JP2011509973A - ５ｈｔ１ａ受容体アンタゴニストのモノマレイン酸塩一水和物塩 - Google Patents
５ｈｔ１ａ受容体アンタゴニストのモノマレイン酸塩一水和物塩 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011509973A JP2011509973A JP2010542621A JP2010542621A JP2011509973A JP 2011509973 A JP2011509973 A JP 2011509973A JP 2010542621 A JP2010542621 A JP 2010542621A JP 2010542621 A JP2010542621 A JP 2010542621A JP 2011509973 A JP2011509973 A JP 2011509973A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- disorders
- salt
- disorder
- sexual dysfunction
- human
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- HAFWELDDNUXLCK-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)\C=C/C(O)=O HAFWELDDNUXLCK-ODZAUARKSA-N 0.000 title abstract description 15
- 239000003727 serotonin 1A antagonist Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- -1 2-methyl-5-quinolinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 47
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 26
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 17
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 14
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 13
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 9
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010036596 premature ejaculation Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 claims description 2
- RKWZRKZRPIUILS-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6-[2-[4-(2-methylquinolin-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-4,5-dihydroimidazo[1,5-a]quinoline-3-carboxamide Chemical compound C1CC2=C(C(N)=O)N=CN2C2=C1C(CCN1CCN(CC1)C=1C3=CC=C(N=C3C=CC=1)C)=C(C)C=C2 RKWZRKZRPIUILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 10
- 125000003917 carbamoyl group Chemical class [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 32
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 17
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 14
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 14
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 14
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 10
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 9
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 9
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 8
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 8
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 8
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- BLTDCIWCFCUQCB-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)N)=CN=C21 BLTDCIWCFCUQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 7
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 7
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 6
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 6
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 6
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 6
- 208000029197 Amphetamine-Related disease Diseases 0.000 description 5
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 5
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 description 5
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 5
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 4
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 4
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 4
- 241000218236 Cannabis Species 0.000 description 4
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000003863 Marijuana Abuse Diseases 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 4
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 4
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 4
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 4
- 208000007100 phencyclidine abuse Diseases 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 3
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 208000006262 Psychological Sexual Dysfunctions Diseases 0.000 description 3
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 3
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 201000006145 cocaine dependence Diseases 0.000 description 3
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 3
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 206010020765 hypersomnia Diseases 0.000 description 3
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 3
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GZKFZADPUZWVEJ-FJOGWHKWSA-N (z)-but-2-enedioic acid;7-methyl-6-[2-[4-(2-methylquinolin-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-4,5-dihydroimidazo[1,5-a]quinoline-3-carboxamide;hydrate Chemical compound O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1CC2=C(C(N)=O)N=CN2C2=C1C(CCN1CCN(CC1)C=1C3=CC=C(N=C3C=CC=1)C)=C(C)C=C2 GZKFZADPUZWVEJ-FJOGWHKWSA-N 0.000 description 2
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004230 Gender Dysphoria Diseases 0.000 description 2
- 208000029810 Gender identity disease Diseases 0.000 description 2
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 2
- 206010021030 Hypomania Diseases 0.000 description 2
- 206010057672 Male sexual dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 2
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 2
