CN101675047A - 氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物的盐酸盐 - Google Patents

氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物的盐酸盐 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种(1R，2R，3S，5S)－3－(3，4－二氯苯基)－2－[(甲基氧基)甲基]－8－氮杂双环[3.2.1]辛烷的盐酸盐、该盐作为治疗尤其是中枢神经系统障碍的药物的用途及包含该盐的药物组合物及剂型。

Description

氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物的盐酸盐
【技术领域】
本发明涉及一种(1R，2R，3S，5S)-3-(3，4-二氯苯基)-2-[(甲基氧基)甲基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的盐酸盐、该盐作为治疗尤其是中枢神经系统障碍的药物的用途及包含该盐的药物组合物及剂型。
【现有技术】
化合物式(A)的(1R，2R，3S，5S)-3-(3，4-二氯苯基)-2-[(甲基氧基)甲基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(即游离碱)及它的柠檬酸盐被公开于国际专利公开案WO 97/30997(参见其中的实施例15)中，并入本文供参考。
式(A)
式(A)化合物的L-酒石酸盐被公开于国际专利公开案WO 02/011694中。
国际专利公开案WO2005/123569(并入本文参考)描述制备药物剂型的方法、装置、系统及机器。公开于WO2005/123569中的方法需要在适当的溶剂系统(诸如甲醇)中溶解药物。然而，式(A)化合物及式(A)化合物的已知盐类为不充分可溶及/或在溶剂(诸如甲醇)中不足够稳定，使它们不适合用于这些方法中。
【发明内容】
本发明的一个目的在于鉴定出一种在适当溶剂(诸如甲醇)中具有改良的溶解度的式(A)化合物的药物上可接受的盐，允许其可用于此方法中。
本发明的另一个目的在于鉴定出一种在适当溶剂(诸如甲醇)中具有改良的稳定性的式(A)化合物的药物上可接受的盐，使其可用于此方法中。在本文中，语词″稳定性″意指化合物不易进行溶剂-媒介的转变而成为其他固态形式。
在第一方面，本发明提供一种(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的盐酸盐。
盐酸盐可为无水物或溶剂化物(诸如水合物)。在一实施方式中，盐酸盐为一种无水物。在一实施方式中，盐酸盐为无水的。于本文中，语词无水的意指在晶格中无水。
盐酸盐可为无定形或晶形。在一实施方式中，盐酸盐为晶形。
本发明的盐酸盐可存在多种同质异晶形式。
在一实施方式中，盐酸盐为结晶无水物，具有以下列X-射线粉末衍射(XRPD)波峰列表为特征的晶体构造：
  位置(±0.2°2θ)   d-间距(埃)
  6.2   14.2
  12.5   7.1
  13.5   6.6
  15.6   5.7
  18.7   4.8
在一实施方式中，盐酸盐为结晶无水物，具有以下列XRPD波峰列表为特征的晶体构造：
  位置(±0.1°2θ)   d-间距(埃)
  6.2   14.2
  12.5   7.1
  13.5   6.6
  15.6   5.7
  18.7   4.8
在一实施方式中，盐酸盐为结晶无水物，具有以下列XRPD波峰列表为特征的晶体构造：
  位置(±0.2°2θ)   d-间距(埃)
  6.2   14.2
  12.5   7.1
  13.1   6.7
  13.5   6.6
  15.6   5.7
  16.9   5.2
  18.7   4.8
  21.7   4.1
  22.0   4.0
  22.5   3.9
  22.8   3.9
  24.0   3.7
  24.9   3.6
  25.1   3.5
  25.6   3.5
  位置(±0.2°2θ)   d-间距(埃)
  26.1   3.4
  26.7   3.3
  27.1   3.3
  28.0   3.2
  29.9   3.0
在一实施方式中，盐酸盐为结晶无水物，具有以下列XRPD波峰列表为特征的晶体构造：
  位置(±0.1°2θ)   d-间距(埃)
  6.2   14.2
  12.5   7.1
  13.1   6.7
  13.5   6.6
  15.6   5.7
  16.9   5.2
  18.7   4.8
  21.7   4.1
  22.0   4.0
  22.5   3.9
  22.5   3.9
  24.0   3.7
  24.9   3.6
  25.1   3.5
  25.6   3.5
  26.1   3.4
  26.7   3.3
  27.1   3.3
  位置(±0.1°2θ)   d-间距(埃)
  28.0   3.2
  29.9   3.0
在一实施方式中，盐酸盐具有以实质相同于图1的XRPD光谱为特征的晶体构造。
XRPD数据系利用PANalytical X’Pert Pro粉末衍射仪，型号PW3040/60，序号DY 1379，使用X’Celerator探测器予以测定，探测条件为：辐射：Cu Kα，发电机电压：40kV；发电机电流：45mA；开始角度：2.0°2θ；结束角度：40.0°2θ；步阶(step)大小：0.0167°2θ；及每步阶时间：300秒。样本经稍微研磨且被负载于零背景板上。
在一实施方式中，盐酸盐具有晶体构造，其特征为在DSC热分析图(thermogram)上具有以211±3℃为起始点的熔化吸热线。
DSC热分析图系利用TA Instruments Q1000热量计，以每分钟10℃的加热速率所测定。样本经稍微研磨并予以添加至稍经卷曲、未密封的铝盘(可得自TA仪器公司，零件号码：900786.901)中。
在一实施方式中，盐酸盐具有晶体构造，其特征是在固体产物的红外光谱中在下列位置具有吸收峰：2858，2767，2715，2581，2503，1472，1411，1368，1272，1191，1137，1125，1090，1058，1028，927，914，906，879，820，808，782，706，692及669±4厘米-1。
在一实施方式中，盐酸盐具有晶体构造，其特征是在固体产物的红外光谱中在下列位置具有吸收峰：2858，2767，2715，2657，2581，2503，1603，1564，1472，1411，1385，1368，1336，1286，1272，1251，1191，1137，1125，1090，1058，1028，966，951，927，914，906，879，820，808，782，739，706，692及669±4厘米-1。
