CN101687043A - 用氨基酸缓冲的带包衣的口服尼古丁制剂 - Google Patents

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Abstract

用于通过口腔内快速递送尼古丁来递送任何形式的尼古丁至受试者的带包衣的口服剂型，所述口服剂型包含至少一个芯、任何形式的尼古丁和/或尼古丁模拟剂、至少一个包衣层以及可任选的至少一种或多种其他添加剂，其中所述至少一个包衣层被缓冲，因此使用了至少一种氨基酸作为缓冲剂。还考虑了一种用于递送任何形式的尼古丁的方法、一种用于减小吸烟或使用烟草的欲望的方法以及用于制备所述带包衣的产品的方法和所述带包衣的产品用于实现尼古丁在口腔内的快速吸收的用途。

Description

用氨基酸缓冲的带包衣的口服尼古丁制剂
技术领域
本发明涉及用于口内递送尼古丁至受试者的带包衣的口服剂型。该带包衣的口服剂型包含一种或多种作为缓冲剂的氨基酸。还考虑的是用于递送尼古丁的方法和系统以及所述带包衣的口服剂型的用途和制备。
背景技术
烟草依赖及其缓解
最近几年，随着对吸食烟草的有害影响的认识，政府部门和各种健康团体以及其他相关组织已经开展了许多运动和项目来宣传有关吸食烟草引起的不利健康影响的信息。此外，由于认识到这种有害影响，已经有许多项目涉及尝试减少吸烟发生率。
尼古丁是一种有机化合物并且是烟草的主要生物碱。尼古丁是香烟、雪茄、鼻烟等中使用的烟草中的主要成瘾成分。然而尼古丁还是成瘾药物，吸烟者特征性地表现出在成功戒烟一段时间后有强烈的复吸倾向。尼古丁是世界上第二最常用的药物，位于咖啡和茶的咖啡因之后。
吸食烟草的主要问题是牵涉到许多健康问题。据估计，吸烟相关的疾病每年会导致3-4百万人死亡。根据美国疾病控制和预防中心报道，在美国每年有大约500,000人因使用烟草而导致死亡，参见United States，1995.MMWR 1997；46：1217-1220。事实上，过度吸烟现在已经被认为是全球的主要健康问题之一。吸食烟草的这种可怕后果已迫使许多医学协会和卫生当局采取非常有力的行动来反对使用烟草。
即使当今许多发达国家中吸食烟草正在减少，但还是难以预见社会如何才能摆脱这种世界第二最常用药物。在许多国家，特别是在欠发达国家，吸烟发生率仍然在上升。
重度吸烟者能够做的最有利的事是完全戒烟或至少减少他的吸烟量。然而经验显示，大多数吸烟者发现这极其困难，因为通常吸食烟草会导致依赖性障碍或成瘾。WHO在其国际障碍分类(InternationalClassification of Disorders)诊断为“烟草依赖”。其他组织如美国精神病学协会(American Psychiatric Association)称为尼古丁依赖。通常认为，戒烟的这些困难是因那些重度吸烟者依赖尼古丁所致。然而，最重要的风险因素是烟草燃烧过程中形成的物质，例如一氧化碳、致癌的焦油产物、N-亚硝基胺、醛和氢氰酸。
尼古丁的作用
尼古丁的施用可以产生满足感，常见的方法是吸烟，例如吸卷烟、雪茄或烟斗。然而，吸烟对健康有害，因此，需要制定一种以令人愉悦的方式来替代施用尼古丁的方法，用于促进戒烟和/或替代吸烟。
吸食香烟时，尼古丁迅速吸收进吸烟者的血液中并在吸入后约十秒内到达大脑。尼古丁的迅速吸收使吸食者立刻得到满足感或快感。满足感随后会在吸食香烟的过程中持续，并且之后持续一段时间。吸烟的这种有毒、毒性、致癌和成瘾性质促使人们努力寻找有助打破吸烟陋习的方法、组合物和装置。
尼古丁是衍生自烟草植物的可成瘾的有毒生物碱C5H4NC4H7NCH3。尼古丁也可用作杀虫剂。
尼古丁替代品
一种减少吸烟的方式是以非吸烟的形式或方式提供尼古丁，并且已经开发出了一些产品来满足这种需要。含尼古丁的制剂近年来已成为烟草依赖的主要治疗剂。
采用目前已知产品实现降低吸烟发生率的成功率相对较小。现有技术涉及行为途径和药理学途径两者。在最初采用某些行为或药理学途径戒烟而个别降低了吸烟发生率的烟草吸食者中，多于80％的烟草吸食者通常在约一年的时间内复吸和恢复吸烟陋习到他们原先的吸烟率。
在市场上可获得一些方式和形式的尼古丁替代品用于帮助希望戒烟的那些人。已经描述了若干用于消除受试者使用烟草欲望的方法和手段，该方法和手段包括施用给受试者如(例如)以下专利中所述的尼古丁或其衍生物的步骤：美国专利号5,810,018(含尼古丁的口服喷雾剂(oralnicotine-containing spray))、美国专利号5,939,100(含尼古丁的微球(nicotine-containing micro spheres))和美国专利号4,967,773(含尼古丁的锭剂(nicotine-containing lozenge))。
已经报道了含尼古丁的滴鼻剂(Russell等人，British MedicalJournal，Vol.286，p.683(1983)；Jarvis等人，Brit.J.ofAddiction，Vol.82，p.983(1987))。然而，滴鼻剂难以施用并且在工作或其他公共场所使用不方便。从美国专利号4,579,858、DE 3241437和WO/9312764可得知将尼古丁通过喷雾直接递送进鼻腔的施用方式。然而，采用鼻腔用尼古丁制剂可能存在鼻腔局部刺激。这种施用困难还会导致所施用的尼古丁的量无法预计。
已经报道了用于透皮施用尼古丁的皮肤贴剂的使用(Rose，inPharmacologic Treatment of Tobacco Dependence，(1986)pp.158-166，Harvard Univ.Press)。如今广泛使用的含尼古丁的皮肤贴剂会引起局部刺激，并且尼古丁的吸收缓慢且受皮肤血液流速的影响。
另外，模拟香烟的吸入装置已知可用于吸入尼古丁蒸汽，如美国专利号5,167,242中所说明的。
迄今为止，降低吸烟发生率最成功的一种途经依赖于含尼古丁的口香糖，这种产品被设计成可减轻吸烟的戒断症状。据报道，其成功率大约是安慰剂的两倍。使用尼古丁口香糖有几个问题，例如，已经发现含尼古丁的口香糖不足以快速满足大多数吸烟者的吸烟欲望。一种可用作吸烟替代品和/或戒烟助剂的基于尼古丁的成功产品是口香糖
Figure G2008800160963D00031
该产品是得到了食品与药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准的第一类尼古丁替代形式中的一种，并且仍然为最常用的一种尼古丁替代品。口香糖已投放约80个国家的市场好几年。在这种口香糖中，尼古丁以分散于口香糖胶基中的与不溶性阳离子交换剂(离子交换树脂)的复合物的形式存在。由于咀嚼使尼古丁从口香糖中缓慢释放，并且根据咀嚼技术(即缓慢咀嚼或积极咀嚼)在约30分钟后可达到与吸食香烟时类似的血浆水平。与此产品相关的专利有(例如)美国专利号3,877,468、3,901,248和3,845,217。
WO 98/23165公开了一种口香糖，其中尼古丁存在于未缓冲的包衣中。这种方式可使尼古丁从带包衣的口香糖中快速释放，但是却不足以使口腔快速吸收尼古丁。不能被立即吸收的释放出的尼古丁部分将随着唾液被冲入胃肠(GI.)道内，因而可能会引起呃逆和其他胃肠副作用。这些被吞咽下去的尼古丁一旦被胃肠吸收将会经历首过代谢。
WO 00/13662公开了一种用于系统性的、口服施用活性成分的口香糖，其中所述活性成分以双相方式通过口香糖组合物施用。通过这种口香糖基质而不是从包衣实现双相递送。
WO 00/19977公开了一种用于递送活性成分的基本不含水分并且可能带包衣的口香糖。优选将尼古丁封装其中。可能的包衣是未缓冲过的。
WO 00/35296公开了一种带包衣的含尼古丁的口香糖，其具有未缓冲的包衣。
WO 02/102357公开了一种带包衣的含尼古丁的口香糖。这种口香糖在口腔内提供了尼古丁的改善的透粘膜吸收。从而实现了更佳的香烟样满足感和更迅速的吸烟欲望的减小。然而，WO 02/102357中所提出的大多数缓冲剂具有不良味道，需要在口香糖中加入一种或多种调味剂以盖过此不良味道。在缓冲剂列表中提及了某些甘氨酸盐，但没有提及这些盐是否具有任何不为人喜的味道。另外，WO 02/102357所公开的带包衣的口香糖的包衣层所需的干燥时间太长而难以接受。