- 208000011962 Substance-induced mood disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000395 Substance-induced mood disorder Toxicity 0.000 description 2
- 208000011963 Substance-induced psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000393 Substance-induced psychotic disorder Toxicity 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 208000028505 alcohol-related disease Diseases 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 2
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000001843 cannabis dependence Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 230000037410 cognitive enhancement Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 2
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 206010016531 fetishism Diseases 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 2
- 241000514897 mixed subtypes Species 0.000 description 2
- 239000004050 mood stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229940127237 mood stabilizer Drugs 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 208000024335 physical disease Diseases 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 229960003770 reboxetine Drugs 0.000 description 2
- CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N reboxetine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 2
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N (1S,2R)-2-phenylcyclopropan-1-amine (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N 0.000 description 1
- WYDUSKDSKCASEF-LJQANCHMSA-N (1s)-1-cyclohexyl-1-phenyl-3-pyrrolidin-1-ylpropan-1-ol Chemical compound C([C@](O)(C1CCCCC1)C=1C=CC=CC=1)CN1CCCC1 WYDUSKDSKCASEF-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-N'-(phenylmethyl)-3-isoxazolecarbohydrazide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NNCC=2C=CC=CC=2)=N1 XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036640 Asperger disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006062 Asperger syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012225 Delirium tremens Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000021663 Female sexual arousal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000016588 Idiopathic hypersomnia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000001271 Inhalant Abuse Diseases 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030431 Male orgasmic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010026864 Masochism Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- BATFHSIVMJJJAF-UHFFFAOYSA-N Morindone Chemical compound OC1=CC=C2C(=O)C3=C(O)C(C)=CC=C3C(=O)C2=C1O BATFHSIVMJJJAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010029412 Nightmare Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940123257 Opioid receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940122828 Oxytocin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 208000027099 Paranoid disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006199 Parasomnias Diseases 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032769 Pedophilia Diseases 0.000 description 1
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000036353 Rett disease Diseases 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 206010039367 Sadism Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 206010040021 Sensory abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 102000019208 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010012996 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000029901 Sexual arousal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029899 Sexual aversion disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030047 Sexual desire disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019568 Shared Paranoid disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N Thiothixene Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\C1=C\CCN1CCN(C)CC1 GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000031674 Traumatic Acute Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N Trihexyphenidyl Chemical group C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026345 acute stress disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 208000006246 alcohol withdrawal delirium Diseases 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 229960003036 amisulpride Drugs 0.000 description 1
- NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N amisulpride Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(N)C=C1OC NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002472 amphetamine abuse Diseases 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 229940070021 anabolic steroids Drugs 0.000 description 1
- 229940125713 antianxiety drug Drugs 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 208000024823 antisocial personality disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 description 1
- GIJXKZJWITVLHI-PMOLBWCYSA-N benzatropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GIJXKZJWITVLHI-PMOLBWCYSA-N 0.000 description 1
