的毛发。毛发样本可以是来自同一对象的单根毛发纤维或者多根毛发纤维。也可以使用基于诸如指甲屑、爪、蹄、皮肤或睫毛的材料的其它角蛋白。
在特别形式中，组成单个样本的毛发包括多达五股。在进一步的特别形式中，所述股成束放在毛细管中。
角蛋白样本16曝光在从能量源12获取的入射能量14下。作为入射能量14对角蛋白样本16的冲击的结果，从角蛋白样本16获取了辐射能量18。至少辐射能量18的一部分通过转换器20以产生数据22。
然后利用对数据进行滤波、平均和减法的合适的算法，在处理步骤23中处理数据22以产生处理后数据26。
如同将以优选形式在说明书中进一步所描述的，处理步骤可以包括对原始数据进行平滑以及从平滑后的图像中减去背景图像，以便(尽管非排他地)以较低的值Q去除提升的强度数据。
可以将处理后数据26与参考数据库25中的数据24相比较以确定对象11是否可能具有病理状态(例如，如果参考数据库25指出所怀疑的结果与病理状态的表现相关，那么可以认为是有意义的比较。附加地，零相关也可以提供有用的分析信息)。
图2示出了本发明的实施方式，其中通过改变能量源12来改进在图1中所描述的方法的灵敏度或特异性。图2示出了多个不同的能量源12，为E1、E2...EN，它们示出为产生不同类型的入射能量14。
在图2中，通过将数据22与参考数据库25中的数据24相比较来分析数据22，以便从组E1...EN中选择适于使得分析角蛋白样本的方法的灵敏度或特异性得到改进的能量源。
图2中的能量源可以包括不同类型的电磁辐射。可选地或者附加地，可以选择相同类型的电磁辐射，诸如可见光频谱中的能量，但是可以寻求与相同类型的能量源12有关的新的可用性。新的可用性意味着已知类型的电磁辐射的迄今未知的属性，可以产生与给定的角蛋白样本16相关联的方法的更大的特异性或灵敏度。
电磁辐射的波长或频率可以变化，而不会例如从光的可见频谱中消除入射能量14(可以在能够导致更大的特异性或灵敏度的可见光的特定子范围内寻求新的可用性)。能量源12的频率、振幅、波长或者其它可用性的变化能够导致分析角蛋白样本16的方法的灵敏度或特异性的改进。例如如果蓝光能够比包括声波使所述方法产生的更大的灵敏度。另外，能量源12能够非限制地包括一个以上的如下类型的能量源，红外辐射、UV辐射、拉曼能量、激光辐射或X射线辐射。
图3示出了使用特定的能量源12，用于与多个不同的角蛋白样本16相关联的给定的操作模式。可以从多个不同的哺乳动物物种(示出了两个但是可以包括更多)取得多个不同的角蛋白样本16。可选地或附加地，可以从怀疑具有多个不同的病理状态的对象取得多个不同的角蛋白样本16。
在图3中所示的实施方式中再次进行在图1中描述的分析角蛋白样本16的方法，以便选择与所述方法相关联的对于入射辐射14展现了特别的易感性(susceptibility)的特别的角蛋白样本16，因此导致分析方法的灵敏度或特异性的改进。如果已知角蛋白样本产生了与给定的操作模式以及给定的能量源12相关联的方法的特异性或灵敏度的改进，将发生特别的易感性。
图3中所示的多个不同的角蛋白样本16可以包括从怀疑有病理状态的对象11取得的角蛋白样本16，所述病理状态可以包括一种以上的肿瘤或病理状态，诸如肺癌、克罗伊茨费尔特-雅各布病、疯牛病、感染(细菌、或朊粒(prion)或更一般地其它传染性病原体)、代谢紊乱(可以包括糖尿病或可选地肝炎)、心脏病或肝损害。另外，不受限地，角蛋白样本16可以包括I型角蛋白和II型角蛋白。
图4示出了如图1中所示的分析角蛋白样本16的方法的实施方式，其中与给定的角蛋白样本16以及数据22和数据24之间的多种不同类型的比较23相关联，使用了给定的能量源12，以产生分析角蛋白样本16的方法的特异性或灵敏度的改进。图4中所示的多个不同的比较23可以不受限地(示出了两个但可以包括更多)包括一个以上的如下分析角蛋白样本16的方法的操作模式的变体，包括频谱分析或图形识别计算机程序的使用。多个不同的比较23可以包括检测与乳腺癌的表现一致的X射线衍射(例如在Q＝1.32+/-0.02nm-1的完整环形)有关的不同图形的比较。
