CN101745100A - 一种口含胰岛素滴丸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种口含胰岛素滴丸及其制备方法，它是由包括胰岛素、促进剂、助溶剂、分散溶液、矫味剂及聚乙二醇基质制备成的滴丸，每毫克滴丸中含胰岛素0.1U-0.5U；其制备方法是将胰岛素分散在含有促进剂、助溶剂的分散溶液中，在与低分子量的聚乙二醇混合，减压除去分散溶液中的溶剂，再加入高分子量的聚乙二醇，充分混合得到特定熔点的含药混合基质，最后加入矫味剂，并滴制滴丸，滴丸沥干并擦除冷却剂即得本发明产品。一种口含胰岛素滴丸具有较好的稳定性，较高的生物利用度，对II型糖尿病有良好药理效果。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，特别是涉及一种口含胰岛素滴丸及其制备方法。
背景技术
胰岛素是治疗糖尿病的重要药物之一，由于胰岛素在胃肠道内极易被胃酸及多种消化酶所降解，不能直接口服，只能注射给药。它须在餐前半小时注射，才能控制血糖，而且要终生给药，患者感到痛苦不便。因此研究安全、方便及有效，尤其是非注射途径给药制剂，将极大地方便疾病患者。
胰岛素非注射给药途径在本世纪七十年代就开始成为国内外药学界竞相研究的热点课题，特别是九十年代来取得了较大的进展。目前可供选择的胰岛素给药途径有多种。例如在腹膜内埋入胰岛素泵的途径，被证明是安全有效的，国外已用于临床，但价格昂贵，不是一般病人所能承受的。也有结果表明通过支气管粘膜吸收胰岛素的方法有着诱人的应用前景，但这种方法还有一些难关要攻克。通过脂质体或聚合物等包埋胰岛素，然后做成口服剂使用，胰岛素由小肠粘膜细胞吸收进入血液达到降低血糖的效果，但是药剂的生物利用度低及药剂容易从给药部位被快速清除掉是口服胰岛素成功的重要障碍。目前正进行的较大量的研究工作集中在通过鼻、眼、肺、口的粘膜吸收给药途径上，这方面的工作经过十几年的探索取得一些进展，但由于胰岛素分子量较大，粘膜难以吸收，这些途径的临床应用仍存在生物利用度低的问题。2006年美国FDA首次批准的重组人胰岛素的吸入粉剂(商品名Exubera)上市，2008年又宣布退市，就说明还有问题未被克服。
国内胰岛素非注射给药制剂已有一种口腔喷剂进入临床试验，每5喷后静等15分钟才能再喷，对用量稍大的患者，需要使用多喷的，比较费时，患者依从性差。因此有必要研究新的有较高生物利用度的及能改善患者依从性的胰岛素非注射给药制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种口含胰岛素滴丸；
本发明的另一目的是提供一种口含胰岛素滴丸的制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种口含胰岛素滴丸，它是由包括胰岛素、促进剂、助溶剂、分散溶液、矫味剂及聚乙二醇基质制备成的滴丸，每毫克滴丸中含胰岛素0.1U-0.5U；所述的促进剂为大豆卵磷脂、去氧胆酸钠、癸酸钠、水杨酸钠、泊洛沙姆类、吐温中的一种，用量为制剂总量的1％--1.5％；所述的助溶剂为丙二醇、丙三醇中的一种，用量为制剂总量的1％--4.5％；所述的分散溶液为体积浓度为80％以上的乙醇溶液、乙酸盐缓冲溶液、草酸盐缓冲溶液、柠檬酸盐缓冲溶液及磷酸盐缓冲溶液中的一种，分散溶液的pH＝1.0-3.0，分散溶液的用量体积为助剂总重量的4-6倍；所述的矫味剂为冰片、薄荷脑、薄荷油中的一种或混合物，用量为制剂总量的0.10％--0.12％；所述的聚乙二醇基质为聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一种与聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种的混合基质，熔点为40±5℃，混合基质量占制剂总量的80％--90％。