- 229960001081 benzatropine Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N biperiden Chemical compound C1C(C=C2)CC2C1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 208000030963 borderline personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000009322 cannabis abuse Diseases 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 208000030964 dependent personality disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 208000014840 female orgasmic disease Diseases 0.000 description 1
- OJSFTALXCYKKFQ-YLJYHZDGSA-N femoxetine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC[C@@H]1[C@@H](C=2C=CC=CC=2)CCN(C)C1 OJSFTALXCYKKFQ-YLJYHZDGSA-N 0.000 description 1
- 229950003930 femoxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 1
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 201000002270 hallucinogen abuse Diseases 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- SADQVAVFGNTEOD-UHFFFAOYSA-N indalpine Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CCC1CCNCC1 SADQVAVFGNTEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002473 indalpine Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 201000004197 inhibited female orgasm Diseases 0.000 description 1
- 201000000068 inhibited male orgasm Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002672 isocarboxazid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229960000423 loxapine Drugs 0.000 description 1
- XJGVXQDUIWGIRW-UHFFFAOYSA-N loxapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2OC2=CC=C(Cl)C=C12 XJGVXQDUIWGIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015421 male orgasm disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 1
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N mesoridazine Chemical compound CN1CCCCC1CCN1C2=CC(S(C)=O)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000300 mesoridazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 description 1
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N moclobemide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004644 moclobemide Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 1
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 208000030459 obsessive-compulsive personality disease Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229960000964 phenelzine Drugs 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- 229960005253 procyclidine Drugs 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 1
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000849 selective androgen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005814 sexual masochism Diseases 0.000 description 1
- 208000027599 sexual masochism disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005841 sexual sadism Diseases 0.000 description 1
- 208000027596 sexual sadism disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 description 1
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 208000016686 tic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005013 tiotixene Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002324 trifluoperazine Drugs 0.000 description 1
- 229960001032 trihexyphenidyl Drugs 0.000 description 1
- 229960002431 trimipramine Drugs 0.000 description 1
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 1
- 208000008918 voyeurism Diseases 0.000 description 1
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 1
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002791 zimeldine Drugs 0.000 description 1
- OYPPVKRFBIWMSX-SXGWCWSVSA-N zimeldine Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=C/CN(C)C)\C1=CC=C(Br)C=C1 OYPPVKRFBIWMSX-SXGWCWSVSA-N 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本発明は、７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミドのモノマレイン酸塩一水和物塩、性的機能不全の治療における該塩の薬剤としての使用、ならびに該塩を含む医薬組成物および剤形に関する。
Description
発明の分野
本発明は、７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミドのモノマレイン酸塩一水和物塩(monomaleate monohydrate salt)、性的機能不全の治療における該塩の薬剤としての使用、並びに該塩を含む医薬組成物および剤形に関する。
本発明は、７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミドのモノマレイン酸塩一水和物塩(monomaleate monohydrate salt)、性的機能不全の治療における該塩の薬剤としての使用、並びに該塩を含む医薬組成物および剤形に関する。
背景技術
式（Ａ）で表わされる化合物７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミドおよびその二塩酸塩は、引用することにより本発明の開示の範囲とされる国際公開第２００６／０２４５１７号公報（その中の実施例１３４を参照）に記載されている。
式（Ａ）で表わされる化合物７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミドおよびその二塩酸塩は、引用することにより本発明の開示の範囲とされる国際公開第２００６／０２４５１７号公報（その中の実施例１３４を参照）に記載されている。
先行技術よりも有益である、式（Ａ）で表される化合物の新規な塩を同定した。
従って第一の態様によれば、本発明は７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミドのモノマレイン酸塩一水和物塩を提供する。
以前に開示された、７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミドの遊離塩基および二塩酸塩に関する問題点が同定された。両方とも幾つかの形態で存在することが示されており、スケールアップした状態で単一の別々の形態を再現性よく単離する試みには成功していない。加えて、遊離塩基は不溶性であることから生物学的な利用は容易ではなく、かつ吸湿性の二塩酸塩は、錠剤処方時の薬物基質の量を不確実にする可変的な化学量論を示し、最終的には患者に対する潜在的なリスクを生じる。
従って、７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミドのモノマレイン酸塩一水和物塩は、大量調製において単一の別々の形態として製造でき、かつ単離できることから、遊離塩基および二塩酸塩の両方よりも特に有益である。
モノマレイン酸塩一水和物塩は非結晶性または結晶性であってよい。一つの実施形態によれば、モノマレイン酸塩一水和物塩は結晶性である。
一つの実施形態によれば、モノマレイン酸塩一水和物塩は、以下のＸＲＰＤピークリストによって実質的に特徴付けられる結晶構造を有する。
さらなる実施形態によれば、モノマレイン酸塩一水和物塩は、図１に実質的に等しいＸＲＰＤパターンを持つことにより特徴付けられる結晶構造を有する。
