CN101665443A - 氨基酸邓盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种氨基酸邓盐制备方法，包括苯甘氨酸溶于芳香烃或脂环烃与醇的混合溶剂，加入碱及乙酰乙酸酯回流，蒸去共沸物，除去溶剂，结晶后制得成品。本发明的效果显著：总收率在96～98％，ee值≥99％，游离苯甘氨酸残留＜0.2％，苯甘氨酸邓钾盐含量(高氯酸滴定法)≥99.6％，紫外分光光度吸收度≤0.05(C＝10，410nm)，水分≤0.5％。本发明减少能耗，操作简单、利于规模型工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学，具体涉及半合成抗生素的医药中间体氨基酸邓盐的制备方法。
背景技术
从20世纪60年代起，为生产半合成青霉素(如氨苄青霉素、阿莫西林)及半合成头孢菌素(如头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定)，一般实施酰氯法及混合酸酐法，酰氯法由于生产不稳定、腐蚀较大而逐渐淘汰，人们一般采用混合酸酐法。但以上半合成抗生素均需采用苯酐氨酸或对羟基苯酐氨酸作为主要侧链，此类氨基酸采用混合酸酐法前，均需对其氨基进行保护。在国内外学者大量研究下，产生了氨基酸邓盐(Dane)产品，即采用乙酰乙酸乙酯(或甲酯)，进行胺化反应，形成具有烯胺结构的氨基酸邓盐。特点是结构稳定，易于制作混合酸酐，而与6-APA或7-ADCA进行缩合，也易于水解去除氨基酸上氨基的保护物。
氨基酸邓盐是制备头孢类抗生素的重要医药中间体，国内外现有氨基酸邓盐的制备方法，例如，苯甘氨酸邓钾盐一般是以异丙醇为溶剂，同时加入D-苯甘氨酸、氢氧化钾和乙酰乙酸乙酯，在回流3小时后合成苯甘氨酸邓钾盐，一次收率在75～80％，母液在精馏塔中经苯带水，除去水分，浓缩冷却后得到苯甘氨酸钾盐和苯甘氨酸邓钾盐的混合物，二次收率在10～15％之间，而后将回收湿品(苯甘氨酸邓钾盐及苯甘氨酸钾盐)套用于正反应中，总收率在90～92％之间。
上述反应经历了成盐及胺化二步反应，假定苯甘氨酸为1mol投料，即共产生2mol水，而羰基与氨基反应在有水存在下，是一个可逆反应，不可能全部反应而生成邓钾盐，即反应不完全。
由于在异丙醇作溶剂、反应3小时后，直接冷却结晶而带来的缺陷是：(一)苯甘氨酸邓钾盐结晶中包含未反应的苯甘氨酸钾盐，但质量不佳；(二)反应生成2mol水溶解20～25％苯甘氨酸邓钾盐(V)及未反应的苯甘氨酸钾盐(III)。
另外，乙酰乙酸乙酯有酮式和烯醇式两种异构体，在异丙醇中，酮式∶烯醇式约为92.5∶7.5，烯醇式的乙酰乙酸乙酯不能参加反应，同时在水中水解，因此需加大乙酰乙酸乙酯的投料量。
而如果要回收母液中的产品，就需采用精馏塔，用苯带水，带完水后，再浓缩冷却结晶，回收苯甘氨酸邓钾盐(V)和苯甘氨酸钾盐(III)，约带1kg水需要20kg蒸汽，按投料量151kg(1kgmol)需要720kg蒸汽长时间受热，使手性氨基酸消旋，造成产品质量下降。
苯甘氨酸邓钾盐(V)是一种烯胺结构(enamine)，是一种稳定结构，而其中间的产物是亚胺结构，即
但亚胺是不稳定的，烯胺与亚胺也是异构现象，在有水的情况下、以及在异丙醇中，不能转为烯胺稳定结构，从而返回到苯甘氨酸钾盐。
该方法的缺点是质量差、收率低、能耗高以及需要较多设备，另外，反应周期长、投资大、操作复杂，不利于工业化生产氨基酸邓盐。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计反应周期短，操作简单，收率高，宜于工业化生产的氨基酸邓盐制备方法。
本发明提供了一种氨基酸邓盐制备方法，该方法包括下列步骤：