一种口含胰岛素滴丸的制备工艺，其特征是通过以下步骤完成的：
(1)按组方比例取聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一种，水浴中加热，并45℃--50℃保温备用；
(2)按组方比例取促进剂，助溶剂，用4--6倍量的pH值为1.03.0的分散溶液溶解，充分溶解后，加入组方量的胰岛素，充分搅拌，得胰岛素溶液；
(3)将所得胰岛素溶液加入到保温的聚乙二醇基质中，充分搅拌，使药物均匀地分散到基质中，得到含药基质；
(4)将含药基质减压浓缩，以除去基质中的水分，在搅拌下再加入组方量的聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种，得到熔点为40±5℃的含药混合基质；
(5)将矫味剂直接加入到混合基质中或超微粉碎，过120目筛，在搅拌下将所得微粉加入到含药的的混合基质中，并继续保温搅拌0.5-1小时；
(6)将含药基质转入滴丸机的贮液器中，密闭并保温在45℃--50℃，调节液滴定量阀门，滴速为40--80滴/分，柱长为140cm，滴入10-15℃液体石蜡中，用液体石蜡作为冷凝剂，在滴丸机中进行滴丸；将上述形成的滴丸沥干，并擦除液体石蜡，经真空干燥制得一种口含胰岛素滴丸。
一种口含胰岛素滴丸的制备工艺，其特征在于配制过程中温度控制在5-50℃。
一种口含胰岛素滴丸的制备工艺，其特征在于制备过程中搅拌速度为150300r/min.
一种口含胰岛素滴丸在制备治疗II型糖尿病药物中的应用。
本发明的一种口含胰岛素滴丸及其制备工艺具有以下优点：
1.胰岛素在酸性溶液条件下由六聚体解聚为单体，并且能以稳定的单体形式存在。由于单体的粒径大大小于六聚体，为经口腔粘膜吸收创造了重要条件，也为提高胰岛素的相对生物利用率奠定了基础，本滴丸的相对生物利用度为27.26％。
2.胰岛素是一种多肽，高温下易失活，而在酸性条件下(pH＝1.5-2.5)能耐100℃的高温1h，而本发明工艺过程中温度控制在50℃以下，可以有效的保持其活性。
3.胰岛素是一种活性多肽，具有较高的生物活性，采用口含滴丸剂型，利用聚乙二醇的微弱吸附作用既可以使其在载体中保持良好的稳定性，又能在口腔中较好的解吸，同时服用量小，服用及携带方便，患者依从性优于其它制剂。
4.胰岛素是一种多肽，高温下易失活，因此要选择一种熔点较低，凝固点较高的携带基质是必要的。经过预试验发现不同分子量的聚乙二醇混合后的基质符合要求，凝固点可以达到35℃，而熔点比凝固点高5℃，也就是能在较低的温度下基质可以熔化，便于向基质中加入药物和滴制，同时由于凝固点较高，便于在冷却介质中迅速凝固成型，有利于制备过程中的操作。
以下通过制备工艺研究对本发明做进一步说明。
一.制备工艺研究
(一)聚乙二醇混合基质的熔点和凝固点试验
1.试验目的
考查不同分子量的聚乙二醇混合后的基质的熔点和凝固点。
2.试验材料
聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000。
3.试验方法与结果
将低分子量的聚乙二醇与高分子量的聚乙二醇以不同重量份比例两两混合，测定不同的混合基质的凝固点和熔点，以得到适合本发明应用的基质，试验结果见表1。
表1：不同比例聚乙二醇混合基质的熔点、凝固点试验情况表
从表中可以看出，不同聚乙二醇混合基质的熔点≤50℃、凝固点≤45℃。
(二)吸收促进剂的选择
胰岛素的分子量较大，单体粒子大小约1.2nm，六聚体则达到3.5nm，而口腔粘膜孔隙只有0.7～1.4nm，在没有吸收促进剂的情况下，胰岛素的分子透膜许多表面活性剂能够促进胰岛素吸收，其机制是造成粘膜可逆性损伤而增加通透性。经筛选，选择了去氧胆酸钠、癸酸钠、泊洛沙姆类、吐温、水杨酸钠及大豆卵磷脂等作为本发明制剂的吸收促进剂，均具有较好的促进吸收作用。
(三)助溶剂的选择