Ｘ線粉体回折（ＸＲＰＤ）データは、XCelerator 検出器を用い、PANalytical X’Pert Pro粉体回折計、モデルPW3040/60により取得した。取得条件は、照射：Ｃｕ Ｋα、発生装置の電圧：４０ｋＶ、発生装置の電流、：４５ｍＡ、開始角度：２．０° ２θ、終了角度：４０．０° ２θ、ステップサイズ：０．０１６７°２θ、ステップ当たりの時間：３１．７５秒であった。サンプルは、数ミリグラムのサンプルをシリコンウェハー（ゼロバックグラウンド）プレート上にマウントして粉体の薄層を得ることにより調製した。ピーク位置はHighscoreソフトウェアを用いて測定した。
一つの実施形態によれば、モノマレイン酸塩一水和物塩は、ＤＳＣサーモグラムにおける４５℃の開始による脱水吸熱と、それに続く２２２℃の開始による脱水モノマレイン酸塩一水和物の融解とにより特徴付けられる結晶構造を有する。
モノマレイン酸塩一水和物塩のＤＳＣサーモグラムは、TA Q1000熱量計を用いて得た。サンプルはアルミニウムパン内へ秤量し、蓋を上に載せ、密閉することなく軽く圧着した。実験は１０℃ｍｉｎ−１の加熱率を用いて行った。
一つの実施形態によれば、モノマレイン酸塩一水和物塩は、固体産物の赤外スペクトルにおける以下の吸収ピーク、約３５７３、３４６０、３２９８、１６６２、１５７９、１４９４、１４４２、１０８８、９７３、８６６、８１０、および７４８ｃｍ−１により特徴付けられる結晶構造を持つ。
観察されるピークには、用いる特定の分光計および分析者のサンプル調製技術に基づくわずかな変動が予想される。上に示したピークの割り当てそれぞれには幾らかの誤差範囲が存在する。
さらなる実施形態によればモノマレイン酸塩一水和物塩は、図２と実質的に等しい赤外スペクトルを有することにより特徴付けられる結晶構造を有する。
赤外スペクトルは、ユニバーサル（１回反射ダイアモンド）ＡＴＲサンプリングアクセサリーを用いるPerkinElmer Spectrum One FTIRにおいて、２ｃｍ−１の分解能における１６スキャンの後に取得した。第一の態様およびその実施形態において定義されるモノマレイン酸塩一水和物塩は、以下「本発明の塩」と称される。
本発明の塩は、その全ての適切な同位体変化を含む。同位体変化は、少なくとも一つの原子が、同じ原子番号を持つが通常天然に見出される原子質量とは異なる原子質量を持つ原子によって置き換えられるものと定義される。取り込むことが可能な同位元素の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素の同位元素、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌを含む。ある同位体変化、例えば３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位元素が取り込まれるものは、薬物および／または基質の組織分布研究に有用である。トリチウム標識された、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位元素は、それらの調製および検出性の容易さのために適している。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの同位元素による置換は、より大きな代謝の安定性、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増大または要求される投薬量の減少から得られるある治療上の利点を提供し得ることから、ある状況下では適切であり得る。同位体変化は、一般に従来の手順、例えば具体的方法または以下の実施例および記述において表現される製法により、適した試薬の適切な同位体変化を用いて準備することができる。
本発明の塩は、５−ＨＴ１Ａ受容体の有効なアンタゴニストである。加えて、本発明の塩は、５−ＨＴ１Ｂ受容体よりも５−ＨＴ１Ａ受容体に高い選択性を持つ。すなわち該塩は５−ＨＴ１Ｂ受容体のアンタゴニストとしてよりも５−ＨＴ１Ａ受容体のアンタゴニストとして優れている。
本発明の塩は、５−ＨＴ１Ａ受容体の活性化を介する疾病および状態の治療に有用であり得ると考えられる。
従って実施形態によれば、本発明は薬剤、好ましくはヒト用の薬剤として使用するための本発明の塩を提供する。
さらなる態様によれば、本発明はヒトにおいて５−ＨＴ１Ａ受容体の活性化を介する疾病および状態の治療または予防方法を提供し、これは患者へ治療的に安全かつ有効な量の、式（Ａ）で表される化合物を投与することを含む。
さらなる態様によれば、本発明は５−ＨＴ１Ａ受容体の活性化を介する疾病もしくは状態を治療または予防する薬剤の製造における本発明の塩の使用を提供する。
一つの実施形態によれば、５−ＨＴ１Ａ受容体の活性化を介し得る疾病または状態は［以下にリストされる疾病の後の括弧内の数は、アメリカ精神医学会（American Psychiatric Association ）により発表されたDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition (DSM-IV) および／またはInternational Classification of Diseases, 10th Edition (ICD-10) による分類コードを指す］以下からなるリストから選択される。
ｉ）精神病性障害、例えば統合失調症（妄想型（２９５．３０）、破瓜型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、識別不能型（２９５．９０）、および残遺型（２９５．６０）の亜型を含む）、統合失調症様障害（２９５．４０）、統合失調感情障害（２９５．７０）（双極型およびうつ型の亜型を含む）、妄想性障害（２９７．１）（色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型、および不特定型の亜型を含む）、短期精神病性障害（２９８．８）、共有精神病性障害（２９７．３）、一般的な症状に起因する精神病性障害（妄想を伴う、および幻覚を伴う亜型を含む）、物質誘発性精神病性障害（妄想を伴う（２９３．８１）、および幻覚を伴う（２９３．８２）亜型を含む）、および特定不能の精神病性障害（２９８．９）。
ｉｉ）うつ病および気分障害、例えばうつ病エピソード（大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合性エピソード、および軽躁病エピソードを含む）、うつ病性障害（大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能のうつ病性障害（３１１）を含む）、双極性障害（双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害（すなわち軽躁病エピソードを伴う反復性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０））、その他の気分障害（うつ病性の特徴、大うつ病様エピソード、躁病性の特徴、および混合性の特徴を伴う亜型を含む、一般身体疾患による気分障害（２９３．８３）を含む）、物質誘発性気分障害（うつ病性の特徴、躁病性の特徴、および混合性の特徴を伴う亜型を含む）、および特定不能の気分障害（２９６．９０）。
ｉｉｉ）不安障害、例えば社会不安障害、パニック発作、広場恐怖、パニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖（３００．２２）、特定恐怖（３００．２９）（動物型、自然環境型、血液−注射−外傷型、状況型、およびその他の型の亜型を含む）、社会恐怖（３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般身体疾患による不安障害（２９３．８４）、物質誘発性不安障害、および特定不能の不安障害（３００．００）。
ｉｖ）物質関連障害、例えば物質使用障害（物質依存症、物質欲求、および物質乱用を含む）、物質誘発性障害（物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘性障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性の性的機能不全、物質誘発性睡眠障害、および長時間にわたる知覚異常（フラッシュバック）を含む）、アルコール関連障害（アルコール依存（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性健忘性障害、アルコール誘発性持続性健忘性障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性の性的機能不全、アルコール誘発性睡眠障害、および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）を含む）、アンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害（例えばアンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性の性的機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害、および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）を含む）、カフェイン関連障害（カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害、および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）を含む）、大麻関連障害（大麻依存（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害、および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）を含む）、コカイン関連障害（コカイン依存（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性の性的機能不全、コカイン誘発性睡眠障害、および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）を含む）、幻覚剤関連障害（幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、長時間にわたる知覚異常（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害、および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）を含む）、吸入剤関連障害（吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害、および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）を含む）、ニコチン関連障害（ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）、および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）を含む）、アヘン類関連障害（アヘン類依存（３０４．００）、アヘン類乱用（３０５．５０）、アヘン類中毒（２９２．８９）、アヘン類離脱（２９２．