图5示出了不必要从角蛋白样本16全反射的辐射能量18。而是辐射能量18可以部分地或全部地折射。
可以利用图1中所示的分析角蛋白样本16的方法来分析从折射的辐射能量18获取的数据22，以产生分析角蛋白样本16的方法的特异性或灵敏度的改进。
图6示出了可以被部分地或全部地吸收的入射辐射14。吸收程度可以产生获取的数据22或者缺少数据22，这可以与对象11的病理状态的表现相一致。获取的数据22，与图6中所见的实施方式相关联，可以用于提高图1中公开的分析角蛋白样本的方法的灵敏度或特异性。
在使用中
图7示出了本发明在使用中的实施方式。
在图7中，对象11可以去药店32以提供角蛋白样本16。然后角蛋白样本16可以被送到测试实验室34，以执行如图1中所见的分析角蛋白样本16的方法。
附加地，可以获得组合测试工具33以在方便的地点(例如家里、办公室、旷野或蓄棚)从对象收集角蛋白样本16，所述样本可以被送到测试实验室34，以执行如图1中所见的分析角蛋白样本16的方法。
可选地，对象11可以去卫生保健医疗中心或兽医医疗中心38以提供角蛋白样本16。医疗中心38可以执行分析角蛋白样本16的方法，或者将角蛋白样本提交至测试实验室34。
进一步的实施方式
优选的图像分析方法已经试验并且在下面描述：
样本收集和处理
从到澳大利亚放射医学医疗中心进行乳房X射线拍照的女性收集长度至少30mm的毛发样本(头发和/或阴部毛发)。如果她们的头发在先前6周内染过或经过化学处理(例如烫发)以及如果无法得到她们的阴部毛发，或者5年内有乳腺癌或其它癌症(排除非黑素瘤性皮肤癌和CIN：宫颈上皮内瘤变)病史，排除这样的女性。在医疗中心收集的19个盲(blinded)毛发样本，并且这些样本与来自诊断具有乳腺癌的女性的14个样本和通过乳房X射线拍照假定为阴性的女性的6个样本一起在此研究中被分析。
头发取自从耳后的靠近发际线的区域，并且尽可能地靠近皮肤剪掉。这是为了确保所取得的样本受环境因素的破坏最小。阴部毛发也尽可能地靠近皮肤剪掉，并且所有的毛发样本存储在塑料标本容器中。
所有的对象的病历在医疗中心存档。
同步小角度X射线散射器(SAXS)分析需要用细镊子从容器中轻轻地移出单根毛发并且将其加载到能够固定单根毛发纤维的特别设计的样本固定器上。这些固定器利用细弹簧来夹紧纤维并且用销来使纤维相对于X射线光束位于合适的方向。当可以识别时，通过打开在固定器一侧的弹簧的线圈并且将纤维放置在线圈的中间来首先加载纤维的剪切端。然后释放弹簧以夹紧纤维。然后打开弹簧的相对的线圈，并且将纤维的松弛端插入到线圈中。毛发邻近定位销放置，然后轻轻地释放弹簧。加载过程要特别小心以确保在加载过程中纤维不会扭曲或者不被拉伸损坏。一旦加载，在解剖立体显微镜下检查毛发。
X射线衍射
在美国阿贡国家实验室的同步加速器执行同步SAXS试验。
利用18-ID(BioCAT)和15-ID(ChemMatCARS)光束线来进行分析。
用于BioCAT试验的光束特性是垂直70微米，水平200微米，波长A＝1.03埃。安装毛发使得毛发的轴在平行面上并且入射角为0。利用CCD检测器(Aviex Electronics，USA)来确定样本在光束中的最佳位置。纤维被曝光在X射线下2秒并且评定衍射图像的特定特征，所述特定特征指示了纤维是否放置在光束的中心。一旦最优放置，纤维被曝光在X射线下大约20秒，并且用具有大约190mm×240mm有效面积的Fuji BAS I11成像板来收集衍射图像。样本和检测器之间的空间保持在真空下以减少空气散射，并且通过分析山嵛酸银(Silver Behenate)的散射图形来将此距离确定为959.4mm。
