CN117545739A - 新型n,n-二甲基色胺盐和结晶盐形式 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了N,N‑二甲基色胺盐和结晶盐形式、其制备、包括所述盐和结晶盐形式的药物组合物以及其在治疗神经系统疾病和病状中的用途。
Description
相关申请交叉引用
本申请要求于2021年5月25日提交的美国临时专利申请第63/192,938号的优先权和权益,所述美国临时专利申请的全部内容出于所有目的通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开涉及新型N,N-二甲基色胺盐和结晶盐形式、其制备和使用。新型盐和盐形式可以掺入用于治疗神经系统疾病和病状的药物组合物中。
背景技术
N,N-二甲基色胺(下文称为“DMT”)作为迷幻剂具有治疗价值,其内在性质使其成为有吸引力的可能药物,特别是对于神经系统疾病和病状。然而,分离为透明或白色晶体的DMT游离碱具有介于44.6℃与46.8℃之间的低熔点和极低的水溶解度。在溶液中,DMT游离碱具有快速降解速率,并且应当储存在负20℃下,以免受到空气和光的影响(Brito-da-Costa等人,《药物(Pharmaceuticals)》2020,13,334)。已经以改善的溶解度制备了DMT盐,包含富马酸盐半水合物和盐酸盐。然而,仍然需要表现出优于DMT游离碱的物理化学性质的新型DMT盐形式,特别是为了促进改善的药物调配物(例如溶解度、稳定性)和性能(例如生物利用度)。本公开通过提供新颖的DMT盐形式来解决此需求,所述新颖的DMT盐形式与DMT游离碱相比具有改善的熔点(较高)、水溶解度(较高)和/或吸湿性(较低)特性。
发明内容
本文描述了DMT的新型盐和结晶盐形式。具体地讲,本文描述了盐形式DMT富马酸盐形式A、DMT琥珀酸盐形式A、DMT苹果酸盐形式A、DMT草酸盐形式A和DMT硫酸盐形式A。本文还描述了DMT琥珀酸盐、DMT苹果酸盐、DMT硫酸盐和DMT磷酸盐。
根据一方面,本公开提供了DMT富马酸盐形式A。
根据一方面,本公开提供了DMT琥珀酸盐形式A。
根据一方面,本公开提供了DMT苹果酸盐形式A。
根据一方面,本公开提供了DMT草酸盐形式A。
根据一方面,本公开提供了DMT硫酸盐形式A。
根据一方面,本公开提供了DMT琥珀酸盐。
根据一方面,本公开提供了DMT苹果酸盐。
根据一方面,本公开提供了DMT硫酸盐。
根据一方面,本公开提供了DMT磷酸盐。
附图说明
图1示出了DMT富马酸盐形式A的X射线粉末衍射(XRPD),其包含观察到的峰。
图2示出了DMT琥珀酸盐形式A的XRPD,其包含观察到的峰。
图3示出了DMT苹果酸盐形式A的XRPD,其包含观察到的峰。
图4示出了DMT硫酸盐形式A的XRPD,其包含观察到的峰。
图5示出了DMT草酸盐形式A的XRPD,其包含观察到的峰。
图6示出了DMT硫酸盐形式A的热重量分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)热像图。
图7示出了DMT草酸盐形式A的TGA和DSC热像图。
图8示出了DMT富马酸盐形式A的TGA和DSC热像图。
图9示出了DMT苹果酸盐形式A的TGA和DSC热像图。
图10示出了DMT琥珀酸盐形式A的TGA和DSC热像图。
图11示出了DMT富马酸盐形式A的动态蒸气吸附(DVS)等温线。
图12示出了DMT苹果酸盐形式A的DVS等温线。
图13示出了DMT琥珀酸盐形式A的DVS等温线。
图14示出了DMT琥珀酸盐形式A的可变温度XRPD分析。
图15示出了使用乙醇作为溶剂制备的DMT琥珀酸盐形式A的DSC等温线。
图16示出了使用乙醇或丙酮作为溶剂制备的DMT琥珀酸盐形式A的XRPD。
图17示出了以毫克规模(XRPD数据)或克规模(单晶X射线衍射;SCXRD)制备的DMT琥珀酸盐形式A的X射线衍射。
图18示出了来自规模扩大批次的DMT琥珀酸盐形式A的DVS等温线。
图19示出了来自规模扩大批次的DMT琥珀酸盐形式A的TGA和DSC热像图。
图20示出了在0.34摩尔分数DMT的总体组成下的DMT琥珀酸盐形式A和琥珀酸的物理混合物的DSC等温线。
图21示出了证实在142℃下熔融的从丙酮(小规模)制备的DMT琥珀酸盐形式A的热台显微照片。
图22示出了从乙醇(大规模)制备的DMT琥珀酸盐形式A的热台显微照片。
图23示出了DMT磷酸盐的XRPD。
图24示出了DMT的五种盐形式相较于DMT游离碱的熔点。
具体实施方式
在一方面,本公开涉及DMT的琥珀酸盐、苹果酸盐、硫酸盐或磷酸盐。
在一方面,本公开涉及DMT琥珀酸盐。
本公开中还包含任何溶剂化物,例如本文所述的DMT盐的水合物、络合物和多晶型形式。
DMT盐可以以结晶或非结晶形式存在,或者作为其混合物存在。对于呈结晶形式的DMT盐,技术人员将理解的是,可以形成药学上可接受的溶剂化物,其中溶剂分子在结晶期间掺入晶格中。溶剂化物可以涉及非水性溶剂,如乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯,或者其可以涉及水作为掺入晶格中的溶剂。其中水是掺入晶格中的溶剂的溶剂化物通常被称为“水合物”。水合物包含化学计量水合物以及含有可变量的水的组合物。如技术人员将理解的,水量可以取决于条件,例如湿度。例如,随着湿度降低,水量会减少,并且随着湿度增加,水量会增加。水量的此类变化包含在本发明的范围内。
在一方面,本公开涉及DMT富马酸盐结晶形式A。
在一个实施例中,本公开涉及DMT富马酸盐结晶形式A,其特征在于其提供了包括在约10.78、约15.38、约15.73、约15.97、约16.93、约18.33、约19.61、约19.75、约20.49、约23.55、约23.91和/或约24.94处的峰(°2θ)的XRPD图。
在另一个实施例中,本公开涉及DMT富马酸盐结晶形式A,其特征在于其提供了包括基本上如表6中所示的峰(°2θ)的XRPD图。
在另一个实施例中,本公开涉及DMT富马酸盐结晶形式A,其特征在于其提供了包括基本上如表5中所示的峰(°2θ)的XRPD图。
在进一步的实施例中,本公开涉及DMT富马酸盐结晶形式A,其特征在于其提供了基本上与图1一致的XRPD图。
在一个实施例中,本公开涉及DMT富马酸盐形式A,其特征在于其展现出基本上与图8一致的TGA热像图。
在一个实施例中,本公开涉及DMT富马酸盐结晶形式A,其特征在于其展现出基本上与图8一致的DSC热像图。
在一个实施例中,本公开涉及DMT富马酸盐结晶形式A,其特征在于其展现出基本上与图11一致的DVS等温线。
在一个实施例中,本公开涉及DMT富马酸盐结晶形式A,其特征在于当在环境条件下测量时,其熔点为约151.8℃。
在一方面,本公开涉及DMT琥珀酸盐结晶形式A。
在一个实施例中,本公开涉及DMT琥珀酸盐结晶形式A,其特征在于其提供了包括在约9.75、约14.27、约16.90、约19.58、约20.58、约23.08、约23.39、约24.83、约26.79和/或约27.60处的峰(°2θ)的XRPD图。
在另一个实施例中,本公开涉及DMT琥珀酸盐结晶形式A,其特征在于其提供了包括基本上如表8中所示的峰(°2θ)的XRPD图。
在另一个实施例中,本公开涉及DMT琥珀酸盐结晶形式A,其特征在于其提供了包括基本上如表7中所示的峰(°2θ)的XRPD图。
在进一步的实施例中,本公开涉及DMT琥珀酸盐结晶形式A,其特征在于其提供了基本上与图2一致的XRPD图。
在一个实施例中,本公开涉及DMT琥珀酸盐结晶形式A,其特征在于其展现出基本上与图10一致的TGA热像图。
在一个实施例中,本公开涉及DMT琥珀酸盐结晶形式A,其特征在于其展现出基本上与图10一致的DSC热像图。
在一个实施例中,本公开涉及DMT琥珀酸盐结晶形式A,其特征在于其展现出基本上与图13一致的DVS等温线。
在进一步的实施例中,本公开涉及DMT琥珀酸盐结晶形式A,其特征在于其提供了基本上与图14一致的可变温度XRPD图。
在另一个实施例中,本公开涉及DMT琥珀酸盐结晶形式A,其特征在于其展现出基本上与图15一致的DSC等温线。
在进一步的实施例中,本公开涉及DMT琥珀酸盐结晶形式A,其特征在于其提供了基本上与图16一致的XRPD图。
在进一步的实施例中,本公开涉及DMT琥珀酸盐结晶形式A,其特征在于其提供了基本上与图17一致的XRPD图。
在进一步的实施例中,本公开涉及DMT琥珀酸盐结晶形式A,其特征在于其提供了基本上与图17一致的SCXRD图。
在另一个实施例中,本公开涉及DMT琥珀酸盐结晶形式A,其特征在于其展现出基本上与图18一致的DVS等温线。
在一个实施例中,本公开涉及DMT琥珀酸盐结晶形式A,其特征在于其展现出基本上与图19一致的TGA热像图。
在一个实施例中,本公开涉及DMT琥珀酸盐结晶形式A,其特征在于其展现出基本上与图19一致的DSC热像图。
在一个实施例中,本公开涉及DMT琥珀酸盐结晶形式A,其特征在于当在环境条件下测量时,其熔点为约141.9℃。
在一方面,本公开涉及DMT苹果酸盐结晶形式A。
在一个实施例中,本公开涉及DMT苹果酸盐结晶形式A,其特征在于其提供了包括在约9.92、约13.96、约16.55、约19.71、约20.16、约22.07、约22.23、约22.79、约23.82、约25.06和/或约29.87处的峰(°2θ)的XRPD图。
在另一个实施例中,本公开涉及DMT苹果酸盐结晶形式A,其特征在于其提供了包括基本上如表10中所示的峰(°2θ)的XRPD图。
在另一个实施例中,本公开涉及DMT苹果酸盐结晶形式A,其特征在于其提供了包括基本上如表9中所示的峰(°2θ)的XRPD图。
在进一步的实施例中,本公开涉及DMT苹果酸盐结晶形式A,其特征在于其提供了基本上与图3一致的XRPD图。
在一个实施例中,本公开涉及DMT苹果酸盐结晶形式A,其特征在于其展现出基本上与图9一致的TGA热像图。
在一个实施例中,本公开涉及DMT苹果酸盐结晶形式A,其特征在于其展现出基本上与图9一致的DSC热像图。
在一个实施例中,本公开涉及DMT苹果酸盐结晶形式A,其特征在于其展现出基本上与图12一致的DVS等温线。
在一个实施例中,本公开涉及DMT苹果酸盐结晶形式A,其特征在于当在环境条件下测量时,其熔点为约109.1℃。
在一方面,本公开涉及DMT硫酸盐结晶形式A。
在一个实施例中,本公开涉及DMT硫酸盐结晶形式A,其特征在于其提供了包括在约11.05、约15.32、约15.89、约16.24、约19.71、约19.88、约22.22、约23.54、约23.92、约24.40、约25.03和/或约25.47处的峰(°2θ)的XRPD图。
在另一个实施例中,本公开涉及DMT硫酸盐结晶形式A,其特征在于其提供了包括基本上如表12中所示的峰(°2θ)的XRPD图。