０）、アヘン類中毒せん妄、アヘン類誘発性精神病性障害、アヘン類誘発性気分障害、アヘン類誘発性の性的機能不全、アヘン類誘発性睡眠障害、および特定不能のアヘン類関連障害（２９２．９）を含む）、フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害（フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害、および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）を含む）、 鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬関連障害（鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬乱用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬持続性認知症、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬持続性健忘性障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬誘発性不安障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬誘発性の性的機能不全、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬誘発性睡眠障害、および特定不能の鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬関連障害（２９２．９）を含む）、他物質関連障害（他物質依存（３０４．８０）、およびその他の（または不明の）物質関連障害（タンパク質同化ステロイド、硝酸塩吸入剤、および亜酸化窒素を含む）。
ｖ）睡眠障害、例えば睡眠異常（原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）、および特定不能の睡眠異常（３０７．４７）を含む）などの原発性睡眠障害、睡眠時随伴症（悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、睡眠時遊行症（３０７．４６）、および特定不能の睡眠時随伴症（３０７．４７）を含む）などの原発性睡眠障害、他の精神疾患に関連した睡眠障害（他の精神疾患に関連した不眠症（３０７．４２）および他の精神疾患に関連した過眠症（３０７．４４）を含む）、一般身体疾患による睡眠障害、および物質誘発性睡眠障害（不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型、および混合型の亜型を含む）。
ｖｉ）神経性無食欲症（３０７．１）（制限型およびむちゃ食い／排出型の亜型を含む）などの摂食障害、神経性過食症（３０７．５１）（排出型および非排出型の亜型を含む）、肥満、過食症、むちゃ食い障害、および特定不能の摂食障害（３０７．５０）。
ｖｉｉ）自閉症性障害（２９９．００）、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、および特定不能の広範性発達障害を含む自閉症スペクトラム障害。
ｖｉｉｉ）注意欠陥／多動性障害（注意欠陥／多動性障害合併型（３１４．０１）、注意欠陥／多動性障害注意力障害優位型（３１４．００）、注意欠陥／多動性障害多動性−衝動性型（３１４．０１）、および特定不能の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）の亜型を含む）、運動過剰性障害、行為障害（小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）、および特定不能の発症型（３１２．８９）を含む）、反抗挑戦性障害（３１３．８１）、および特定不能の破壊的行動障害などの破壊的行動障害、およびトゥレット障害などのチック障害（３０７．２３）。
ｉｘ）妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調質人格障害（３０１．２０）、統合失調型人格障害（３０１．２２）、反社会性人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１．８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１．８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）、および特定不能の人格障害（３０１．９）の亜型を含む人格障害。
ｘ）統合失調症、双極性障害 、うつ病、その他の精神障害などのその他の疾病における認知機能障害、および認知機能障害に付随する精神病的状態、例えばアルツハイマー病の治療を含む認知の増強。
ｘｉ）性的欲求障害（性的欲求低下障害（３０２．７１）および性嫌悪障害（３０２．７９）を含む）などの性的機能不全、性的興奮の障害（女性の性的興奮の障害（３０２．７２）および男性の勃起障害（３０２．７２）を含む）、オルガズムの障害（女性のオルガズムの障害（３０２．７３）、男性のオルガズムの障害（３０２．７４）、および早漏（３０２．７５）を含む）、性交疼痛障害（性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）を含む）、特定不能の性的機能不全（３０２．７０）、性嗜好異常（露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、窃触症（３０２．８９）、小児性愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯的フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）、および特定不能の性嗜好異常（３０２．９）を含む）、性同一性障害（小児の性同一性障害（３０２．６）、および青年または成人の性同一性障害（３０２．８５）を含む）、および特定不能の性的障害（３０２．９）からなるリストより選択される。
さらなる実施形態によれば、５−ＨＴ１Ａ受容体の活性化を介し得る疾病または状態は、ｉ）精神病性障害、ｉｉ）うつ病および気分障害、ｉｉｉ）不安障害、並びにｘｉ）性的機能不全からなる群より選択される。
さらなる実施形態によれば、５−ＨＴ１Ａ受容体の活性化を介し得る疾病または状態は、ｉ）うつ病および気分障害、ｉｉｉ）不安障害、並びにｘｉ）性的機能不全からなる群より選択される。
さらなる実施形態によれば、５−ＨＴ１Ａ受容体の活性化を介し得る疾病または状態は性的機能不全である。
さらなる実施形態によれば、該性的機能不全は早漏である。
本発明の塩は、精神病性障害の治療または予防のために、以下の薬剤、ｉ）抗精神病薬、ｉｉ）錐体外路の副作用のための薬物、例えば抗コリン薬（ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジン、およびトリヘキシフェニジル等）、抗ヒスタミン薬（ジフェンヒドラミン等）、およびドーパミン作動薬（アマンタジン等）、ｉｉｉ）抗うつ薬、ｉｖ）抗不安薬、およびｖ）抗知性薬、例えばコリンエステラーゼ阻害薬（タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、およびガランタミン等）との組み合わせにより使用されてよい。
本発明の塩は、うつ病および気分障害の治療または予防のために、抗うつ薬との組み合わせにより使用されてよい。
本発明の塩は、双極性疾患の治療または予防のために、以下の薬剤、ｉ）気分安定薬、ｉｉ）抗精神病薬、およびｉｉｉ）抗うつ薬との組み合わせにより使用されてよい。
本発明の塩は、不安障害の治療または予防のために、以下の薬剤、ｉ）抗不安薬、およびｉｉ）抗うつ薬との組み合わせにより使用されてよい。
本発明の塩は、男性の性的機能不全の治療または予防のために、以下の薬剤、ｉ）ホスホジエステラーゼＶ阻害剤、例えばバルデナフィルおよびシルデナフィル、ｉｉ）ドーパミンアゴニスト／ドーパミンアンタゴニスト／ドーパミン輸送阻害薬、例えばアポモルヒネおよびブプロピオン、ｉｉｉ）アルファアドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばフェントラミン、ｉｖ）プロスタグランジン作動薬、例えばアルプロスタジル、ｖ）アンドロゲン受容体修飾薬、例えばテストステロン、ｖｉ）セロトニン作動薬／アンタゴニスト／修飾薬／セロトニン輸送体阻害薬、例えばセロトニン再取り込み阻害薬、ｖｉｉ）ノルアドレナリン輸送阻害薬、例えばレボキセチン、ｖｉｉｉ）オキシトシン受容体アンタゴニスト、（ｉｘ）ナトリウムおよびカルシウムチャネル阻害薬／遮断薬、および（ｘ）オピオイド受容体アンタゴニストとの組み合わせにより使用されてよい。
本発明の塩は、女性の性的機能不全の治療または予防のために、男性の性的機能不全に特定化された同じ薬剤、およびそれに加えてエストラジオールなどのエストロゲンアゴニストとの組み合わせにより使用されてよい。
抗精神病薬は、定型抗精神病薬（例えばクロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、チオチキセン、ハロペリドール、モリンドン、およびロキサピン）、および非定型抗精神病薬（例えば、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ジプラシドン、およびアミスルプリド）を含む。
抗うつ薬は、セロトニン再取り込み阻害薬（シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、フェモキセチン、フルボキサミン、インダルピン、およびジメルジン等）、セロトニン／ノルアドレナリン二重再取り込み阻害薬（ベンラファキシン、デュロキセチン、およびミルナシプラン等）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（レボキセチンおよびベンラファキシン等）、三環系抗うつ薬（アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、およびトリミプラミン等）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、およびトラニルシプロミン等）、およびその他（ブプロピオン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドン、およびトラゾドン等）を含む。
気分安定薬は、リチウム、バルプロ酸ナトリウム／バルプロ酸／ジバルプロエクス、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、トピラマート、およびチアガビンを含む。
抗不安薬は、アルプラゾラムおよびロラゼパムなどのベンゾジアゼピン系薬を含む。
加えて本発明の塩は、５−ＨＴ３アンタゴニスト（オンダンセトロン、グラニセトロン、およびメトクロプラミド等）、セロトニンアゴニスト（スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン、およびメトクロプラミド等）、およびＮＫ−１アンタゴニストとの組み合わせにより投与されてよい。
上記の組み合わせは同時に（同じかまたは異なる薬理学的処方のいずれかにより）、別々に、または連続的に投与されてよいことが認識されるであろう。