WO 2005/023227公开了含尼古丁的组合物，其中尼古丁被吸收进非种子生物来源(特别是来自藻类、细菌和/或真菌)的纤维素内和/或吸收至其上。与WO 02/102357一样，WO 2005/023227中提出的大多数缓冲剂也具有不良味道。在缓冲剂列表中提及了某些甘氨酸盐，但没有提及这些盐是否具有任何不为人喜的味道。
Oqawa Tazuko等人的“筛选用于奎宁的苦味抑制剂：分子印迹聚合物的使用”(Screening of bitterness-suppressing agents for quinine：The use of molecularly imprinted polymers；Journal ofPharmaceutical Sciences，Vol.94，No.2(Feb 2005)，353-362)认为少数氨基酸可以抑制奎宁的苦味，但大多数氨基酸不能抑制这种苦味。尽管如此，Oqawa等人没有公开氨基酸在含尼古丁的制剂中作为缓冲剂的任何效用。奎宁和尼古丁在化学和药理学上非常不同，这意味着有关奎宁的教导内容不能同样地应用于尼古丁。
US 5,733,572公开了充气微球，如在长的且未具体化的有关活性成分和赋形剂的细目清单中所示出的，该充气微球还可以包含尼古丁和某些氨基酸，但氨基酸不是用于缓冲目的，而是用于实现积蓄作用效果。迄今为止，还没有关于氨基酸在带包衣的含尼古丁药物制剂中作为缓冲剂的效用方面的公开内容。
本发明提供了特别是上述问题的解决方法。
发明内容
当配制旨在在口腔中溶解的医用产品时，其感官特性是基本要求。除此之外，在许多情况下，需要在口腔中达到最佳pH以便实现活性成分被充分迅速地吸收。通过在产品中使用缓冲剂，可以调节所述pH。然而，药学上适合的缓冲剂的数量有限，并且最常用的缓冲剂中的一些具有独特的不良味道。因此，通常要向制剂中添加一种或多种调味剂和/或味道掩蔽剂来盖过这些不良味道。此外，也可以在制剂中使用调味剂来实现具有令人愉快的味道的产品。使用无不良味道或具有比较淡的不良味道的缓冲剂的可能性有利于配制工作和减少调味和/或味道掩蔽过程的复杂性。
令人惊讶地发现，许多作为缓冲剂的氨基酸无令人不愉快的固有味道，因此，本发明者发现在口服吸收的产品中使用这些赋形剂是有益的。更具体地讲，提供了一种用于口内递送尼古丁的带包衣的药物产品，该产品包括至少一种经缓冲的或未经缓冲的芯、任何形式的尼古丁和任选的尼古丁模拟剂、至少一个包衣层和任选的至少一种或多种其他添加剂，其中所述至少一个包衣层被缓冲，因而使用了至少一种氨基酸作为缓冲剂。
选择合适的缓冲化合物的另一重要标准是它的毒性。许多常见氨基酸可以归类为无害的，因为它们大量(每天若干克)存在于常见营养物中。
在含尼古丁的制剂中使用氨基酸作为缓冲剂的其他优点包括：无令人不愉快的气味，许多所关注的氨基酸在USP/NF和Ph.Eur中都有专论，并且它们中的许多都可在非活性成分的FDA列表中找到。
当产品中既使用活性剂又使用缓冲剂时，可能需要使这两种成分保持分开以避免任何不需要的化学反应。因此，这些成分可以(例如)设置在分开的层中。这种不同层的干燥时间可能极其长，超出了合理的处理时程。对许多种不同缓冲剂进行了评估以找到可提供可接受的干燥时间的缓冲剂，但是都没有得到可接受的结果，直到惊奇地发现在制备本制剂的过程中引入氨基酸可产生可接受的干燥时间。如上所述，氨基酸用于缓冲目的时具有突出的特性，凭借这些特性可以避免不良味道和干燥时间长的问题。
鉴于本领域已知的在试图递送尼古丁至受试者以实现尼古丁在受试者口腔内快速透粘膜吸收时的上述缺点，本发明提供了新的且改进了的产品、系统和方法，用于供受试者透过口腔内粘膜快速吸收尼古丁，同时避免来自所使用的缓冲剂的不良味道，同时使产品的包衣层具有可接受的干燥时间。
本发明的目的是提供用于受试者快速吸收尼古丁的实用有效产品以及方法和系统，和避免这些先前已知的产品和方法的缺点。
本发明提供了包含任何形式的尼古丁的带包衣的口服剂型，该口服剂型用至少一种氨基酸缓冲，并且如果所述至少一种氨基酸的pH调节性能不足，则其还包含pH调节化合物。
本发明还提供了用于递送任何形式的尼古丁至受试者的方法，该方法包括向受试者施用所述含任何形式的尼古丁的带包衣的口服剂型至该受试者口腔中，使带包衣的口服剂型产品中的任何形式的尼古丁在口腔唾液中释放并被吸收进受试者的体循环内，以及提供了用于制备所述带包衣的口服剂型的方法。
带包衣的口服剂型预计用于主要在口腔内释放尼古丁。带包衣的口服剂型优选为口香糖、咀嚼片剂、片剂、口融片剂、锭剂或硬糖。特别关注的是带包衣的口香糖。
当下面的描述涉及到带包衣的口香糖或片剂时，这种描述应当理解成经过必要的修正也适用于本申请的其他带包衣的口服剂型。
本发明还提供了用于实现吸烟或使用含烟草材料的欲望减小的方法和/或在没有吸烟的情况下提供吸烟满足感的方法，该方法包括以下步骤：用上述带包衣的口服剂型至少部分地替代含烟草的材料，向受试者施用包含任何形式的尼古丁的带包衣的口服剂型至该受试者口腔中，使带包衣的口服剂型中的任何形式的尼古丁在口腔唾液中释放并被受试者吸收。
此外，本发明提供了用于递送任何形式的尼古丁至受试者的系统，该系统包含所述带包衣的口服剂型和至少一种实现吸烟或使用烟草的欲望减小的其他手段，以及用于实现吸烟或使用烟草的欲望减小和/或在没有吸烟的情况下提供吸烟满足感的系统，该系统包含根据上述的带包衣的口服剂型和至少一种以其他方式实现吸烟或使用烟草的欲望减小的其他方法。所述系统可以是这样的系统，在该系统中至少其他方法选自由通过口喷剂、鼻喷剂、透皮贴剂、吸入装置、锭剂、片剂和肠胃外方法、皮下方法和透粘膜方法施用；或使用烟草组成的组。
此外，本发明还涉及包含至少一个芯、任何形式的尼古丁和/或尼古丁模拟剂、至少一个包衣层和任选的至少一种或多种其他添加剂的带包衣的口服剂型，其中所述至少一个包衣层用至少一种氨基酸进行缓冲。
通过在所述带包衣的口服剂型中用氨基酸作为唯一缓冲剂或主要缓冲剂，解决了根据WO 02/102357的口香糖产品所具有的问题，即所使用的缓冲剂的不良味道以及包衣层干燥时间过长。
根据本发明，使用本发明的带包衣的口服剂型将会迅速递送任何形式的尼古丁至受试者，并且还可用于实现吸烟或使用烟草的欲望的迅速减小和/或持续减小和/或完全减小和/或在没有吸烟的情况下提供吸烟满足感，类似于在经常吸烟或使用烟草后获得的吸烟满足感和吸烟欲望的减小。
本发明的带包衣的口香糖和本发明的未带包衣的口香糖的芯具有基本相同的组成-不同的是它们各自的尼古丁含量不同。
具体实施方式
定义
术语“芯”在本文中旨在表示一个或多个包衣层涂敷在其上的实体或核。
术语“吸烟或使用烟草的欲望的快速减小”在本文中旨在表示开始引发受试者以便实现吸烟或使用烟草的欲望减小。
术语“持续的”在本文中旨在表示随时间而延长。
术语“完全减小”或“完全”在本文中旨在表示完全减小或基本上完全减小。
术语“控制释放”旨在表示在受试者口腔中通过主动咀嚼或吮吸口香糖或片剂而使物质从口香糖或片剂中释放，由此主动咀嚼或吮吸可控制物质的释放量。
术语“缓慢释放”旨在表示在进行(例如)咀嚼一段时间(例如数分钟至一小时)后使尼古丁从口香糖或片剂释放。
术语“单位制剂”旨在表示一片口香糖或片剂产品。
术语“短暂”旨在表示非持久的改变，在此基础上相关状态(例如生物学或生理学状态)在一段时间后将会回到其在所述改变之前的值或行为。
术语“口颊”和“口腔”在本文中旨在涉及口腔内的所有组织或组织的任何部分。
术语“口内递送”在本文中旨在表示通过口腔任意组织对有效成分的吸收来递送进全身血液循环。
带包衣的口服剂型
与吸烟相比，目前已有的尼古丁口香糖和其他口服剂型可使尼古丁缓慢释放和缓慢吸收。其不能总是可靠地产生吸烟时的真实满足感，只有达到尼古丁开始快速吸收时才能给予吸烟者或烟草使用者(即受试者)满足感。因此，如上所述，本发明涉及用于改善尼古丁在受试者体内的吸收的带包衣的口香糖或片剂产品，其中该吸收快于使用目前尼古丁口香糖领域已知的方式和方法所达到的吸收。尼古丁在口腔内的这种快速透粘膜吸收预计可以产生更大的香烟样满足感和更快速地吸烟和使用烟草的欲望的减小。