胰岛素几乎不溶于水，要制备成口腔透膜吸收制剂，则需要使其能溶于水介质中，因此需要促进其在水介质中溶解，加入助溶剂是必要的，考虑到口含胰岛素制剂的长期服用特点，选择丙二醇、丙三醇中的一种作为助溶剂，一是这2种醇均具有较好的助溶性，二是它们均有良好的口感，患者易于接受。
(四)矫味剂的选择
本发明选择冰片、薄荷脑、薄荷油中的一种或其混合物作为矫味剂，不仅因为它们具有清凉的口感，使含服者口感清新，提高患者的的依从性，而且还在于它们具有一定的促进胰岛素透膜吸收作用，比其它矫味剂有更好的优点；在所选的矫味剂中，优选冰片，其促渗作用优于另外2种矫味剂。
(五)分散溶液的选择
市售胰岛素为多聚体结晶，需要利用分散溶液使其解聚，试验中我们发现胰岛素在酸性环境下可以单体形态稳定存在，用酸性分散溶液使胰岛素解聚成为单体，我们还发现在pH值为2.0-3.0时的解聚率达到50％--70％，在pH值为4.5-5.5时解聚率为1％--3％，在pH值为6.5-8.0时解聚率为20％--30％.就我们所选择的几种pH值为1.0-3.0分散溶液对胰岛素解聚率表现出：80％的乙醇溶液＞柠檬酸盐缓冲溶液＞草酸盐缓冲溶液＞乙酸盐缓冲溶液＞磷酸盐缓冲溶液。
二.效果试验
(一)透粘膜实验：
新鲜猪舌取自刚屠宰后的成年健康猪，分离去舌下粘膜组织，并用生理盐水洗净，切成一定大小备用。将新鲜猪舌下粘膜紧绷于Valia-Chien扩散池的接收池与供药池之间，粘膜表面面向供药池，粘膜内层面向接收池，用弹簧夹固定扩散池后，放入恒温(37±1)℃透皮扩散实验仪中，给药池中分别加入对照胰岛素磷酸盐缓冲溶液与口含胰岛素滴丸溶液各5ml(取滴丸溶于5ml0.9％生理盐水中)，接收液为0.9％生理盐水5ml。分别于10、20、30、60、90、120、180min定时取接收液lml，并补充同温度同体积的生理盐水，所取样品经0.45μm微孔滤膜过滤后，用高效液相色谱仪(Agilent1100，美国)于214nm波长处检测胰岛素，代入回归方程(A＝732.465C-2.0136)计算胰岛素的累积透过量。
口含胰岛素滴丸中的胰岛素透黏膜能力
口含胰岛素滴丸中的胰岛素的累积透黏膜量显示，口含胰岛素滴丸中的胰岛素溶液180min胰岛素透过量达到(1.096±0.010)IU/ml，透黏膜速率为0.0061IU/ml.min。而相同时间对照溶液的胰岛素透过量为(0.357±0.004)IU/ml，透黏膜速率为0.0019IU/ml.min，处方组胰岛素180min累积透黏膜量是对照组胰岛素透黏膜量的3倍(表2)。
表2 口含胰岛素滴丸中的胰岛素透黏膜量
(二)动物试验
本实验通过糖尿病大鼠口腔给药模型，考察了胰岛素溶液和口含胰岛素滴丸对体内血糖水平的影响。
1.四氧嘧啶糖尿病大鼠动物模型的建立
选用健康舍大鼠，将四氧嘧啶配成3％的溶液，按150mg/kg的剂量，在鼠蹊部皮下注射给药，每日1次，连续2日，1wk后便可得到较稳定的大鼠糖尿病模型。
2.口含胰岛素滴丸制备及口腔给药
按本专利方法制备口含胰岛素滴丸，滴丸载药量为1U/10mg。以蒸馏水作为空白对照。大鼠舌下粘膜给药，给药剂量10U/kg。将糖尿病模型大鼠随机分组，每组5只，实验前禁食12h，自由饮水。动物经腹腔注射2％戊巴比妥钠40mg/kg麻醉，麻醉后缚于固定器上。尾静脉取血0.2ml作为空白血样，给药后在不同时间间隔取血0.2ml，加肝素抗凝，3500r/min离心10min，取血浆20μl，用葡萄糖氧化酶法测定血糖浓度。
取制备好的口含胰岛素滴丸，以10U/kg的剂量，压碎贴于麻醉后的糖尿病模型的大鼠舌下粘膜上，在不同时间间隔取血0.2ml，按上述方法测定血糖浓度。以皮下注射1U/kg的胰岛素溶液为对照来计算相对生物利用度。
3.药理相对生物利用度的计算