在另一个实施例中,本公开涉及DMT硫酸盐结晶形式A,其特征在于其提供了包括基本上如表11中所示的峰(°2θ)的XRPD图。
在进一步的实施例中,本公开涉及DMT硫酸盐结晶形式A,其特征在于其提供了基本上与图4一致的XRPD图。
在一个实施例中,本公开涉及DMT硫酸盐结晶形式A,其特征在于其展现出基本上与图6一致的TGA热像图。
在一个实施例中,本公开涉及DMT硫酸盐结晶形式A,其特征在于其展现出基本上与图6一致的DSC热像图。
在一个实施例中,本公开涉及DMT硫酸盐结晶形式A,其特征在于当在环境条件下测量时,其熔点为约105.2℃。
在一方面,本公开涉及DMT草酸盐结晶形式A。
在一个实施例中,本公开涉及DMT草酸盐结晶形式A,其特征在于其提供了包括在约5.86、约14.63、约17.60、约19.26、约20.32、约22.03、约23.57、约24.34、约25.78和/或约27.51处的峰(°2θ)的XRPD图。
在另一个实施例中,本公开涉及DMT草酸盐结晶形式A,其特征在于其提供了包括基本上如表14中所示的峰(°2θ)的XRPD图。
在另一个实施例中,本公开涉及DMT草酸盐结晶形式A,其特征在于其提供了包括基本上如表13中所示的峰(°2θ)的XRPD图。
在进一步的实施例中,本公开涉及DMT草酸盐结晶形式A,其特征在于其提供了基本上与图5一致的XRPD图。
在一个实施例中,本公开涉及DMT草酸盐结晶形式A,其特征在于其展现出基本上与图7一致的TGA热像图。
在一个实施例中,本公开涉及DMT草酸盐结晶形式A,其特征在于其展现出基本上与图7一致的DSC热像图。
在一个实施例中,本公开涉及DMT草酸盐结晶形式A,其特征在于当在环境条件下测量时,其熔点为约135.2℃。
当本文指示在XRPD图中在给定值处存在峰时,通常意味着峰在所引用值的±0.2内。
本公开涵盖以纯粹形式或与其它材料(例如DMT的其它盐形式或溶剂化物)混合时分离的DMT的盐形式和DMT的盐。
因此,在本公开的一方面,提供了呈分离或纯粹形式的DMT琥珀酸盐结晶形式A。“分离”或“纯粹”形式是指其中相对于样品中可能存在的其它材料,DMT琥珀酸盐结晶形式A以>75%、具体地>90%、更具体地>95%并且甚至更具体地>99%的量存在的样品。
术语和定义
如本文所使用的,这些过程、表格、图形和实例中使用的符号和惯例与当代科学文献(例如,《美国化学学会杂志(Journal of the American Chemical Society)》或《生物化学杂志(Journal of Biological Chemistry)》)中使用的符号和惯例一致。除非另有说明,否则所有起始材料都是从商业供应商处获得的,并且无需进一步纯化即可使用。具体地讲,以下缩写可以用于实例和整个说明书中:
-DMT N,N二甲基色胺
-XRPD:X射线粉末衍射
-TGA:热重量分析
-DSC:差示扫描量热法
-DVS:动态蒸气吸附
-SCXRD:单晶X射线衍射
-RH:相对湿度
-RT:室温
-EtOH:乙醇
-Sorp:吸收
-Desorp:解吸
-ACN:乙腈
-DMF:二甲基甲酰胺
-EtOAc:乙酸乙酯
-HFIPA:六氟-2-丙醇
-IPA:异丙醇
-MeOH:甲醇
-NMP:N-甲基-2-吡咯烷酮
-TFE:2,2,2,-三氟乙醇
-PTFE:聚四氟乙烯
-VD:蒸气扩散
-VS:蒸汽应力
-FE:快速蒸发
-CC:碰撞冷却
术语“载体”是指与治疗剂一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒剂,并且包含但不限于作为亲水物质、疏水物质以及具有亲水性质和疏水性质两者的物质(如乳化剂)的此类液体和粉末。
如本文所使用的,术语“有效量”或“治疗有效量”是指在组织、系统或个体中引发研究者、保健提供者或个体所寻求的生物或药物反应的活性剂的量。
如本文所使用的,术语“神经系统疾病或病状”意指选自以下的疾病或病状:神经精神障碍,如抑郁症(包含重度抑郁症,如抗治疗性抑郁症、重性抑郁障碍和持续性抑郁障碍);紧张性抑郁症;由医学病状引起的抑郁障碍;产后抑郁症;经前焦虑障碍或季节性情感障碍;焦虑;焦虑障碍;社交焦虑障碍;广泛性焦虑障碍(GAD);意志缺乏障碍;双相情感障碍(包含双相I型障碍和双相II型障碍);创伤后应激障碍;身体畸形障碍;情绪或情感异常,包含上述病状;心境恶劣;分裂情感障碍;精神分裂症和其它精神障碍;惊恐障碍;创伤性应激障碍;恐怖性障碍和伴有异常情绪的人格障碍,如边缘型人格障碍、类精神分裂型和分裂型障碍和自杀意念或负面影响人的行为/情绪/专注能力的沉思/非生产性重复性思维;强迫症;成瘾(包含物质使用障碍,如对尼古丁、酒精、可卡因、阿片类药物、安非他明、甲基苯丙胺、海洛因、吗啡、苯环己哌啶、3,4-亚甲基二氧基-甲基苯丙胺以及其它成瘾物质的成瘾);成瘾行为(包含进食、赌博、性、色情、视频游戏、工作、锻炼、精神困扰、自残、旅行和购物成瘾);进食障碍(包含神经性厌食症、神经性暴食症和暴食障碍)和疼痛(包含与偏头痛或头痛或慢性疼痛相关的疼痛)。
如本文所使用的,术语“抗治疗性抑郁症”或“TRD”意指对足够治疗没有满意反应的抑郁症。TRD是受各种抑郁亚型、精神共病和共存的医疗疾病影响的复杂现象。尽管TRD发作最常见地与重性抑郁障碍(MDD)相关,但其也见于双相情感障碍的抑郁期中。
当在数字标识(例如,pH、温度、量或浓度)之前使用时,术语“约”指示可以变化至多(+)或(-)5%的近似值,除非本文另有明确规定。
除非上下文另有明确说明,否则单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包含复数指示物。例如,术语“药学上可接受的载体”可以包含多种药学上可接受的载体,包含其混合物。
术语“和/或”旨在意指本发明的两种组分中的任一种或两种组分。
术语“受试者”、“个体”和“患者”在本文中可互换地使用,并且是指人类。
如本文所使用的,术语“装置”是指能够将药物递送到有需要的患者的设备或系统。
当提及治疗时,术语“需要治疗”和术语“有需要”可互换地使用并且是指由护理者(例如,医生、护士、执业护士)做出的患者将受益于治疗的判断。
术语“治疗(treat)”和“治疗(treatment)”在本文中是指治疗性治疗,包含预防性或防治性措施,其中目的是预防或减缓(减轻)与疾病或病状相关的不期望的生理变化。有益的或期望的临床结果包含但不限于症状的缓解、疾病或病状程度的减轻、疾病或病状的稳定(即,疾病或病状没有恶化的情况)、疾病或病状进展的延迟或减缓、疾病或病状的改善或缓和以及疾病或病状的缓解(无论是部分还是全部)。“治疗”还可以意味着与未接受治疗的情况下的预期生存期相比,生存期延长。需要治疗的人包含已经患有所述疾病或病状的人以及易于患有所述疾病或病状的人或要预防所述疾病或病状的人。当涉及抑郁症时,“治疗”还可以包含减轻抑郁症的至少一种体征或症状。抑郁症的体征或症状的实例包含情绪低落、活动兴趣减弱、体重减轻或增加、食欲降低或增加、失眠或嗜睡、精神运动性激动或迟钝、疲劳或精力丧失、无价值感或过度或不适当的内疚、专注能力减弱或犹豫不决、或自杀意念或行为。
术语“鼻递送”、“鼻内递送”、“鼻施用”或“鼻内施用”是指药物剂型被送至或穿过鼻子(例如,鼻腔)的施用途径。类似地,“鼻递送装置”或“鼻内递送装置”旨在意指将药物施用到鼻腔中的设备。鼻内施用的非限制性实例包含引入呈鼻喷雾剂或滴剂(直接滴注)形式的溶液或悬浮液、或鼻内应用凝胶、乳液或软膏。
术语“经颊递送”或“经颊施用”是指将药物剂型应用于患者面颊与牙龈(即,颊腔)之间的施用途径。
术语“舌下递送”是指将药物剂型应用于患者舌下的施用途径。
盐和盐形式制备
本公开还涉及用于制备DMT的盐和盐形式的方法。
在进一步的方面,本公开提供了一种用于制备DMT的盐或结晶盐形式A的方法,所述方法包括:在存在合适的溶剂如丙酮或乙醇的情况下使DMT游离碱与合适的酸如富马酸、琥珀酸、L-(-)苹果酸、硫酸、草酸或磷酸接触,形成优选地搅拌一天至五天或更多天的浆料;以及收集所形成的固体,例如通过过滤收集,如通过使用0.2-μm尼龙过滤器使用正压过滤器组件收集。所述方法可以方便地在约-20℃至约室温之间执行。
本公开进一步提供了在-20℃至50℃之间的温度下从包含ACN、DMF、EtOAc、HFIPA、IPA、MeOH、NMP和TFE的合适溶剂中重结晶形式A DMT盐。
DMT游离碱可以根据已知程序制备或者从商业供应商购买。
药物组合物和递送
在一方面,本公开提供了一种药物组合物,其包括选自DMT琥珀酸盐、DMT苹果酸盐、DMT硫酸盐和DMT磷酸盐的DMT盐(例如DMT琥珀酸盐)以及一种或多种载体和/或赋形剂。
在一方面,本公开提供了一种药物组合物,其包括选自DMT富马酸盐形式A、DMT琥珀酸盐形式A、DMT苹果酸盐形式A、DMT草酸盐形式A和DMT硫酸盐形式A的DMT盐形式(例如DMT琥珀酸盐形式A)以及一种或多种载体和/或赋形剂。
包括DMT盐和盐形式(例如DMT琥珀酸盐结晶形式A)的药物组合物可以被压缩成如片剂等固体剂量单元,或者被加工成胶囊或栓剂。借助于药学上合适的液体,化合物也可以被制备成溶液、悬浮液、乳液的形式或者被制备成喷雾。为了制造包含片剂的剂量单元,设想了使用常规添加剂,如填充剂、着色剂、聚合物粘合剂等。一般来说,可以使用任何药学上可接受的添加剂。可以用于制备和施用药物组合物的合适填充剂包含以合适的量使用的乳糖、淀粉、纤维素和其衍生物等,或其混合物。
对于肠胃外施用,可以使用包括DMT盐和盐形式(例如DMT琥珀酸盐结晶形式A)的水性悬浮液、等渗盐溶液和无菌注射溶液,其含有药学上可接受的分散剂和/或润湿剂,如丙二醇或丁二醇。
本公开还提供了如本文所述的药物组合物以及适于所述组合物的包装材料,所述包装材料包含药物组合物的使用说明书。
适于鼻内施用的包括DMT盐和盐形式(例如DMT琥珀酸盐结晶形式A)的药物组合物包含其中活性成分存在于液体载体中的组合物。在各个实施例中,组合物可以呈水性或非水性溶液、悬浮液、脂质体分散体、乳液、微乳液或溶胶-凝胶的形式。载体可以含有添加剂,如增溶剂,例如,丙二醇、表面活性剂、吸收促进剂(如卵磷脂(磷脂酰胆碱)或环糊精)、粘膜粘合剂和/或防腐剂(如对羟基苯甲酸酯)。在本领域中熟知的用于制备鼻内调配物的方法可以在例如《雷明顿(Remington)》,2000中找到。另外,用于调配用于鼻内施用的化合物的方法(包含延长活性剂在鼻腔中的存在,与增强溶解度的药剂组合以及增加生物利用度等)是熟知的。
适于经颊施用和舌下施用的包括DMT盐和盐形式(例如DMT琥珀酸盐结晶形式A)的药物组合物包含速溶片剂、薄片、膜、条剂或贴剂、口腔分散片剂、口服凝胶、药用棒棒糖、喷雾剂、滴剂和保留在颊或舌下粘膜表面的其它调配物。