在一实施方式中，盐酸盐具有晶体构造，其特征在于其具有实质相同于图4的红外光谱。
红外光谱系利用配设有Diamond/ZnSe Universal ATR附件的Perkin Elmer Spectrum One FT-IR分光光度计，以2厘米-1分辨率予以测定。数据以1厘米-1间隔予以数字化。
在一实施方式中，盐酸盐具有晶体构造，其特征是在拉曼(Raman)光谱中在下列位置具有吸收峰：3072，2994，2980，2965，2935，2905，2870，1592，1462，1442，1210，1028，907，880，820，670，530，486，460，432，395，318，240，201，171，143，94及68±4厘米-1。
在一实施方式中，盐酸盐具有晶体构造，其特征在于其具有实质相同于图5的拉曼光谱。
拉曼光谱系利用于NMR管中的样本，使用Nicolet 960E.S.P.FT-拉曼光度计，以4厘米-1的分辨率，由Nd:VO4激光(1064nm)激发，功率输出400mW予以测定。
在本发明的第一方面及它的实施方式中所定义的盐酸盐在后文中称为″本发明的盐″。
本发明的盐包括其所有适当的同位素变体。同位素变体被定义为其中至少一个原子被具有相同原子数但原子质量不同于自然界通常所发现的原子质量的原子所置换。可并入的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧及氯的同位素，分别如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O及36Cl。某些同位素变体，例如那些被并入的辐射活性同位素，诸如3H或14C，可用于药物及/或基底组织分布研究。氚化(即3H)及碳-14(即14C)同位素适合使它们容易制备及探测。此外，用同位素，诸如氘(即2H)的取代可提供某些因较大代谢稳定性而来的治疗利益，例如增加的体内半衰期或降低剂量需求，因而适合部分环境。同位素变体通常可通过传统方法予以制备，诸如通过所述方法或通过下文的实施例及详细说明中的制备法，使用适当试剂的适当同位素变体来进行。
本发明的盐抑制单胺多巴胺、去甲肾上腺素及血清素于突触小体中的再吸收，因此可用于治疗或预防通过突触小体中的单胺多巴胺、去甲肾上腺素及血清素的抑制所介导的疾病及病症。
因此，根据另一方面，本发明提供本发明的盐作为药物(适宜地为人类用的药物)的用途。
根据另一方面，本发明提供本发明的盐于制造供治疗或预防由突触小体中单胺多巴胺、去甲肾上腺素及血清素的抑制所介导的疾病或病症的药物的用途。
在一实施方式中，由突触小体中单胺多巴胺、去甲肾上腺素及血清素的抑制所介导的疾病或病症系选自下列名单中：[下文所列疾病后的括号中的数字指的是美国精神病学协会(American PsychiatricAssociation)(DSM-IV)出版的精神疾病的诊断及统计手册(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)第4版及/或国际疾病分类标准(International Classification ofDiseases)第10版(ICD-10)中的分类代码]：
i)精神病，例如精神分裂症(包括亚型妄想型(295.30)、瓦解型(295.10)、紧张型(295.20)、未分化型(295.90)及残余型(295.60))；类精神分裂症(295.40)；分裂情感性障碍(295.70)(包括亚型躁郁型及抑郁型)；妄想症(297.1)(包括亚型情爱妄想型、自大型、嫉妒型、被迫害型、躯体型、混合型及未明示型)；短期精神病(298.8)；共有型精神病(297.3)；一般医学状况所致的精神病(包括妄想亚型及幻觉亚型)；物质诱发的精神病(包括妄想亚型(293.81)及幻觉亚型(293.82))；及未另外明示的精神病(298.9)。
ii)抑郁及情绪障碍，例如郁症发作(包含重郁症发作、躁症发作、混合型发作及次躁动性发作)；抑郁症(包括重郁症、轻度抑郁症(300.4)、未另外明示的抑郁症(311)；躁郁症(包括躁郁症I型、躁郁症II型(伴有次躁动性发作的复发性重郁症发作)(296.89)、循环情绪症(301.13)及未另外明示的躁郁症(296.80)；其他情绪障碍(包括一般医学状况所致的情绪障碍(293.83)，其包括伴有抑郁特征、伴有类重度郁症发作、伴有躁狂特征及伴有混合特征的亚型)；物质诱发的情绪障碍(包括伴有抑郁特征、伴有躁狂特征及伴有混合特征的亚型)；及未另外明示的情绪障碍(296.90)。
iii)焦虑症，例如社交焦虑；恐慌发作；场所恐惧症、过度恐慌症；无过度恐慌症病史的场所恐惧症(300.22)；特定恐惧症(300.29)(包括亚型动物型、自然环境型、血液-注射-受伤型、情境型及其他类型)；社交恐惧症(300.23)；妄想-强迫症(300.3)；创伤后压力症(309.81)；急性压力症(308.3)；广泛性焦虑症(300.02)；一般医学状况所致的焦虑症(293.84)；物质诱发的焦虑症；及未另外明示的焦虑症(300.00)。
iv)物质相关性病症，例如物质使用障碍(包括物质依赖、物质渴望及物质滥用)；物质诱发的病症(包括物质中毒、物质戒断、物质诱发的谵妄、物质诱发的持续性痴呆症、物质诱发的持续性失忆症、物质诱发的精神病、物质诱发的情绪障碍、物质诱发的焦虑症、物质诱发的性功能障碍、物质诱发的睡眠障碍及幻觉性持续性知觉失常(闪回))；酒精相关性病症(包括酒精依赖(303.90)、酒精滥用(305.00)、酒精中毒(303.00)、酒精戒断(291.81)、酒精中毒性谵妄、酒精戒断性谵妄、酒精诱发的持续性痴呆症、酒精诱发的持续性失忆症、酒精诱发的精神病、酒精诱发的情绪障碍、酒精诱发的焦虑症、酒精诱发的性功能障碍、酒精诱发的睡眠障碍及未另外明示的酒精相关性病症(291.9))；安非他命(或类安非他命)相关性病症(包括安非他命依赖(304.40)、安非他命滥用(305.70)、安非他命中毒(292.89)、安非他命戒断(292.0)、安非他命中毒性谵妄、安非他命诱发的精神病、安非他命诱发的情绪障碍、安非他命诱发的焦虑症、安非他命诱发的性功能障碍、安非他命诱发的睡眠障碍及未另外明示的安非他命相关性病症(292.9))；咖啡因相关性病症(包括咖啡因中毒(305.90)、咖啡因诱发的焦虑症、咖啡因诱发的睡眠障碍及未另外明示的咖啡因相关性病症(292.9))；大麻相关性病症(包括大麻依赖(304.30)、大麻滥用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒性谵妄、大麻诱发的精神病、大麻诱发的焦虑症及未另外明示的大麻相关性病症(292.9))；可卡因(Cocaine)相关性病症(包括可卡因依赖(304.20)、可卡因滥用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因戒断(292.0)、可卡因中毒性谵妄、可卡因诱发的精神病、可卡因诱发的情绪障碍、可卡因诱发的焦虑症、可卡因诱发的性功能障碍、可卡因诱发的睡眠障碍及未另外明示的可卡因相关性病症(292.9))；迷幻药相关性