药理相对生物利用度(Fr)是用梯形法来计算血糖曲线上面积，以皮下注射1U/kg胰岛素溶液的AAC作为对照，其他条件下给药的AAC与其相比得到相应的Fr值。其中C0-210min表示0至210min内经梯形法计算得到AAC值。bu、sc分别表示口腔给药和皮下注射给药途径。
表3 口含胰岛素滴丸经糖尿病模型大鼠口腔给药后的血糖水平(x±s，n＝5)
| 组别 | 0 | 30min | 60min | 90min | 120min | 150min | 210min |
| A | 100 | 92.9±1.3 | 65.7±1.0 | 52.5±0.7 | 43.2±1.5 | 64.3±0.7 | 78.5±0.8 |
| B | 100 | 55.6±2.1＊ | 40.1±3.0＊ | 35.0±0.9＊ | 42.2±2.5 | 57.1±3.5 | 79.6±3.9 |
A.胰岛素滴丸(10U/kg)B。胰岛素注射液(1U/kg)；与胰岛素滴丸(10U/kg)组比较＊P＜0.05。
4.药理相对生物利用度的比较
口含胰岛素滴丸经糖尿病模型的大鼠口腔给药后的生物利用度通过下式计算。Fr％＝〔(AAC0-210minbu×Dose sc)÷(AAC0-210min sc×Dose bu)〕×100％Fr值越大，经口腔吸收的生物利用度则越高。
结果表明，与皮下注射相比，口含胰岛素滴丸的相对生物利用度为27.26％，见表4。
表4口含胰岛素滴丸经糖尿病模型大鼠口腔给药后的生物利用度比较(x±s，n＝5)
| 组别 | AAC(％/min) | Fr(％) |
| 口含胰岛素滴丸(10U/kg) | 25553±654 | 27.26 |
| 胰岛素注射液(1U/kg) | 9374±532 | 100 |
实施例
以下通过具体实施方式对本发明作进一步说明。
实施例1
处方：胰岛素20000IU，聚乙二醇20077g，聚乙二醇600013g，pH值为2.6-2.8的80％乙醇溶液20ml，大豆卵磷脂1.5g，丙二醇1g，薄荷脑0.12g。
制备方法：
(1)按组方比例取聚乙二醇400，水浴中加热，并45℃保温备用；
(2)按组方比例取大豆卵磷脂，丙二醇，用组方量的pH值为2.6-2.8的85％乙醇溶液溶解，充分溶解后，加入组方量的胰岛素，200r/min充分搅拌，得胰岛素溶液；
(3)将所得胰岛素溶液加入到保温的聚乙二醇基质中，150r/min充分搅拌，使药物均匀地分散到基质中，得到含药基质；
(4)将含药基质减压浓缩，以除去基质中的乙醇，在搅拌下再加入组方量的聚乙二醇6000，得到熔点为45℃的含药混合基质；
(5)将薄荷脑超微粉碎，过120目筛，在150r/min搅拌下将所得冰片微粉加入到含药的的混合基质中，并继续保温在搅拌0.5-1小时，搅拌速度为150-300r/min；
(6)将含药基质转入滴丸机的贮液器中，密闭并保温在50℃，调节液滴定量阀门，滴速为80滴/分，柱长为140cm，滴入10-15℃液体石蜡中，用液体石蜡作为冷凝剂，在滴丸机中进行滴丸；将上述形成的滴丸沥干，并擦除液体石蜡，经真空干燥制得一种口含胰岛素滴丸，丸重10mg/粒，载药量为0.2U/mg。
实施例2
处方：胰岛素200000IU，聚乙二醇200787.5g，聚乙二醇6000 112.5g，pH值为2.6-2.8的柠檬酸盐缓冲溶液300ml，癸酸钠15g，丙三醇45g，冰片1.2g；
制备方法：
(1)按组方比例取聚乙二醇200，水浴中加热，并45℃保温备用；
(2)按组方比例取癸酸钠，丙三醇，用组方量的pH值为2.6-2.8的柠檬酸盐缓冲溶液溶解，充分溶解后，加入组方量的胰岛素，300r/min充分搅拌，得胰岛素溶液；
(3)将所得胰岛素溶液加入到保温的聚乙二醇基质中，150r/min充分搅拌，使药物均匀地分散到基质中，得到含药基质；
(4)将含药基质减压浓缩，以除去基质中的水分，在搅拌下再加入组方量的聚乙二醇6000，得到熔点为44℃的含药混合基质；