适于皮下施用的包括DMT盐和盐形式(例如DMT琥珀酸盐结晶形式A)的药物组合物可以以单位剂型(例如,在单剂量安瓿瓶中)提供,或者以含有若干剂量并且其中可以添加合适的防腐剂的小瓶提供(参见下文)。组合物可以方便地呈溶液、悬浮液或乳液的形式,或者所述组合物可以作为干粉存在以便在使用前用水或另一种合适的媒剂复原。除了DMT盐或盐形式(例如DMT琥珀酸盐结晶形式A)之外,组合物还可以包含合适的肠胃外可接受的载体和/或赋形剂。此外,组合物可以包含悬浮剂、增溶剂、稳定剂、pH调节剂和/或分散剂。
本公开的药物组合物可以包含一种或多种赋形剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、脱敏剂、乳化剂、粘膜粘合剂、增溶剂、悬浮剂、粘度调节剂、离子张力剂、缓冲剂、载体、表面活性剂或其混合物。本公开的药物组合物还可以包含如渗透促进剂、生物粘附性聚合物和用于提供活性成分的改良释放(如持续释放)的方式的组分。组合物还可以包含一种或多种药学上可接受的调味剂或其它掩味剂。
DMT的体内释放速率和体内清除速率可能受在本领域中熟知的方式的影响。例如,将活性材料掺入到如聚乳酸、聚乙醇酸、水凝胶等聚合物化合物的颗粒制剂中或其上,或者掺入到脂质体、微乳液、胶束、单层或多层囊泡、红细胞血影或原生质球上。本文还理解的是通过水溶性聚合物的共价连接改性的化合物,所述水溶性聚合物如聚乙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、环糊精、葫芦脲、聚乙烯吡咯烷酮或聚脯氨酸。与对应的未改性化合物相比,改性化合物在施用后可以表现出显著更长的血液中的半衰期。
取决于所采用的递送装置,可以实现介于约25%与约100%的药物产品(即,DMT)之间的递送。然而,应当理解,由于药物递送装置的性质,本领域的普通技术人员将认识到,不是所有的药物都一定会被递送,因为递送的量取决于所采用的递送装置的效率。因此,为了清楚起见,应当理解,所递送的约25%至约100%的药物产品取决于所选择的药物递送方法和/或装置。因此,所递送的100%的药物产品可能不是所有药物产品,但其将是所选择的装置能够递送的所有药物产品。
鼻内组合物
相对于口服剂型(如片剂或胶囊),鼻内递送提供了快速吸收、更快的治疗作用起效和避免肠壁或肝脏首过代谢。对于吞咽片剂、胶囊或其它固体有困难的患者或患有肠衰竭的患者,鼻内递送途径可以是优选的。
用于鼻施用的本公开的组合物包含DMT或盐形式(例如DMT琥珀酸盐结晶形式A),并且任选地还可以包括其它成分,包含但不限于载体和赋形剂,如在鼻施用后促进活性成分的鼻吸收的吸收促进剂和在鼻施用后改善药物的脑渗透的药剂。其它任选的赋形剂包含稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、脱敏剂、乳化剂、粘膜粘合剂、增溶剂、悬浮剂、粘度调节剂、离子张力剂、缓冲剂、载体、调味剂和其混合物。在一个实施例中,活性成分的粒径小于或等于约60微米,这可以帮助确保颗粒与其它成分的任何共混物的均匀性,或者在液体媒剂中提供足够的分散体。
所吸收的药物的量取决于许多因素。这些因素包含药物浓度、药物递送媒剂、粘膜接触时间、粘膜组织的静脉引流、药物在吸收位点的pH下离子化的程度、药物分子的大小和其相对脂溶性。考虑到这些因素,本领域的技术人员可以容易地制备适当的鼻内组合物,其递送适当量的活性剂。
活性成分穿过正常粘膜表面(如鼻粘膜或颊粘膜)的转运可以通过任选地将所述活性成分与吸收促进剂组合来增强。这些吸收促进剂的实例包含但不限于阳离子聚合物、表面活性剂、螯合剂、粘液溶解剂、环糊精、聚合物水凝胶、其组合以及本领域技术人员已知的任何其它类似的吸收促进剂。代表性吸收促进赋形剂包含磷脂,如磷脂酰甘油或磷脂酰胆碱;溶血磷脂酰衍生物,如溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酰丝氨酸或溶血磷脂酸;多元醇,如甘油或丙二醇;其脂肪酸酯,如甘油酯、氨基酸及其酯;以及环糊精。还可以使用胶凝赋形剂或增粘赋形剂。
活性成分穿过正常粘膜表面的转运还可以通过增加调配物粘附至粘膜表面的时间来增强。粘膜粘附性/生物粘附性聚合物(例如,形成水凝胶的粘膜粘附性/生物粘附性聚合物)表现出粘膜粘附性和受控的药物释放性质,并且可以包含在本文所述的鼻内或经颊组合物中。能够与鼻粘膜结合的代表性生物粘附性或水凝胶形成聚合物是本领域技术人员熟知的,并且包含聚卡波非(polycarbophil)、聚赖氨酸、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、果胶、卡波普934P、聚氧化乙烯600K、一种或多种泊洛沙姆(如普朗尼克F127和/或普朗尼克F-68)、聚异丁烯(PIB)、聚异戊二烯(PIP)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、黄原胶、瓜尔胶和刺槐豆胶。其它鼻递送组合物是基于壳聚糖的,并且适于增加活性成分在粘膜表面上的停留时间,这使得其生物利用度得以增加。与粘膜的富含半胱氨酸的亚结构域形成共价键的硫醇化聚合物赋形剂还可以提供粘膜粘附,这延长了活性成分与膜之间的接触时间。
鼻内组合物还可以包含一种或多种防腐剂。代表性防腐剂包含季铵盐,如劳拉氯铵(lauralkonium chloride)、苯扎氯铵、苯度氯铵(benzododecinium chloride)、氯化十六烷吡啶(cetyl pyridium chloride)、溴化十六烷基三甲铵、溴化度米芬(domiphenbromide);醇类,如苯甲醇、氯丁醇、邻甲酚、苯基乙醇;有机酸或其盐,如苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯;或络合形成剂,如EDTA。
载体和赋形剂包含离子交换微球,所述离子交换微球携带合适的阴离子基团,如羧酸残基、羧甲基、磺丙基和甲基磺酸酯基。也可以使用离子交换树脂,如阳离子交换剂。壳聚糖,其是部分脱乙酰化甲壳质或聚-N-乙酰基-D-葡糖胺或其药学上可接受的盐,如盐酸盐、乳酸盐、谷氨酸盐、马来酸盐、乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、己二酸盐或琥珀酸盐。用作非离子交换微球的合适的其它成分包含淀粉、明胶、胶原和白蛋白。
组合物还可以包含其它成分,如纤维素、微晶纤维素、羟丙基纤维素、淀粉、羟丙基甲基纤维素等。可以添加调节组合物张力的赋形剂,如氯化钠、葡萄糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、乳糖等。也可以向鼻内组合物中添加酸性或碱性缓冲剂来控制pH值。
除了使用增加活性剂通过粘膜的转运的吸收增强剂和延长活性剂沿着粘膜的接触时间的生物粘附性材料之外,可以通过使用控释调配物来控制活性剂的施用。存在许多本领域的技术人员已知的颗粒药物递送媒剂,其可以包含活性成分并且以受控方式递送所述活性成分。实例包含颗粒聚合物药物递送媒剂(例如,生物可降解聚合物)和由非聚合物组分形成的颗粒。这些颗粒药物递送媒剂可以呈粉末、微粒、纳米颗粒、微胶囊、脂质体等形式。通常,如果活性剂呈颗粒形式而没有添加组分,则所述活性剂的释放速率取决于活性剂自身的释放。通常,通过以微粉化形式呈递药物来增强吸收速率,其中颗粒直径小于20微米。相比之下,如果活性剂以颗粒形式作为活性剂和聚合物的共混物,则活性剂的释放至少部分地通过去除聚合物来控制,通常通过溶解、生物降解或从聚合物基质中扩散来控制。
鼻内递送
鼻内递送装置在本领域中是已知的。因此,可以使用适于将药物递送至鼻粘膜的任何装置。可用于施用液体组合物的装置的非限制性实例包含蒸气装置(例如,蒸气吸入器)、滴装置(例如,导管、单剂量滴管、多剂量滴管和单位剂量移液管)、机械喷雾泵装置(例如,挤压瓶、多剂量计量喷雾泵和单/双剂量喷雾泵)、双向喷雾泵(例如,呼吸致动的鼻递送装置)、气体驱动的喷雾系统/雾化器(例如,单剂量或多剂量HFA或氮推进剂驱动的计量吸入器,包含传统和周向速度吸入器)以及电动喷雾器/雾化器(例如,脉动膜喷雾器、振动机械喷雾器和手持机械喷雾器)。可用于施用粉末组合物(例如,冻干的或以其它方式干燥的合并的组合物)的装置的非限制性实例包含机械粉末喷雾器(例如,手动致动的基于胶囊的粉末喷雾装置和手动致动的粉末喷雾装置、手动致动的凝胶递送装置)、呼吸致动的吸入器(例如,单剂量或多剂量鼻吸入器和基于胶囊的单剂量或多剂量鼻吸入器)和吹入器(例如,呼吸致动的鼻递送装置)。
使用计量喷雾剂进行鼻内递送也可以通过将活性成分包含在合适介质中的溶液或分散体中来实现,所述介质可以作为喷雾剂施用。这种类型的代表性装置公开于以下专利、专利申请和出版物中:WO03/026559、WO02/011800、WO00/51672、WO02/068029、WO02/068030、WO02/068031、WO02/068032、WO03/000310、WO03/020350、WO03/082393、WO03/084591、WO03/090812、WO 00/41755,以及药学文献(参见,Bell,A.药物递送装置基础和应用中的鼻内递送装置(Intranasal Delivery Devices,in Drug Delivery DevicesFundamentals and Applications),TyIe P.(编辑),纽约的德克出版社(Dekker,NewYork),1988),《雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》,麦克出版公司(Mack Publishing Co.),1975中,所有所述文献均通过引用并入本文。
除了前述内容之外,如在本领域中已知的,盐/盐形式还可以以冲洗和灌洗的形式在鼻内施用。鼻冲洗涉及定期用包含药物的溶液冲洗鼻腔。通常通过以下方式使用鼻灌洗器:用包含药物的溶液填充鼻灌洗器,将来自灌洗器的喷嘴插入到一个鼻孔中,张开嘴进行呼吸,并且使溶液流入一个鼻孔,冲洗隔膜周围,并从另一个鼻孔排出。
在本文中特别令人感兴趣的是将药物递送至鼻腔的上部部分的装置,如筛状装置。还令人感兴趣的是沿着三叉神经通路进行的药物递送。
经颊和舌下组合物及递送
相对于口服剂型(如片剂或胶囊),类似于鼻内递送,口服经粘膜递送可以提供快速吸收、更快的治疗作用起效和避免肝脏或肠壁首过代谢。对于吞咽片剂、胶囊或其它固体有困难的患者或患有肠衰竭的患者,经颊或舌下递送途径是优选的。
用于经颊或舌下施用的组合物包含DMT盐或盐形式(例如,DMT琥珀酸盐结晶形式A)和至少一种赋形剂以形成固体剂型。固体剂型在口腔中或在舌下以最少的液体暴露并且在体温下崩解,并且理想地通过与组织的直接粘附或在经颊施用的情况下将剂型截留在牙龈与内颊之间而粘附至口腔的体组织或舌下的组织。在具有或不具有流体、唾液流体、机械侵蚀或其组合的帮助下,固体剂型在体温下崩解或熔融。可替代地,剂型可以以溶液喷雾剂或干粉的形式喷雾到口腔中或舌下。通常,组合物可以是朝向衬有患者的口腔的体组织或舌下的粘附剂。