病症(包括迷幻药依赖(304.50)、迷幻药滥用(305.30)、迷幻药中毒(292.89)、幻觉性持续性知觉失常(闪回)(292.89)、迷幻药中毒性谵妄、迷幻药诱发的精神病、迷幻药诱发的情绪障碍、迷幻药诱发的焦虑症及未另外明示的迷幻药相关性病症(292.9))；吸入剂相关性病症(包括吸入剂依赖(304.60)、吸入剂滥用(305.90)、吸入剂中毒(292.89)、吸入剂中毒性谵妄、吸入剂诱发的持续性痴呆症、吸入剂诱发的精神病、吸入剂诱发的情绪障碍、吸入剂诱发的焦虑症及未另外明示的吸入剂相关性病症(292.9))；尼古丁(Nicotine)相关性病症(包括尼古丁依赖(305.1)、尼古丁戒断(292.0)及未另外明示的尼古丁相关性病症(292.9))；阿片相关性病症(包括阿片依赖(304.00)、阿片滥用(305.50)、阿片中毒(292.89)、阿片戒断(292.0)、阿片中毒性谵妄、阿片诱发的精神病、阿片诱发的情绪障碍、阿片诱发的性功能障碍、阿片诱发的睡眠障碍及未另外明示的阿片相关性病症(292.9))；苯环利定(Phencyclidine)(或类苯环利定)相关性病症(包括苯环利定依赖(304.60)、苯环利定滥用(305.90)、苯环利定中毒(292.89)、苯环利定中毒性谵妄、苯环利定诱发的精神病、苯环利定诱发的情绪障碍、苯环利定诱发的焦虑症及未另外明示的苯环利定相关性病症(292.9))；镇静剂-、安眠剂-或抗焦虑剂-相关性病症(包括镇静剂、安眠剂或抗焦虑剂依赖(304.10)，镇静剂、安眠剂或抗焦虑剂滥用(305.40)，镇静剂、安眠剂或抗焦虑剂中毒(292.89)，镇静剂、安眠剂或抗焦虑剂戒断(292.0)，镇静剂、安眠剂或抗焦虑剂中毒性谵妄，镇静剂、安眠剂或抗焦虑剂戒断性谵妄，镇静剂、安眠剂或抗焦虑剂持续性痴呆症，镇静剂-、安眠剂-或抗焦虑剂-持续性失忆症，镇静剂-、安眠剂-或抗焦虑剂-诱发的精神病，镇静剂-、安眠剂-或抗焦虑剂-诱发的情绪障碍，镇静剂-、安眠剂-或抗焦虑剂-诱发的焦虑症，镇静剂-、安眠剂-或抗焦虑剂-诱发的性功能障碍，镇静剂-、安眠剂-或抗焦虑剂-诱发的睡眠障碍及未另外明示的镇静剂-、安眠剂-或抗焦虑剂-相关性病症(292.9))；多种物质相关性病症(包括多种物质依赖(304.80)；及其他(或未知)物质相关性病症(包括同化性类固醇、硝酸盐吸入剂及氧化亚氮)。
v)睡眠障碍，例如原发性睡眠障碍，诸如睡眠异常(包括原发性失眠症(307.42)、原发性嗜睡症(307.44)、发作性睡病(347)、呼吸相关性睡眠障碍(780.59)、昼夜节律性睡眠障碍(307.45)及未另外明示的睡眠异常(307.47))；原发性睡眠障碍，诸如类睡症(包括诸如梦魇症(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)及未另外明示的类睡症(307.47))；与另一精神障碍相关的睡眠障碍(包括与另一精神障碍相关的失眠症(307.42)及与另一精神障碍相关的嗜睡症(307.44))；一般医学状况所致的睡眠障碍；及物质诱发的睡眠障碍(包括亚型失眠型、嗜睡型、类睡型及混合型)。
vi)饮食障碍，诸如神经性厌食症(307.1)(包括亚型限制型及暴食/清除型)；神经性贪食症(307.51)(包括亚型清除型及非清除型)；肥胖症；强迫性进食症；暴食症及未另外明示的饮食障碍(307.50)。
vii)自闭症系列障碍，包括自闭症(299.00)；亚斯伯格氏症(Asperger′s Disorder)、雷特氏症(Rett’s Disorder)、儿童期崩解症及未另外明示的广泛性发展障碍症。
viii)注意力不足/过动症(包括亚型注意力不足/过动症混合型(314.01)、注意力不足/过动症显著性注意缺失型(314.00)、注意力不足/过动症过动-冲动型(314.01)及未另外明示的注意力不足/过动症(314.9)；过动症；干扰性行为异常，诸如品行症(包括亚型儿童发作型(321.81)、青少年发作型(312.82)及未明示的发作(312.89)、对立反抗症(313.81)及未另外明示的干扰性行为异常)；及抽搐症，诸如妥瑞氏症(Tourette’s Disorder)(307.23)。
ix)人格异常，包括亚型妄想型人格异常(301.0)、类分裂型人格异常(301.20)、精神分裂型人格异常(301，22)、反社会型人格异常(301.7)、边缘型人格异常(301，83)、歇斯底里型人格异常(301.50)、自恋型人格异常(301，81)、逃避型人格异常(301.82)、依赖型人格异常(301.6)、强迫型人格异常(301.4)及未另外明示的人格异常(301.9)。
x)增强认知，包括治疗在其他疾病中的认知损害，诸如精神分裂症、躁郁症、抑郁症、其他精神异常及与认知损害相关联的精神病症(例如阿滋海默氏症)。
xi)性功能障碍症，诸如性欲障碍症(包括性欲减退功能障碍(302.71)及性嫌恶障碍(302.79))；性兴奋障碍症(包括女性性兴奋障碍(302.72)及男性勃起障碍(302.72))；性高潮障碍症(包括女性性高潮障碍(302.73)、男性性高潮障碍(302.74)及早泄(302.75))。
在一实施方式中，可由突触小体中单胺多巴胺、去甲肾上腺素及血清素的抑制所介导的疾病或病症系选自组i)精神病、ii)抑郁及情绪障碍、iii)焦虑症及xi)性功能障碍症。
在一实施方式中，可由突触小体中单胺多巴胺、去甲肾上腺素及血清素的抑制所介导的疾病或病症为ii)抑郁及情绪障碍或iii)焦虑症。
在一实施方式中，当可由突触小体中单胺多巴胺、去甲肾上腺素及血清素的抑制所介导的疾病或病症为xi)性功能障碍症时，疾病或病症为早泄(302.75)。
应了解本文提及″治疗″延伸至预防、复发预防及症状(不管是轻度、中度或严重的)的压抑或改善以及已确立疾病的治疗。
本发明的盐可与下列药剂组合使用，以治疗或预防精神病：i)抗精神病药；ii)锥体外径路副作用的药物，例如抗胆碱药物(诸如苯托品(benztropine)、帕金宁(biperiden)、普环通(procyclidine)及三己苯尼地(trihexyphenidyl))、抗组织胺类(诸如二苯胺明(diphenhydramine))及多巴胺制剂(诸如阿玛他片(amantadine))；iii)抗抑郁剂；iv)抗焦虑剂；及v)认知思考增强剂，例如胆碱酯酶抑制剂(诸如塔辛(tacrine)、度尼匹(donepezil)、理瓦替迈(rivastigmine)及葛兰他明(galantamine))。
本发明的盐可与抗抑郁剂组合使用，以治疗或预防抑郁及情绪障碍。
本发明的盐可与下列药剂组合使用，以治疗或预防躁郁症：i)情绪稳定剂；ii)抗精神病药；或iii)抗抑郁剂。
本发明的盐可与下列药剂组合使用，以治疗或预防焦虑症：i)抗焦虑剂；或ii)抗抑郁剂。