本发明的带包衣的口香糖或片剂产品包含至少一个芯、任何形式的尼古丁和/或尼古丁模拟剂、至少一个包衣层和至少一种其他添加物，其中所述包衣层中的至少一个被缓冲。
在不同的实施例中，至少一个芯可被缓冲。芯可以用与至少一个包衣层相同或不同的缓冲方式缓冲。
对所述至少一个包衣层和任选的至少一个芯的缓冲可使该带包衣的口香糖或片剂产品的尼古丁吸收动力学相较于本领域已知的口香糖或片剂产品有提高。最重要的是，通过使用氨基酸可以至少部分地实现缓冲。
口香糖或片剂产品可以是加药口香糖或片剂。加药口香糖在本文中旨在表示固体或半固体单剂量制剂，其基质主要由口香糖胶组成，预期用于咀嚼而不是吞咽，其中口香糖作为药物递送系统发挥作用。它们包含一种或多种活性物质，该活性物质通过咀嚼释放。在本发明中，活性物质是用于系统递送的尼古丁和/或尼古丁模拟剂。
缓冲剂
尼古丁从口腔吸收进体循环取决于唾液的pH、血浆的pH和尼古丁的酸碱平衡，尼古丁的酸碱平衡在37℃下为约pKa＝7.8。假设唾液的pH为6.8，则仅约10％的尼古丁将会为不带电的碱形式。因此，为了促进尼古丁以游离碱形式(其为主要通过粘膜吸收的形式)吸收，唾液的pH必须优选增加至至少pH 7和至多pH 10，更优选增加至至少pH 8和至多pH9.5。在pH为9.0时，多于90％的尼古丁将会是容易吸收的游离碱形式。
根据本发明，通过利用物质、制剂或其他手段来缓冲口服制剂，该物质、制剂或其他手段至少部分包含氨基酸，优选内源性氨基酸和/或其盐。
如上所述，许多氨基酸类型的缓冲剂不具有固有味道。此外，从毒性的观点来看，可以将许多常见氨基酸尤其是内源性氨基酸归类为无害的，因为它们大量(每天若干克)存在于常见营养物中。
在选择可在含尼古丁的制剂中用作缓冲剂的氨基酸时，应该优选使用如下标准中的至少一些：
1)pKa的范围是8,0-9,6(因为在25℃下系统应该在高于尼古丁的pKa值的pH范围内被缓冲)。
2)水中溶解度大于约10g/kg。
3)从毒性观点来看是可用的。
4)优选已经在无尼古丁的药物制剂中用作缓冲剂。
最有用的氨基酸在下面的表1中列出。
表1尤其有用的氨基酸
  化合物   CAS号   pKa值(范围为8,0-9,6)   在水中的溶解度，g/kg
  精氨酸   74-79-3   9,00   182,6a)
  天冬酰胺   70-47-3   8,73   25,1
  谷氨酸   56-86-0   9,58   8,61a)b)
  谷氨酰胺   56-85-9   9,00   42
  甘氨酸   56-40-6   9,58   250,9
  组氨酸   71-00-1   9,09   43,5
  异亮氨酸   73-32-5   9,60   34,2
  亮氨酸   61-90-5   9,58   22,0
  赖氨酸   56-97-1   9,16   极易溶解a)b)
  甲硫氨酸   63-68-3   9,08   56
  苯丙氨酸   63-91-2   9,09   27,9
  丝氨酸   56-45-1   9,05   50,2
  苏氨酸   72-19-5   8,96   98,1
  缬氨酸   72-18-4   9,52   88,5
  磺丙氨酸   13100-82-8   8,70   极易溶解
  N-甘氨酰甘氨酸   556-50-3   8,10   无信息
  鸟氨酸   70-26-8   8,78   极易溶解
a)据报道在非含尼古丁的药物制剂中用作缓冲剂。
b)水中溶解度低或者值不确定。
本发明中氨基酸的数据取自“化学和物理手册”(Handbook ofChemistry and Physics)，第85版；表7-1(“作为蛋白质的基本组成的20个标准氨基酸”(20 standard amino acids that are the basicconstituents of proteins))和表7-2(“有生化价值的氨基酸和相关化合物”(Amino acids and related compounds of biochemicalimportance))。
对缓冲进行设计以便在口服制剂融化、分解或溶解过程中能实现短暂缓冲受试者的唾液处于升高的pH值。由于这种改变是短暂的，经一定时间后pH将会回到其正常值。
通过利用所述唾液pH的增加，与未对唾液进行根据本发明的缓冲时尼古丁的吸收相比较，增加了尼古丁在口腔中的透粘膜吸收。另外，由于根据本发明的尼古丁在口腔中的透粘膜吸收比未根据本发明进行缓冲的尼古丁的吸收快，所以将会使更少量的尼古丁被吞咽到达胃肠(G.I.)道。到达胃肠道的尼古丁将会经受首过代谢，这会减少可被吸收的完整尼古丁的总量。这意味着，没有与缓冲剂一同施用的尼古丁的生物利用率通常将会比与缓冲剂一起施用时的生物利用率低。
因此，根据本发明，将带包衣的口香糖或片剂产品进行缓冲。这可以通过生理学可接受的缓冲物质或制剂或者通过其他手段来实现，由此所述物质、制剂或其他手段至少部分包含氨基酸。其他手段包括产品的任何成分，这些成分在通常情况下不用作缓冲剂，例如自缓冲添加剂或口香糖胶基。
根据本发明，至少一个包衣层被缓冲。在具体的实施例中，至少一个芯也被缓冲。
在具体的实施例中，将至少一个包衣层以施用口香糖或片剂后唾液的pH会升高0.3-4个pH单位，优选0.5-2个pH单位的方式进行缓冲。对缓冲进行设计以便在包衣层融化、分解或溶解过程中能实现对受试者唾液的短暂缓冲。由于这种改变是短暂的，经一定时间后pH将会回到其正常值。
同样，至少一个芯可被缓冲。这可以使得能在咀嚼芯或吮吸口香糖或片剂产品期间确保所述pH变化，其中咀嚼或吮吸使得合适的缓冲剂或缓冲物质或其他手段能使唾液的pH发生短暂变化，例如，pH升高。
通过利用pH变化，例如所述的唾液pH升高，与未对唾液进行根据本发明的缓冲时尼古丁的吸收相比较，尼古丁在口腔中的透粘膜吸收发生了改变，例如吸收增加。另外，由于根据本发明的尼古丁在口腔中的透粘膜吸收比未根据本发明进行缓冲的尼古丁的吸收快，所以将会使更少量的尼古丁被吞咽到达胃肠(G.I.)道。到达胃肠道的尼古丁将会经受首过代谢，这会减少可被吸收的完整尼古丁的总量。这意味着，没有与根据本发明的缓冲剂一同施用的尼古丁的生物利用率通常将会比如本发明描述与缓冲剂一起施用时的生物利用率低。
本发明的其他实施例包括组合物，其中通过使用氨基酸，任选与缓冲剂或pH调节化合物一起来缓冲至少一个包衣层，所述缓冲剂或pH调节化合物选自由诸如钾或钠之类的碱金属或铵的碳酸盐(包括碳酸氢盐或倍半碳酸盐)、磷酸盐、甘油磷酸盐或柠檬酸盐以及它们的混合物组成的组。
其他实施例可涵盖氨基酸与不同磷酸盐系统一起使用，例如磷酸三钠、磷酸氢二钠；和磷酸三钾、磷酸氢二钾，以及氢氧化钙、甘氨酸钠、氨丁三醇以及它们的混合物。
碱金属碳酸盐和磷酸盐是优选的另一种缓冲剂。
为了进一步增加缓冲能力而不会相应地增加pH，在具体的实施例中，可以将第二缓冲剂或辅助性缓冲剂用于第一至少一种氨基酸缓冲剂，例如碳酸氢钠或碳酸氢钾缓冲剂。第二缓冲剂或辅助性缓冲剂可以选自由优选用于该目的的碱金属碳酸氢盐组成的组。因此，本发明的其他实施例可以包含氨基酸和碱金属碳酸盐或磷酸盐与碱金属碳酸氢盐的混合物。
在具体的实施例中，口香糖或片剂组合物中的缓冲剂的量优选足以使唾液的pH提高到7.5以上，如上说明的，使口腔内唾液的pH暂时维持在7以上，例如pH为7-10。
本领域技术人员可容易地计算出实现不同尼古丁施用形式的所述pH增加所需的缓冲剂和可选的pH调节化合物的量。pH增加的程度和持续时间取决于所使用的缓冲剂的类型和量以及缓冲剂在产品中的分布情况，即缓冲剂位于至少一个包衣层和任选的至少一个芯中，详细情况将在下面的段落中进一步描述。
尼古丁可以不同的形式施用，例如以不同的复合物或盐的形式施用。