(5)将冰片超微粉碎，过120目筛，在150r/min搅拌下将所得冰片微粉加入到含药的的混合基质中，并继续保温搅拌0.5-1小时，搅拌速度为150r/min；
(6)将含药基质转入滴丸机的贮液器中，密闭并保温在50℃，调节液滴定量阀门，滴速为60滴/分，柱长为140cm，滴入10-15℃液体石蜡中，用液体石蜡作为冷凝剂，在滴丸机中进行滴丸；将上述形成的滴丸沥干，并擦除液体石蜡，经真空干燥制得一种口含胰岛素滴丸，丸重30mg/粒，载药量为0.2U/mg。
实施例3
处方：胰岛素500000IU，聚乙二醇600800g，聚乙二醇6000100g，pH值为2.4-2.6的磷酸盐缓冲溶液300ml，水杨酸钠15g，丙三醇30g，冰片1.2g；
制备方法：
(1)按组方比例取聚乙二醇600，水浴中加热，并45℃保温备用；
(2)按组方比例取水杨酸钠，丙二醇，用组方量的pH值为2.42.6的柠檬酸盐缓冲溶液溶解，充分溶解后，加入组方量的胰岛素，200r/min充分搅拌，得胰岛素溶液；
(3)将所得胰岛素溶液加入到保温的聚乙二醇基质中，150r/min充分搅拌，使药物均匀地分散到基质中，得到含药基质；
(4)将含药基质减压浓缩，以除去基质中的水分，在搅拌下再加入组方量的聚乙二醇6000，得到熔点为45℃的含药混合基质；
(5)将冰片超微粉碎，过120目筛，在150r/min搅拌下将所得冰片微粉加入到含药的的混合基质中，并继续保温在搅拌0.5-1小时，搅拌速度为150r/min
(6)将含药基质转入滴丸机的贮液器中，密闭并保温在50℃，调节液滴定量阀门，滴速为50滴/分，柱长为140cm，滴入10-15℃液体石蜡中，用液体石蜡作为冷凝剂，在滴丸机中进行滴丸；将上述形成的滴丸沥干，并擦除液体石蜡，经真空干燥制得一种口含胰岛素滴丸，丸重40mg/粒，载药量为0.5U/mg。
实施例4
处方：胰岛素200000IU，聚乙二醇200800g，聚乙二醇4000100g，pH值为2.02.4的柠檬酸盐缓冲溶液300ml，泊洛沙姆15g，丙三醇40g，冰片1.2g；
制备方法：
(1)按组方比例取聚乙二醇200，水浴中加热，并45℃保温备用；
(2)按组方比例取癸酸钠，丙三醇，用组方量的pH值为2.0-2.4的柠檬酸盐缓冲溶液溶解，充分溶解后，加入组方量的胰岛素，260r/min充分搅拌，得胰岛素溶液；
(3)将所得胰岛素溶液加入到保温的聚乙二醇基质中，180r/min充分搅拌，使药物均匀地分散到基质中，得到含药基质；
(4)将含药基质减压浓缩，以除去基质中的水分，在搅拌下再加入组方量的聚乙二醇4000，得到熔点为42℃的含药混合基质；
(5)将冰片超微粉碎，过120目筛，在150r/min搅拌下将所得冰片微粉加入到含药的的混合基质中，并继续保温在搅拌0.5-1小时，搅拌速度为150r/min；
(6)将含药基质转入滴丸机的贮液器中，密闭并保温在45℃，调节液滴定量阀门，滴速为40滴/分，柱长为140cm，滴入10-15℃液体石蜡中，用液体石蜡作为冷凝剂，在滴丸机中进行滴丸；将上述形成的滴丸沥干，并擦除液体石蜡，经真空干燥制得一种口含胰岛素滴丸，丸重50mg/粒，载药量为0.2U/mg。
实施例5
处方：胰岛素200000IU，聚乙二醇400780g，聚乙二醇4000130g，pH值为2.8-3.0的乙酸盐缓冲溶液300ml，去氧胆酸钠15g，丙二醇45g，冰片1.2g；
制备方法：
(1)按组方比例取聚乙二醇400，水浴中加热，并45℃保温备用；
(2)按组方比例取去氧胆酸钠，丙三醇，用组方量的pH值为2.8-3.0的乙酸盐缓冲溶液溶解，充分溶解后，加入组方量的胰岛素，300r/min充分搅拌，得胰岛素溶液；
(3)将所得胰岛素溶液加入到保温的聚乙二醇基质中，200r/min充分搅拌，使药物均匀地分散到基质中，得到含药基质；