剂型可以是但不限于片剂、生物粘附性贴剂或膜、海绵、锭剂、硬糖、薄片、棒棒糖、喷雾剂、口香糖、丸剂、团粒、球体、其组合以及本领域的技术人员已知的其它形式。
颊膜或舌下膜表示用于施用本公开的药物组合物的特别方便的媒剂。在一方面,膜的实例包含组合物,所述组合物包括粘合剂聚合物中的DMT盐或盐形式(例如DMT琥珀酸盐结晶形式A)。合适的粘膜粘附性聚合物包含一种或多种选自以下的聚合物:纤维素衍生物、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、黄蓍胶、藻酸盐、胶(包含刺梧桐胶、瓜尔胶、黄原胶)、可溶性淀粉、明胶、凝集素、果胶和壳聚糖。在一些实施例中,粘膜粘附性聚合物包括一种或多种选自亲水聚合物、多糖及其衍生物和水凝胶的聚合物。在一些实施例中,粘膜粘附性聚合物包括一种或多种选自以下的聚合物:聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、纤维素(例如,羧基纤维素(例如,羧甲基纤维素钠))、羟烷基纤维素(例如,羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟乙基乙基纤维素)、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇。在一些实施例中,粘膜粘附性聚合物包括一种或多种选自以下的聚合物:卡波普(聚丙烯酸)、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和胶。在一些实施例中,粘膜粘附性聚合物是水溶胀性的。通常,粘膜粘附性聚合物以膜组合物的约15重量%至约60重量%的量存在。
膜组合物可以进一步包含渗透促进剂和/或抗氧化剂。例如,在一些实施例中,膜组合物包括渗透促进剂,例如,包括一种或多种选自以下的渗透促进剂:二甲基亚砜(DMSO)、油醇、油酸、油酸油酯、乙酰丙酸、丙二醇、二丙二醇、乙醇和表面活性剂。在一些实施例中,渗透促进剂以膜组合物的约5重量%至约30重量%的量存在。在一些实施例中,膜组合物包括抗氧化剂,例如,生育酚乙酸酯。
在一些实施例中,膜组合物可以形成双层或多层膜组合物。通常,这种双层或多层膜可以提供两相释放曲线,这在某些情况下可以是有利的。在一些实施例中,快速释放膜层包括水溶性聚合物。在一些实施例中,快速释放膜中的水溶性聚合物包括一种或多种选自以下的聚合物:羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚维酮、聚乙烯醇(PVA)、低分子量聚环氧乙烷(PEO,如陶氏化学公司(Dow Chemical)提供的Poly Ox N10)和基于淀粉的聚合物(Lycoat,由罗盖特公司(Roquette)制造)。在一些实施例中,快速释放膜还可以任选地包含渗透促进剂,例如,一种或多种选自以下的渗透促进剂:二甲基亚砜(DMSO)、油醇、油酸、油酸油酯、乙酰丙酸、丙二醇、二丙二醇、乙醇和表面活性剂。在一些实施例中,快速释放膜还可以任选地包含抗氧化剂,如生育酚乙酸酯。
存在适于经颊或舌下递送活性成分的许多组合物和递送媒剂。除了DMT或其药学上可接受的盐之外,剂型的其它组分包含但不限于淀粉、甘露醇、高岭土、硫酸钙、无机盐(如氯化钠)、粉末状纤维素衍生物、磷酸氢钙和磷酸三钙、硫酸钙、碳酸镁、氧化镁、泊洛沙姆(如聚环氧乙烷)、羟丙基甲基纤维素、阴离子赋形剂、阳离子赋形剂、两性离子赋形剂,参考US6,436,950,所述文献关于此类赋形剂、聚合物水凝胶、粉末微球粘膜粘附性组合物、硫醇化聚合赋形剂、聚阳离子材料、壳聚糖、交联淀粉、脂肪、碳水化合物、多元醇、缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、甲基纤维素、氯化钠、水、乳酸、苯扎氯铵、软化水、纤维素、微晶纤维素、羟丙基纤维素、氢化植物油、调味剂、磷脂、木糖醇、可可、其组合以及本领域的技术人员已知的其它类似赋形剂通过引用并入本文。
也可以存在渗透增强剂。代表性渗透增强剂包含但不限于23-月桂基醚、抑肽酶(aprontinin)、氮酮、苯扎氯铵、氯化十六烷基吡啶、溴化十六烷基三甲铵、环糊精、硫酸葡聚糖、月桂酸、溶血磷脂酰胆碱、薄荷醇、甲氧基水杨酸钠、甲基油酸酯、油酸、磷脂酰胆碱、聚氧乙烯、聚山梨醇酯、EDTA钠、甘氨胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、月桂基磺酸钠、水杨酸钠、牛磺胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠、亚砜、短链和中链单酸甘油脂、双酸甘油酯和三酸甘油脂以及其它多元醇酯和各种烷基糖苷。
也可以存在粘合剂。合适的粘合剂包含如纤维素等物质,包含但不限于纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟甲基纤维素、聚丙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、聚乙二醇、淀粉、天然胶(如阿拉伯胶、藻酸盐、瓜尔胶和阿拉伯胶)以及合成胶和蜡。
皮下组合物和递送
对于皮下施用,可以使用水性悬浮液、等渗盐溶液和无菌可注射溶液,任选地含有可以包含分散剂和/或润湿剂(如丙二醇或丁二醇)的药学上可接受的赋形剂。另外,DMT盐或盐形式(例如DMT琥珀酸盐结晶形式A)的悬浮液可以被制备成适当的油性注射悬浮液。合适的亲脂溶剂或媒剂包含脂肪油(如芝麻油)或合成脂肪酸酯(如油酸乙酯或甘油三酯)或脂质体。水性注射悬浮液可能含有增加悬浮液粘度的物质,如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地,悬浮液还可以含有合适的稳定剂或增加盐/盐形式的溶解度的药剂,以允许制备高浓度溶液。可替代地,DMT盐或盐形式(例如DMT琥珀酸盐结晶形式A)可以呈粉末形式,以便在使用前与合适的媒剂(例如,无菌无热原水)一起构成。溶液或悬浮液可以使用熟知的装置和技术通过注射皮下施用于受试者。可以方便地使用任何适当的注射器,包含可以允许自我施用的自动注射器。
给药
施用于如本文所定义的患有神经系统疾病或病状的患者的DMT盐或盐形式(例如DMT琥珀酸盐结晶形式A)的剂量通常为约0.1mg/kg至约1mg/kg。典型的人类剂量(对于体重50至80kg的成人而言)将相当于约5mg至约80mg的剂量。在一个实施例中,剂量为约10mg至约60mg,如约20mg至60mg、约30mg至60mg、约40mg至60mg或其间的任何具体量,包含10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg和60mg。在本公开中,当阐述范围(如“约20mg至60mg”)时,本发明人设想了所述范围内的所有离散值,但出于简洁的目的,所述离散值中的一些离散值被具体提及,并非所有离散值都被具体提及。
在特定实施例中,DMT盐或盐形式(例如DMT琥珀酸盐结晶形式A)可以在24小时的时间段内以一个或多个剂量(例如1个、2个、3个、4个或5个剂量)施用于患者。然而,历经24小时时段施用于受试者的总剂量不应超过约100mg。
用途
在一方面,本公开提供了一种选自DMT琥珀酸盐、DMT苹果酸盐、DMT硫酸盐和DMT磷酸盐的DMT盐(例如DMT琥珀酸盐),用于治疗神经系统疾病或病状。
在一方面,本公开提供了一种选自DMT富马酸盐形式A、DMT琥珀酸盐形式A、DMT苹果酸盐形式A、DMT草酸盐形式A和DMT硫酸盐形式A的DMT盐形式(例如DMT琥珀酸盐形式A),用于治疗神经系统疾病或病状。
在一方面,本公开提供了一种治疗神经系统疾病或病状的方法,所述方法包括向受试者施用有效量的选自DMT琥珀酸盐、DMT苹果酸盐、DMT硫酸盐和DMT磷酸盐的DMT盐(如DMT琥珀酸盐)。
在一方面,本公开提供了一种治疗神经系统疾病或病状的方法,所述方法包括向受试者施用有效量的选自DMT富马酸盐形式A、DMT琥珀酸盐形式A、DMT苹果酸盐形式A、DMT草酸盐形式A和DMT硫酸盐形式A的DMT盐形式(例如DMT琥珀酸盐形式A)。
通常可用于施用DMT富马酸盐的任何合适的方法都可以用于施用本公开的DMT盐或盐形式(例如DMT琥珀酸盐结晶形式A)。方便地,DMT盐或盐形式(例如DMT琥珀酸盐结晶形式A)可以口服、肠胃外、经粘膜、鼻内、经颊或舌下施用。在一方面,DMT盐或盐形式(例如DMT琥珀酸盐结晶形式A)可以肠胃外施用,例如通过注射静脉内或肌肉内施用。
在上述方面中的任一方面中,神经系统疾病或病状可以是例如神经精神障碍。
可以用DMT盐或盐形式(例如DMT琥珀酸盐结晶形式A)治疗的神经精神障碍的实例包含抑郁症(例如,TRD)、焦虑、双相情感障碍、创伤后应激障碍、情绪或情感异常(包含上述病状)、心境恶劣、分裂情感障碍、精神分裂症和其它精神障碍、惊恐障碍、创伤性应激障碍、恐怖性障碍、进食障碍和伴有异常情绪的人格障碍,如边缘型人格障碍、类精神分裂型和分裂型障碍和自杀意念或负面影响人的行为/情绪/专注能力的沉思/非生产性重复性思维。
在上述方面中的任一方面中,神经系统疾病或病状可以是例如成瘾。
可以用DMT盐或盐形式(例如DMT琥珀酸盐结晶形式A)治疗的成瘾的实例包含物质使用障碍,如对尼古丁、酒精、可卡因、阿片类药物、安非他明、甲基苯丙胺、海洛因、吗啡、苯环己哌啶、3,4-亚甲基二氧基-甲基苯丙胺以及其它成瘾物质的成瘾。
在上述方面中的任一方面中,神经系统疾病或病状可以是例如成瘾行为。
可以用DMT盐或盐形式(例如DMT琥珀酸盐结晶形式A)治疗的成瘾行为的实例包含对进食、赌博、性、色情、视频游戏、工作、锻炼、精神困扰、自残、旅游和购物的成瘾。
在特定实施例中,本公开提供了一种治疗抑郁症(包含重度抑郁症,如抗治疗性抑郁症、重性抑郁障碍和持续性抑郁障碍、紧张性抑郁症、由医学病状引起的抑郁障碍或产后抑郁症)的方法,所述方法包括向受试者施用有效量的选自DMT琥珀酸盐、DMT苹果酸盐、DMT硫酸盐和DMT磷酸盐的DMT盐(例如DMT琥珀酸盐)。在一个实施例中,DMT盐可以经粘膜(例如经颊、舌下或鼻内)施用。
在特定实施例中,本公开提供了一种治疗抑郁症(包含重度抑郁症,如抗治疗性抑郁症、重性抑郁障碍和持续性抑郁障碍、紧张性抑郁症、由医学病状引起的抑郁障碍或产后抑郁症)的方法,所述方法包括向受试者施用有效量的选自DMT富马酸盐形式A、DMT琥珀酸盐形式A、DMT苹果酸盐形式A、DMT草酸盐形式A和DMT硫酸盐形式A的DMT盐形式(例如DMT琥珀酸盐形式A)。在一个实施例中,DMT盐形式可以经粘膜(例如经颊、舌下或鼻内)施用。
在特定实施例中,本公开提供了一种治疗抑郁症(包含重度抑郁症,如抗治疗性抑郁症、重性抑郁障碍和持续性抑郁障碍、紧张性抑郁症、由医学病状引起的抑郁障碍或产后抑郁症)的方法,所述方法包括向受试者皮下施用有效量的选自DMT琥珀酸盐、DMT苹果酸盐、DMT硫酸盐和DMT磷酸盐的DMT盐(例如DMT琥珀酸盐)。