用于ChemMatCARS试验的光束特性为垂直300微米，水平500微米，所用波长A＝1.50埃。这说明了在样本处的较低的束流以及因此更长的样本曝光时间，但是其易于样本定位，因为毛发全部被包围在X射线光束内。毛发样本被曝光在X射线源下60秒并且在MAR345检测器上收集衍射图像。样本和检测器之间的空间保持在真空下以减少空气散射，并且通过分析山嵛酸银的散射图形来将此距离确定为635.8mm。
图像分析
利用FIT2D和Saxs15ID软件包来分析衍射图像。这两个程序提供了执行数据处理和随后的分析所需的数据处理和平滑程序。从这些包中提取的一维数据被可视化并且利用Spectrum Viewer软件包来分析。
采用了两种方法和参数以通过平滑和随后的背景去除来增强SAXS图像。第一个，此后称为“标准方案”，已知为仅在James的一个出版物中描述(参见：Wilk K，James V，and Amemiya Y.IntermediateFilament Structure of Human Hair.Biophysica Biochimica Acta.1995；1245：392-396)。在James的出版物中，她并没有描述如何处理原始SAXS数据以及用于检测肿瘤的出现的参数的完整方案。也没有现有出版物包含能够被独立的观测者使用以从SAXS图像确定乳腺癌的发生的完整方法。不管James的用于处理SAXS图像的参数和方法从首次出版以来的发展与否是未知的，处理SAXS图像20以诊断乳腺癌的完整方法的清楚和简明的描述仍是未出版的。简要地说，通过用3乘3的像素盒体(box of pixels)的平均值来代替所述盒体的中心像素的值，来实现对原始SAXS图像的平滑。以如上所述的相似方式但是用20乘20的像素盒体，通过模糊平滑后图像来产生背景图像。通过从平滑后图像中减去产生的背景图像来产生用于乳腺癌诊断的图像。背景修正的目的在于在较低的值Q去除增加的强度，而不损害任何在原始图像中出现的特征。FIT2D具有用户可使用的两个不同的平滑功能“平滑”和“中值”。
在此研究的进程中，我们研究了一种替代的背景修正方案来试图平滑原始数据并且产生背景图像，当从平滑后数据提取背景图像时，不会去除或者遮蔽在原始图像中在低强度下存在的重要特征。利用3乘3像素的“中值”滤波操作来对SAXS图像进行初始地平滑，能够平滑而不会损失细微特征，随后通过50乘50像素的“平均”来从平滑后图像产生背景图像。我们将此称为“替代方案”。
参照图8，依据本发明的优选实施方式的典型地光束线布局图以及图像处理步骤以方框图的形式图示。
在此例子中，具有波长A以及具有宽度X和高度Y的X射线光束40直射在毛发样本41上，结果衍射图像42显示在与样本41相距Z的板43上。在特别优选的形式中，限定在样本41和板43之间的体积保持为至少部分真空以将散射减至最小。
衍射图像42被数字化并且应用平滑算法44，之后应用平均算法45。然后沿着所选择的扇区(sector)47取得一维片段(slice)46。扇区47是从板43的平面中的原始衍射图像获得的。
在一个特别的非受限形式中，A＝1.03埃，X＝200微米，Y＝70微米，Z＝959mm。
例如图9中所示，从每一个SAXS图像提取一维数据以确定图像中的特征的精确间距。这通过两个不同的方法实现。第一个为沿着单根线提取强度数据，所述单根线在0°、60°、120°、180°、240°和300°沿着子午面(meridional plane)从图像的中心开始。此处理用于确保如果在SAXS图像中出现有环形，强度数据将在合适的位置显示出峰状，并且从对来自全部四个象限的数据的分析，其环形特征(circular nature)将建立起来。
对于在指示乳腺癌的出现的环形的近似间隔处展现了弱特征的SAXS图像，使用对上述数据提取方法的修改。在这些情况中，在上述子午线的位置处通过对5°的扇区进行积分来提取强度数据。这是为了试图将信号水平增加到在弱数据的背景噪声之上。
参照图10：