1)苯甘氨酸溶于芳香烃或脂环烃与醇的混合溶剂，加入与苯甘氨酸等摩尔的碱，60～90℃时滴加1.15摩尔的乙酰乙酸酯，回流1～3小时；
2)回流反应，同时蒸出含有烃类、醇类及水的三相共沸物，蒸出的共沸物，冷凝后经分水器分去反应生成的水，分出上层的烃类、醇类溶剂留作下批套用，下层水层弃去；
3)蒸去溶剂后的反应物在40℃-60℃、压力-0.09mpa--0.095mpa下真空减压除去芳香烃或脂肪烃，再加水共沸除去多余芳香烃或脂肪烃；
4)加入苯甘氨酸量的8-10倍量V/V酮类或醇类溶剂，冷却至0～5℃，2小时后结晶，过滤，在60～80℃、压力-0.09mpa--0.095mpa下减压真空干燥，即得成品。
所述苯甘氨酸包括手性苯甘氨酸(D-苯甘氨酸)、对羟基苯甘氨酸或双氢苯甘氨酸；步骤(1)溶剂为芳香烃或为脂环烃与醇的混合溶剂，用量为苯甘氨酸5～10倍量W/V，其中：芳香烃为苯、氯苯或二甲苯；脂肪烃为己烷或庚烷；C1-C4醇为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇，溶剂芳香烃或为脂环烃与醇的混合溶剂比例为10∶1～5∶1V/V；乙酰乙酸酯为乙酰乙酸乙酯或乙酰乙酸甲酯；碱为氢氧化钾、碳酸钾、甲醇钠或氢氧化钠。步骤(4)结晶用的溶剂为异丙醇、甲基异丁酮或甲乙酮。
本发明人通过大量试验，选择以下措施，创制了本发明的方法，达到了显著的效果：
(1)选择合适的溶剂：例如：将乙酰乙酸乙酯的烯醇式减少到1％以下。
烯醇式与酮式的溶剂选择：乙酰乙酸乙酯，无色液体，微溶于水，沸点180℃，沸腾时有分解现象。通常情况下，乙酰乙酸乙酯(下面简称三乙酯)具有双重反应性能，一方面可与苯肼或胺基脲缩合，与亚硫酸氢胺加成出现甲基酮性质，另一方面可使溴的四氯化碳褪色，能使乙酰氯酰化，能与三氯化铁显紫色反应，表示了烯醇性质。这是因为三乙酯通常是酮型和烯醇型两种异构体的混合物，并且它们之间都在不断的互相转变而处于平衡状态(动态平衡)。
这是由于α-氢有一定程度微质子化，并且在α碳和羰基的氧之间进行可逆的分子重排造成的。实验数据：
| 50g乙酰乙酸乙酯 | 三氯化铁 | 化验方法紫色比色管 | 烯醇式比例 | |
| 异丙醇 | 400ml | 0.1g | 5# | 7.5％ |
| 甲醇 | 400ml | 0.1g | 0# | ＜1％ |
| 甲苯/异丙醇 | 400ml/100ml | 0.1g | 1# | ＜2％ |
| 甲苯/异丙醇 | 460ml/40ml | 0.1g | 2# | 3％ |
| 甲苯/甲醇 | 450ml/50ml | 0.1g | 0# | ＜1％ |
其中甲苯可用氯苯等芳香烃与脂肪烃(庚烷、己烷)代替，结果相同。
乙酰乙酸乙酯的烯醇式减少到1％以下，也促使亚胺不稳定结构立即转化为稳定的烯胺结构。
(2)反应器蒸出共沸物冷却后，经分水器以分层方式在反应中连续移除水分(共沸物为烃类、醇类和水的混合物)，使胺化反应实现99％转化率；同时，溶剂处理仅用物理分层方式，大量节约能量。甲苯∶甲醇在5∶1～10∶1(V/V)时，与水分层，甲醇溶于甲苯中，由于共沸及与水分层而选之。
所述溶剂一般能在反应中共沸带水，同时与水分层，使反应体系中产生水分及时移除。同时又溶解苯甘氨酸钾盐及苯甘氨酸邓钾盐。在溶解状态下，单相反应易于反应完全。
采用本发明的技术方案后，效果显著：
a.背景技术：CAS961-69-3中参考文献1中，收率仅为92％。总收率苯甘氨酸邓钾盐与苯甘氨酸相比在96～98％，比旋度-78°～-82°[α]20，游离苯甘氨酸残留＜0.1％，苯甘氨酸邓钾盐含量(高氯酸滴定法)≥99.6％，紫外分光光度吸收度≤0.05(C＝10，410nm)，水分≤0.5％。
b.大量减少能耗，每千克节约蒸汽2.4千克，按照生产2000吨计算，可节约4800吨蒸汽。