(4)将含药基质减压浓缩，以除去基质中的水分，在搅拌下再加入组方量的聚乙二醇4000，得到熔点为43℃的含药混合基质；
(5)将冰片超微粉碎，过120目筛，在150r/min搅拌下将所得冰片微粉加入到含药的的混合基质中，并继续保温在搅拌0.5-1小时，搅拌速度为150r/min；
(6)将含药基质转入滴丸机的贮液器中，密闭并保温在45℃，调节液滴定量阀门，滴速为70滴/分，柱长为140cm，滴入10-15℃液体石蜡中，用液体石蜡作为冷凝剂，在滴丸机中进行滴丸；将上述形成的滴丸沥干，并擦除液体石蜡，经真空干燥制得一种口含胰岛素滴丸，丸重20mg/粒，载药量为0.2U/mg。
实施例6
处方：胰岛素100000IU，聚乙二醇600800g，聚乙二醇4000100g，pH值为1.6-1.8的草酸盐缓冲溶液300ml，大豆卵磷脂15g，丙三醇45g，冰片1.2g；
制备方法：
(1)按组方比例取聚乙二醇600，水浴中加热，并45℃保温备用；
(2)按组方比例取大豆卵磷脂，丙三醇，用组方量的pH值为1.6-1.8的草酸盐缓冲溶液溶解，充分溶解后，加入组方量的胰岛素，300r/min充分搅拌，得胰岛素溶液；
(3)将所得胰岛素溶液加入到保温的聚乙二醇基质中，150r/min充分搅拌，使药物均匀地分散到基质中，得到含药基质；
(4)将含药基质减压浓缩，以除去基质中的水分，在搅拌下再加入组方量的聚乙二醇4000，得到熔点为44℃的含药混合基质；
(5)将冰片超微粉碎，过120目筛，在150r/min搅拌下将所得冰片微粉加入到含药的的混合基质中，并继续保温在搅拌0.5-1小时，搅拌速度为150r/min；
(6)将含药基质转入滴丸机的贮液器中，密闭并保温在48℃，调节液滴定量阀门，滴速为60滴/分，柱长为140cm，滴入10-15℃液体石蜡中，用液体石蜡作为冷凝剂，在滴丸机中进行滴丸；将上述形成的滴丸沥干，并擦除液体石蜡，经真空干燥制得一种口含胰岛素滴丸，丸重30mg/粒，载药量为0.1U/mg。
实施例7
处方：胰岛素100000IU，聚乙二醇200440g，聚乙二醇600055g，pH值为2.6-2.8的90％乙醇溶液150ml，大豆卵磷脂8g，丙三醇8g，薄荷油0.6g；
制备方法：
(1)按组方比例取聚乙二醇200，水浴中加热，并45℃保温备用；
(2)按组方比例取大豆卵磷脂，丙三醇，用组方量的pH值为2.6-2.8的90％乙醇溶液溶解，充分溶解后，加入组方量的胰岛素，300r/min充分搅拌，得胰岛素溶液；
(3)将所得胰岛素溶液加入到保温的聚乙二醇基质中，150r/min充分搅拌，使药物均匀地分散到基质中，得到含药基质；
(4)将含药基质减压浓缩，以除去基质中的水分，在搅拌下再加入组方量的聚乙二醇4000，得到熔点为44℃的含药混合基质；
(5)在150r/min搅拌下将薄荷油加入到含药的的混合基质中，并继续保温在搅拌0.5-1小时，搅拌速度为150r/min；
(6)将含药基质转入滴丸机的贮液器中，密闭并保温在50℃，调节液滴定量阀门，滴速为70滴/分，柱长为140cm，滴入10-15℃液体石蜡中，用液体石蜡作为冷凝剂，在滴丸机中进行滴丸；将上述形成的滴丸沥干，并擦除液体石蜡，经真空干燥制得一种口含胰岛素滴丸，丸重10mg/粒，载药量为0.1U/mg。
Claims (5)
1.一种口含胰岛素滴丸，其特征在于它是由包括胰岛素、促进剂、助溶剂、分散溶液、矫味剂及聚乙二醇基质制备成的滴丸，每毫克滴丸中含胰岛素0.1U-0.5U；所述的促进剂为大豆卵磷脂、去氧胆酸钠、癸酸钠、水杨酸钠、泊洛沙姆类、吐温中的一种，用量为制剂总量的1％--1.5％；所述的助溶剂为丙二醇、丙三醇中的一种，用量为制剂总量的1％--4.5％；所述的分散溶液为体积浓度为80％以上的乙醇溶液、乙酸盐缓冲溶液、草酸盐缓冲溶液，柠檬酸盐缓冲溶液及磷酸盐缓冲溶液中的一种，分散溶液的pH＝1.0-3.0，分散溶液的用量体积为助剂总重量的4-6倍；所述的矫味剂为冰片、薄荷脑、薄荷油中的一种或混合物，用量为制剂总量的0.10％--0.12％；所述的聚乙二醇基质为聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一种与聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种的混合基质，熔点为40±5℃，混合基质量占制剂总量的80％--90％。