定义乳腺癌SAXS图形-第一试验
利用标准方案来进行图像处理，以限定的间距(Q＝1.33nm-1，更优选的，Q＝1.32+/-0.02nm-1)我们能够在14个阳性对照中13次识别出与乳腺癌的出现有关的环形。
通过乳房X射线拍照，所述样本均不呈现为阴性的，在它们的各自SAXS图形中以此间距展现为环形。从各自的SAXS图形提取的一维数据确认上述发现。然后使用标准方案来评定在放射医学医疗中心收集的盲样本。在表1中示出了利用标准方案的对象的病状和分析结果。从表1中呈现的信息可以看出，收集的来自女性的19个样本中只有1个确认有乳腺癌。利用标准方案对此特别的样本的SAXS图形进行分析产生了在所关系的区域中仅有非常弱的并且稍微椭圆形环的图像。从此图像提取的一维数据指示出环形的存在，但是在背景上不明显，因而认定为阴性。在样本被揭盲后，此结果被归入为假阴性。对于其它的样本，三个在所关心的区域中示出了环形并且被认为阳性，另一个在所关心的区域中示出了环形并且也显示了紊乱(disorder)的证据，但是仍被认为阳性。其它的样本被宣布为阴性。
从利用标准方案产生的SAXS分析结果，很明显，所公开的用于图像处理的由James使用的方法和参数不适合于包含弱和/或扩散特征的图像。我们随后利用数据处理的替代方案重新分析所述图像，以确保在所关心的区域中的弱但是重要的信息作为图像处理的结果不被丢失。
利用具有替代方案的Fit2D和Sax15ID，再评定阳性对照样本。从这些结果以及提取的一维数据，我们确定与乳腺癌的存在有关的环形的间距为Q＝1.32+/-0.02nm-1。采用平均+/-2SD作为关键的数量标准以限定关心区域。替代方案相比于标准方案产生了更好更细节的SAXS图像。图9A和9B是来自于分别将标准方案和替代方案应用于认为是阴性并且后来归入为假阴性的样本所得到的图像。可以在图9B中看出，现在可以看出弱的发散环形。从此图像提取的一维数据限定此环形具有大约Q＝1.32+/-0.02nm-1(d＝4.76+/-0.07nm)的间距。因此图像处理的替代方案产生了更好的数据，更特别地，观察到了发散低强度信息。
表1.在来到放射医学医疗中心的一组对象中乳房X射线拍照结果的SAXS数据的对比。
| 编码# | 治疗程序 | 对象记录 | 标准方案(盲分析) | 替代方案(非盲) |
| 40761 | 活组织检查 | 阴性草酸钙 | 阴性(在0.137有环形) | 阴性 |
| 248057 | 乳房X射线 | 阴性 | 阴性 | 阴性 |
| 拍照/超声波/活组织检查 | 良性乳房组织 | (无环形) | (无环形) | |
| 594776 | 活组织检查 | 阳性浸润性癌 | 怀疑阳性(在0.130有弱环形) | 阳性(在0.130有环形) |
| 631895 | 乳房X射线拍照/超声波 | 阴性 | 阴性(无环形) | 阴性(无环形) |
| 664921 | 乳房X射线拍照/超声波 | 阴性 | 阴性(无环形) | 阴性(无环形) |
| 966848 | 乳房X射线拍照/超声波 | 阴性囊肿 | 阴性(无环形) | 阴性 |
| 6169711 | 超声波 | 阴性3mm囊肿 | 紊乱，怀疑阳性 | 紊乱 |
| 9007130 | 乳房X射线拍照/超声波 | 阴性纤维性瘤 | 阴性(在0.138有环形) | 阴性(在0.137有环形) |
| 9008728 | 乳房X射线拍照 | 阴性 | 阴性紊乱(无环形) | 阴性(无环形) |
| 9025794 | 乳房X射线拍照/超声波 | 阴性 | 阳性(在0.133有弱环形) | 阳性(在0.132有环形) |
| 9030217 | 乳房X射线拍照/超声波 | 阴性见钙化影 | 阴性(在0.130有强环形) | 紊乱 |
| 9033550 | 乳房X射线拍照 | 阴性乳房假体 | 紊乱(在0.130有环形) | 紊乱在0.130有环形+等级 |