包衣
本发明具体实施例的例子包括带包衣的口香糖、片剂或其他剂型。根据本发明的一个实施例，口香糖或片剂是包含至少一个包衣层的带包衣的口香糖或片剂。给口香糖、片剂或其他口服剂型加包衣的方法是本领域熟知的。本发明提供了包衣，用于促进施用给受试者的任何形式的尼古丁的吸收。包衣口香糖或片剂产品的已知目的是增加易碎性、改善味道或保护口香糖或片剂，例如在储存期间保护口香糖或片剂，或者调和口香糖或片剂产品的异味或刺激性味道。
根据本发明的具体实施例可以使用硬包衣、膜包衣、压制包衣/压缩包衣或融化包衣。
对于膜和硬包衣而言，包衣工序可以是手动的，或者可以将包衣喷涂至不同形状的转盘和流化床中的口香糖或片剂的芯/丸上，结合溶剂(如水或有机溶剂)蒸发。
硬包衣是一种多步骤过程，可以分为如下步骤：
1.封芯
2.包底衣
3.光滑处理或上光
4.着色
5.磨光
6.任选进行压印
带硬包衣的芯具有较光滑的外形，离初始芯仅剩极少可见边缘。通过在糖醇溶液上撒粉末或在糖醇溶液中使用干粉可以完成包底衣过程。可以通过滚抛(panning)技术使芯带硬包衣，例如使用硬包衣盘或者利用具有某种程度的自动化的其他更精细的技术来实现。
硬包衣中的糖可选自蔗糖、糖醇、多元醇、聚醇以及两种或多种上述物质的混合物。
根据具体实施例，硬包衣中所使用的糖也可以是人造甜味剂或与糖和/或糖醇的组合物，这种甜味剂(1)所含热量低或基本不含热量和(2)与普通糖相比较少造成龋齿。人造甜味剂以及这种组合物的例子在下面的“其他添加剂”中给出。
膜包衣涉及包裹芯的聚合物薄膜的沉淀，这通常利用喷涂方法完成。可以将溶液喷涂至旋转的混合床上。干燥条件使得能除去溶剂以使包衣材料薄薄地沉淀在每个芯周围。
在该过程的不同步骤期间，包衣溶液和混悬液的组合物可以不同。
压制包衣涉及将颗粒材料压实在已制备好的芯的周围。使用压制/压缩包衣，可以在初始芯的外面压制另外的芯。
如果将尼古丁酒石酸氢盐(NHT)作为尼古丁形式使用，则适宜的是通过将NHT和缓冲剂保持在分开的层中而是它们在包衣中彼此分开，尤其是在使用硬涂层时。可在含NHT的层和含缓冲剂的包衣之间涂敷防潮层以防止酸性盐NHT和缓冲剂在包衣过程中发生相互作用。合适的防潮层是(例如)非极性脂质和蜡如卡洛巴蜡、乙基纤维素或乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素(HPMC)的组合物和/或来自有机溶剂或溶剂混合物的增塑剂、优选与增塑剂组合使用的水性乙基纤维素分散剂例如Aqlmcoat EDC(FMCCorp.，Philadelphia，PA)或Surelease(Colorcon，West Point，PA)、主要基于HPMC和硬脂酸的Sepimm LP 007或LP 010(Seppic，Paris，France)、主要基于聚乙烯醇的Opadry AMB或高效Opadry II(Colorcon)，以及聚甲基丙烯酸酯如Eudragit L30D-55或EPO(Germany)。根据所选择的防潮膜类型，防潮层优选占包衣总重量的约0.3％至约5％。
可以将一种或多种添加剂加入包衣或芯中。添加剂在下面的段落“其他添加剂”中有进一步描述。
芯
根据本发明的带包衣的口香糖中口香糖胶基的量为总口香糖芯的约15-80重量％，并且优选至少约40重量％，例如范围为40重量％-80重量％。当采用尼古丁游离碱时或采用可吸收形式时，用于最理想地缓慢释放尼古丁的口香糖胶基的量通常在更高的范围内。
口香糖胶基可以是本领域已知的任何常规性质的口香糖胶基。例如，其可包含容易从商业来源获得的天然或合成来源的口香糖胶基。天然的口香糖胶基包括(例如)糖胶、节路顿胶(jelutong)、李乞德卡斯比胶(lechi de caspi)、索荷胶(soh)、西爱克胶(siak)、卡梯奥胶(katiau)、索娃胶(sorwa)、巴拉塔胶(balata)、潘达尔胶(pendare)、马拉亚胶(malaya)和桃树胶、天然考曲科(cautchouc)和天然树脂如达玛树脂和乳香。合成的口香糖胶基是如下物质的混合物：
-弹性体(例如聚合物和可咀嚼性物质)、
-增塑剂(例如树脂、弹性体和溶剂)、
-填料(例如调质剂和水不溶性佐剂)、
-软化剂(例如脂肪)、
-乳化剂、
-蜡、
-抗氧化剂、
-和抗粘着剂(例如，乙烯基聚合物和亲水性树脂)。
其他口香糖胶基的例子是树胶，包括琼脂、藻酸盐、阿拉伯胶、豆角胶、角叉菜胶、印度胶、瓜耳胶、刺梧桐树胶、果胶、黄蓍胶、刺槐豆角胶、结冷胶和黄原胶。
胶凝剂的例子包括阿拉伯树胶、淀粉、白明胶、琼脂和果胶。
当任何形式的尼古丁和一种或多种缓冲剂被掺入根据本发明的口香糖料团中时，可以采用各种各样的口香糖组合物和各种量的口香糖胶基。可以根据消费者的偏好和使用目的制备在尼古丁水平、尼古丁分布和其他添加剂方面不同的口香糖产品。
上述组分可具有适用于分别用混合、滚压和开沟纹技术以及用直接压制技术来制备口香糖的品质。
关于片剂的芯，参见实例6。
活性成分
根据本发明，带包衣的口香糖或片剂产品包含任何形式的尼古丁和/或尼古丁模拟剂。在具体的实施例中，尼古丁是至少一个包衣层的部分，或者如果采用多个层，则是至少一个包衣层的至少一层。
在其他实施例中，尼古丁是口香糖芯或片剂芯的部分，或者如果采用多个芯，则是口香糖芯或片剂芯中的至少一者。
在另外的实施例中，尼古丁是至少一个包衣层的部分或至少一个包衣层的至少一层和口香糖芯或片剂芯或口香糖芯或片剂芯中的至少一者，以使尼古丁在受试者口腔内快速透粘膜吸收，以便实现吸烟和/或使用烟草的欲望快速消失或减小。由此也可以实现尼古丁系统水平的维持。
关于尼古丁，旨在包括尼古丁(3-(1-甲基-2-吡咯烷基)-吡啶)，关于其碱形式，旨在包括合成的尼古丁以及来自烟草植物或其部分(例如单种烟草属植物或它们的组合)的尼古丁提取物；或可药用盐。
尼古丁化合物应该最终为唾液可溶解的形式以便于尼古丁制剂迅速释放进口腔唾液中，以及还便于尼古丁随后从口腔唾液吸收进受试者的体循环中。
尼古丁可以尼古丁的树脂酸盐复合物NRC的形式使用。在存在缓冲剂的情况下，可增强尼古丁从NRC的释放。
在优选的实施例中，任何形式的尼古丁选自由以下物质组成的组：尼古丁盐、游离碱形式的尼古丁、尼古丁衍生物如尼古丁阳离子交换剂、尼古丁包合复合物(例如尼古丁与β环糊精形成的复合物)或任何非共价结合的尼古丁；结合至沸石的尼古丁；结合至纤维素或淀粉微球的尼古丁；以及上述物质的混合物。
许多尼古丁盐是已知的，并且可以使用，如下表2中示出的盐，例如优选为单酒石酸盐、酒石酸氢盐(也称为酸式酒石酸盐)、柠檬酸盐、苹果酸盐和/或盐酸盐。
表2用于尼古丁盐形成的可用的酸
Figure G2008800160963D00161
Figure G2008800160963D00171
*制备时的推荐水平
包合复合物可以是尼古丁-环糊精(1-1)复合物，例如尼古丁-β-环糊精。
合适的阳离子交换剂在下面的表3中给出并且在
US 3,845,217中进一步公开。优选的是聚丙烯酸酯尼古丁阳离子交换剂，例如来自Rohm&Haas的Amberlite系列。
表3代表性的阳离子交换剂
Figure G2008800160963D00172
根据本发明的产品还可包括尼古丁模拟剂。这种模拟剂可以是具有尼古丁样辛辣刺激味以提供口腔和喉部刺痛感的任何合适试剂。尼古丁模拟剂的例子有辣椒碱、胡椒碱和姜油酮。
可以将一种或多种添加剂加入包衣或芯中。添加剂在下面的段落“其他添加剂”中有进一步描述。
尼古丁的量和分布
根据本发明的任何形式的尼古丁可被配制成给受试者提供能达到一定效果的量。该效果可以是在未吸烟的情况下提供吸烟满足感。施用任何形式的尼古丁的另一种效果可以是减小吸烟或使用烟草的欲望。
该效果也可以是既能减小吸烟的欲望又能在未吸烟的情况下提供吸烟满足感。尼古丁的量应该足以给受试者提供这样的效果。当然，该量可以因人而异。