ここで「治療」に関しては、症状（軽度、中度、または重度に関わらず）の予防、再発の予防、および抑制または寛解、同様に確立された状態の治療へと及ぶことが認識されるであろう。
本発明の塩は通常、適切な経路によって患者へ投与される前に医薬組成物へと処方され得るが、必須ではない。従って別の態様によれば本発明は、本発明の塩および一種以上の薬理学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
ここで用いられる「薬理学的に許容される賦形剤」は、医薬組成物または剤形中に存在する、本発明の塩以外のいずれの薬理学的に許容される物質を意味する。典型的には該物質は、医薬組成物に形、一貫性、および性能を与える。
本発明の化合物は単独で投与されてよいが、一般には意図される投与経路および標準的な薬理学の習慣に関連して選択される１種以上の薬理学的に許容される賦形剤と組み合わせた処方として投与され得る。従って、さらなる態様によれば本発明は、本発明の塩と、一種以上の薬理学的に許容される賦形剤、希釈剤、および／または賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。賦形剤は組成物の他の成分に適合しており、かつそれを投与される者に有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。
本発明のこのような医薬組成物は、安全かつ有効な量の本発明の塩を調剤できる大量の形態において調製および包装されてよく、次に、例えば粉末またはシロップにより患者に投与されてよい。あるいは本発明の医薬組成物は、物理的に別々の剤形それぞれが安全かつ有効な量の本発明の塩を含む、経口用剤形として調製および包装されてよい。従って、別の態様によれば本発明は、本発明の医薬組成物を含む経口用剤形を提供する。別々の剤形それぞれは、０．５ｍｇ〜２５ｍｇの遊離塩基を含む本発明の塩を含む。別の態様によれば、別々の剤形それぞれは、１ｍｇ〜２５ｍｇの遊離塩基を含む本発明の塩を含む。別の態様によれば、別々の剤形それぞれは、１ｍｇ〜２０ｍｇの遊離塩基を含む本発明の塩を含む。別の態様によれば、別々の剤形それぞれは、１ｍｇ〜１５ｍｇの遊離塩基を含む本発明の塩を含む。別の態様によれば、別々の剤形それぞれは、１ｍｇ〜５ｍｇの遊離塩基を含む本発明の塩を含む。
当業者は、本発明の塩の個々の薬用量についての最適な量および間隔は、治療される状態、形態、投与経路、および部位、並びに治療される特定の哺乳類の、性質および範囲によって決定でき、かつこのような最適条件は従来の技術によって決定できると、認識するであろう。当業者はまた、治療の最適な過程、すなわち規定された日数の間に投与される一日あたりの本発明の塩の服用回数が、治療を決定するための試験についての従来の過程を用いて当業者により確認できることも認識するであろう。
本発明の組成物は、典型的には望まれる投与経路による患者への投与に適応する剤形へと処方され得る。例えば剤形は、（１）経口投与、例えば錠剤、カプセル、カプレット、丸剤、舐剤、粉末、シロップ、エリキシル剤、懸濁液、溶液、乳濁液、サシェ、およびカシェ剤、（２）非経口投与、例えば無菌溶液、懸濁液、植込錠、および再構成のための粉末、（３）経皮投与、例えば経皮パッチ、（４）直腸および膣投与、例えば坐薬、ペッサリー、および泡、（５）吸入および鼻腔内、例えば乾燥粉末、エアロゾル、懸濁液、および溶液（スプレーおよび液滴）、（６）局所投与、例えばクリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、液滴、スプレー、泡、およびゲル、（７）眼内投与、例えば液滴、軟膏、スプレー、懸濁液、および挿入剤、（８）頬および舌下投与、例えば舐剤、パッチ、スプレー、液滴、チューインガム、および錠剤に適応されるものを含む。
適切な薬理学的に許容される賦形剤は、選択される特定の剤形に依存して異なり得る。加えて、適切な薬理学的に許容される賦形剤は、それらが組成物中で果たし得る特定の機能のために選択されてよい。例えば、ある薬理学的に許容される賦形剤は、均一な剤形の産生を促進するそれらの能力のために選択されてよい。ある薬理学的に許容される賦形剤は、安定な剤形の産生を促進するそれらの能力のために選択されてよい。ある薬理学的に許容される賦形剤は、患者に一旦投与された本発明の塩の、一つの臓器もしくは身体の一部から別の臓器もしくは身体の一部への運搬または輸送を促進するそれらの能力のために選択されてよい。ある薬理学的に許容される賦形剤は、患者の服薬順守を強化するそれらの能力によって選択されてよい。ある薬理学的に許容される賦形剤は、状態の治療のために適切な比率において本発明の塩の放出を促進するそれらの能力によって選択されてよい。
適切な薬理学的に許容される賦形剤は、以下の型の賦形剤を含む：希釈剤、注入剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁剤、乳化剤、甘味料、香味料、香味マスキング剤、着色料、凝固阻止剤、湿潤剤、キレート剤、可塑剤、粘度増強剤、比率改変剤（rate modifying agents）、抗酸化剤、保存料、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤。当業者は、ある薬理学的に許容される賦形剤は、１を超える機能を果たしてよく、かつ剤形中にどの程度の賦形剤が存在するか、および剤形中にどのようなその他の成分が存在するかに依存して、代替機能を果たしてよいことを認識するであろう。
当業者は、本発明の塩と共に使用するための、適切な量の、適切な薬理学的に許容される賦形剤の決定を可能にするための当該技術分野における知識および技能をもつ。加えて、薬理学的に許容される賦形剤について記載され、かつ適切な薬理学的に許容される賦形剤の選択に有用であり得る、当業者に入手可能な幾つかの情報源がある。例として、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), および The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press) が挙げられる。本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製されてよい。当該技術分野において一般的に用いられる方法の幾つかは、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company) に記載される。
一つの態様によれば、本発明は、固形経口剤形、例えば本発明の塩の安全かつ有効な量、および希釈剤もしくは注入剤を含む、錠剤またはカプセルを対象とする。適切な希釈剤または注入剤は、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば微結晶セルロース）、硫酸カルシウム、ならびにリン酸水素カルシウムを含む。経口固形剤形は結合剤をさらに含んでよい。適切な結合剤は、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を含む。経口固形剤形は崩壊剤をさらに含んでよい。適切な崩壊剤はデンプン、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む。経口固形剤形は潤滑剤をさらに含んでよい。適切な潤滑剤はステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびドデシル硫酸ナトリウムを含む。経口固形剤形は、タルクおよびコロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤をさらに含んでよい。経口固形剤形は、体裁をよくするための、または機能的な特性を有し得る外側のコーティングをさらに含んでよい。
本発明は以下のさらなる態様を含むことが認識されるであろう。上記の疾病および状態は、適切な場合にこれらのさらなる態様へと拡張する。
ｉ）早漏などの性的機能不全の治療または予防における使用のための本発明の塩。
ｉｉ）ヒトにおける性的機能不全（例えば、早漏）の治療または予防方法であって、有効量の本発明の塩を投与することを含む方法。
ｉ）早漏などの性的機能不全の治療または予防における使用のための本発明の塩。
ｉｉ）ヒトにおける性的機能不全（例えば、早漏）の治療または予防方法であって、有効量の本発明の塩を投与することを含む方法。
本発明は、以下の実施例により例証される。
化合物は、ACD/Name PRO 6.02 化学命名ソフトフェア（Advanced Chemistry Development Inc.、トロント、オンタリオ州、Ｍ５Ｈ２Ｌ３、カナダ）を用いて命名される。
実施例１：７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミドのマレイン酸塩一水和物塩の調製
ジメチルスルホキシド（６．５ｌ）中の７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド（７０２ｇ）の撹拌したスラリーを７５±５℃まで約１０分間熱し、マレイン酸（２１２ｇ）を加えた。混合物を７５±５℃で約１．５時間熱し、この間にスラリーは溶解されて溶液が得られた。次に、この溶液を、５μｍフィルターを通して第二の容器へ移した。第一の容器内でジメチルスルホキシド（０．５Ｌ）を７０±５℃に熱し、以前に用いた５μｍフィルターを通して第二の容器へ移した。第一の容器内で水（３．５Ｌ）を７０±５℃に熱し、以前に用いた５μｍフィルターを通して第二の容器へ移した。第二の容器内の内容物を６７±３℃に調節して播いた（２ｇ）。種材料の調製については実施例２を参照のこと。容器内の内容物を、約４５分間にわたり２２±３℃まで冷却して濾過した。濾過ケーキをアセトンで洗浄し（３×２．８Ｌ）、短時間吸引乾燥（pulled dry）した後、減圧下で５０±５℃にて約１５時間乾燥させた。産物を乾燥器から取り除いた後、周囲温度にて恒量（５６８ｇ）になるまで＞３時間静置した。
ジメチルスルホキシド（６．５ｌ）中の７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド（７０２ｇ）の撹拌したスラリーを７５±５℃まで約１０分間熱し、マレイン酸（２１２ｇ）を加えた。混合物を７５±５℃で約１．５時間熱し、この間にスラリーは溶解されて溶液が得られた。次に、この溶液を、５μｍフィルターを通して第二の容器へ移した。第一の容器内でジメチルスルホキシド（０．５Ｌ）を７０±５℃に熱し、以前に用いた５μｍフィルターを通して第二の容器へ移した。第一の容器内で水（３．５Ｌ）を７０±５℃に熱し、以前に用いた５μｍフィルターを通して第二の容器へ移した。第二の容器内の内容物を６７±３℃に調節して播いた（２ｇ）。種材料の調製については実施例２を参照のこと。容器内の内容物を、約４５分間にわたり２２±３℃まで冷却して濾過した。濾過ケーキをアセトンで洗浄し（３×２．８Ｌ）、短時間吸引乾燥（pulled dry）した後、減圧下で５０±５℃にて約１５時間乾燥させた。産物を乾燥器から取り除いた後、周囲温度にて恒量（５６８ｇ）になるまで＞３時間静置した。
実施例１の産物の、水の重量パーセントは、ヘッドスペース自動サンプラーを備えたMetrohm滴定装置を用いる、比色定量のカールフィッシャー滴定を用いて決定した。水分量は２．９％ｗ／ｗと決定された。これは予想される化学量論的な量である２．９％ｗ／ｗに一致する。