本发明的盐可与下列药剂组合使用，以治疗或预防性功能障碍症：i)磷酸二酯酶V抑制剂，例如凡得奈菲(vardenafil)及西丹奈菲(sildenafil)；ii)多巴胺促效剂/多巴胺输送抑制剂，例如爱波吗啡(apomorphine)及安非他酮(buproprion)；iii)α肾上腺素受器拮抗剂，例如芬度拉明(phentolamine)；iv)前列腺素促效剂，例如欧普他地(alprostadil)；v)睾固酮促效剂，诸如睾固酮；vi)血清素运输抑制剂，例如血清素再摄取抑制剂；vii)去甲肾上腺素运输抑制剂，例如瑞伯瑟汀(reboxetine)及viii)5-HT1A促效剂，例如佛理班斯林(flibanserine)。
本发明的盐可与专供男性性功能障碍症用的相同药物组合使用，以治疗或预防女性性功能障碍症，并附加雌固酮促效剂，诸如雌二醇。
抗精神病药物包括典型抗精神病药(例如氯丙嗪(chlorpromazine)、硫利哒嗪(thioridazine)、美索哒嗪(mesoridazine)、氟奋乃静(fluphenazine)、配奋乃静(perphenazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、替沃噻吨(thiothixine)、氟哌啶醇(haloperidol)、吗啉酮(molindone)及洛沙平(loxapine))；及非典型抗精神病药(例如氯氮平(clozapine)、奥氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、宽地平(quetiapine)、阿立哌唑(aripirazole)、理培斯酮(ziprasidone)及阿米斯派得(amisulpride))。
抗抑郁药物包括血清素再摄取抑制剂(诸如西酞普兰(citalopram)、艾西他罗盘(escitalopram)、氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、莫西汀(femoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、茚达品(indalpine)及齐美定(zimeldine))；双重血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(诸如万拉法新(venlafaxine)、度罗瑟汀(duloxetine)及米耐辛兰(milnacipran))；去甲肾上腺素再摄取抑制剂(诸如瑞波西汀(reboxetine)及万拉法新)；三环抗抑郁剂(诸如阿米替林(amitriptline)、克罗丙咪嗪(clomipramine)、丙咪嗪(imipramine)、麦普替林(maprotyline)、去甲替林(nortriptiline)及三丙咪嗪(trimipramine))；单胺氧化酶抑制剂(诸如异唑肼(isocarboxazide)、吗氯贝胺(moclobemide)、芬那井(phenelzine)及双苯胺(tranylcypromine))；及其他药剂(诸如安非他酮、米赛林(mianserin)、米氮平(mirtazapine)、奈法唑酮(nefazodone)及塔唑酮(trazodone))。
情绪安定药物包含锂、丙戊酸钠/丙戊酸/双丙戊酸盐、卡巴氮平(carbamazepine)、拉莫三津(lamotrigine)、哥巴潘廷(gabapentin)、土皮拉美(topiramate)及替哥平(tiagabine)。
抗焦虑剂包括苯二氮苹(benzodiazepine)，诸如阿培唑兰(alprazolam)及罗拉氮品(lorazepam)。
此外，本发明的盐可与5-HT3拮抗剂(诸如昂丹司琼(ondansetron)、格拉司琼(granisetron)及甲氧氯普胺(metoclopramide))；血清素促效剂(诸如舒马曲坦(sumatriptan)、萝芙素(rauwolscine)、育亨宾(yohimbine)及甲氧氯普胺)；及/或NK-1拮抗剂组合投药。
应了解到上述组合物可同时(于相同或不同药物调配物中)、分别或连续投药。
本发明的盐可单独投药，但其通常以与一或多种药物上可接受的赋形剂(依据期望的投药途径及标准制药程序所选择)结合的调配物形式予以投药。因此，根据另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含一种本发明的盐，并结合一或多种药物上可接受的赋形剂。赋形剂就与组合物的其他成分兼容的意义上，必须为″可接受的″，且不会对其接受者有害。
如前为所述，本发明盐的适当剂型的制备涉及在国际专利公开案WO2005/123569(并入本文参考)中所公开的方法、装置、系统及机器。WO2005/123569描述一种制造药物产品的方法，包含以下步骤：a)添加计量的液体制剂至多个载体基材的每一个中，将包含活性药剂的液体制剂溶解在一适当溶剂系统中；b)于例如烘箱中蒸发溶剂，使得捕获活性药剂于载体基材中(或上)；及c)视情况需要，提供一种覆盖活性药剂的包衣。
因此，根据另一方面，本发明提供制造本发明盐的剂型的方法，该方法包含：a)添加计量的液体制剂至多个载体基材的每一个中，将包含活性药剂的液体制剂溶解在一适当溶剂系统中；b)蒸发溶剂；及c)视情况需要提供一种覆盖本发明的盐的包衣。
根据另一方面，本发明提供如WO2005/123569的权利要求59至64项任一项所定义的方法，其中活性药剂为本发明的盐。
根据另一方面，本发明提供一种由此方法所获得的药物剂型。
根据另一方面，本发明提供溶解在一溶剂系统中的本发明的盐。
根据另一方面，本发明提供一种液体制剂，包含溶解在一溶剂系统中的本发明的盐。
在一实施方式中，选择溶剂系统，使能溶解本发明的盐。在另一实施方式中，溶剂系统为甲醇、含水甲醇、乙醇、含水乙醇、水、氯甲烷、丙酮或乙酸或其混合物。在又一实施方式中，溶剂系统为甲醇。
在一实施方式中，溶剂系统包括一或多种可溶于溶剂系统中的聚合物。这些聚合物可促进液体制剂与本发明的盐附着至载体基材。在一实施方式中，聚合物系选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、鹿角菜胶、明胶、聚乙二醇、聚氧化乙烯、茁霉多糖(pullulan)及丙烯酸共聚物，或它们的组合。在一实施方式中，聚合物为羟基丙基纤维素。我们已发现某些溶剂系统，诸如那些含水的溶剂系统，需要添加表面活性剂及/或消泡剂。因此，在另一实施方式中，溶剂系统包括一或多种表面活性剂(诸如脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯及聚山梨醇酯80)及/或一或多种消泡剂。
在一实施方式中，被递送至各载体基材上的液体制剂为由5至10微升。在另一实施方式中，液体制剂包含a)从11.6至35.0％(重量/重量)的本发明的盐及b)从4至15％(重量/体积)的于甲醇中的羟基丙基纤维素，其具有各种分子量的羟基丙基纤维素。
根据另一方面，本发明提供一种药物剂型，包含载体基材和本发明的盐。