| 9039174 | 乳房X射线拍照/超声波 | 阴性多个囊肿 | 阴性(非常弱/无环形) | 阴性(无环形) |
| 9076831 | 乳房X射线拍照 | 阴性术后畸形和见钙化影 | 阳性(在0.133有弱环形) | 阳性(在0.132有弱环形) |
| 9079870 | 超声波 | 阴性囊肿 | 阴性(在0.140有非连续特征) | 阴性(在0.129有弱非连续发散特征) |
| 9085332 | 乳房X射线 | 阴性 | 紊乱 | 紊乱 |
| 拍照/超声波 | ||||
| 9091902 | 乳房X射线拍照/超声波 | 阴性 | 阴性(无环形) | 阴性(无环形) |
| 9126804 | 乳房X射线拍照/超声波 | 阴性术后畸形和多个囊肿 | 阳性(在0.133有环形) | 阳性在0.132有环形具有一些紊乱 |
| 9235226 | 乳房X射线拍照 | 阴性可能囊肿 | 紊乱 | 紊乱 |
定义乳腺癌SAXS图形-第二试验
样本收集和处理
从来澳大利亚放射医学医疗中心来进行乳房X射线拍照的女性收集72个毛发样本(头发和/或阴部毛发)。关于样本收集和对象信息的道德伦理申请由注册的道德伦理委员会监督和授权。如果愿意，女性可以提供她们的毛发样本，并且能够提供知情同意书并且具有可用的长度至少30mm的头发或阴部毛发。如果她们的头发在先前6周内染过或经过化学处理(例如烫发)以及如果无法得到她们的阴部毛发，或者5年内有乳腺癌或其它癌症(排除非黑素瘤性皮肤癌和CIN：宫颈上皮内瘤变)病史，排除这样的女性。在进行同步加速器处理时，在医疗中心已经收集了19个毛发样本，并且这些样本与来自诊断具有乳腺癌的女性的14个样本和通过乳房X射线拍照假定为阴性的女性的6个样本一起在此研究中被分析。
头发取自耳后的靠近发际线的区域，并且尽可能地靠近皮肤来剪掉。这是为了确保取得的样本受环境因素的破坏最小。阴部毛发也尽可能地靠近皮肤剪掉，并且所有的毛发样本存储在塑料标本容器中。
在放射医学医疗中心用唯一的识别号码对样本进行编码，这些样本被“盲”提供，因为除了编码它们没有其它识别信息。所有的对象的病历在医疗中心存档。用细镊子从容器中轻轻地移出单根毛发并且将其加载到能够固定10根毛发纤维的特别设计的样本固定器上。
(图1)
在美国阿贡国家实验室的同步加速器执行同步SAXS试验。
利用15-ID(ChemMatCARS)光束线来进行分析。
15-ID(ChemMatCARS)具有能够仅在一个方向上聚焦的光特性。在此光束线上用于试验的光束尺寸为垂直300微米、水平500微米，并且利用狭缝来限定。所使用的波长为0.150nm。毛发样本被曝光在X射线源下60秒并且在MAR345检测器上收集衍射图像。样本和检测器之间的空间保持在真空下，并且利用前述的标准来将样本到检测器的距离确定为635.8mm。
图像分析
利用FIT2D软件(FIT2D是作为一般目的描述的，并且专用于一维和二维数据分析程序，可从European Synchrotron Research Facility获得，并且用于European Synchrotron Research Facility光束线)和Saxs15ID软件(参见Cookson，DJ(2005)“Saxs15ID Software foracquiring，processing and viewing SAXS/WAXS image data atChemMatCARS”)来分析衍射图像。
这两个程序提供了执行数据处理和随后的分析所需的数据处理和平滑程序。在James的先前研究中，利用天文学软件包IRAF和SAO来分析SAXS图像，尽管James已经注意到通过结合FIT2D软件的使用获得了相似的结果(参见James V，Corino G/Robertson T，Dutton N，Halas D，Boyd A，Bentel J，Papadimitriou J.Early diagnosis of breastcancer by hair diffraction.Int J Cancer.2005；114：969-972)。
