CN101744780A - 氯吡格雷分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种氯吡格雷分散片及其制备方法。具体地说是涉及一种氯吡格雷硫酸氢盐制剂及制备方法，用于治疗由血小板聚集诱发的各种血栓病症。具有崩解时间短、分散状态佳、药物溶出迅速、服用方便灵活、提高病人用药的顺应性和确保药物的治疗效果等特点。

Description

氯吡格雷分散片及其制备方法

技术领域

本发明公开了一种氯吡格雷分散片及其制备方法。具体地说是涉及一种氯吡格雷硫酸氢盐制剂及制备方法。用于治疗由血小板聚集诱发的各种血栓病症，包括稳定性的或不稳定性的心绞痛、心血管和脑血管系统的疾病，如与动脉粥样硬化和糖尿病有关的血管栓塞疾病，如不稳定性心绞痛、糖尿病性心脏病、血管成形术、冠状动脉搭桥手术、动脉内冠状动脉搭桥术、动脉内膜切除或安放血管内金属支架后的载狭窄，或者与血栓溶解后再栓塞、心肌梗死，外周动脉疾病、血液透析有关的血管栓塞疾病。

背景技术

血小板聚集诱发的血栓性疾病已经成为一种多发性疾病。人们对抗血小板聚集的药物研究不断深入。目前临床上常用的血小板抑制药物有阿司匹林，噻氯匹定和氯吡格雷。阿司匹林(ASA)是目前国内最常用的抗血小板抑制剂，临床上广泛用于抗血栓，尤其在心血管事件的二级预防中应用最广，减少了大约25％的心血管事件的发生。然而由于ASA无血管扩张作用，长期使用ASA对胃粘膜有损伤作用，可导致消化性溃疡。

氯吡格雷是由法国赛诺非制药公司(Sanofi)研制的一种抗血小板凝结剂药物，商品名为“波立维”，化学名称为S2α2(22氯苯基)26，72二氢噻吩并[3，22c]吡啶25(4H)乙酸甲酯。

图1氯吡格需硫酸氢盐

氯吡格雷属于一种新的不可逆抑制血小板聚集的噻吩吡啶类化合物，化学结构与噻氯匹啶(ticlopidine)类似。其作用机制为：氯吡格雷的活性代谢产物可选择性并不可逆地与血小板膜表面ADP受体P2Y12结合，减少ADP结合位点，阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用，从而促进cAMP依赖和PGE1诱导刺激的舒血管物质磷酸蛋白(VASP)的磷酸化，抑制纤维蛋白原与它的血小板受体(糖蛋白GP IIb/IIIa)结合及继发的ADP介导的糖蛋白GP IIb/IIIa复合物的活化，进而抑制血小板聚集。此外，氯吡格雷还能阻断ADP释放后引起的血小板活化扩增，从而抑制其他激动剂诱导的血小板聚集。氯吡格雷同时可降低血小板选择蛋白(P-选择素，CD62p)的表达，表明其可以抑制血小板的活化。氯吡格雷通过不可逆地改变血小板ADP受体，使血小板的寿命受到影响。

氯吡格雷口服给药后，快速吸收，血浆药物浓度于0.7-1h内达到峰值，生物利用度在50％以上。食物对吸收没有影响，蛋白结合率94％-98％。氯吡格雷主要由肝脏代谢，血中主要代谢产物是核酸盐衍生物，其对血小板聚集无影响。血浆半衰期为8h。口服后，大约50％从尿中排出，46％由粪便排出。

由于血小板聚集在冠状动脉综合征、心肌梗死、心肌缺血方面起重要的作用，因此抗血小板治疗已成为防治这些疾病的主要方法。同时，又由于二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效应放大的重要激动剂，通过阻断ADP受体来抑制血小板作用已经成为阻止病理性血栓形成的重要手段。噻氯吡定(Ticlopidinee)和氯吡格雷(Clopidogrel)均为抑制ADP受体的抗血小板药，大量临床试验已表明其在防治心血管疾病方面比阿司匹林更有效，尤其是氯吡格雷，目前临床上已将其广泛应用于治疗和预防心肌梗塞，心脑血管疾病等，2007年氯吡格雷全球销量排行第三。

氯吡格雷(硫酸氢氯吡格雷)目前只有片剂上市。分散片是近年兴起的一种制剂，其特点是遇水迅速崩解成细小颗粒，颗粒均匀分散且能够通过2号筛(24目)。分散片比一般片剂有明显的优越性，不仅服用方便，崩解与溶出迅速，而且生物利用度与口服混悬剂相当。由于其服用方便，吸收快，生物利用度高等特点，日益受到人们的关注。分散片可口服或加水分散后服用，也可咀嚼或含吮服用。除同样适合一般人群外，对儿童患病群、服用困难的人群以及旅游和出差人群，更可提高病人用药的顺应性，确保药物的治疗效果。因此分散片的口感比较重要。

硫酸氢氯吡格雷在中性时不溶于水，在pH＝1时完全溶解。其片剂崩解时间长、生物利用度较低，服用方法单一。

发明内容

本发明目的是提供一种崩解时间短、分散状态佳、药物溶出迅速、服用方便灵活、既可吞服、吮服，又可以加水分散后服用的氯吡格雷硫酸氢盐制剂及制备方法。

本发明提供的技术方案是：一种氯吡格雷分散片，由下述重量百分含量的组分构成：

15-55％的氯吡格雷

10-50％的预胶化淀粉、微晶纤维素103、甘露醇和糊精中的一种或一种以上，

5-30％的羧甲基淀粉钠、羟丙基甲纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲纤维素钠中的一种或一种以上，