液体制剂所添加的载体基材包含一种薄膜包衣。薄膜包衣系依据所选择的溶剂系统予以选择。就非水性溶剂系统而言，可使用水性薄膜包衣，诸如Opadry。就含水溶剂系统而言，以水性基础的薄膜包衣可引起载体基材的分解，因此，应使用非水性薄膜包衣，诸如乙基纤维素(例如Surelease)或甲基丙烯酸酯(例如Eudragit)。薄膜包衣被包衣至载体基材以达到2-10％间的增重。在一实施方式中，薄膜包衣为Opadry且被涂覆至载体基材至4％的增重。载体基材的组成和薄膜包衣的存在将决定液体制剂的用量，进而决定本发明的盐被蕊吸至载体基材中的程度。
在一实施方式中，本发明的盐实质上在载体基材的表面上。
在另一实施方式中，提供一种覆盖本发明的盐的包衣。
载体基材可利用本领域技术人员所熟悉的传统制片技术予以形成。例如压制片剂可包含稀释剂、粘合剂及润滑剂。其他适当的赋形剂为本领域的调配化学家所熟知者(参见药物剂型：片剂，第2卷(药物剂型-片剂)，1989，Herbert Lieberman(编辑者)、Leon Lachman(编辑者)、Joseph B.Schwartz(编辑者))。另外，载体基材可通过射出成型予以形成。供射出成型的适当的热塑性物质包括羟基丙基纤维素、乙基纤维素、甲基丙烯酸酯及聚乙烯乙酸酯。
在一实施方式中，载体基材为通过传统压制技术所形成的片剂且包含稀释剂、粘合剂及润滑剂。在一实施方式中，稀释剂为由0-100％重量/重量，粘合剂为0-100％重量/重量，润滑剂为0-25％重量/重量。在一实施方式中，稀释剂为微晶纤维素(诸如Avicel PH-102)，粘合剂为预胶化淀粉(Starch 1500)，润滑剂为硬脂酸镁。在一实施方式中，载体基材具有下列成分：
  赋形剂   重量/重量
  微晶纤维素(诸如Avicel PH-102)   90％
  预胶化淀粉(Starch 1500)   9％
  硬脂酸镁   1％
在另一实施方式中，载体基材可予以调配，使其当被口服时可在口中崩解，即所谓的″口中崩解片剂″或″ODT基材″。另外，载体基材可予以调配，使能崩解于水中，即所谓的″快速溶解片剂″或″FDT基材″。
载体基材可予以塑型以在其表面上提供一或多个凹部特征，以接受液体制剂。在一实施方式中，有两个凹部特征在片剂的各侧面上。
载体基材除了本发明的盐外，尚可携带其他一或多种药物活性化合物。其有各种方法可实现。例如，液体制剂可包含本发明的盐与一或多种其他药物活性化合物的混合物。另外，该方法可适合包衣一或多种液体制剂(各包含单一药物活性化合物)至各载体基材上。如果药物活性化合物互相不兼容，则该方法应被改良，即施加液体制剂至片剂的不同部分，例如至不同侧。另外，包含一或多种药物活性化合物的片剂可在制造剂型的方法中形成载体基材。
覆盖本发明的盐的包衣可由喷洒水性涂料(例如OpadryTM)或由移印法(pad-printing process)包衣OpadryTM予以包衣。此外，商业商标可利用可食性墨水，诸如OpacoatTM，予以涂敷。
另一适合与根据第一方面的盐酸盐使用的剂型被公开于国际专利公开案WO97/04750(并入本文参考)。
在一实施方式中，剂型包含1微克至3毫克本发明的盐。在另一实施方式中，剂型包含1微克至2毫克本发明的盐。在另一实施方式中，剂型包含100微克至2毫克本发明的盐。在另一实施方式中，剂型包含500微克至2毫克本发明的盐。
本领域技术人员将知道，本发明盐的最适用量及个别剂量的间隔可由待治疗病症的性质及程度予以决定，且这些最适值可依传统技术予以决定。本领域技术人员也应知道最适疗程，即本发明的盐针对一限定天数每天所给定的本发明盐的剂量数，可由本领域技术人员利用治疗决定试验的传统过程予以确定。
所有的公开文献，包括(但不限于)在本说明书中所引用的专利案及专利公开案，并入本文作为参考，犹如各单独公开文献被特别及个别指明并入本文参考，如同完全被揭露。
应了解本发明包括下列其他方面。第一方面所述的实施方式延伸至这些其他方面。上述的疾病及病症，在适当时，延伸至这些其他方面。
i)一种本发明的盐用于治疗或预防由突触小体中单胺多巴胺、去甲肾上腺素及血清素的抑制所介导的疾病及病症。
ii)一种治疗或预防由突触小体中单胺多巴胺、去甲肾上腺素及血清素的抑制所介导的疾病及病症的方法，包含投予有效量的本发明的盐。
【实施方式】
本发明仅由实例，以下列实施例予以说明。
化合物系利用ACD/Name PRO 6.02化学命名软件(AdvancedChemistry Development Inc.，多伦多市，安大略省，M5H2L3，加拿大)予以命名。
实施例1：(1R，2R，3S，5S)-3-(3，4-二氯苯基)-2-[(甲基氧基)甲 基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的结晶盐酸盐由对应的酒石酸盐的制备
a)(1R，2R，5S)-3-(3，4-二氯苯基)-2-[(甲基氧基)甲基]-8-氮杂 双环[3.2.1]辛烷(游离碱)的制备
将1升容器用氮气吹扫并装入(1R，2R，5S)-3-(3，4-二氯苯基)-2-[(甲基氧基)甲基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的酒石酸盐(此盐可根据国际专利公开案WO 2005/011694中所述的程序予以制备)(90克)，接着装入乙酸乙酯(450毫升)及碳酸钾水溶液(448毫升)。将混合物在室温下搅拌15分钟。分离诸层。添加去矿物质水(450毫升)至有机层中并搅拌10分钟。分离诸层。进一步添加去矿物质水至有机相中并搅拌混合物10分钟。分离诸层，并利用无水硫酸镁(约50克)将有机相干燥。过滤混合物以去除硫酸镁，以小量的乙酸乙酯冲洗。然后利用旋转蒸发器将过滤物于真空中浓缩至一半体积。
b)(1R，2R，5S)-3-(3，4-二氯苯基)-2-[(甲基氧基)甲基]-8-氮杂 双环[3.2.1]辛烷的盐酸的制备
再重复步骤a)两次，得到三次游离碱的乙酸乙酯溶液。将此三次溶液合并并装入反应容器中。添加氯化氢/异丙醇溶液(6.047M，95.34毫升)并在20℃下搅拌溶液过夜。过滤混合物并以乙酸乙酯(270毫升)清洗滤饼。在40℃的真空烘箱中干燥固体至恒重(145.26克)。
c)再结晶
将由步骤b)而来的产物(140.68克)装入反应容器中，接着装入异丙醇(422毫升)。在回流下加热混合物。添加另外的异丙醇(280毫升)以溶解固体。将混合物趁热真空过滤，并将过滤物再加热以溶解已形成的任何固体。以每小时5℃的速率冷却混合物至12℃。搅拌混合物2小时。过滤料浆并将滤饼以异丙醇(140毫升)清洗。于真空烘箱中将滤饼在42℃下干燥至恒重(77.81克)。
来自实施例1的产物的特征如下。
来自实施例1的产物的X-射线粉末衍射(XRPD)图形被示于图1，且利用PANalytical X’Pert Pro粉末衍射仪，型号PW 3040/60，序号DY 1379，使用X’Celerator探测器予以特征化。取得条件为：
辐射：Cu Kα，发电机电压：40kV，
发电机电流：45mA，
开始角度：2.0°2θ，
结束角度：40.0°2θ，
步阶大小：0.0167°2θ，
每步阶时间：300秒。
样本经稍微研磨且被负载于零背景板上。
特征的XRPD角度及d-间距如下：
  位置2θ   d-间距(埃)
  6.2   14.2
  12.5   7.1
  13.1   6.7