根据本发明，可咀嚼口香糖或片剂产品的实施例包括这样的实施例：在该实施例中以每片带包衣的口香糖或片剂产品中游离碱形式的尼古丁计算，任何形式的尼古丁的含量为0.05-10mg。在不同的实施例中，以每片带包衣的口香糖或片剂产品中游离碱形式的尼古丁计算，该量可以包括0.05、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg。
其他优选的实施例可包括这样的实施例：在该实施例中，以每片带包衣的口香糖或片剂产品中游离碱形式的尼古丁计算，任何形式的尼古丁的含量为0.5-6mg。
以每片带包衣的口香糖或片剂产品中游离碱形式的尼古丁计算，更优选的实施例所包含的任何形式的尼古丁的量为0.5-4mg。
根据本发明的某些实施例，任何形式的尼古丁是至少一个包衣层的部分或至少一个包衣层的至少一层。
以至少一个包衣层中的至少一层中的游离碱形式计算，任何形式的尼古丁的量为0-8mg。在其他的实施例中，至少一个包衣层的至少一层中所包含的尼古丁的量为0.1-6mg，或者更优选的是，至少一个包衣层的至少一层中的量为0.1-5mg。
在不同的实施例中，任何形式的尼古丁可分布在芯和/或不同包衣层中。尼古丁在整个带包衣的口香糖或片剂中的不同分布将意味着以不同的方式将尼古丁施用给受试者。因此这就提供了几种根据不同受试者基于吸烟或使用烟草欲望的不同需要而调整带包衣的口香糖或片剂的组成的可能性。
尼古丁的释放和吸收
与吸烟相比，现有的适于在口腔内吸收的含尼古丁制剂如口香糖和片剂可使尼古丁缓慢释放和缓慢吸收。
根据本发明的带包衣的药物制剂中的尼古丁释放在如下至少一个步骤中进行。
I)包衣中以及任选芯中的一种或多种缓冲剂的溶解使口腔液体的pH得到优化调节。
II)如果尼古丁，如在优选的实施例中，以限定的量，例如以根据不同实施例的上述量，存在于上面限定的至少一个包衣层的至少一层中，那么尼古丁的释放会在带包衣的口香糖或片剂的包衣融化、分解或溶解而暴露所述产品的可咀嚼口香糖芯或片剂芯时发生。当例如使用可咀嚼或可吮吸口香糖或片剂而使包衣融化、分解或溶解时，在这一期间尼古丁及其各种形式会从包衣中释放进入口腔唾液中。然后任何形式的尼古丁会进一步被受试者吸收。
III)可咀嚼或可吮吸口香糖或片剂中的任何形式的尼古丁可(例如)通过咀嚼或吮吸口香糖芯或片剂芯来以控释方式释放，由此咀嚼控制尼古丁从口香糖芯或片剂芯释放的量。因此尼古丁的释放在一段时间内是持续的。在不同的实施例中这段时间可以是约5、10、20、30或40分钟。
通过将给定量的任何形式的尼古丁掺入包衣层和/或口香糖芯或片剂芯中可以改变释放。
不仅从口香糖或片剂产品的不同部分释放的尼古丁量是有价值的，而且，根据本发明，尼古丁从口腔内特异性透粘膜吸收进受试者的体循环也是有价值的，其中一种或多种缓冲剂可为口腔内液体的pH提供合适的调节。
根据本发明，由于包衣中的尼古丁的最初快速释放，之后因经缓冲的包衣而在口腔内被快速地透粘膜吸收，经过一段较短的时间就可以实现满足感。优选的是，本发明的带包衣的药物制剂的尼古丁口腔内吸收比尼古丁总含量相同的未带包衣的固体或半固体药物制剂的口腔内吸收更迅速。
其他添加剂
可任选地将其他添加剂加至芯和/或包衣层中。
可任选的添加剂包括选自由如下添加剂组成的组的至少一种或多种添加剂：稳定剂，例如防腐剂如抗氧化剂；软化剂、增稠剂、填充剂、成膜剂、乳化剂、助流剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、增强剂、着色剂、维生素、矿物质、氟、口气清新剂和牙齿增白剂以及它们的混合物。
必须加入增强剂以改善即增强口腔的透粘膜吸收。
必须加入甜味剂以改善味道。甜味剂包括一种或多种成分，这些成分选自合成的糖或天然糖(例如适合用作甜味剂的任何形式的糖类)，以及所谓的人造甜味剂，例如糖精、糖精钠、阿斯巴甜(作为
Figure G2008800160963D00201
销售)、乙酰舒泛K或乙酰舒泛、乙酰舒泛钾、索马汀、甘草素、三氯蔗糖、二氢查尔酮、阿力甜、奇异果素、应乐果甜蛋白、甜菊糖(stevside)。
合适的甜味剂可选自由以下物质组成的组：糖醇，例如山梨糖醇和木糖醇；单糖，包括从甘蔗和甜菜提取的糖(蔗糖)、右旋糖(也称为葡萄糖)、果糖(也称为左旋糖)和乳糖(也称为奶糖)；山梨糖醇、甘露糖醇、甘油、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇糖浆(或氢化的淀粉水解产物)、异麦芽糖醇、乳糖醇；以及糖的混合物，包括葡萄糖浆(例如淀粉水解产物、含有右旋糖、麦芽糖和一系列复合糖的混合物)；转化糖浆(例如含右旋糖和果糖混合物的由转化酶(也称为蔗糖酶或β-呋喃果糖苷酶)转化的蔗糖)、高含糖量的糖浆(例如含特殊的左旋糖、右旋糖、麦芽糖、乳糖醇、蔗糖、树脂、糊精和高等糖的混合物的糖蜜和蜂蜜)；以及麦芽或麦芽提取物。
调味剂和芳香添加剂可包含一种或多种合成的或天然的调味剂或芳化剂。
调味剂和芳香剂可以选自香精油，包括切细的花、叶、皮或捣成浆状的整个水果的蒸馏物、溶剂提取物或冷压榨物，其包含醇、酯、醛和内酯的混合物；香精，包括香精油的稀溶液或共混成与水果(例如草莓、悬钩子和黑醋粟)的天然香味匹配的合成化学试剂的混合物；人造的和天然的酿造物和酒类调味剂，例如科涅克白兰地酒、威士忌酒、浪姆酒、杜松子酒、雪利酒、波尔图葡萄酒和葡萄酒；烟草、咖啡、茶、可可和薄荷；果汁，包括从洗干擦净的水果例如柠檬、橙和酸橙压榨的汁；绿薄荷、胡椒薄荷、冬青、肉桂、可可、香草、甘草、薄荷醇、桉树、八角、坚果(例如花生、椰子、榛子、栗子、胡桃、可拉果)、杏仁、葡萄干；以及粉末、面粉或植物材料部分，包括其量不会显著影响尼古丁水平的烟草植物部分，例如烟草属植物部分，以及姜。
着色添加剂可以选自经批准用于食品添加剂的染料。
稳定添加剂可以选自由以下物质组成的组：抗氧化剂，包括维生素E(即生育酚)、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁基羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、依地酸和依地酸盐；以及防腐剂，包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、乙酸、苯甲酸和山梨酸。优选的实施例包含作为稳定剂的抗氧化剂，更优选包含抗氧化剂维生素E和/或丁基化羟基甲苯(BHT)。
用于递送任何形式的尼古丁至受试者的方法
根据本发明，用于递送任何形式的尼古丁至受试者的方法包括以下步骤：
a)向受试者施用根据本发明的含有任何形式的尼古丁的带包衣的口香糖或片剂产品至该受试者口腔中，以及
b)使带包衣的口香糖或片剂产品中任何形式的尼古丁能在口腔唾液中释放并被吸收进受试者的血浆。
根据本发明，与目前已知的口服药物制剂相比，尼古丁在口腔内的透粘膜吸收更快速。
用于递送任何形式的尼古丁的方法还可以包括如下步骤：
c)在一段时间内以连续的方式施用任何形式的尼古丁至受试者，例如至少5、10、20、30或40分钟。
用于实现吸烟或使用烟草的欲望减小的方法
根据本发明的用于实现吸烟或使用含烟草材料的欲望减小和/或在没有吸烟的情况下提供吸烟满足感的方法包括如下步骤：
a)用根据本发明的带包衣的口服剂型至少部分地替代含尼古丁的烟草产品，
b)向受试者施用根据本发明的含任何形式的尼古丁的带包衣的口服剂型至该受试者的口腔内，以及
c)使带包衣的口服制剂中任何形式的尼古丁能释放进口腔唾液中并被受试者吸收。
用于递送尼古丁至受试者的方法的其他实施例可包括将至少一种用于实现吸烟或使用烟草的欲望减小的其他方法与本发明产品结合起来的步骤。
含烟草材料可以是用于(例如)抽吸、鼻吸或咀嚼的材料，并且可以包括香烟、雪茄、烟斗用烟叶、鼻烟、无烟烟草(snus)和嚼用烟草。
如下文中进一步讨论的，带包衣的口服剂型可用于实现吸烟或使用烟草的欲望快速减小和/或持续减小和/或完全减小和/或用于在没有吸烟的情况下提供吸烟满足感。
该快速缓解可使受试者在未吸烟的情况下快速获得吸烟满足感。这种满足感将比其他已知的固体或半固体口服剂型能更快地减小吸烟欲望。