実施例１の産物の、マレイン酸対イオンの重量パーセントは、Dionex ICS-2000 および Dionex IPAC カラムを用いる、イオンクロマトグラフィーを用いて決定した。マレイン酸イオンの量は１８．５％ｗ／ｗと決定された。これは予想される化学量論的な量である１８．９％ｗ／ｗによく一致する。
実施例１の産物は、以下のように特徴付けられた。
Ｘ線粉体回折（ＸＲＰＤ）
Ｘ線粉体回折（ＸＲＰＤ）データは、XCelerator 検出器を用い、PANalytical X’Pert Pro粉体回折計、モデルPW3040/60において取得した。取得条件は、照射：Ｃｕ Ｋα、発生装置の電圧：４０ｋＶ、発生装置の電流、：４５ｍＡ、開始角度：２．０° ２θ、終了角度：４０．０° ２θ、ステップサイズ：０．０１６７° ２θ、ステップあたりの時間：３１．７５秒であった。サンプルは、数ミリグラムのサンプルをＳｉウェハー（ゼロバックグラウンド）プレート上にマウントして粉体の薄層を得ることにより調製した。ＸＲＰＤパターンを図１に示す。特徴的なＸＲＰＤ角度および面間隔ｄを以下の表に記録する。ピークの割り当てそれぞれについての誤差範囲は約±０．１゜ ２θである。ピーク位置はHighscoreソフトウェアを用いて測定した。
Ｘ線粉体回折（ＸＲＰＤ）データは、XCelerator 検出器を用い、PANalytical X’Pert Pro粉体回折計、モデルPW3040/60において取得した。取得条件は、照射：Ｃｕ Ｋα、発生装置の電圧：４０ｋＶ、発生装置の電流、：４５ｍＡ、開始角度：２．０° ２θ、終了角度：４０．０° ２θ、ステップサイズ：０．０１６７° ２θ、ステップあたりの時間：３１．７５秒であった。サンプルは、数ミリグラムのサンプルをＳｉウェハー（ゼロバックグラウンド）プレート上にマウントして粉体の薄層を得ることにより調製した。ＸＲＰＤパターンを図１に示す。特徴的なＸＲＰＤ角度および面間隔ｄを以下の表に記録する。ピークの割り当てそれぞれについての誤差範囲は約±０．１゜ ２θである。ピーク位置はHighscoreソフトウェアを用いて測定した。
ＡＴＲ−ＩＲ
赤外スペクトルは、ユニバーサル（１回反射ダイアモンド）ＡＴＲ−ＩＲサンプリングアクセサリーを用いるPerkinElmer Spectrum One FTIRにおいて、２ｃｍ−１の分解能における１６スキャンの後に取得した。ＡＴＲ−ＩＲスペクトルを図２に示す。
赤外スペクトルは、ユニバーサル（１回反射ダイアモンド）ＡＴＲ−ＩＲサンプリングアクセサリーを用いるPerkinElmer Spectrum One FTIRにおいて、２ｃｍ−１の分解能における１６スキャンの後に取得した。ＡＴＲ−ＩＲスペクトルを図２に示す。
特徴的な吸収ピークは、約３５７３、３４６０、３２９８、１６６２、１５５０−１６００、１５７９、１４９４、１４４２、１０８８、９７３、８６６、８１０、および７４８ｃｍ−１において観察される。
熱分析
産物のＤＳＣサーモグラムは、TA Q1000熱量計を用いて得た。サンプルはアルミニウムパン内へ秤量し、蓋を上に載せ、密閉することなく軽く圧着した。実験は１０℃ｍｉｎ−１の加熱率を用いて行った。実施例１からの産物のＤＳＣサーモグラムを図３に示す。
産物のＤＳＣサーモグラムは、TA Q1000熱量計を用いて得た。サンプルはアルミニウムパン内へ秤量し、蓋を上に載せ、密閉することなく軽く圧着した。実験は１０℃ｍｉｎ−１の加熱率を用いて行った。実施例１からの産物のＤＳＣサーモグラムを図３に示す。
脱水の開始は４６℃で開始し、融解／分解の開始は２２２℃で起こった。
実施例２：７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミドマレイン酸塩一水和物の調製
第一サンプルを以下のように調製した。５％ｖ／ｖ水性イソプロパノール（２２４ｍｌ）中の７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド（１．６８ｇ）およびマレイン酸（０．７１ｇ）の撹拌したスラリーを、約７０℃まで熱した。約７５分後、得られた薄いスラリーを約４０℃まで冷却した。温度サイクル（約７０℃まで熱し、約４０℃まで冷却する）を４回繰り返し、スラリーを室温まで冷却して一晩撹拌した。産物を濾過して５％ｖ／ｖ水性イソプロパノールで洗浄し（２×５ｍｌ）、次に５０℃にて減圧下で乾燥させて産物（１．７７ｇ）を得た。産物の１Ｈ ＮＭＲ分析は、マレイン酸の一当量よりもわずかに少なく示された。
第一サンプルを以下のように調製した。５％ｖ／ｖ水性イソプロパノール（２２４ｍｌ）中の７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド（１．６８ｇ）およびマレイン酸（０．７１ｇ）の撹拌したスラリーを、約７０℃まで熱した。約７５分後、得られた薄いスラリーを約４０℃まで冷却した。温度サイクル（約７０℃まで熱し、約４０℃まで冷却する）を４回繰り返し、スラリーを室温まで冷却して一晩撹拌した。産物を濾過して５％ｖ／ｖ水性イソプロパノールで洗浄し（２×５ｍｌ）、次に５０℃にて減圧下で乾燥させて産物（１．７７ｇ）を得た。産物の１Ｈ ＮＭＲ分析は、マレイン酸の一当量よりもわずかに少なく示された。
第二サンプルを以下のように調製した。５％ｖ／ｖ水性イソプロパノール（１９３ｍｌ）中の７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド（１．４５ｇ）およびマレイン酸（０．６１ｇ）の撹拌したスラリーを、約７０℃まで熱した。約７５分後、得られたスラリーを室温まで冷却し、一晩撹拌した。産物を濾過して、５％ｖ／ｖ水性イソプロパノールで洗浄し（２×３ｍｌ）、次に５０℃にて減圧下で乾燥させて産物（１．５８ｇ）を得た。産物の１Ｈ ＮＭＲ分析は、マレイン酸の一当量よりもわずかに少なく示された。
第三サンプルを以下のように調製した。５％ｖ／ｖ水性イソプロパノール（６８４ｍｌ）中の７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミド（５．１４ｇ）およびマレイン酸（２．１７ｇ）の撹拌したスラリーを約７０℃まで熱し、一晩撹拌した。得られたスラリーを室温まで冷却した。産物を濾過して５％ｖ／ｖ水性イソプロパノールで洗浄し（２×１０ｍｌ）、次に５０℃にて減圧下で乾燥させて産物（５．３６ｇ）を得た。産物の１Ｈ ＮＭＲは、約０．８５ｍｏｌのマレイン酸を示した。
上に示すように調製された三つのサンプルを組み合わせ（８．３１ｇ）、ジメチルスルホキシド（７０ｍｌ）中において約７０℃まで加温して、濁った溶液を得た。マレイン酸（１６７ｍｇ）を加えた。数分後、水（３５ｍｌ）を加え、混合物を一晩室温まで冷却した。産物を濾過して１：１ジメチルスルホキシド／水（１６ｍｌ）で洗浄し、次に５０℃にて減圧下で乾燥させた。産物（６．７５ｇ）をジメチルスルホキシド（５７ｍｌ）に懸濁し、約７０℃まで加熱して濁った溶液を得た。マレイン酸（４３３ｍｇ）を加え、次に水（２８．５ｍｌ）を加えて、混合物を約７３℃まで加温した。９０分にわたって４０℃まで冷却した後、スラリーを室温まで冷却して一晩撹拌した。産物を濾過して５％ｖ／ｖ水性イソプロパノールで洗浄し（２×６．７ｍｌ）、次に５０℃にて減圧下で乾燥させて、７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミドモノマレイン酸塩一水和物（４．７１ｇ）を得た。
得られた最終産物を、実施例１に記載される同条件においてＸＲＰＤおよびＤＳＣにより特徴付けた（図４および５をそれぞれ参照）。
実施例３：本発明の塩（７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミドマレイン酸塩一水和物）を含む、即時放出型水性フィルムコート錠剤の調製
このような錠剤は当業者に公知の方法によって調製されてよい。特定の錠剤は以下のように調製された。
１．７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミドマレイン酸塩一水和物（本発明の塩）を、顆粒内賦形剤のＨＰＭＣ、マンニトール６０、Avicel PH101、およびAc Di Sol（登録商標）と、表Ａに示す量において混合する。
２．混合物を高せん断湿式造粒して、４％ｗ／ｗ含む顆粒を得る。
３．湿潤顆粒を乾燥させる。
４．得られた顆粒を、顆粒外賦形剤のマンニトールＳＤ２００、Avicel PH102、Ac Di Sol、およびステアリン酸マグネシウムと、表Ａに示す量において混合する。
５．混合物を打錠する。
６、得られた錠剤をコートする。
このような錠剤は当業者に公知の方法によって調製されてよい。特定の錠剤は以下のように調製された。
１．７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミドマレイン酸塩一水和物（本発明の塩）を、顆粒内賦形剤のＨＰＭＣ、マンニトール６０、Avicel PH101、およびAc Di Sol（登録商標）と、表Ａに示す量において混合する。
２．混合物を高せん断湿式造粒して、４％ｗ／ｗ含む顆粒を得る。
３．湿潤顆粒を乾燥させる。
４．得られた顆粒を、顆粒外賦形剤のマンニトールＳＤ２００、Avicel PH102、Ac Di Sol、およびステアリン酸マグネシウムと、表Ａに示す量において混合する。
５．混合物を打錠する。
６、得られた錠剤をコートする。
Claims (18)
- ７−メチル−６−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキサミドのモノマレイン酸塩一水和物塩。
- 以下のＸＲＰＤピークリストにより特徴付けられる結晶構造を有する、請求項１に記載の塩：
- 図１と実質的に同一のＸＲＰＤパターンを持つことを特徴とする結晶構造を有する、請求項１または２に記載の塩。
- 固体産物の赤外スペクトルにおける以下の吸収ピーク、約３５７３、３４６０、３２９８、１６６２、１５７９、１４９４、１４４２、１０８８、９７３、８６６、８１０、および７４８ｃｍ−１により特徴付けられる結晶構造を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の塩。
- 図２と実質的に同一の赤外スペクトルを持つことを特徴とする結晶構造を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の塩。
- 治療における使用のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の塩。
- ５−ＨＴ１Ａ受容体の活性化を介する疾病または状態の治療または予防における使用のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の塩。
- ５−ＨＴ１Ａ受容体の活性化を介する疾病または状態を治療または予防する薬剤の製造のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の塩の使用。
- 前記疾病または状態がｉ）精神病性障害、ｉｉ）うつ病および気分障害、ｉｉｉ）不安障害、並びにｘｉ）性的機能不全からなる群より選択される、請求項８に記載の使用。
- 前記疾病または状態が、ｉｉ）うつ病および気分障害、ｉｉｉ）不安障害、並びにｘｉ）性的機能不全からなる群より選択される、請求項９に記載の使用。
- 前記疾病または状態が性的機能不全である、請求項１０に記載の使用。
- 前記性的機能不全が早漏である、請求項１０に記載の使用。
- 早漏の治療または予防における使用のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の塩。