  13.5   6.6
  15.6   5.7
  16.9   5.2
  18.7   4.8
  21.7   4.1
  22.0   4.0
  22.5   3.9
  22.8   3.9
  24.0   3.7
  24.9   3.6
  25.1   3.5
  25.6   3.5
  26.1   3.4
  26.7   3.3
  27.1   3.3
  28.0   3.2
  29.9   3.0
来自实施例1的产物的DSC热分析图(见图2)系利用TAInstruments Q1000热量计所获得。将样本称重于铝盘上(可得自TA仪器公司，零件号码：900786.901)，盘盖放在上面，稍经卷曲，且未密封该盘。使用每分钟10℃的加热速率进行试验。在211℃的起始温度下观察到尖锐的吸热线。
来自实施例1的产物的TGA(见图3)系使用TA Instruments Q500天平及每分钟10℃的加热速率所获得。在样本热分解之前未观察到显著的重量损失。
来自实施例1的固体产物的红外光谱(见图4)系使用配设有Diamond/ZnSe Universal ATR附件的Perkin Elmer Spectrum OneFT-IR光度计，以2厘米-1分辨率予以纪录。数据以1厘米-1间隔予以数字化。频带在：2858，2767，2715，2657，2581，2503，1603，1564，1472，1411，1385，1368，1336，1286，1272，1251，1191，1137，1125，1090，1058，1028，966，951，927，914，906，879，820，808，782，739，706，692及669厘米-1下被观察到。
来自实施例1的产物的拉曼光谱(见图5)系以在NMR管中的固体样本，使用Nicolet 960E.S.P.FT-拉曼光度计，以4厘米-1的分辨率，由Nd:VO4激光(1064nm)激发，功率输出400mW予以纪录。频带在：3072，2994，2980，2965，2935，2905，2870，1592，1564，1462，1442，1210，1028，907，880，820，670，530，486，460，432，395，318，240，201，171，143，94及68厘米-1下被观察到。
实施例2：由(1R，2R，5S)-3-(3，4-二氯苯基)-2-[(甲基氧基)甲 基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷制备(1R，2R，5S)-3-(3，4-二氯苯基)-8- 甲基-2-[(甲基氧基)甲基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的结晶盐酸盐
将(1R，2R，5S)-3-(3，4-二氯苯基)-8-甲基-2-[(甲基氧基)甲基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(此化合物可根据国际专利公开案WO 97/30997中的实施例11所述方法予以制备)(10.43克)溶解于甲苯(21毫升)及丙酮(31毫升)的混合物中。添加亨尼格氏碱(Hunigs base)(5.83毫升)并将反应混合物加热至50℃。历时30分钟添加1-氯乙基氯甲酸酯(7.2毫升)并持续在50℃下搅拌1.5小时。添加水(8毫升)，并在50℃下加热及持续搅拌2.5小时。蒸发混合物至少量体积，并由与甲苯共沸去除水。添加甲苯(调整至50毫升)及碳酸钾水溶液(100毫升，包含1.2克碳酸钾)。分离诸层，以盐水(2×100毫升)清洗有机层。分离诸层并将有机层蒸发至少量体积。由与甲苯共沸蒸馏去除残余的水并添加额外的甲苯(20毫升)以提供30毫升的总体积。
在一半的此溶液(15毫升)中加入于异丙醇中的氯化氢(3毫升的5.6M溶液)，然后添加异己烷(25毫升；5体积)并使混合物结晶。在室温下搅拌混合物30分钟，予以过滤及以异己烷清洗。在40℃下于真空中干燥固体，获得白色固体(4.30克)。将固体由溶解于室温下的异丙醇(13毫升)中，接着于冰浴中冷却至15℃达1小时予以再结晶。将固体过滤及在45℃的真空中干燥，得到标题产物(3.4克)。
将来自实施例2的产物在类似于来自实施例1的产物的条件下予以特征化。
产物的X-射线粉末衍射(XRPD)图形示于图6，特征的XRPD角度及d-间距如下：
  位置2θ   d-间距(埃)
  6.2   14.2
  12.5   7.1
  13.1   6.7
  13.5   6.6
  15.6   5.7
  16.9   5.2
  18.7   4.8
  21.7   4.1
  22.0   4.0
  22.5   3.9
  22.8   3.9
  24.0   3.7
  24.9   3.6
  25.1   3.5
  25.6   3.5
  26.1   3.4
  位置2θ   d-间距(埃)
  26.7   3.3
  27.1   3.3
  28.0   3.2
  30.0   3.0
来自实施例2的产物的DSC热分析图(见图7)系利用TAInstruments Q1000热量计所获得。将样本称重于铝盘上，盘盖放在上面，稍经卷曲，且未密封该盘。使用每分钟10℃的加热速率进行试验。在211℃的起始温度下观察到尖锐的吸热线。
来自实施例2的产物的TGA(见图8)系利用TA Instruments Q500天平及每分钟10℃的加热速率所获得。在样本热分解之前未观察到显著的重量损失。
来自实施例2的固体产物的红外光谱(见图9)系利用配设有Diamond/ZnSe Universal ATR附件的Perkin Elmer Spectrum OneFT-IR光度计，以2厘米-1分辨率予以纪录。数据以1厘米-1间隔予以数字化。频带在：2858，2767，2715，2657，2581，2503，1603，1564，1472，1411，1385，1368，1336，1286，1272，1251，1191，1137，1125，1090，1058，1028，966，951，927，914，906，879，820，808，782，739，706，692及669厘米-1下被观察到。
来自实施例2的产物的拉曼光谱(见图10)系以在NMR管中的固体样本，使用Nicolet 960E.S.P.FT-拉曼光度计，以4厘米-1的分辨率，由Nd:V04激光(1064nm)激发，功率输出400mW予以纪录。频带在：3072，2994，2980，2965，2935，2905，2870，1592，1564，1462，1442，1210，1028，907，880，820，670，530，486，460，432，395，318，240，201，171，143，94及68厘米-1下被观察到。
氯离子在来自实施例2的产物中的重量百分比系在DX-600离子层析仪上，使用dionex IonPac管柱，在标准条件下使用离子层析法予以测定。利用此设备，氯离子的量经测定为10.2％。此极相当于10.5％的期望量。