在一种或多种缓冲剂存在于包衣层以及任选存在于芯内的情况下，在尼古丁是在包衣层中的实施例中，当尼古丁剂量从带包衣的口服剂型的至少一个包衣层的至少一层中释放时可以快速实现嗜欲缓解。这给受试者提供了尼古丁在口腔内的最初快速透粘膜吸收，尼古丁吸收将引起一个初始峰值，导致受试者获得满足的感受或感觉，并且最初的嗜欲将会消失。
吸烟或使用烟草欲望的持续减小
本发明还可提供持续减小吸烟或使用烟草的欲望并且使受试者具有甚至在最初的嗜欲缓解后仍感受到满足感的能力。可通过咀嚼或吮吸带包衣的口服剂型的芯部分以使得能持续吸收尼古丁来达到持续的嗜欲缓解。只要受试者的血浆尼古丁水平维持在足以获得这种感受感觉的水平，受试者持续的嗜欲缓解和/或满足的感受或感觉就会持续。
受试者可以通过在一段时间内(例如5、10、20、30或40分钟或更长)咀嚼带包衣的口服剂型的芯从而通过咀嚼达到缓慢释放来实现这种持续的缓解。
中止吸烟或使用烟草的欲望
对于一些使用者来说，由于若干原因例如健康、经济、社会或行为原因，目标可能是完全停止使用尼古丁。中止吸烟或使用烟草的欲望可以通过随时间推移逐渐进一步减少任何形式的尼古丁的量来实现。在本发明的具体实施例中，上述用于实现嗜欲缓解的方法还可包括随时间推移逐渐减少总的上述带包衣的口服剂型产品中的尼古丁含量，以便实现完全缓解烟草嗜欲的步骤。这种方法是随时间推移的逐渐戒断过程。
不同类型的吸烟者是在不同的血浆尼古丁水平时达到嗜欲减轻的感觉。这当然会影响根据本发明的带包衣的口香糖或片剂的各个类型的施用方案。不同类型的吸烟者包括(例如)峰值追求者或渴望血浆尼古丁水平稳定地处于戒断症状水平以上的吸烟者。
一种策略可以是减少施用带包衣的口服剂型的频率。其他实施例包括改变所述带包衣的口服剂型中的尼古丁剂量以及联用这两种手段。另外，该策略可包括基本上无任何形式的尼古丁的带包衣的口服剂型。这种带包衣的口服剂型可以在治疗阶段末期在嗜欲较低或基本上不存在时施用。
用于递送尼古丁和实现嗜欲缓解的系统
根据本发明，存在用于递送任何形式的尼古丁至受试者的系统。这种系统包括根据本发明的带包衣的口服剂型和至少一种用于实现吸烟欲望减小的其他手段。
根据本发明的另一系统也可以是用于实现吸烟或使用烟草的欲望减小和/或在没有吸烟的情况下提供吸烟满足感的系统。这种系统包括根据本发明的带包衣的口服剂型和至少一种用于实现吸烟或使用烟草的欲望减小的其他方法。其他方法还可以是相伴随的或同时进行的方法，这些方法选自由通过口喷剂、鼻喷剂、透皮贴剂、吸入装置、锭剂、片剂和肠胃外方法、皮下方法和透粘膜方法施用；或者使用烟草组成的组。
在具体的实施例中，至少一种其他方法包括施用尼古丁。
带包衣的口服剂型的使用
如上所述，使用根据本发明的带包衣的口服剂型是为了实现吸烟和使用烟草的欲望快速减小和/或持续减小和/或完全减小，或在没有吸烟的情况下提供吸烟感觉。
选择尼古丁的剂量使得任何形式的尼古丁的作用能给予受试者个体感知和满足感。带包衣的口服剂型的使用也可以是根据本发明的单独使用或者与药物滥用领域已知的其他手段或方法联合使用。具体来讲，本发明可以与上面段落中的方法中描述的其他手段联合使用。
根据本发明，还公开了根据本发明的带包衣的口服剂型用于递送任何形式的尼古丁至受试者的用途。
带包衣的口服剂型的制备
根据本发明的带包衣的口服剂型可以根据要包含的芯总数和包衣层总数来在若干制备步骤中制备。
下面描述了一种用于制备根据本发明的带包衣的口服剂型的方法。或者，其他制备方法也是可用的，例如用压制技术进行制备。
该方法包括如下步骤：
a)提供至少一个芯，和/或提供至少一个含尼古丁的芯，
b)提供任何形式的尼古丁，
c)提供至少一个用至少一种氨基酸缓冲的包衣层，
d)将任何形式的尼古丁添加至至少一个芯和/或至少一个包衣层内，以及
e)用至少一个被缓冲的包衣层包覆至少一个芯。
在具体的实施例中，该方法还包括：
f)缓冲至少一个芯，和/或
g)提供至少一个未被缓冲的包衣层，以及任选地
h)将任何形式的尼古丁添加至所述至少一个未被缓冲的包衣层的至少一层中，以及任选地
i)在不同包衣层中提供尼古丁和缓冲剂，优选用防潮层将不同包衣层分开。
在一个实施例中，尼古丁选自由尼古丁盐、游离碱形式的尼古丁、尼古丁衍生物，例如尼古丁阳离子交换剂、尼古丁包合复合物或任何非共价结合的尼古丁；结合至沸石的尼古丁；结合至纤维素或淀粉微球的尼古丁；以及它们的混合物组成的组。
在一些实施例中，至少一个包衣层可以通过使用缓冲剂来缓冲，该缓冲剂选自由如下缓冲剂组成的组：至少一种氨基酸或至少一种氨基酸与选自如下的缓冲剂的组合：诸如钾、钠之类的碱金属或铵的碳酸盐缓冲剂(例如碳酸盐、碳酸氢盐或倍半碳酸盐缓冲剂)；甘氨酸钠、碱金属磷酸盐、甘油磷酸钠或甘油磷酸钾、柠檬酸三钠或柠檬酸三钾；或氨丁三醇，以及它们的混合物，其中至少一个包衣层以施用口香糖后唾液pH会升高0.3-4个pH单位的方式进行缓冲。该缓冲可以是暂时的。
在其他实施例中，将至少一个包衣层以施用口香糖后唾液pH会升高0.5-2个pH单位的方式进行缓冲。
就口香糖而言，可简单地通过将口香糖胶基与至少一种形式的尼古丁如尼古丁-离子交换剂复合物或尼古丁游离碱或盐进行混合、滚压和开沟纹或压制来制成芯组合物。除了口香糖胶基之外，在添加任何固体组分之前，首先将固体组分进行研磨和筛分以确保其分布良好是理想的。取决于所用口香糖芯的粘度，优选在适当升高的温度下进行混合。温度升高可使口香糖胶的粘度降低，从而使得尼古丁和其他添加剂能均匀而紧密地分布在口香糖的芯/丸内。对具有添加剂的口香糖胶料团进行充分冷却、滚压、开沟纹和硬化，然后根据上面的“包衣”段落和实例1-4进行包衣。
根据本发明公开的方法，公开了一些实施例，在这些实施例中用至少一种被缓冲的包衣的至少一层对至少一个口香糖芯或片剂芯进行包衣包括如下步骤：
a)膜包衣，和/或
b)压制包衣，和/或
c)硬包衣，和/或
d)融化包衣。
然后按照本领域已知的方法对产品进行分析和进一步包装。
采用本领域已知的技术制备本发明的不同实施例。
治疗和处理用途
根据本发明的带包衣的口香糖或片剂产品可用于治疗。所述治疗可以是对选自由烟草或尼古丁依赖、阿尔茨海默病、克隆氏病、帕金森病、图雷特综合征、溃疡性结肠炎和中止吸烟后的体重控制组成的组的疾病的处理。
尼古丁也可用于制备根据本发明的口香糖或片剂产品，所述口香糖或片剂产品用于处理选自由阿尔茨海默病、克隆氏病、帕金森病、图雷特综合征、溃疡性结肠炎和中止吸烟后的体重控制组成的组的疾病。
还公开了带包衣的口香糖或片剂产品用于制备根据本发明的含尼古丁的口香糖或片剂产品的用途，所述含尼古丁的口香糖或片剂产品用于处理选自由烟草或尼古丁依赖、阿尔茨海默病、克隆氏病、帕金森病、图雷特综合征和溃疡性结肠炎组成的组的疾病。
尼古丁的分析
根据本发明的尼古丁的吸收和效果的分析可根据本领域已知的标准方法进行，例如使用用于测定受试者血浆中的尼古丁或其代谢产物的生物分析法。
实例
下面的实例是说明性的和非限制性的。实例1-4描述了可根据本发明使用的四种不同包衣和包衣组合物，即，实例1的硬包衣、实例2的膜包衣、实例3的压制包衣和实例4的融化包衣，所有这些包衣都用于口香糖芯或片剂芯上。在每种情况中，包衣都被缓冲并且还含有尼古丁。实例1-4中的包衣可以与不同的芯组合使用。芯的实例在实例5中给出并且在下面有进一步描述。
在下面的实例中，所使用的氨基酸是L-精氨酸。但是，技术人员可将L-精氨酸换成一种或多种其他氨基酸，例如选自上表1的氨基酸，由此要根据现有方法改变氨基酸的量。此外，技术人员可容易地计算出是否需要添加pH调节化合物。因此，在下面的实例5A中，除了缓冲剂外，还添加了pH调节化合物。
基于下面的实例，技术人员还可设想本发明的其他实施例。
用于制备以下制剂的批量可根据实际需要和实际生产设备进行改变。
实例1缓冲过的硬包衣
目的
本实例的目的是提供含尼古丁且被缓冲的硬包衣。尼古丁的量分别为0.5、1、2、3或4mg。
硬包衣材料 *
A.作为活性组分的尼古丁游离碱
Figure G2008800160963D00271
*本实例中的硬包衣是指糖醇，不是基于蔗糖的糖。