从这些包中提取的一维数据被可视化并且用Spectrum Viewer(Spectrum Viewer：读取并显示在XY图像上的或作为2D强度图的XY图，可以从荷兰的埃因霍温技术大学的应用物理系获得)分析。
采用“替代方案”以通过平滑和随后的背景去除来增强SAXS图像。利用用3乘3像素的“中值”滤波操作来初始地平滑SAXS图像，这能够平滑而不损失细微的特征，随后进行50乘50像素的“平均”以从平滑后图像产生背景。
从每一个SAXS图像提取一维数据以确定图像中的特征的精确间距。这通过两个不同的方法实现。第一个为沿着单根线提取强度数据，所述单根线在0°、60°、120°、180°、240°和300°沿着子午面从图像的中心开始。此处理用于确保如果在SAXS图像中出现有环形，强度数据将在合适的位置显示出峰状，并且从对来自全部四个象限的数据的分析，其环形特征将建立起来。对于在指示乳腺癌的出现的环形的近似间隔处展现了弱特征的SAXS图像，利用对上述数据提取方法的修改。在这些情况中，在上述子午线的位置处通过对5°的扇区进行积分来提取强度数据。这是为了试图将信号水平增加到在弱数据的背景噪声之上。
结果
通过乳房X射线拍照，19个样本是阳性的，并且继续进行活体组织检查。在这19个中，通过病理学发现10个为乳腺癌阴性。这10个中的9个选取的是毛发测试。因此1个是假阳性。
在这被发现确认为浸润性癌的9例中，利用毛发X射线衍射，6例为阳性，3利失效。随后发现这些样本被永久染过，重新长出的很少。
| 乳房X射线拍照+活组织检查+ | 乳房X射线拍照+活组织检查- | 乳房X射线拍照- | |
| 毛发+ | 6 | 1 | 13 |
| 毛发- | 3* | 9 | 59 |
| 全部 | 9 | 10 | 72 |
利用毛发的X射线衍射有13个样本检测出阳性，但是通过乳房X射线拍照认为是乳腺癌阴性。
图11、12、13图示了利用上述方法获取的典型的衍射图形。
图9是从图11C中所示的X射线衍射图形中提取的一维数据图。所述数据表示了在与乳腺癌的出现相一致的间距(Q＝1.31nm-1)处有峰值出现，如箭头所示。
图10是在来自确认有乳腺癌的对象的纤维上作用两个不同的图像处理方案的对比。
图10A是利用标准方案处理的X射线衍射图形。在关心的区域几乎看不到环形。
图10B是“10A”中相同的数据的X射线衍射图形，但是利用替代方案处理。利用此方案在关心的区域可以清楚地看到环形。
图11A是正常毛发的X射线衍射图形，示出了α角蛋白的中间纤维结构的46.7nm栅格(lattice)的7th、19th、38th等级的子午线弧(meridional arcs)，以及被看做离散点(ES)的赤道特征。
图11B是示出了“紊乱”图形的典型例子的X射线衍射图形。其特点在于，在Q＝1.37nm-1的间距处(箭头所指)有宽的第一等级环形，以及很弱的第二和第三等级环形(也用箭头指出)。典型地，第一等级环形是衍射图形中最强的特征，甚至是贯穿强度。典型地，离散的赤道点变得难于辨别并且子午线弧强度减弱。
图11C是来自具有乳腺癌的个体的毛发的X射线衍射图形，示出了在Q＝1.32nm-1的间距处(箭头所指)有很好地描绘的环形，其强度比子午线特征小，并且随着其穿过赤道点而变得更强。注意7th、19th、38th等级清晰可见。
图12示出了来自同一人类对象的不同毛发纤维的X射线衍射图形，展现出了X射线衍射成像的再现性。
图12A到12D是从不同的纤维获取的图形，展现了一致的α角蛋白图形。
图13示出了从依据本发明的实施方式的增强方法中得到的对比图形。