在特定实施例中,本公开提供了一种治疗抑郁症(包含重度抑郁症,如抗治疗性抑郁症、重性抑郁障碍和持续性抑郁障碍、紧张性抑郁症、由医学病状引起的抑郁障碍或产后抑郁症)的方法,所述方法包括向受试者皮下施用有效量的选自DMT富马酸盐形式A、DMT琥珀酸盐形式A、DMT苹果酸盐形式A、DMT草酸盐形式A和DMT硫酸盐形式A的DMT盐形式(例如DMT琥珀酸盐形式A)。
组合疗法
本文所述的方法包含施用DMT盐或盐形式(例如DMT琥珀酸盐结晶形式A)作为唯一的活性成分。然而,用于治疗神经系统疾病或病状的方法也涵盖在本公开的范围内,所述方法包括施用DMT盐或盐形式(例如DMT琥珀酸盐结晶形式A)以及一种或多种另外的药剂。
在一方面,这些另外的药剂是适合于所治疗的疾病或病状的治疗剂,如本领域中已知的。在一些实施例中,可以将DMT盐或盐形式(例如DMT琥珀酸盐结晶形式A)以及一种或多种抗抑郁药或抗焦虑药(如SSRI、三环抗抑郁药(TCA)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)或血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI))施用于受试者。
在一些实施例中,本公开提供了一种减轻接受DMT盐或盐形式(例如DMT琥珀酸盐结晶形式A)治疗的受试者的焦虑的方法,所述方法包括向受试者施用:i)DMT盐或盐形式(例如DMT琥珀酸盐结晶形式A);以及ii)一种或多种苯二氮卓类药物。
在一些实施例中,所述一种或多种苯二氮卓类药物以DMT盐或盐形式(例如DMT琥珀酸盐结晶形式A)同时或大约同时施用于受试者。在一些实施例中,在施用DMT盐或盐形式(例如DMT琥珀酸盐结晶形式A)之前,如在施用赛洛西宾或其前体或衍生物之前约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约45分钟、约60分钟、约75分钟、约90分钟、约105分钟、约120分钟、约150分钟或约180分钟,向受试者施用所述一种或多种苯二氮卓类药物。在一些实施例中,在施用DMT盐或盐形式(例如DMT琥珀酸盐结晶形式A)之后,如在施用赛洛西宾或其前体或衍生物之后约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约45分钟、约60分钟、约75分钟、约90分钟、约105分钟、约120分钟、约150分钟或约180分钟,向受试者施用所述一种或多种苯二氮卓类药物。
在一些实施例中,苯二氮卓类药物选自由以下组成的组:阿地唑仑(adinazolam)、阿普唑仑(alprazolam)、苯他西泮(bentazepam)、溴他西尼(bretazenil)、溴西泮(bromazepam)、宁神定(bromazolam)、溴替唑仑(brotizolam)、卡马西泮(camazepam)、利眠宁(chlordiazepoxide)、西那西泮(cinazepam)、西诺西泮(cinolazepam)、氯巴占(clobazam)、氯硝安定(clonazepam)、氯硝西泮(clonazolam)、氯拉卓酸(clorazepate)、氯噻西泮(clotiazepam)、氯噁唑仑(cloxazolam)、地洛西泮(delorazepam)、去氯依替唑仑(deschloroetizolam)、安定(diazepam)、二氯西泮(diclazepam)、艾司唑仑(estazolam)、乙卡氟特(ethyl carfluzepate)、氯氟卓乙酯(ethyl loflazepate)、依替唑仑(etizolam)、氟阿普唑仑(flualprazolam)、氟溴西泮(flubromazepam)、氟溴唑仑(flubromazolam)、氟氯唑仑(fluclotizolam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟硝唑仑(flunitrazolam)、氟安定(flurazepam)、氟他唑仑(flutazolam)、氟托西泮(flutoprazepam)、哈拉西泮(halazepam)、凯他唑仑(ketazolam)、氯普唑仑(loprazolam)、劳拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、甲氯西泮(meclonazepam)、美达西泮(medazepam)、美替唑仑(metizolam)、美沙唑仑(mexazolam)、咪达唑仑(midazolam)、奈福泮(nifoxipam)、硝甲西泮(nimetazepam)、尼特西泮(nitemazepam)、硝西泮(nitrazepam)、硝唑仑(nitrazolam)、去甲西泮(nordiazepam)、诺氟西泮(norflurazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、芬纳西泮(phenazepam)、匹那西泮(pinazepam)、普拉西泮(prazepam)、普瑞西泮(premazepam)、吡唑仑(pyrazolam)、夸西泮(quazepam)、利马扎封(rilmazafone)、羟基安定(temazepam)、四氢西泮(tetrazepam)和三唑仑(triazolam)。
在某些实施例中,向患者施用如本文所述的DMT盐或盐形式(例如DMT琥珀酸盐结晶形式A)以及一种或多种5-HT2A特异性拮抗剂和/或反向激动剂。在一些实施例中,同时向患者施用DMT盐或盐形式(例如DMT琥珀酸盐结晶形式A)以及所述一种或多种5-HT2A特异性拮抗剂和/或反向激动剂。在其它实施例中,在DMT盐或盐形式(例如DMT琥珀酸盐结晶形式A)施用之前,如但不限于在DMT盐或盐形式(例如DMT琥珀酸盐结晶形式A)施用之前约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约45分钟、约60分钟、约75分钟、约90分钟、约105分钟、约120分钟、约150分钟或约180分钟,向患者施用一种或多种5-HT2A特异性拮抗剂和/或反向激动剂。在一些实施例中,在DMT盐或盐形式(例如DMT琥珀酸盐结晶形式A)施用之后,如但不限于在DMT盐或盐形式(例如DMT琥珀酸盐结晶形式A)施用之后约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约45分钟、约60分钟、约75分钟、约90分钟、约105分钟、约120分钟、约150分钟或约180分钟,向患者施用一种或多种5-HT2A特异性拮抗剂和/或反向激动剂。
合适的5-HT2A拮抗剂包含但不限于曲唑酮(trazodone)、米氮平(mirtazapine)、甲麦角林(metergoline)、酮色林(ketanserin)、利坦色林(ritanserin)、奈法唑酮(nefazodone)、氯氮平(clozapine)、奥氮平(olanzapine)、奎硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、阿塞那平(asenapine)、MDL-100907、赛庚啶(cyproheptadine)、苯噻啶(pizotifen)、LY-367,265、2-烷基-4-芳基-四氢-嘧啶并-氮杂卓、9-氨甲基-9,10-二氢蒽(AMDA)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、羟嗪(hydroxyzine)(安泰乐(atarax))、5-MeO-NBpBrT、尼普拉嗪(niaprazine)、阿坦色林(altanserin)、阿立哌唑(aripiprazole)、依托哌酮(etoperidone)、司托哌隆(setoperone)、氯普噻吨(chlorprothixene)、辛那色林(cinaserin)、阿达色林(adatanserin)、美地沙明(medifoxamine)、萝芙素(rauwolscine)、酚苄明(phenoxybenzamine)、普凡色林(pruvanserin)、德伦环烷(deramciclane)、奈洛坦色林(nelotanserin)、鲁巴唑酮(lubazodone)、美吡哌唑(mepiprazole)、托西米定(xylamidine)、R-(+)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯乙基)]-4-哌啶甲醇(M100907)、米安色林(mianserin)、AT 1015、DV7028、依利色林(eplivanserin)、4F 4PP、法纳色林(fanaserin)、α-苯基-1-(2-苯基乙基)-4-哌啶甲醇(MDL 1 1,939)、美哌隆(melperone)、美舒麦角(mesulergine)、帕潘立酮(paliperidone)、1-[2-(3,4-二氢-1/-/-2-苯并吡喃-1-基)乙基]-4-(4-氟苯基)哌嗪二盐酸盐(PNU 96415E)、(2R,4R)-5-[2-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]乙基]-1-甲基-3-吡咯烷醇(R-96544)、沙波格来(sarpogrelate)、螺哌隆(spiperone)、齐拉西酮(ziprasidone)、佐替平(zotepine)和7-[[4-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-哌嗪基]羰基]-1-吲哚-3-甲腈(EMD 281014)。
合适的5-HT2A反向激动剂包含但不限于AC-90179、奈洛坦色林(APD-125)、依利色林、匹莫范色林(pimavanserin)(ACP-103)和窝利色林(volinaserin)。
在一些实施例中,本发明提供了一种减少与接受DMT盐或盐形式(例如DMT琥珀酸盐结晶形式A)治疗的患者的创伤性迷幻体验相关的负面副作用的方法。在一方面,所述方法包括向患者施用:i)DMT盐或盐形式(例如DMT琥珀酸盐结晶形式A);以及ii)一种或多种5-HT2A特异性拮抗剂和/或反向激动剂。在另一方面,所述方法包括向患者施用:i)DMT盐或盐形式(例如DMT琥珀酸盐结晶形式A);以及ii)一种或多种大麻素或大麻素衍生物。
在一些实施例中,大麻素选自由以下组成的组:THC(四氢大麻酚)、THCA(四氢大麻酚酸);CBD(大麻二酚);CBDA(大麻二酚酸);CBN(大麻酚);CBG(大麻萜酚);CBC(大麻色原烯(cannabichromene));CBL(大麻环酚(cannabicyclol));CBV(次大麻酚(cannabivarin));THCV(四氢次大麻酚(tetrahydrocannabivarin));CBDV(次大麻二酚);CBCV(次大麻环萜酚(cannabichromevarin));CBGV(次大麻萜酚(cannabigerovarin));CBGM(大麻萜酚单甲醚);CBE(大麻艾尔松(cannabielsoin));以及CBT(大麻二吡喃环烷(cannabicitran))。在特定实施例中,大麻素是CBD(大麻二酚)。