**q.s.＝适量。
B.作为活性组分的尼古丁酒石酸氢盐
Figure G2008800160963D00272
实例2缓冲过的膜包衣
目的
本实例的目的是提供含尼古丁且被缓冲的膜包衣。尼古丁的量分别为0.5、1、2、3或4mg。
膜包衣材料
A.作为活性组分的尼古丁游离碱
Figure G2008800160963D00281
B.作为活性组分的尼古丁酒石酸氢盐
Figure G2008800160963D00282
a＝HPMC＝羟丙基甲基纤维素
b＝PEG＝聚乙二醇
实例3缓冲过的压制包衣
目的
本实例的目的是提供含尼古丁且被缓冲的压制包衣。尼古丁的量分别为0，5、1、2、3或4mg。
压制包衣材料
A.作为活性组分的尼古丁酒石酸氢盐
Figure G2008800160963D00291
B.作为活性组分的尼古丁树脂复合物(NRC)或尼古丁β-环糊精复合 物(NCC)
Figure G2008800160963D00301
实例4缓冲过的融化包衣
目的
本实例的目的是提供含尼古丁且被缓冲的融化包衣，尼古丁的量分别为0.5、1、2、3或4mg。
融化包衣材料
A.作为活性组分的尼古丁游离碱
Figure G2008800160963D00302
B.作为活性组分的尼古丁酒石酸氢盐
Figure G2008800160963D00311
实例5口香糖芯
目的
本实例的目的是提供适用于根据本发明的口香糖产品的芯。所掺入的尼古丁为游离碱(NFB)、尼古丁β-环糊精复合物(NCC)、尼古丁酒石酸氢盐(NHT)或作为尼古丁树脂复合物(NRC)。每制剂单位即每个芯中的尼古丁含量为0、0.5、1、2、3或4mg。
原理
口香糖芯可通过混合、滚压和开沟纹处理或通过压制处理形成。
芯的组成
A.通过压片方法制备
Figure G2008800160963D00312
B.通过混合、滚压和开沟纹制备
Figure G2008800160963D00322
C.通过混合、滚压和开沟纹制备
Figure G2008800160963D00323
D.通过混合、滚压和开沟纹制备
Figure G2008800160963D00331
E.通过混合、滚压和开沟纹制备
Figure G2008800160963D00332
制备过程
I)混合、滚压和开沟纹
混合、滚压和开沟纹通过常规方法来完成。将双∑形刮刀搅拌器用于将口香糖胶基与制剂的其他组分混合。在搅拌器中软化口香糖胶基。通过加热(利用加热套)和混合，口香糖胶基变得有塑性。然后，将软化的基质与液体组分(在使用液体组分时)如调味剂、液体、山梨糖醇和甘油混合，并且与固体材料如任何形式的尼古丁、缓冲剂、散装甜味剂、着色剂的粉末混合物混合。将该温热的料块以堆叠在手推车上的托盘上的料块形式取出并保存在空调区域直至开始下一步骤。这是用来冷却该口香糖。
此后，进行滚压和开沟纹。将口香糖挤出成厚的糖片，通过多组压光辊滚压该糖片至合适的厚度。用开沟纹辊(通常为两组)切成合适的尺寸。
然后将糖片转移至空调区域的托盘上，在这里糖片被冷却而使得它们脆得足以破裂。然后将来自空调区域的口香糖片通过破碎器，该破碎器是一种旋转滚筒，将该糖片沿沟纹分成独立的口香糖块。
在分拣步骤分拣出变形的口香糖。让可接受的口香糖通过金属检测器。
II)压制
通过压制(通常为干燥方法)制备的口香糖即片状口香糖是由特殊的口香糖胶基制备。可以使用高速混合器来制粒，以产生具有正确粒度的颗粒混合物。然后将该混合物在压片机中压片。
在分拣步骤分拣出变形的口香糖。让可接受的口香糖通过金属检测器。
实例6片剂芯
本实例在未限制本发明的情况下描述了根据本发明的不同片剂芯的制备。
实例6A可直接压制的尼古丁片剂(芯重1200mg)
Figure G2008800160963D00341
制备方法：
将上述成分干燥共混，之后压制成片剂芯。然后用根据实例1-4的任意方法对芯进行包衣。
实例6B湿制粒法制备的尼古丁咀嚼片(芯重600mg)
Figure G2008800160963D00351
制备方法：
将尼古丁酒石酸氢盐和右旋糖粉末进行干混，然后在流化床式制粒机上用PVP水溶液进行制粒。然后将颗粒材料进行筛分、与PEG干混并压制成片剂。然后用根据实例1-4的任意方法对芯进行包衣。

Claims (51)

1.一种用于口内递送尼古丁的带包衣的药物产品，包含至少一种被缓冲的或未被缓冲的芯、任何形式的尼古丁和/或尼古丁模拟剂、至少一个包衣层和可任选的一种或多种其他添加剂，其中所述至少一个包衣层被缓冲，因而使用了至少一种氨基酸和/或其盐作为缓冲剂，并且其中当所述至少一种氨基酸和/或其盐的pH调节能力不足时，所述产品还包含pH调节化合物。
2.根据权利要求1所述的口服制剂，特征在于在所述至少一种氨基酸中，存在至少一种内源性氨基酸。
3.根据权利要求2所述的口服制剂，特征在于所述至少一种内源性氨基酸是在精氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸和缬氨酸中进行选择。
4.根据权利要求1所述的口服制剂，特征在于所述至少一种氨基酸是在磺丙氨酸、N-甘氨酰甘氨酸和鸟氨酸中进行选择。
5.根据前述任一项权利要求所述的产品，其中所述至少一个芯选自口香糖、咀嚼片、片剂、口融片、锭剂和硬糖。
6.根据前述任一项权利要求所述的产品，其中所述任何形式的尼古丁是至少一个包衣层的部分。
7.根据前述任一项权利要求所述的产品，其中所述至少一个芯被缓冲。
8.根据前述任一项权利要求所述的产品，其中所述任何形式的尼古丁是至少一个芯的部分。
9.根据前述任一项权利要求所述的产品，其中将至少一个包衣层以所述产品施用给受试者后所述受试者唾液pH会升高0.3-4个pH单位的方式进行缓冲。
10.根据权利要求9所述的产品，其中将至少一个包衣层以所述产品施用给受试者后所述受试者唾液pH会升高0.5-2个pH单位的方式进行缓冲。
11.根据权利要求9-10中任一项所述的产品，其中所述受试者的唾液pH升至至少pH 7和升至最多pH 10，优选升至至少pH 8和升至最多pH 9.5。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的产品，其中所述至少一个包衣层用至少一种氨基酸与缓冲剂一起进行缓冲，所述缓冲剂选自由如下缓冲剂组成的组：诸如钾或钠之类的碱金属或铵的碳酸盐如单碳酸盐、碳酸氢盐或倍半碳酸盐、甘氨酸盐、磷酸盐、甘油磷酸盐、乙酸盐、葡糖酸盐或柠檬酸盐、氨丁三醇以及它们的混合物，并且其中所述至少一个口香糖芯或片剂芯的可任选的缓冲是通过使用根据上面选择的缓冲剂来实现的。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的产品，其中所述任何形式的尼古丁选自由以下物质组成的组：尼古丁盐、游离碱形式的尼古丁、尼古丁衍生物如尼古丁阳离子交换剂、尼古丁包合复合物或任何非共价结合的尼古丁；结合至沸石的尼古丁；结合至纤维素或淀粉微球的尼古丁；以及它们的混合物。
14.根据权利要求13所述的产品，其中所述尼古丁包合复合物是环糊精复合物，例如尼古丁β-环糊精复合物。
15.根据权利要求13所述的产品，其中所述尼古丁阳离子交换剂是聚丙烯酸酯阳离子交换剂。
16.根据权利要求13所述的产品，其中所述尼古丁盐是与单酒石酸盐、酒石酸氢盐、柠檬酸盐、苹果酸盐或盐酸盐形成的盐。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的产品，其中以每片带包衣的口香糖或片剂产品的所述游离碱形式的尼古丁计算，所述任何形式的尼古丁的含量为0.05-8mg。
18.根据权利要求17所述的产品，其中以每片带包衣的产品的所述游离碱形式的尼古丁计算，所述任何形式的尼古丁的含量为0.1-6mg。
19.根据权利要求18所述的产品，其中以每片带包衣的产品的所述游离碱形式的尼古丁计算，所述任何形式的尼古丁的含量为0.5-5mg。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的产品，其中以至少一个包衣层中的所述游离碱形式的尼古丁计算，所述任何形式的尼古丁的量为0.1-5mg。