2.如权利要求1的一种口含胰岛素滴丸的制备工艺，其特征是通过以下步骤完成的：
(1)按组方比例取聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一种，水浴中加热，并45℃--50℃保温备用；
(2)按组方比例取促进剂，助溶剂，用4-6倍量的pH值为1.0-3.0的分散溶液溶解，充分溶解后，加入组方量的胰岛素，充分搅拌，得胰岛素溶液；
(3)将所得胰岛素溶液加入到保温的聚乙二醇基质中，充分搅拌，使药物均匀地分散到基质中，得到含药基质；
(4)将含药基质减压浓缩，以除去基质中的水分，在搅拌下再加入组方量的聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种，得到熔点为40±5℃的含药混合基质；
(5)将矫味剂直接加入到混合基质中或超微粉碎，过120目筛，在搅拌下将所得微粉加入到含药的的混合基质中，并继续保温搅拌0.5-1小时；
(6)将含药基质转入滴丸机的贮液器中，密闭并保温在45℃--50℃，调节液滴定量阀门，滴速为40--80滴/分，柱长为140cm，滴入10-15℃液体石蜡中，用液体石蜡作为冷凝剂，在滴丸机中进行滴丸；将上述形成的滴丸沥干，并擦除液体石蜡，经真空干燥制得一种口含胰岛素滴丸。
3.根据权利要求2的一种口含胰岛素滴丸的制备工艺，其特征在于制备过程中温度控制在5-50℃。
4.根据权利要求2的一种口含胰岛素滴丸的制备工艺，其特征在于配制过程中搅拌速度为150-300r/min.
5.根据权利要求1的一种口含胰岛素滴丸，其特征在于它在制备治疗II型糖尿病药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200810180534A CN101745100A (zh) | 2008-11-28 | 2008-11-28 | 一种口含胰岛素滴丸及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| CN200810180534A CN101745100A (zh) | 2008-11-28 | 2008-11-28 | 一种口含胰岛素滴丸及其制备方法 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101745100A true CN101745100A (zh) | 2010-06-23 |
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Country Status (1)
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102188367A (zh) * | 2011-01-05 | 2011-09-21 | 山东新时代药业有限公司 | 一种甘精胰岛素注射液及其制备方法 |
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2008
- 2008-11-28 CN CN200810180534A patent/CN101745100A/zh active Pending
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