本发明的盐酸盐的样本溶解度通过在搅拌中添加某量的本发明的盐酸盐至某体积溶剂中，使形成料浆予以测定。在25℃下搅拌料浆。将搅拌的料浆以规律的间隔(即1、3、6及8天)予以试验，直到溶液中的盐浓度实质上稳定为止。使用HPLC以测定溶液中的盐浓度。
利用此方法，本发明的盐的溶解度在25℃下搅拌8天后，经测定为438.1毫克/毫升。
实施例3：(1R，2R，3S，5S)-3-(3，4-二氯苯基)-2-[(甲基氧基)甲 基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的无定形盐酸盐的制备
将含有(1R，2R，5S)-3-(3，4-二氯苯基)-2-[(甲基氧基)甲基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的结晶盐酸盐(38毫克)的铝盘放在TGA炉上并将温度以每分钟10℃的速率增加至220℃的最终温度。将温度维持在220℃下2分钟，然后以每分钟20℃的速率冷却至30℃。形成的粉末由XRPD予以分析。设备包含Bruker D5005粉末衍射仪(序号K2-1091)，使用SOL-X探测器。所包含的取得条件为：辐射：Cu K，发电机电压：40kV；发电机电流：50mA；开始角度：2.0°2θ；结束角度：45.0°2θ；步阶大小：0.02°2θ；及每步阶时间：1秒。样本系于零背景板上予以制备。得到的XRPD光谱被示于图11中。粉末亦由拉曼分光术予以分析。设备包含在785nm波长下操作的KaiserRXN-1分光光度计。实验条件为50x物镜，200mW激光功率，10累积及1秒曝光。光度计系经由62.5微米的多模式激发纤维及100微米的收集纤维被连接到莱卡(Leica)显微镜上。得到的拉曼光谱图被示于图12中。
实施例4：本发明盐的剂型的制备
a)载体基材的制备
使微晶纤维素和预胶化淀粉通过公称30目筛网，转移混合物至一适当的掺混机中并掺混约5分钟。使硬脂酸镁通过公称30目筛网，转移至掺混机中并将整个混合物掺混约2分钟。所使用的物质重量由表A中所给定的百分比重量予以计算。在一适当旋转压机上，使用适当的制片工具压缩掺混物以符合期望的规格(例如圆形、双凹片剂，直径由～8毫米至～8.8毫米)。使片剂通过除粉机及金属检查机。将片剂转移至一适当水性薄膜包衣盘上并包衣一薄膜包衣至约2-6％增重。
表A
  组合物   规格   百分比   功能
  微晶纤维素(Avicel PH-102)   NF或Ph.Eur.   90％   稀释剂
  预胶化淀粉(Starch  1500)   NF或Ph.Eur.   9％   粘合剂
  硬脂酸镁   NF或Ph.Eur.   1％   润滑剂
  总核心   100％
  薄膜-包衣
  Opadry White YS-1-7003*   NC   2-6％增重   薄膜-包衣
  纯化水   USP   适量*   压制助剂
*白色为一实例，可使用他种颜色。
b)甲醇性羟基丙基纤维素溶液的制备
转移羟基丙基纤维素至甲醇中并由机械搅拌机予以搅拌直到完全溶解为止。将溶液通过10微米的聚丙烯深度过滤器过滤以澄清。以额外的甲醇清洗过滤物，得到期望浓度并混合直到均匀为止。所使用的物质的量由表B中所给定的百分比重量予以计算。
表B
  组合物   规格   ％(重量/体积)   功能
  羟基丙基纤维素(Klucel EF)   NF或Ph.Eur.   5％   赋形剂
  甲醇   USP或Ph.Eur.   适量   媒介物
  总计   100％
c)液体药剂的定量溶液(Dosing Solution)的制备
转移需要量的本发明的盐至称皮重的混合容器中。转移需要量的羟基丙基纤维素5％于甲醇中以递送目标量的本发明的盐。所使用的物质量由表C中所给定的百分比重量予以计算。由机械搅拌器或音波处理机予以搅拌直到本发明的盐溶解为止。
表C
  组合物   规格   ％(重量/重量)   功能
  本发明的盐   非药品级   ～11.6至35.0％   活性物
  羟基丙基纤维素(Klucel EF)5％于甲醇中   非药品级   适量   媒介物
  总计   100％
d)剂型的制备
剂型可利用国际专利公开案WO2005/123569中所公开的设备(后文称为“该设备”)、方法、机械及系统予以制备。负载载体基材至数组板中。数组板正确地定位基材以供进一步处理。将包含本发明的盐的定量溶液转移至该设备上的贮存器并连接至高精确、低体积的正排量泵上。由供应管充入空气并开始泵动。调整泵冲以递送需要体积的定量溶液。在一配置中，设备具有积分高速成像系统，其在液滴已被泵所分配之后，于″飞行中″使其成像。成像系统以所分配的重量校正成像的液滴体积，以确认所递送的剂量为正确的。设备的控制系统指定各单一片剂的液滴体积为合格/失败。
在分配液滴于载体基材上之后，它们进入一通道，其中温热空气(通常为40-50℃)蒸发甲醇，在粘附薄膜中使本发明的盐结合至载体基材上。然后片剂进入一区间，其中第二成像系统以一特征波长范围使各片剂成像，以确认干燥的储存物被正确地定位在片剂上。该设备的控制系统基于图像指定各片剂的储存位置为合格/失败。设备的控制系统重新检察各片剂的合格/失败状态；失败的片剂由处理中被移除并通向废弃区。两成像系统均为″合格″状态的片剂被准予供进一步处理。在包衣及印刷前的典型剂型的组成被示于表D。
表D
  组合物   规格   (毫克/片剂)   功能
  包含本发明盐的液体制剂*   非药品级   ～4毫克至～10毫克*-   活性物
  载体基材   非药品级   187毫克至230毫克**   药物载体
  总计   变动值
*本发明的盐的含量及溶液的分配重量随片剂强度而变动。
**载体片剂重量视所使用的直径而定。
e)添加包衣覆盖本发明的盐
转移Opadry至水中并以机械搅拌器搅拌直到悬浮为止。所使用的材料量由表E所给定的百分比重量计算而得。转移悬浮液至移印系统的墨水贮存槽中。设备包含聚合性垫及具环状蚀刻″图像″的铅板(cliché)以符合将印在片剂上的区域。移印垫间歇地沾取涂料悬浮液并将涂料转移至片剂以制备成品剂型。
表E
  组合物   规格   ％(重量/体积)   功能
  Opadry White YS-1-7003*   NC   10-40％*   薄膜包衣
  纯化水   USP   适量   压制助剂
*白色为一实例，可使用他种颜色。
f)印刷
可使用印刷设备以包衣标识字母或标识语至片剂的表面。设备包含一聚合性垫及具环状蚀刻″图像″(数字或字母)的铅板以使标记位于片剂表面。使用时，设备的垫间歇地沾取印墨(诸如黑色OpacodeTM墨水)并将其转移至片剂以将标识语印记在完成的片剂上。
实施例5：口部崩解片剂(ODT)载体基材的制备
a)ODT载体基材的制备
使StarLac及Neotame通过公称20目筛网。转移混合物和未过筛的薄荷香料至一适当掺合机中并掺合约10分钟。使硬脂酸镁通过公称30目筛网，转移至该掺合机中并掺合整个混合物约2分钟。所使用的物质量由表F所给定的百分比重量计算而得。在一适当旋转压机上，使用适当的制片工具压缩掺混物以符合期望的规格(例如圆形、双凹片剂，直径由～8毫米至～9.5毫米)。使片剂通过除粉机及金属检查机。