21.根据权利要求20所述的产品，其中以至少一个包衣层中的所述游离碱形式的尼古丁计算，所述任何形式的尼古丁的量为0.1-3mg。
22.根据权利要求21所述的产品，其中以至少一个包衣层中的所述游离碱形式的尼古丁计算，所述任何形式的尼古丁的量为0.1-2mg。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的产品，其中所述尼古丁模拟剂是可提供刺痛感的具有尼古丁样辛辣刺激味的制剂。
24.根据权利要求23所述的产品，其中所述尼古丁模拟剂选自辣椒碱、胡椒碱和姜油酮中的任一种或它们的任何混合物。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的产品，其中所述可任选的至少一种或多种添加剂选自由以下物质组成的组：稳定剂，例如防腐剂，如抗氧化剂；软化剂、增稠剂、填充剂、牙齿增白剂、口气清新剂、乳化剂、助流剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、增强剂、着色剂、维生素、矿物质以及它们的混合物。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的产品，其中在所述包衣中，尤其是在使用硬包衣时，将尼古丁，优选尼古丁酒石酸氢盐(NHT)形式的尼古丁，与缓冲剂通过保持在分开的层中而彼此分开，由此所述层可任选由防潮层分开，所述防潮层包含选自如下的物质：非极性脂质和蜡，例如卡洛巴蜡、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚甲基丙烯酸酯或它们的组合，优选与一种或多种增塑剂和/或疏水脂基膜如包含硬脂酸的膜组合。
27.一种用于递送任何形式的尼古丁至受试者的方法，包括如下步骤：
a)向受试者施用根据权利要求1-26中任一项所述的带包衣的产品至所述受试者口腔内，以及
b)使所述带包衣的产品中的所述任何形式的尼古丁能在所述口腔中的唾液中释放并被吸收进所述受试者的体循环。
28.根据权利要求27所述的方法，还包括如下步骤：
c)在一段时间内以连续的方式施用所述任何形式的尼古丁至所述受试者。
29.根据权利要求2 8所述的方法，其中所述一段时间是至少5、10、20、30或40分钟。
30.一种用于实现对吸烟或使用含尼古丁烟草材料的欲望减小和/或用于在没有吸烟的情况下提供吸烟满足感的方法，包括如下步骤：
a)用根据权利要求1-26中任一项所述的带包衣的产品至少部分地替代所述含尼古丁的烟草材料。
b)向受试者施用根据权利要求1-26中任一项所述的含尼古丁的带包衣的产品至所述受试者的口腔内，以及
c)使所述带包衣的产品中的所述任何形式的尼古丁能在所述口腔中的唾液中释放并被所述受试者吸收。
31.根据权利要求26-30中任一项所述的方法，还包括在一段时间内以连续的方式施用所述任何形式的尼古丁至所述受试者的步骤。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述一段时间是至少5、10、20、30或40分钟。
33.一种用于递送任何形式的尼古丁至受试者的系统，包含根据权利要求1-26中任一项所述的带包衣的产品和至少一种用于实现吸烟或使用烟草的欲望减小的其他手段或方法。
34.一种用于实现吸烟或使用烟草的欲望减小和/或在没有吸烟的情况下提供吸烟满足感的系统，包含根据权利要求1-26中所述的带包衣的产品和至少一种用于实现吸烟或使用烟草的欲望减小的其他手段或方法。
35.根据权利要求33或34所述的系统，其中所述至少一种其他手段或方法是相伴随的或同时进行的手段或方法，所述相伴随的或同时进行的手段或方法选自由通过口喷剂、鼻喷剂、透皮贴剂、吸入装置、锭剂、片剂和肠胃外方法、皮下方法和透粘膜方法施用；或者使用烟草组成的组。
36.根据权利要求35所述的系统，其中所述至少一种其他手段或方法包括施用尼古丁。
37.根据权利要求1-26中任一项所述的带包衣的产品的用途，用于递送任何形式的尼古丁至受试者。
38.一种用于制备根据权利要求1-26中任一项所述的带包衣的产品的方法，包括如下步骤：
a)提供至少一个芯，和/或提供至少一个含尼古丁的芯，
b)提供任何形式的尼古丁，
c)提供至少一个被缓冲的包衣，因此使用至少一种氨基酸作为缓冲剂，
d)将所述任何形式的尼古丁添加至所述至少一个芯和/或所述至少一个包衣内，以及
e)用所述至少一个被缓冲的包衣层的至少一层对所述至少一个芯进行包衣。
39.根据权利要求38所述的方法，还包括如下步骤：
f)缓冲所述至少一个芯，和/或
g)提供至少一个未被缓冲的包衣层，以及任选地
h)将所述任何形式的尼古丁添加至所述至少一个未被缓冲的包衣层的至少一层中，以及任选地
i)在不同包衣层中提供所述尼古丁和所述缓冲剂，优选用防潮层将所述不同的层分开。
40.根据权利要求38-39中任一项所述的方法，其中所述任何形式的尼古丁选自由以下物质组成的组：尼古丁盐、游离碱形式的尼古丁、尼古丁衍生物如尼古丁阳离子交换剂、尼古丁包合复合物或任何非共价结合的尼古丁；结合至沸石的尼古丁；结合至纤维素或淀粉微球的尼古丁；以及它们的混合物。
41.根据权利要求38-39中任一项所述的方法，其中所述至少一个包衣层用至少一种氨基酸与缓冲剂一起进行缓冲，所述缓冲剂选自由以下缓冲剂组成的组：诸如钾或钠之类的碱金属或铵的碳酸盐包括碳酸氢盐或倍半碳酸盐、甘氨酸盐、磷酸盐、甘油磷酸盐或柠檬酸盐、氨丁三醇以及它们的混合物，其中将至少一个包衣层以施用所述产品至受试者后所述受试者唾液pH会升高0.3-4个pH单位的方式进行缓冲。
42.根据权利要求41所述的方法，其中将至少一个包衣层以施用所述产品至受试者后所述受试者唾液pH会升高0.5-2个pH单位的方式进行缓冲。
43.根据权利要求38-42中任一项所述的方法，其中所述产品是口香糖或片剂，并且所述在步骤a)中提供所述至少一个芯包括如下步骤：
a1)提供口香糖或片剂芯料块，
a2)混合、滚压和开沟纹；或者模制；或者挤压所述口香糖或片剂料块。
44.根据权利要求38-43中任一项所述的方法，其中所述在步骤a)中提供所述芯是通过直接压制所述组分来实现。
45.根据权利要求38-44中任一项所述的方法，其中用所述至少一个被缓冲的包衣层的至少一层对所述至少一个芯的包衣包括如下步骤：
a)膜包衣，和/或
b)压制包衣，和/或
c)硬包衣，和/或
d)融化包衣。
46.根据权利要求1-26中任一项所述的产品，用于治疗。
47.根据权利要求46所述的产品，其中所述治疗是处理选自由以下疾病组成的组的疾病：烟草或尼古丁依赖、阿尔茨海默病、克隆氏病、帕金森病、图雷特综合征、溃疡性结肠炎和中止吸烟后的体重控制。
48.尼古丁用于制备根据权利要求1-26中任一项所述的产品的用途，所述产品用于处理选自由以下疾病组成的组的疾病：烟草或尼古丁依赖、阿尔茨海默病、克隆氏病、帕金森病、图雷特综合征、溃疡性结肠炎和中止吸烟后的体重控制。
49.口香糖或片剂用于制备根据权利要求1-26中任一项所述的含尼古丁的产品的用途，所述产品用于处理选自由以下疾病组成的组的疾病：烟草或尼古丁依赖、阿尔茨海默病、克隆氏病、帕金森病、图雷特综合征、溃疡性结肠炎和中止吸烟后的体重控制。
50.一种含尼古丁的带包衣的口香糖，其中所述口香糖芯包含任何形式的尼古丁、口香糖胶基、至少一种氨基酸、一种或多种甜味剂和一种或多种调味剂，并且其中所述包衣是包含任何形式的尼古丁、至少一种氨基酸、一种或多种甜味剂和白明胶的硬包衣。
51.一种含尼古丁的带包衣的片剂，其中所述片剂芯包含任何形式的尼古丁、至少一种氨基酸、一种或多种粘结剂、一种或多种甜味剂和一种或多种调味剂，并且其中所述包衣包含至少一种氨基酸并且为硬包衣、膜包衣、压制包衣或融化包衣。
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