可以调整剂量方案以提供最佳期望反应。可以使用本领域的技术人员已知的常规方法滴定治疗剂量,以优化安全性和功效。
在本公开的另外的方面,当治疗神经精神疾病或病症,如抑郁症(例如,TRD)、焦虑或成瘾时,本公开的组合物可以与心理疗法、谈话疗法、认知行为疗法、暴露疗法,生物反馈疗法(例如,EEG辅助疗法和虚拟现实辅助疗法)、系统性脱敏、正念、辩证行为疗法、人际关系疗法、眼动脱敏和再处理、社交节律疗法、接受和承诺疗法、家庭聚焦疗法、心理动力学疗法、光疗法、计算机疗法(包含数字认知行为疗法)、认知矫正、锻炼或其它类型的疗法(如经颅磁刺激(TMS))联合施用。在一个实施例中,可以例如使用数字程序结合数字认知行为疗法来施用DMT盐或盐形式(例如DMT琥珀酸盐结晶形式A)以治疗抑郁症。在一个实施例中,可以使用经诊断方法结合疗法来施用DMT盐或盐形式(例如DMT琥珀酸盐结晶形式A)(例如,以治疗抑郁症或焦虑症)(参考《咨询与临床心理学杂志(JConsult ClinPsychol)》.2020年3月;88(3):179-195)。
出于所有目的,本文中引用的所有参考文献、文章、出版物、专利、专利出版物和专利申请均通过引用整体并入本文。然而,对本文中的任何参考文献、文章、出版物、专利、专利出版物和专利申请的提及不被视为并且不应当被视为对其构成有效的现有技术或形成世界上任何国家的公知常识的一部分的承认或任何形式的暗示。
在以下实例中,根据以下方法对产品样品进行分析:
XRPD:用PANalytical X'Pert PRO MPD或PANalytical Empyrean衍射仪收集XRPD图,所述衍射仪使用由长细焦点源产生的Cu辐射的入射光束。使用椭圆分级多层镜聚焦CuKαX射线,使其穿过样本并到达检测器上。在分析之前,分析硅样本(NIST SRM 640f)以验证观察到的Si 111峰的位置与NIST认证位置的一致性。将样品的样本夹在3μm厚的膜之间,并在透射几何方面进行分析。使用光束停止、短防散射延伸和防散射刀刃来最小化由空气产生的背景。使用用于入射束和衍射束的索勒狭缝来最小化由轴向发散产生的加宽和不对称性。使用位于距样本240mm处的扫描位置敏感检测器(X'Celerator)和数据收集器软件v.5.5收集衍射图。数据采集参数在本文显示的每个图的图像中列出。
可变温度XRPD:用PANalytical X'Pert PRO MPD衍射仪收集XRPD图,所述衍射仪使用由长细焦点源和镍滤波器产生的Cu Kα辐射的入射光束。使用对称的布拉格-布伦塔诺(Bragg-Brentano)几何形状配置衍射仪。使用数据收集器软件v.2.2b收集和分析数据。在分析之前,分析硅样本(NIST SRM 640f)以验证观察到的Si 111峰的位置与NIST认证位置的一致性。将样品的样本包装在镍涂覆的铜孔中。使用防散射狭缝(SS)来最小化由空气产生的背景。使用用于入射束和衍射束的索勒狭缝来最小化由轴向发散产生的加宽。使用位于距样品240mm处的扫描位置敏感检测器(X'Celerator)和数据收集器软件v.2.2b收集衍射图。本文显示了每个图的数据采集参数,包含衍射狭缝(DS)和入射光束抗散射狭缝(SS)。使用Anton Paar温度-湿度试验箱(THC)收集随温度变化的原位XRPD图。用位于标本保持器正下方的Peltier热电装置改变标本的温度,并用位于标本保持器中的铂-100电阻传感器对其进行监测。热电装置由与数据收集器对接的Anton Paar TCU 50供电和控制。
TGA:使用Mettler-Toledo TGA/DSC3+分析仪执行TGA。使用铟、锡和锌执行温度和焓的调整,然后用铟进行验证。用草酸钙验证平衡。将样品置于开放铝盘中。然后将所述盘插入TG炉中。将配置为样品盘的经称重铝盘放置在参考平台上。将炉在氮气下加热。以10℃/分钟的速率将样品在25℃至350℃下进行分析。
DSC:使用Mettler-Toledo DSC3+差示扫描量热仪执行DSC。用铟、锡和锌执行tau滞后调整。用辛烷、水杨酸苯酯、铟、锡和锌调整温度和焓。然后用辛烷、水杨酸苯酯、铟、锡和锌验证所述调整。将样品放入气密密封的DSC铝盘中,准确记录重量,刺穿盖子,并将样品插入到DSC池中。将配置为样品盘的经称重铝盘放置在所述池的参考侧上。在样品分析之前刺穿盘盖。以10℃/分钟的速率将样品在-30℃至250℃下进行分析。
循环DSC:使样品池在-30.0℃下平衡,然后在氮气下以10.0℃/分钟的速率加热至135℃。然后使样品池在25.0℃下冷却和平衡。再次将其以10.0℃/分钟的速率加热至250.0℃。
DVS:在表面测量系统DVS固有仪器上收集自动蒸气吸附(VS)数据。分析前未对样品进行干燥。在氮气吹扫下以10% RH增量在5%至95% RH的范围内收集吸附和解吸数据。用于分析的平衡标准在5分钟内的重量变化小于0.0100%,其中最大平衡时间为3小时。数据没有针对样品的初始水分含量进行校正。
实例
A.富马酸盐形式A
将在1mL丙酮中含有49.4mg富马酸和79.2mg DMT的浆料在室温下搅拌1天。使用0.2μm尼龙过滤器用正压过滤器组件收集固体。
B.琥珀酸盐形式A
所述盐从丙酮或乙醇制备,并成功地从各种溶剂和溶剂混合物中重结晶,所述溶剂和溶剂混合物包含ACN、DMF、EtOAc、HFIPA、IPA、MeOH、NMP和TFE。
1)丙酮中琥珀酸盐形式A的制备:将在1mL丙酮中含有65.1mg琥珀酸和98.8mg DMT的浆料在室温下搅拌1天。使用0.2μm尼龙过滤器用正压过滤器组件收集固体。
2)乙醇中琥珀酸盐形式A的制备:将在0.5mL乙醇中含有57.3mg琥珀酸和86.4mgDMT的浆料在室温下搅拌2天。使用0.2μm尼龙过滤器用正压过滤器组件收集固体。
C.苹果酸盐形式A
将在0.5mL乙醇中含有63.6mg L-(-)-苹果酸和81.0mg DMT的浆料在室温下搅拌2天。使用0.2μm尼龙过滤器用正压过滤器组件收集固体。
D.硫酸盐形式A
将在0.5mL乙醇中含有28.5μL 95%-98%浓硫酸和95.8mg DMT的浆料在-20℃下搅拌5天。使用0.2μm PTFE过滤器用正压过滤器组件收集固体。
E.草酸盐形式A
将在1mL丙酮中含有49.5mg草酸和99.4mg DMT的浆料在室温下搅拌9天。拣选单晶体,之后使用0.2μm尼龙过滤器用正压过滤器组件收集剩余固体。
F.磷酸盐
将在0.5mL乙醇中含有27.0μL 85%浓磷酸和76.1mg DMT的浆料在室温下搅拌2天。使用0.2μm尼龙过滤器用正压过滤器组件收集固体。
以上过程A.至E.汇总于表1中:
表1
G.DMT琥珀酸盐在各种溶剂中的重结晶
方法汇总于表2中:
表2
1SCXRD
H.DMT琥珀酸盐形式A的扩大规模制备
将在10mL乙醇中含有1.3014g琥珀酸和2.0447g DMT的浆料在室温下搅拌4天。通过吸水真空过滤分离固体,并将其在室温下真空干燥1天。从理论上讲,产率为95.4%。
以上过程H.汇总于表3中:
表3
I.DMT琥珀酸盐形式A单晶体的制备
在室温下由含琥珀酸(1.3014g)和DMT(2.0447g)的甲醇(10mL)生成DMT琥珀酸盐形式A的饱和溶液。将溶液用0.2μm尼龙针筒式过滤器过滤到干净的1打兰小瓶中。将未加盖的1打兰小瓶置于含有2mL乙醚的20mL小瓶内。将20mL小瓶加盖并在室温下放置1天。在1天内出现明显的单晶体。拣选单晶体,并成功地阐明其结构(图17)。
根据以上程序制备的DMT的六种新型盐形式的性质对比在下表4中给出:
表4
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*7天后的25.0℃下58%、75%和80% RH的DMT琥珀酸盐形式A的物理稳定性的后续研究数据显示形式A没有变化。24小时后在80% RH下测量0.265%的重量增加,进一步证实材料略微吸湿
已确定DMT盐形式的五个XRPD图的X射线粉末衍射(XRPD)峰位置。观察到的峰以及主峰或代表性峰包含在下文和附图中,而特性峰未包含在内。
J.DMT富马酸盐形式A
分析了一个图;未评估优选取向和粒子统计效应。观察到的峰在下面的图1和表5中示出,并且主峰在下表6中列出。DMT富马酸盐形式A的XRPD图成功地由单个晶胞索引,并且提供了所述图表示单个结晶相的有力证据。所述形式具有可能含有两个富马酸阴离子和两个DMT阳离子的三斜晶胞。因此,根据索引结果计算的的估计公式单位体积将与水合物一致。
表5
表6
K.DMT琥珀酸盐形式A
分析了一个图,并且通过与来自单晶体结构的计算的XRPD图进行比较来评估优选的取向和粒子统计效应,并且将其确定为可忽略不计。观察到的峰在下面的图2和表7中示出,并且代表性峰在下表8中列出。晶体系统是正交的,并且空间组为P212121。细胞参数和计算的体积为: α=90°,β=90°,γ=90°,/>
表7
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表8
L.DMT苹果酸盐形式A
分析了一个图;未评估优选取向和粒子统计效应。观察到的峰在下面的图3和表9中示出,并且主峰在下表10中列出。注意,由于此样品中的优选取向的状态是未知的,因此得知这些峰都不是此材料的代表性峰或特性峰。晶体系统是正交的,并且空间组为P212121。细胞参数和计算的体积为:α=90°,β=90°,γ=90°,/>
表9
表10
M.DMT硫酸盐形式A
分析了一个图;并且未评估优选取向和粒子统计效应。观察到的峰在下面的图4和表11中示出,并且主峰在下表12中列出。注意,由于此样品中的优选取向的状态是未知的,因此得知这些峰都不是此材料的代表性峰或特性峰。DMT硫酸盐形式A的XRPD图成功地由单个晶胞索引,并且提供了所述图表示单个结晶相的有力证据。所述形式具有可能含有四个硫酸盐阴离子和四个DMT阳离子的原始正交晶胞。因此,根据索引结果计算的的估计公式单位体积将与水合物一致。
表11
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表12
N.DMT草酸盐形式A
分析了一个图,并且通过与来自单晶体结构的计算的XRPD图进行比较来评估优选的取向和粒子统计效应。在实验XRPD图中注意到优选取向效应,并且仅将在两个图之间一致的主峰列为代表性峰。观察到的峰在下面的图5和表13中示出,并且代表性峰在表14中列出。晶体系统是单斜的,并且空间组为P21/c。细胞参数和计算的体积为: α=90°,β=91.9039(11)°,γ=90°,/>
表13
表14