表F
  组合物   规格   ％(重量/重量)   功能
  StarLac*   非药品级   98.5％   稀释剂
  薄荷香料   非药品级   0.9％   香料
  Neotame   NF   0.1％   甜味剂
  硬脂酸镁   Ph.Eur/USP-NF/JP   0.5％   润滑剂
*StarLac：85％α-乳糖单水合物(Ph.Eur./USP-NF)及15％玉米淀粉(Ph.Eur./USP-NF)的混合物
b)用于由移印法包衣至片剂的乙基纤维素包衣的制备
由搅拌将乙基纤维素溶解于甲醇中，然后添加柠檬酸三乙酯。所使用的物质量由表G所给定的百分比重量计算而得。以重量/重量的基准添加充分的甲醇以产生标的物。转移溶液至配设有适当图像铅板(带有圆形图像，具有比实际的片剂直径稍小的直径)的移印机的墨水杯中。安装一适当聚合性垫以符合铅图像板。片剂以符合铅板的特定数组放在移印机上。移印机将包衣2-4次至载体片剂以涂敷一涂层，其将提供一保护层，目的是在液体分配过程期间减轻溶剂渗透进入未包衣的载体基材中。
表G
  组合物   规格   ％(重量/重量)   功能
  乙基纤维素   NF   30   保护性阻滞包衣
  柠檬酸三乙酯   Ph.Eur./USP-NF   1.67   增塑剂
  甲醇   Ph.Eur./USP-NF   适量***至100   媒介物
***甲醇由蒸发去除
实施例6.口部崩解片剂(ODT)载体基材的另一种制备法
使甘露糖醇、交联聚维酮(crospovidone)XL、木糖醇及Neotame通过公称20目筛网，转移混合物和未过筛的薄荷香料至一适当掺合机中并掺合约10分钟。使硬脂酸镁及胶体二氧化硅通过公称30目筛网，转移至该掺合机中并掺合整个混合物约2分钟。所使用的物质量由表H所给定的百分比重量计算而得。在一适当旋转压机上，使用适当的制片工具压缩掺混物以符合期望的规格(例如圆形、双凹片剂，直径由～8毫米至～9.5毫米)。使片剂通过除粉机及金属检查机。
可制备乙基纤维素乙酯并如实施例5进行涂敷。
表H
  组合物   规格   ％(重量/重量)   功能
  甘露糖醇(等级300直接压缩)   Ph.Eur/USP-NF/JP   73.15％   稀释剂/甜味剂
  交联聚维酮XL   Ph.Eur/USP-NF   20.00％   崩解剂
  木糖醇(等级300供直接压缩)   Ph.Eur/USP-NF/JP   5.00％   稀释剂/甜味剂
  薄荷香料   非药品级   0.90％   香料
  Neotame   NF   0.10％   甜味剂
  硬脂酸镁   Ph.Eur/USP-NF/JP   0.75％   润滑剂
  胶体二氧化硅   Ph.Eur/USP-NF/JP   0.10％   润滑剂

Claims (19)

1.(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的盐酸盐。
2.根据权利要求1的盐酸盐，其为无水物。
3.根据权利要求1的盐酸盐，其为结晶。
4.根据权利要求1的盐酸盐，其为结晶无水物。
5.根据权利要求4的盐酸盐，其具有以下列XRPD波峰列表为特征的晶体构造：
  位置(±0.2°2θ)   d-间距(埃)   6.2   14.2   12.5   7.1   13.5   6.6   15.6   5.7   18.7   4.8
。
6.根据权利要求5的盐酸盐，该盐具有以下列XRPD波峰列表为特征的晶体构造：
  位置(±0.2°2θ)   d-间距(埃)   6.2   14.2   12.5   7.1   13.1   6.7   13.5   6.6   15.6   5.7   16.9   5.2   18.7   4.8   21.7   4.1   22.0   4.0
  位置(±0.2°2θ)   d-间距(埃)   22.5   3.9   22.8   3.9   24.0   3.7   24.9   3.6   25.1   3.5   25.6   3.5   26.1   3.4   26.7   3.3   27.1   3.3   28.0   3.2   29.9   3.0
。
7.根据权利要求4的盐酸盐，其具有以实质相同于图1的XRPD光谱为特征的晶体构造。
8.根据权利要求4至7的任一项的盐酸盐，其具有晶体构造，其特征为在DSC热分析图上具有以211±3℃为起始点的熔化吸热线。
9.根据权利要求4至8的任一项的盐酸盐，其具有晶体构造，其特征是在固体产物的红外光谱中在下列位置具有吸收峰：2858，2767，2715，2581，2503，1472，1411，1368，1272，1191，1137，1125，1090，1058，1028，927，914，906，879，820，808，782，706，692及669±4厘米-1。
10.根据权利要求9的盐酸盐，其具有晶体构造，其特征是在固体产物的红外光谱中在下列位置具有吸收峰：2858，2767，2715，2657，2581，2503，1603，1564，1472，1411，1385，1368，1336，1286，1272，1251，1191，1137，1125，1090，1058，1028，966，951，927，914，906，879，820，808，782，739，706，692及669±4厘米-1。
11.根据权利要求4至10的任一项的盐酸盐，具有晶体构造，其特征在于其具有实质相同于图4的红外光谱。
12.根据权利要求4至11的任一项的盐酸盐，其具有晶体构造，其特征是在拉曼光谱中在下列位置具有吸收峰：3072，2994，2980，2965，2935，2905，2870，1592，1462，1442，1210，1028，907，880，820，670，530，486，460，432，395，318，240，201，171，143，94及68±4厘米-1。
13.根据权利要求4至11的任一项的盐酸盐，具有晶体构造，其特征在于其具有实质相同于图5的拉曼光谱。
14.根据前述任一权利要求的盐酸盐，用于治疗或预防选自ii)抑郁症和情绪障碍及iii)焦虑症的疾病或病症。
15.一种制造如权利要求1至13的任一项所定义的盐酸盐的剂型的方法，该方法包含：a)添加计量的液体制剂至多个载体基材的每一个中；将包含如权利要求1至13的任一项所定义的盐酸盐的液体制剂溶解在适当溶剂系统中；b)蒸发溶剂；及c)任选地，提供覆盖在该盐上的包衣。
16.根据权利要求1至13的任一项的盐酸盐，其溶解于溶剂系统中。
17.一种液体制剂，包含在溶剂系统中的如权利要求1至13的任一项所定义的盐酸盐。
18.一种药物剂型，由如权利要求15项所定义的方法获得。
19.一种药物剂型，包含载体基材及如权利要求1至13的任一项所定义的盐酸盐。
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