0.1-5％的阿斯巴甜

0.2-3％硬脂酸镁

0.2-5％微粉硅胶或滑石粉

0.1-1％BHA

适量聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)乙醇溶液。

本发明还提供了实现上述分散片的制备方法：取氯吡格雷，还有预胶化淀粉、微晶纤维素103、甘露醇和糊精中的一种或一种以上，以及羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲纤维素钠中的一种或一种以上，以及阿斯巴甜，将上述原料过筛后，混合均匀，将加有BHA的聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)乙醇溶液加入上述混合物中制软材，过14-30目筛制粒，50-80℃干燥4-6小时，过14-30目筛制粒，加入微粉硅胶或滑石粉和硬脂酸镁，混合均匀，压片即得氯吡格雷分散片。

上述所用乙醇溶液为30-60％体积比的乙醇水溶液。

本发明有益效果：本发明的分散片具有崩解时间短、分散状态佳、药物溶出迅速、服用方便等独特性能，生产工艺用常规设备，生产成本较低。

具体实施方式

以下所述内容仅用于说明本发明，而不限制本发明。对于本领域技术人员依据本发明在实施例中列出的剂型处方等技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。

实施例1：

处方：

氯吡格雷        75g

糊精            20g

微晶纤维素103   30g

甘露醇          15g

交联聚维酮      8.5g

阿斯巴甜        0.25g

微粉硅胶        0.5g

硬脂酸镁        0.5g

BHA             0.25g

                            

1000片

称取处方量的氯吡格雷、交联聚维酮、微晶纤维素103、甘露醇、糊精、阿斯巴甜、微粉硅胶过24目筛使之混合均匀。将处方量的BHA加入到8％聚维酮的30％乙醇溶液中混均，然后再将该溶液加入到混匀的原辅料细粉中，搅拌制软材。将软材过20目的筛网，制成颗粒。70℃干燥4小时，过20目筛，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片即得。

实施例2：

处方：

氯吡格雷                    75g

预胶化淀粉                  20g

微晶纤维素103               25g

羧甲基淀粉钠                27.5g

阿斯巴甜                    0.25g

微粉硅胶                    0.5g

硬脂酸镁                    0.5g

BHA                         0.25g

8％聚维酮的30％乙醇溶液    适量

                                      

1000片

称取处方量的氯吡格雷、预胶化淀粉、微晶纤维素103、羧甲基淀粉钠、阿斯巴甜过24目筛使之混合均匀。将处方量的BHA加入到8％聚维酮的30％乙醇溶液中混均，然后再将该溶液加入到混匀的原辅料细粉中，搅拌制软材。将软材过20目的筛网，制成颗粒。70℃干燥4小时，过20目筛，加入微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均匀，压片。

实施例3：处方

氯吡格雷                     75g

预胶化淀粉                   10g

微晶纤维素103                30g

羧甲基淀粉钠                 22g

交联聚维酮                   11.5g

阿斯巴甜                     0.25g

微粉硅胶                     0.5g

硬脂酸镁                     0.5g

BHA                          0.25g

8％聚维酮的30％乙醇溶液      适量

                                     

1000片

称取处方量的氯吡格雷、预胶化淀粉、微晶纤维素103、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、阿斯巴甜过24目筛使之混合均匀。将处方量的BHA加入到8％聚维酮的30％乙醇溶液中混均，然后再将该溶液加入到混匀的原辅料细粉中，搅拌制软材。将软材过20目的筛网，制成颗粒。70℃干燥4小时，过20目筛，加入微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均匀，压片。实施例4分散均匀性实验

取本品2片，置100ml(20±1℃)水中振摇，3分钟应全部崩解并通过2号筛。对三批试制品进行测定，试验结果如下：

分散均匀性试验

样品	崩解时间
		实施例1	2分18秒全部崩解，并通过2号筛
实施例2	2分10秒全部崩解，并通过2号筛
		实施例3	2分25秒全部崩解，并通过2号筛
上市品(泰嘉)	------

试验结果表明：在崩解速度方面，本发明氯吡格雷分散片显然优于上市品。

实施例5体外溶出度实验

试验条件：照溶出度测定方法(中国药典2005年版二部附录X C)，依法操作，经5、10、20、30、45分钟时，取溶液10ml，滤过，精密吸取续滤液20μl；另取对照品适量，精密称定，加水制成每1ml中含20μg的溶液，同法测定，计算每片的溶出量。结果见表2所示

表2：溶出度结果

从该表可以看出，本发明氯吡格雷分散片体外溶出度优于上市品泰嘉。

氯吡格雷分散片比上市品质量稳定。

Claims (3)

1.一种氯吡格雷分散片，由下述重量百分含量的组分构成：

15-55％的氯吡格雷

10-50％的预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇和乳糖中的一种或一种以上，

5-30％的羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲纤维素钠中的一种或一种以上，

0.1-5％的阿斯巴甜

0.2-3％硬脂酸镁

0.2-5％微粉硅胶或滑石粉

0.1-1％氯化钠

适量聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)乙醇溶液。

2.如权利要求1所述的氯吡格雷分散片的制备方法，其特征在于：取氯吡格雷，还有预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇和乳糖中的一种或一种以上，以及羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲纤维素钠中的一种或一种以上，和阿斯巴甜，将上述原料过筛后，混合均匀，将加有氯化钠的聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)乙醇溶液加入上述混合物中制软材，过14-30目筛制粒，50-80℃干燥4-6小时，过14-30目筛制粒，加入微粉硅胶或滑石粉和硬脂酸镁，混合均匀，压片即得氯吡格雷分散片。

3.如权利要求2所述的氯吡格雷分散片的制备方法，其特征在于：聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)乙醇溶液含乙醇浓度为30-60％，含聚维酮浓度为8％。