CN101652135A - 染料木黄酮的新颖用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了染料木黄酮用于治疗和预防干眼综合征或LKC的用途以及含有染料木黄酮的相应组合物。
Description
本发明涉及染料木黄酮的新颖用途以及包含其的组合物。更精确地,本发明涉及染料木黄酮和含有其的组合物在治疗和预防干眼综合征中的用途,还涉及含有染料木黄酮的组合物。
干眼在1993年被National Eye Institute(NEI)/Industry Workshop定义为由于缺乏泪液或过度蒸发导致的泪膜“病症”,其导致对眼睑间眼表面的损伤,并且与不适症状相关(Lemp,M.A.:CLAO J.1995,21:221-232)。基于目前对干眼的认知,认为它是眼表面炎性综合征(而非简单的泪液不足)也是合适的。数十年来用于描述干眼中发展的眼表面疾病的的术语干燥性角膜结膜炎(keratoconjunctivitis sicca)(KCS)已从定义上确认了炎性病因。因此,为对干眼做出更宽的定义,术语泪腺角结膜炎(1acrimal keratoconjunctivitis)(LKC)看起来更合适,目前其被广泛用于描述从泪膜受损发展的眼表面炎症(见例如,Pflugfelder,S.C.:“Dry eye:The problem”in Dry Eye and Ocular Surface Disorders,Marcel Decker,NewYork,2004,1-10)。
鉴于LKC具有多因素诱因,已经提出了若干可能有前途的新疗法,例如,新颖的泪液刺激剂和免疫调节剂(综述见Albietz,J.M.,Clin.Exp.Optom.84,4-18,2001),然而它们都没有真正带来好的结果。直到2005年,对干眼综合征的治疗仍被认为是日常眼科实践中最棘手的临床问题之一(Versura,P.et al.,Gynecol.Endcrinol.20,289-298,2005)。虽然已提出很多化学化合物是有效的,并且可商业获得含有它们的组合物,但是仍在积极搜索能刺激泪腺产生质和量上都正常的泪液而不造成副作用的物质。Versura et al.还报道称,对有眼部不适症状的绝经期后妇女进行的激素替代疗法(HRT)尚有争议,并且警示应谨慎使用HRT来治疗干眼,因为尚不明确雌激素或雄激素缺乏或其不平衡是否会损害眼表面功能。
因此,申请人吃惊地发现,染料木黄酮——天然存在于植物中并且已知具有雌激素活性的化合物,可用于治疗LKC。使用染料木黄酮的可能性并没有提出过,虽然有过对用雌激素和雄激素作为全身性治疗剂的讨论(Scott,G.et al.,Am.J.Ophthalmol.39,1109-10,2005)。
已在胸腺中发现了染料木黄酮受体,这使得它们能在免疫系统调控中有效(Cooke,P.S.,et al.;J.Nutr.136,704-8,2006)。还注意到,染料木黄酮能通过基因应答调节影响雄激素/雌激素诱导的信号途径(Takahashi,Y.,et al.,Mol.Carcinog.45,18-25,2006),并且,已发现由于染料木黄酮对眼部新血管形成有抑制作用,从而具有特别的眼部活性(Kruse,F.E.,et al.,Ophthalmology 94,152-6,1997)。
因此,植物雌激素染料木黄酮作为免疫系统和雄激素-雌激素信号转导两者的调节剂的活性和其抑制新血管形成的平行活性,以及眼表面性类固醇受体的存在,都展示了染料木黄酮在对干眼的治疗和预防中的令人吃惊的、以前没有报道过的活性。
因此,本发明涉及染料木黄酮在治疗和预防干眼综合征或LKC中的用途,或在制造用于治疗和预防人或动物的干眼综合征或LKC的组合物中的用途;在人或动物中治疗和预防干眼综合征的方法以及含有有效量染料木黄酮的相应组合物,其优选用于口服应用。
在本发明的上下文中,术语“染料木黄酮”表示4’,5,7-三羟基-异黄酮,并且包括该化合物的所有形式(即游离形式或作为盐的形式),以及来自所有来源的形式(即,无论其是合成制备的、通过遗传改造和从微生物中表达来制备的或从自然来源分离的)以及或多或少浓缩和纯化的形式。术语“染料木黄酮”在本发明的上下文中还涵盖染料木黄酮的生物等同衍生物,即,衍生自染料木黄酮的化合物,其天然存在(即,在天然来源中)或作为代谢途径中的代谢产物,例如糖苷(例如,染料木苷)或葡糖酸苷,或可通过化学修饰或合成从染料木黄酮获得的化合物。与染料木黄酮生物等同的所有衍生物都包括在内,这意味着它们在其被应用的生物中转化为染料木黄酮的药理活性形式。
本发明的含染料木黄酮的组合物和应用形式是本领域公知的那些,并且已用于治疗和预防其它医疗适应症和疾病。此类组合物既包含用于全身性(例如口服或非肠道)应用也包含用于局部性和局部应用的制剂,其可以是药物形式的也可以是营养药物制剂形式的,例如片剂、胶囊、眼药水、膏剂、凝胶、贴片或喷雾以及其它盖仑剂量形式;用于食物或饲料补充的溶液、浓缩物和预混合物,以及所有类型的食物或饲料本身,包括饮料。