- ｉ）精神病性障害、ｉｉ）うつ病および気分障害、ｉｉｉ）不安障害、並びにｘｉ）性的機能不全の治療または予防方法であって、それを必要とするヒトにおいて、治療的に有効な量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の塩を前記ヒトへ投与することを含んでなる、方法。
- ｉｉ）うつ病および気分障害、ｉｉｉ）不安障害、並びにｘｉ）性的機能不全の治療または予防方法であって、それを必要とするヒトにおいて、治療的に有効な量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の塩を前記ヒトへ投与することを含んでなる、方法。
- 性的機能不全の治療または予防方法であって、それを必要とするヒトにおいて、治療的に有効な量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の塩を前記ヒトへ投与することを含んでなる、方法。
- 早漏の治療または予防方法であって、それを必要とするヒトにおいて、治療的に有効な量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の塩を前記ヒトへ投与することを含んでなる、方法。
- 請求項１〜５のいずれか一項に記載の塩と、１種以上の薬理学的に許容される賦形剤、希釈剤、および／または賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0800840.1A GB0800840D0 (en) | 2008-01-17 | 2008-01-17 | Novel salt |
| PCT/EP2009/050401 WO2009090202A1 (en) | 2008-01-17 | 2009-01-15 | Monomaleate monohydrate salt of a 5ht1a receptor antagonist |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2011509973A true JP2011509973A (ja) | 2011-03-31 |
Family
ID=39165917
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2010542621A Withdrawn JP2011509973A (ja) | 2008-01-17 | 2009-01-15 | ５ｈｔ１ａ受容体アンタゴニストのモノマレイン酸塩一水和物塩 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20100317672A1 (ja) |
| EP (1) | EP2238136A1 (ja) |
| JP (1) | JP2011509973A (ja) |
| AR (1) | AR070178A1 (ja) |
| CL (1) | CL2009000075A1 (ja) |
| GB (1) | GB0800840D0 (ja) |
| PE (1) | PE20091373A1 (ja) |
| TW (1) | TW200942540A (ja) |
| UY (1) | UY31601A1 (ja) |
| WO (1) | WO2009090202A1 (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PE20060653A1 (es) | 2004-08-31 | 2006-09-27 | Glaxo Group Ltd | Derivados triciclicos condensados como moduladores del receptor 5-ht1 |
-
2008
- 2008-01-17 GB GBGB0800840.1A patent/GB0800840D0/en not_active Ceased
-
2009
- 2009-01-15 CL CL2009000075A patent/CL2009000075A1/es unknown
- 2009-01-15 AR ARP090100123A patent/AR070178A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-01-15 WO PCT/EP2009/050401 patent/WO2009090202A1/en active Application Filing
- 2009-01-15 JP JP2010542621A patent/JP2011509973A/ja not_active Withdrawn
- 2009-01-15 TW TW098101426A patent/TW200942540A/zh unknown
- 2009-01-15 UY UY031601A patent/UY31601A1/es unknown
- 2009-01-15 US US12/812,973 patent/US20100317672A1/en not_active Abandoned
- 2009-01-15 EP EP09702844A patent/EP2238136A1/en not_active Withdrawn
- 2009-01-15 PE PE2009000045A patent/PE20091373A1/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR070178A1 (es) | 2010-03-17 |
| PE20091373A1 (es) | 2009-10-14 |
| EP2238136A1 (en) | 2010-10-13 |
| TW200942540A (en) | 2009-10-16 |
| WO2009090202A1 (en) | 2009-07-23 |
| US20100317672A1 (en) | 2010-12-16 |
| UY31601A1 (es) | 2009-08-31 |
| CL2009000075A1 (es) | 2011-02-11 |
| GB0800840D0 (en) | 2008-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2557541C (en) | Pyrimidine derivatives | |
| EP1513826A1 (en) | New indolylpiperidine derivatives as potent antihistaminic and antiallergic agents | |
| WO2008097976A1 (en) | Heterocyclic modulators of tgr5 for treatment of disease | |
| BRPI0616767A2 (pt) | derivados de pirazolo [1,5-alfa]pirimidinila úteis como antagonistas de receptores de fatores de liberação de corticotropina (crf), composição contendo tais compostos, bem como usos | |
| JP5746703B2 (ja) | α７ｎＡＣｈＲ調節因子としてのインドール及びアザインドール | |
| TW200838505A (en) | Functionally selective α 2C adrenoreceptor agonists | |
| KR20130138770A (ko) | 광학적으로 활성 산을 갖는 로르카세린의 염 | |
| TWI633104B (zh) | 6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-d]氮呯多巴胺D3配體 | |
| KR20220004174A (ko) | GlyT1 억제제의 고체 형태 | |
| CA2724219C (en) | 5-[5-[2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-2-methylpropanoylmethylamino]-4-(4-fluoro-2-methylphenyl)]-2-pyridinyl-2-alkyl-prolinamide as nk1 receptor antagonists | |
| DE69829317T2 (de) | Tetrahydrobenzindol-derivate | |
| TW470745B (en) | Hexahydro-pyrido[4,3-b]indole derivatives | |
| HUE025873T2 (en) | Heterocyclic compounds for the prophylaxis or treatment of disorders caused by reduced neurotransmission of serotonin, norepinephrine or dopamine | |
| TW200413363A (en) | Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia | |
| JP2011509973A (ja) | ５ｈｔ１ａ受容体アンタゴニストのモノマレイン酸塩一水和物塩 | |
| US7928108B2 (en) | Pyridinone derivative for the treatment of premature ejaculation | |
| US8263611B2 (en) | Hydrochloride salt of an azabicyclo[3.2.1]octane derivative | |
| CA2755968C (en) | Substituted 3-arylsulfonyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidines, serotonin 5-ht6 receptor antagonists and methods for the production and use thereof | |
| KR20200060404A (ko) | 신규한 염 | |
| JP6031719B2 (ja) | アルファ２アドレナリン作動性受容体のモジュレーターとしてのｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）キノリン誘導体 | |
| US20100311734A1 (en) | Spiro Compounds Useful as Antagonists of the H1 Receptor | |
| JP2008542222A (ja) | マレイン酸ベンゾアゼピニウム誘導体の結晶形 | |
| JP2010536919A (ja) | ノルエピネフリン、セロトニンまたはドーパミン再取り込み阻害剤として有用な３−アザビシクロ（４．１．０）ヘプタン誘導体 | |
| US20100190764A1 (en) | Novel compounds | |
| JP2010536918A (ja) | モノアミン再取り込み阻害剤として用いるための置換アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20120403 |