已经确定了五种DMT盐形式的热分析,并且结果呈现在图6-10中。已经确定了三种DMT盐形式的吸水等温线,并且结果呈现在图11-13中。未获得DMT草酸盐形式A的DVS,因为盐在DSC中表现出指示两种物理形式的两种吸热。未获得DMT硫酸盐形式A的DVS,因为盐在1天后在90%RH下在室温下脱水。
对根据上述方法制备的DMT琥珀酸盐形式A进行进一步分析。结果呈现在图14-22中。因此,通过可变温度XRPD进一步分析DMT琥珀酸盐形式A,以查看是否可以看到形式变化。在加热期间将样品保持在25℃、105℃和133℃下,并且获得X射线图。然后在冷却期间将样品保持在105℃下。在105℃和25℃冷却期间获得X射线图。在实验期间的任何时间点均未观察到形式变化(图14)。琥珀酸盐也以较大的实验室(克)规模制备并且进一步表征(图18中的DVS、图19中的DSC/TGA)。起始温度接近142℃的吸热是由于DMT琥珀酸盐形式A的熔融(图21和22)。其余事件(如在盐熔融之前有时观察到的接近102℃的少量吸热和吸热肩)是由于与琥珀酸和DMT琥珀酸盐形式A的物理混合物一起形成的共晶。共晶熔体的峰起始将始终在一个温度下观察到,而观察到广泛吸热的峰最大值的温度取决于总体混合物组成。通过DSC分析在0.34摩尔分数DMT的总体组成下的琥珀酸和DMT琥珀酸盐形式A的物理混合物以确认上文观察到的事件(图20)。任意选择0.34摩尔分数DMT的组成作为共晶组成的最佳近似值。如所预期的,所得DSC热像图展现出共晶熔体的剧烈且明确界定的吸热,其起始温度为102℃。吸热的明确界定的形状表明混合物的总体组成与真正的共晶组成相差不远。紧邻共晶熔体右侧的小吸热肩表示任一剩余组分在液相线边界处的熔融完成。
如上所述制备的DMT磷酸盐材料的代表性XRPD图呈现在图23中。
展示本公开的五种DMT盐形式的熔点与DMT游离碱的熔点相比有所升高的图表呈现在图23中。
确定DMT富马酸盐形式A、DMT琥珀酸盐形式A和DMT苹果酸盐形式A的水溶解度在20-100mg/mL之间。结果示于下表15中。
表15
初始形式 | 水溶解度(mg/mL) |
富马酸盐A | 50 |
苹果酸盐A | 93 |
琥珀酸盐A | 46 |
还确定了DMT富马酸盐形式A、DMT琥珀酸盐形式A和DMT苹果酸盐形式A的吸湿性,并且结果示于下表16中。
表16
发现DMT琥珀酸盐形式A在所测试的三种盐形式中吸湿性最低。DMT琥珀酸盐形式A的其它有利特性是其高熔点、高结晶度以及在吸水后和加热冷却时保持物理形式。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种DMT富马酸盐结晶形式A、DMT琥珀酸盐结晶形式A、DMT苹果酸盐结晶形式A、DMT草酸盐结晶形式A或DMT硫酸盐结晶形式A。
2.根据权利要求1所述的DMT富马酸盐结晶形式A,其提供了包括在约10.78、约15.38、约15.73、约15.97、约16.93、约18.33、约19.61、约19.75、约20.49、约23.55、约23.91和/或约24.94处的峰(°2θ)的X射线粉末衍射(XRPD)图。
3.根据权利要求1所述的DMT富马酸盐结晶形式A,其提供了包括基本上如表6中所示的峰(°2θ)的XRPD图。
4.根据权利要求1所述的DMT富马酸盐结晶形式A,其提供了包括基本上如表5中所示的峰(°2θ)的XRPD图。
5.根据权利要求1所述的DMT富马酸盐结晶形式A,其提供了基本上与图1一致的XRPD图。
6.根据权利要求1所述的DMT富马酸盐结晶形式A,其展现出基本上与图8一致的热重量分析(TGA)热像图。
7.根据权利要求1所述的DMT富马酸盐结晶形式A,其展现出基本上与图8一致的差示扫描量热法(DSC)热像图。
8.根据权利要求1所述的DMT富马酸盐结晶形式A,其展现出基本上与图11一致的动态蒸气吸附(DVS)等温线。
9.根据权利要求1所述的DMT富马酸盐结晶形式A,当在环境条件下测量时,所述DMT富马酸盐结晶形式A的熔点为约151.8℃。
10.根据权利要求1所述的DMT琥珀酸盐结晶形式A,其提供了包括在约9.75、约14.27、约16.90、约19.58、约20.58、约23.08、约23.39、约24.83、约26.79和/或约27.60处的峰(°2θ)的XRPD图。
11.根据权利要求1所述的DMT琥珀酸盐结晶形式A,其提供了包括基本上如表8中所示的峰(°2θ)的XRPD图。
12.根据权利要求1所述的DMT琥珀酸盐结晶形式A,其提供了包括基本上如表7中所示的峰(°2θ)的XRPD图。
13.根据权利要求1所述的DMT琥珀酸盐结晶形式A,其提供了基本上与图2一致的XRPD图。
14.根据权利要求1所述的DMT琥珀酸盐结晶形式A,其展现出基本上与图10一致的TGA热像图。
15.根据权利要求1所述的DMT琥珀酸盐结晶形式A,其展现出基本上与图10一致的DSC热像图。
16.根据权利要求1所述的DMT琥珀酸盐结晶形式A,其展现出基本上与图13一致的DVS等温线。
17.根据权利要求1所述的DMT琥珀酸盐结晶形式A,其提供了基本上与图14一致的可变温度XRPD图。
18.根据权利要求1所述的DMT琥珀酸盐结晶形式A,其展现出基本上与图15一致的DSC等温线。
19.根据权利要求1所述的DMT琥珀酸盐结晶形式A,其提供了基本上与图16一致的XRPD图。
20.根据权利要求1所述的DMT琥珀酸盐结晶形式A,其提供了基本上与图17一致的XRPD图。
21.根据权利要求1所述的DMT琥珀酸盐结晶形式A,其提供了基本上与图17一致的单晶X射线衍射(SCXRD)图。
22.根据权利要求1所述的DMT琥珀酸盐结晶形式A,其展现出基本上与图18一致的DVS等温线。
23.根据权利要求1所述的DMT琥珀酸盐结晶形式A,其展现出基本上与图19一致的TGA热像图。
24.根据权利要求1所述的DMT琥珀酸盐结晶形式A,其展现出基本上与图19一致的DSC热像图。
25.根据权利要求1所述的DMT琥珀酸盐结晶形式A,当在环境条件下测量时,所述DMT琥珀酸盐结晶形式A的熔点为约141.9℃。
26.根据权利要求1所述的DMT琥珀酸盐结晶形式A,当在环境条件下测量时,所述DMT琥珀酸盐结晶形式A的熔点为约141.9℃,并且所述DMT琥珀酸盐结晶形式A具有如权利要求28所述的SCXRD图。
27.根据权利要求1所述的DMT苹果酸盐结晶形式A,其提供了包括在约9.92、约13.96、约16.55、约19.71、约20.16、约22.07、约22.23、约22.79、约23.82、约25.06和/或约29.87处的峰(°2θ)的XRPD图。
28.根据权利要求1所述的DMT苹果酸盐结晶形式A,其提供了包括基本上如表10中所示的峰(°2θ)的XRPD图。
29.根据权利要求1所述的DMT苹果酸盐结晶形式A,其提供了包括基本上如表9中所示的峰(°2θ)的XRPD图。
30.根据权利要求1所述的DMT苹果酸盐结晶形式A,其提供了基本上与图3一致的XRPD图。
31.根据权利要求1所述的DMT苹果酸盐结晶形式A,其展现出基本上与图9一致的TGA热像图。
32.根据权利要求1所述的DMT苹果酸盐结晶形式A,其展现出基本上与图9一致的DSC热像图。
33.根据权利要求1所述的DMT苹果酸盐结晶形式A,其展现出基本上与图12一致的DVS等温线。
34.根据权利要求1所述的DMT苹果酸盐结晶形式A,当在环境条件下测量时,所述DMT苹果酸盐结晶形式A的熔点为约109.1℃。
35.根据权利要求1所述的DMT硫酸盐结晶形式A,其提供了包括在约11.05、约15.32、约15.89、约16.24、约19.71、约19.88、约22.22、约23.54、约23.92、约24.40、约25.03和/或约25.47处的峰(°2θ)的XRPD图。
36.根据权利要求1所述的DMT硫酸盐结晶形式A,其提供了包括基本上如表12中所示的峰(°2θ)的XRPD图。
37.根据权利要求1所述的DMT硫酸盐结晶形式A,其提供了包括基本上如表11中所示的峰(°2θ)的XRPD图。
38.根据权利要求1所述的DMT硫酸盐结晶形式A,其提供了基本上与图4一致的XRPD图。
39.根据权利要求1所述的DMT硫酸盐结晶形式A,其展现出基本上与图6一致的TGA热像图。
40.根据权利要求1所述的DMT硫酸盐结晶形式A,其展现出基本上与图6一致的DSC热像图。
41.根据权利要求1所述的DMT硫酸盐结晶形式A,当在环境条件下测量时,所述DMT硫酸盐结晶形式A的熔点为约105.2℃。
42.根据权利要求1所述的DMT草酸盐结晶形式A,其提供了包括在约5.86、约14.63、约17.60、约19.26、约20.32、约22.03、约23.57、约24.34、约25.78和/或约27.51处的峰(°2θ)的XRPD图。
43.根据权利要求1所述的DMT草酸盐结晶形式A,其提供了包括基本上如表14中所示的峰(°2θ)的XRPD图。
44.根据权利要求1所述的DMT草酸盐结晶形式A,其提供了包括基本上如表13中所示的峰(°2θ)的XRPD图。
45.根据权利要求1所述的DMT草酸盐结晶形式A,其提供了基本上与图5一致的XRPD图。
46.根据权利要求1所述的DMT草酸盐结晶形式A,其展现出基本上与图7一致的TGA热像图。
47.根据权利要求1所述的DMT草酸盐结晶形式A,其展现出基本上与图7一致的DSC热像图。
48.根据权利要求1所述的DMT草酸盐结晶形式A,当在环境条件下测量时,所述DMT草酸盐结晶形式A的熔点为约135.2℃。
49.一种药物组合物,其包括根据权利要求1所述的DMT结晶盐形式。
50.一种治疗神经系统疾病或病状的方法,所述方法包括向受试者施用有效量的根据权利要求1所述的DMT盐。
51.根据权利要求50所述的治疗方法,其中所述神经系统疾病或病状为神经精神障碍、经前焦虑障碍、季节性情感障碍、焦虑、焦虑障碍、社交焦虑障碍、广泛性焦虑障碍(GAD)、意志缺乏障碍、双相情感障碍、创伤后应激障碍、身体畸形障碍、情绪或情感异常、心境恶劣、分裂情感障碍、精神分裂症、惊恐障碍、创伤性应激障碍、恐怖性障碍、伴有异常情绪的人格障碍如边缘型人格障碍、类精神分裂型和分裂型障碍和自杀意念或负面影响人的行为/情绪/专注能力的沉思/非生产性重复性思维、强迫症、成瘾(包含物质使用障碍,如对尼古丁、酒精、可卡因、阿片类药物、安非他明、甲基苯丙胺、海洛因、吗啡、苯环己哌啶、3,4-亚甲基二氧基-甲基苯丙胺以及其它成瘾物质的成瘾)、成瘾行为(包含进食、赌博、性、色情、视频游戏、工作、锻炼、精神困扰、自残、旅行和购物成瘾)、进食障碍(包含神经性厌食症、神经性暴食症和暴食障碍)或疼痛(包含与偏头痛或头痛或慢性疼痛相关的疼痛)。
Claims (74)
1.一种结晶DMT盐,其包含DMT琥珀酸盐、DMT苹果酸盐、DMT硫酸盐、DMT磷酸盐、DMT草酸盐或其溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的结晶DMT盐,其中所述盐是水合物。