图14示出了来自袋獾(Sarcophilus laniarius)的毛发纤维的X射线衍射图形。图14A是来自健康动物的衍射图形，而图14B是来自患病动物的毛发的衍射图形。可以注意到如箭头标示的赤道区域中的区别。
Claims (22)
1、一种分析来自对象的角蛋白样本的方法，以改进用于对象的病理状态的诊断测试的灵敏度和特异性，所述方法包括：
a)将角蛋白样本曝光在从能量源获取的入射能源下；
b)接收作为入射能量对角蛋白样本冲击的结果而来自角蛋白样本的辐射能量；
c)将从角蛋白样本接收的辐射能量的至少一部分通过转换器以获取对象特定数据；
d)处理所获取的对象特定数据；
e)将如此获取的处理后的对象特定数据与参考数据库中存在的第二组参考数据相比较，其中第二组参考数据与对象的病理状态的出现相一致；
f)所述处理方法包括在所述比较步骤之前，将合适的算法应用到所述对象特定数据的步骤，因而改进相对于所述参考数据的灵敏度和特异性。
2、根据权利要求1所述的方法，其中将所述算法应用于所述参考数据。
3、根据权利要求1或2所述的方法，其中所述算法包括滤波操作。
4、根据权利要求3所述的方法，其中所述算法包括利用定义的像素阵列的中值滤波操作。
5、根据权利要求4所述的方法，其中所述像素矩阵为3乘3像素阵列。
6、根据权利要求1到5中任意一项所述的方法，其中所述滤波步骤之后是均值操作。
7、根据权利要求6所述的方法，其中利用50乘50像素阵列来执行所述均值操作。
8、根据权利要求1到7中任意一项所述的方法，其中所述均值步骤之后是减法操作。
9、根据权利要求8所述的方法，其中通过从在权利要求5中产生的滤波后数据中减去权利要求7中产生的均值数据来执行所述减法操作。
10、根据权利要求1到9中任意一项所述的方法，其中从所述对象特定数据提取一维强度数据，以确定相关特征的间距。
11、根据权利要求10所述的方法，其中所述强度数据沿着单根线，所述单根线沿着预先选择的平面从图像的中心开始。
12、根据权利要求10所述的方法，其中通过积分扇区来提取所述强度数据。
13、根据权利要求1所述的分析角蛋白样本的方法，其中第二组数据与对象的病理状态的出现相关。
14、根据权利要求1或2所述的分析角蛋白样本的方法，其中第二组数据是对象的病理状态的出现的指示。
15、根据前面权利要求中任意一项所述的分析角蛋白样本的方法，其中能量源选自多个不同的能量源。
16、根据前面权利要求中任意一项所述的分析角蛋白样本的方法，其中角蛋白样本选自多个不同的角蛋白样本。
17、根据前面权利要求中任意一项所述的分析角蛋白样本的方法，其中第二组数据选自多个不同组的数据。
18、根据前面权利要求中任意一项所述的分析角蛋白样本的方法，其中利用多个不同的比较方法来分析所获取的数据以及第二组数据。
19、根据前面权利要求中任意一项所述的分析角蛋白样本的方法，其中入射能量的至少一部分被角蛋白样本吸收。
20、根据前面权利要求中任意一项所述的分析角蛋白样本的方法，其中，在使用中，能够与药房、组合测试工具、对象的家、卫生保健医疗中心和测试实验室中的至少一个相结合来获得并分析角蛋白样本。
21、一种分析角蛋白样本的方法，包括基本在说明书的主要部分内图示的和描述的步骤。
22、一种分析在权利要求1到21中任意一项所述的方法中获取的数据的方法，其中所述数据为从所述转换器获取的图像的图像数据的形式，所述分析方法包括：
(a)沿着所述图像中的预定路径来提取一维数据，以确定所述图像中的特征的间距；
(b)从所述一维数据的分析中限定出围绕所述图像的中心点的实质上环形定向峰值数据；
(c)对所述实质上环形定向峰值数据应用强度修正，以随着环形定向峰值数据出现在所述图像中而更好地限定所述环形定向峰值数据。
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2007
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