c.简化操作、减少设备、投资减少，利于规模型工业化生产。
具体实施方式
实施例1 D-苯甘氨酸邓钾盐制备
1000ml反应瓶，带搅拌、冷凝器、分水器及回流装置，加入450ml甲苯及50ml甲醇，加入50g的D-苯甘氨酸，20.18g氢氧化钾，升温至80℃时，滴加46.28g乙酰乙酸乙酯，回流反应，蒸出甲苯、甲醇及水的三相共沸物约62ml。在回流蒸出的共沸物中，上层为甲苯及甲醇，下层为水，通过分水器，分去水约12ml，约2小时反应结束。在反应瓶中的反应物为甲苯及苯甘氨酸邓钾盐，在40℃、压力-0.09mpa下减压蒸去甲苯，再加5ml水，在同温同压力下，再减压除去残余甲苯，至干。加入500ml异丙醇、降温，在0～5℃搅拌2小时，过滤，用100ml异丙醇，分2次洗涤(每次50ml)，在60℃真空干燥4小时，即得收率97％苯甘氨酸邓钾盐，含量99.6％比旋度-80.2°。
实施例2 D-苯甘氨酸邓钾盐制备
将50ml甲醇改为100ml异丙醇，其余与实施例1操作相同。收率97％，含量99.5％比旋度-80.6°。
实施例3 D-双氢苯甘氨酸邓钠盐制备
将氢氧化钾改为甲醇钠，乙酰乙酸乙酯改为乙酰乙酸甲酯，以双氢苯甘氨酸为原料，其余与实施例1操作相同。收率97％，含量＞99.5％，比旋度-87.2°
实施例4 D-对羟基苯甘氨酸邓钾盐制备
将氢氧化钾改为碳酸钾，以对羟基苯甘氨酸为原料其余与实施例1操作相同。收率97％，含量＞99.5％，ee值99.1％。
Claims (6)
1、一种氨基酸邓盐制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
1)苯甘氨酸溶于芳香烃或脂环烃与醇的混合溶剂，加入与苯甘氨酸等摩尔的碱，60～90℃时滴加1.15摩尔的乙酰乙酸酯，回流1～3小时；
2)回流反应，同时蒸出含有烃类、醇类及水的三相共沸物，蒸出的共沸物，冷凝后经分水器分去反应生成的水，分出上层的烃类、醇类溶剂留作下批套用，下层水层弃去；
3)蒸去溶剂后的反应物在40℃-60℃、压力-0.09mpa--0.095mpa下真空减压除去芳香烃或脂肪烃，再加水共沸除去多余芳香烃或脂肪烃；
4)加入苯甘氨酸量的8-10倍量V/V酮类或醇类溶剂，冷却至0～5℃，2小时后结晶，过滤，在60～80℃、压力-0.09mpa--0.095mpa下减压真空干燥，即得成品。
2、据权利要求1所述的一种氨基酸邓盐制备方法，其特征在于所述苯甘氨酸包括D-苯甘氨酸、对羟基苯甘氨酸或双氢苯甘氨酸。
3、根据权利要求1所述的一种氨基酸邓盐制备方法，其特征在于所述步骤(1)溶剂为芳香烃或为脂环烃与醇的混合溶剂，混合溶剂中烃与醇的比例为10∶1～5∶1V/V。
4、根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述芳香烃为苯、氯苯或二甲苯；脂肪烃为己烷或庚烷；醇为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇。
5、根据权利要求1所述的一种氨基酸邓盐制备方法，其特征在于所述步骤(1)的脂肪酸酯为乙酰乙酸乙酯或乙酰乙酸甲酯；碱为氢氧化钾、碳酸钾、甲醇钠或氢氧化钠。
6、根据权利要求1所述的一种氨基酸邓盐制备方法，其特征在于所述步骤(4)结晶用的溶剂为异丙醇、甲基异丁酮或甲乙酮。
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| CN102225963A (zh) * | 2011-05-13 | 2011-10-26 | 周逸明 | 一种降低多肽药物中乙腈残留的方法 |
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