3.一种DMT富马酸盐形式A。
4.一种DMT琥珀酸盐形式A。
5.一种DMT苹果酸盐形式A。
6.一种DMT草酸盐形式A。
7.一种DMT硫酸盐形式A。
8.一种DMT富马酸盐结晶形式A,其提供了包括在约10.78、约15.38、约15.73、约15.97、约16.93、约18.33、约19.61、约19.75、约20.49、约23.55、约23.91和/或约24.94处的峰(°2θ)的XRPD图。
9.一种DMT富马酸盐结晶形式A,其提供了包括基本上如表6中所示的峰(°2θ)的XRPD图。
10.一种DMT富马酸盐结晶形式A,其提供了包括基本上如表5中所示的峰(°2θ)的XRPD图。
11.一种DMT富马酸盐结晶形式A,其提供了基本上与图1一致的XRPD图。
12.一种DMT富马酸盐形式A,其展现出基本上与图8一致的TGA热像图。
13.一种DMT富马酸盐结晶形式A,其展现出基本上与图8一致的DSC热像图。
14.一种DMT富马酸盐结晶形式A,其展现出基本上与图11一致的DVS等温线。
15.一种DMT富马酸盐结晶形式A,当在环境条件下测量时,所述DMT富马酸盐结晶形式A的熔点为约151.8℃。
16.一种DMT富马酸盐结晶形式A,当在环境条件下测量时,所述DMT富马酸盐结晶形式A的熔点为约151.8℃,并且所述DMT富马酸盐结晶形式A具有如权利要求8至11中任一项所述的XRPD图。
17.一种DMT琥珀酸盐结晶形式A,其提供了包括在约9.75、约14.27、约16.90、约19.58、约20.58、约23.08、约23.39、约24.83、约26.79和/或约27.60处的峰(°2θ)的XRPD图。
18.一种DMT琥珀酸盐结晶形式A,其提供了包括基本上如表8中所示的峰(°2θ)的XRPD图。
19.一种DMT琥珀酸盐结晶形式A,其提供了包括基本上如表7中所示的峰(°2θ)的XRPD图。
20.一种DMT琥珀酸盐结晶形式A,其提供了基本上与图2一致的XRPD图。
21.一种DMT琥珀酸盐结晶形式A,其展现出基本上与图10一致的TGA热像图。
22.一种DMT琥珀酸盐结晶形式A,其展现出基本上与图10一致的DSC热像图。
23.一种DMT琥珀酸盐结晶形式A,其展现出基本上与图13一致的DVS等温线。
24.一种DMT琥珀酸盐结晶形式A,其提供了基本上与图14一致的可变温度XRPD图。
25.一种DMT琥珀酸盐结晶形式A,其展现出基本上与图15一致的DSC等温线。
26.一种DMT琥珀酸盐结晶形式A,其提供了基本上与图16一致的XRPD图。
27.一种DMT琥珀酸盐结晶形式A,其提供了基本上与图17一致的XRPD图。
28.一种DMT琥珀酸盐结晶形式A,其提供了基本上与图17一致的SCXRD图。
29.一种DMT琥珀酸盐结晶形式A,其展现出基本上与图18一致的DVS等温线。
30.一种DMT琥珀酸盐结晶形式A,其展现出基本上与图19一致的TGA热像图。
31.一种DMT琥珀酸盐结晶形式A,其展现出基本上与图19一致的DSC热像图。
32.一种DMT琥珀酸盐结晶形式A,当在环境条件下测量时,所述DMT琥珀酸盐结晶形式A的熔点为约141.9℃。
33.一种DMT琥珀酸盐结晶形式A,当在环境条件下测量时,所述DMT琥珀酸盐结晶形式A的熔点为约141.9℃,并且所述DMT琥珀酸盐结晶形式A具有如权利要求17至20、24、26和27中任一项所述的XRPD图。
34.一种DMT琥珀酸盐结晶形式A,当在环境条件下测量时,所述DMT琥珀酸盐结晶形式A的熔点为约141.9℃,并且所述DMT琥珀酸盐结晶形式A具有如权利要求28所述的SCXRD图。
35.一种DMT苹果酸盐结晶形式A,其提供了包括在约9.92、约13.96、约16.55、约19.71、约20.16、约22.07、约22.23、约22.79、约23.82、约25.06和/或约29.87处的峰(°2θ)的XRPD图。
36.一种DMT苹果酸盐结晶形式A,其提供了包括基本上如表10中所示的峰(°2θ)的XRPD图。
37.一种DMT苹果酸盐结晶形式A,其提供了包括基本上如表9中所示的峰(°2θ)的XRPD图。
38.一种DMT苹果酸盐结晶形式A,其提供了基本上与图3一致的XRPD图。
39.一种DMT苹果酸盐结晶形式A,其展现出基本上与图9一致的TGA热像图。
40.一种DMT苹果酸盐结晶形式A,其展现出基本上与图9一致的DSC热像图。
41.一种DMT苹果酸盐结晶形式A,其展现出基本上与图12一致的DVS等温线。
42.一种DMT苹果酸盐结晶形式A,当在环境条件下测量时,所述DMT苹果酸盐结晶形式A的熔点为约109.1℃。
43.一种DMT苹果酸盐结晶形式A,当在环境条件下测量时,所述DMT苹果酸盐结晶形式A的熔点为约109.1℃,并且所述DMT苹果酸盐结晶形式A具有如权利要求35至38中任一项所述的XRPD图。
44.一种DMT硫酸盐结晶形式A,其提供了包括在约11.05、约15.32、约15.89、约16.24、约19.71、约19.88、约22.22、约23.54、约23.92、约24.40、约25.03和/或约25.47处的峰(°2θ)的XRPD图。
45.一种DMT硫酸盐结晶形式A,其提供了包括基本上如表12中所示的峰(°2θ)的XRPD图。
46.一种DMT硫酸盐结晶形式A,其提供了包括基本上如表11中所示的峰(°2θ)的XRPD图。
47.一种DMT硫酸盐结晶形式A,其提供了基本上与图4一致的XRPD图。
48.一种DMT硫酸盐结晶形式A,其展现出基本上与图6一致的TGA热像图。
49.一种DMT硫酸盐结晶形式A,其展现出基本上与图6一致的DSC热像图。
50.一种DMT硫酸盐结晶形式A,当在环境条件下测量时,所述DMT硫酸盐结晶形式A的熔点为约105.2℃。
51.一种DMT硫酸盐结晶形式A,当在环境条件下测量时,所述DMT硫酸盐结晶形式A的熔点为约105.2℃,并且所述DMT硫酸盐结晶形式A具有如权利要求44至47中任一项定义的XRPD图。
52.一种DMT草酸盐结晶形式A,其提供了包括在约5.86、约14.63、约17.60、约19.26、约20.32、约22.03、约23.57、约24.34、约25.78和/或约27.51处的峰(°2θ)的XRPD图。
53.一种DMT草酸盐结晶形式A,其提供了包括基本上如表14中所示的峰(°2θ)的XRPD图。
54.一种DMT草酸盐结晶形式A,其提供了包括基本上如表13中所示的峰(°2θ)的XRPD图。
55.一种DMT草酸盐结晶形式A,其提供了基本上与图5一致的XRPD图。
56.一种DMT草酸盐结晶形式A,其展现出基本上与图7一致的TGA热像图。
57.一种DMT草酸盐结晶形式A,其展现出基本上与图7一致的DSC热像图。
58.一种DMT草酸盐结晶形式A,当在环境条件下测量时,所述DMT草酸盐结晶形式A的熔点为约135.2℃。
59.一种DMT草酸盐结晶形式A,当在环境条件下测量时,所述DMT草酸盐结晶形式A的熔点为约135.2℃,并且所述DMT草酸盐结晶形式A具有如权利要求52至55中任一项所述的XRPD图。
60.一种药物组合物,其包括根据权利要求1或权利要求2所述的DMT盐。
61.一种药物组合物,其包括根据权利要求3至59中任一项所述的DMT盐形式。
62.一种组合物,其包括根据权利要求17至34中任一项所述的DMT琥珀酸盐形式A的溶液以及用于肠胃外施用的有效量的水。
63.一种治疗神经系统疾病或病状的方法,所述方法包括向受试者施用有效量的根据权利要求1或权利要求2所述的DMT盐。
64.一种治疗神经系统疾病或病状的方法,所述方法包括向受试者施用有效量的根据权利要求3至59中任一项所述的DMT盐形式。
65.一种治疗神经系统疾病或病状的方法,所述方法包括通过肠胃外注射向受试者施用组合物,所述组合物包括:(i)根据权利要求17至34中任一项所述的DMT琥珀酸盐形式A;以及(ii)水。
66.根据权利要求63至65中任一项所述的治疗方法,其中所述神经系统疾病或病状为神经精神障碍、经前焦虑障碍、季节性情感障碍、焦虑、焦虑障碍、社交焦虑障碍、广泛性焦虑障碍(GAD)、意志缺乏障碍、双相情感障碍、创伤后应激障碍、身体畸形障碍、情绪或情感异常、心境恶劣、分裂情感障碍、精神分裂症、惊恐障碍、创伤性应激障碍、恐怖性障碍、伴有异常情绪的人格障碍如边缘型人格障碍、类精神分裂型和分裂型障碍和自杀意念或负面影响人的行为/情绪/专注能力的沉思/非生产性重复性思维、强迫症、成瘾(包含物质使用障碍,如对尼古丁、酒精、可卡因、阿片类药物、安非他明、甲基苯丙胺、海洛因、吗啡、苯环己哌啶、3,4-亚甲基二氧基-甲基苯丙胺以及其它成瘾物质的成瘾)、成瘾行为(包含进食、赌博、性、色情、视频游戏、工作、锻炼、精神困扰、自残、旅行和购物成瘾)、进食障碍(包含神经性厌食症、神经性暴食症和暴食障碍)或疼痛(包含与偏头痛或头痛或慢性疼痛相关的疼痛)。
67.根据权利要求63至65中任一项所述的治疗方法,其中所述神经系统疾病或病状是神经精神障碍。
68.根据权利要求63至65中任一项所述的治疗方法,其中所述神经系统疾病或病状是抑郁症。
69.根据权利要求63至65中任一项所述的治疗方法,其中所述DMT盐或其DMT盐形式与一种或多种另外的治疗剂共同施用。
70.根据权利要求69所述的治疗方法,其中所述一种或多种另外的治疗剂是抗抑郁药或抗焦虑药、三环类抗抑郁药(TCA)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)和/或血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)。
71.根据权利要求69或权利要求70所述的治疗方法,其中另外的药剂作为一种或多种单独的组合物施用。
72.一种治疗神经精神疾病或障碍或成瘾的方法,所述方法包括向受试者施用有效量的根据权利要求1或权利要求2所述的DMT盐以及心理疗法、谈话疗法、认知行为疗法、暴露疗法、生物反馈疗法、系统脱敏法、正念、辩证行为疗法、人际关系疗法、眼球运动脱敏和再加工、社交节律疗法、接纳和承诺疗法、家庭聚焦疗法、心理动力学疗法、光疗法、计算机疗法(包含数字认知行为疗法)、认知矫正、锻炼或TMS。
73.一种治疗神经精神疾病或障碍或成瘾的方法,所述方法包括向受试者施用有效量的根据权利要求3至59中任一项所述的DMT盐形式以及心理疗法、谈话疗法、认知行为疗法、暴露疗法、生物反馈疗法、系统脱敏法、正念、辩证行为疗法、人际关系疗法、眼球运动脱敏和再加工、社交节律疗法、接纳和承诺疗法、家庭聚焦疗法、心理动力学疗法、光疗法、计算机疗法(包含数字认知行为疗法)、认知矫正、锻炼或TMS。
74.根据权利要求72或权利要求73所述的治疗方法,其中所述疗法以数字方式,如通过在线程序施用。
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