术语“动物”包括所有可能遭受干眼综合征或LKC的动物,尤其是哺乳动物,优选是畜牧动物,例如,反刍动物、马和猪;宠物,例如猫和狗以及动物园里的动物。
可通过本领域普通技术人员已知的传统的范围找寻技术来确定合适的剂量和剂量方案。对于染料木黄酮的新用途而言,如果全身性施用的话,典型的每日施用范围在大约1至大约500mg,优选大约5至大约100mg。局部(尤其是眼部施用,例如以眼药水、眼部乳液和眼部喷雾的形式)典型地将涉及总共大约0.1mg至总共大约5mg的染料木黄酮施用,优选地,总共0.5-1mg。用于局部使用的典型溶液含有浓度为0.0025-5%的染料木黄酮,优选至少0.01%,优选可多至1%,更优选可多至0.5%,最优选可多至0.05%w/v。优选浓度为100μM。在染料木黄酮衍生物的情况下,必须根据其生物利用性(与染料木黄酮自身的生物利用性相比较)对这些值加以改动。在本发明的新用途中,使用染料木黄酮的药物组合物时,关于合适制剂的更多细节可从现有文献,例如WO 99/45920或WO98/26784中获得。
可通过本领域已知的流程来制备含有染料木黄酮的药物组合物。例如,可将染料木黄酮配制成片剂、胶囊、粉末、悬浮液、溶液,用于非肠道和局部施用(包括静脉内、肌内和皮下施用),以及配制成溶液,用于与常用且传统的载体、粘合剂、稀释剂和赋形剂一起应用到用于透皮应用的贴片上。在一种优选的实施方式中,用于本发明方法中的药物配方包括纯度至少40%的染料木黄酮,优选纯度至少85%。可用于形成药物配方的惰性可药用载体包括淀粉、甘露糖醇、硫酸钙、磷酸二钙、硬脂酸镁、硅衍生物和/或糖(例如蔗糖、乳糖和葡萄糖)。粘合剂包括羧甲基纤维素钠和其它纤维素衍生物、明胶、天然胶和合成胶(包括藻酸盐,例如藻酸钠)、聚乙二醇、蜡等。可用于本发明的稀释剂包括合适的油、盐水、糖溶液(例如水性右旋糖或水性葡萄糖)和乙二醇类(例如聚乙二醇或聚丙二醇)。其它赋形剂包括:润滑剂,例如油酸钠、乙酸钠、硬脂酸钠、氯化钠、苯甲酸钠、云母、硬脂酸镁等;崩解剂,包括琼脂、碳酸钙、碳酸氢钠、淀粉、黄原胶等;以及吸附性载体,例如,膨润土和高岭土。还可向药物配方中加入着色和调味试剂。
根据本领域已知的方法,例如WO 2005/063223或US 6,001,368中所述,实现将染料木黄酮用于营养配方、膳食组合物或功能性食物。
根据本发明方法的膳食组合物是含有染料木黄酮的食物或饲料或者食物或饲料组分,其可通过在食物制备工艺中将染料木黄酮加入到食物或食物组分中来制备,而不管染料木黄酮的来源。可向其中加入染料木黄酮化合物的食物和饲料包括几乎所有的食物和饲料,包括饮料和饮用水。例如,染料木黄酮可加入到下述食物中,所述食物包括但不限于,肉类,例如,碎肉、肉糜、经渍泡的肉、干肉和香肠;功能性食物;饮料,例如营养饮料、运动饮料、蛋白强化饮料、柠檬汽水、果汁、矿泉水、奶制品、奶、奶替代品和减肥或能量饮料;奶酪,例如硬奶酪和软奶酪、奶油奶酪和茅屋奶酪;冷冻甜品,例如冰淇淋、冰牛奶、低脂冷冻甜品和非奶制冷冻甜品;酸奶;汤;布丁;烘焙制品;蛋糕和饼干;沙拉酱;蘸料和涂抹酱,例如蛋黄酱和薯片酱;以及经挤出的零食制品。可选择染料木黄酮加入到食物中的量,以便将期望的剂量递送给食物消费者。在一种优选的实施方式中,根据本发明的方法加入到食物中用作为膳食组合物的染料木黄酮组合物含有至少40%的染料木黄酮,优选至少85%的染料木黄酮。
已经使用了针对干眼综合征的已知动物模型,测试了染料木黄酮作为干眼综合征治疗剂的效果,如下所示:
OVX模型:去卵巢(OVX)雌性Sprague-Dawley大鼠(120-160g)是针对人绝经期病况的模型(Pflugfelder,S.C.et al.Dry eye and ocularsurface disorders.Marcel Dekker,New York,2004),因此其是用作为干眼表面疾病的天然模型。此外,可用皮下雌二醇处理OVX动物,以对该激素替代疗法和用染料木黄酮进行的治疗的效果加以比较。
车莨菪碱(scopolamine)模型:另一被广泛接受的干眼模型是车莨菪碱模型,其利用车莨菪碱的皮下注射(10ml中5mg)或皮肤贴片或凝胶剂量(Durson et al.,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.43:632-8,2002),通过阻断副交感神经,在大鼠中诱导干眼病况。
这些模型及其变化形式被用于测试染料木黄酮的疗效,染料木黄酮作为饲料预混合物(50mg/kg低剂量和250mg/kg高剂量)递送,以减轻干眼症状。此外,一个测试组用作为对照组,它们仅获得没有添加异黄酮的介载体饲料。
测试动物组的动物(大鼠)数量相等,如下所示:
干眼测试组:
OVX: 高剂量染料木黄酮
低剂量染料木黄酮
介载体-没有异黄酮
车莨菪碱: 高剂量染料木黄酮
低剂量染料木黄酮
介载体-没有异黄酮
对照组
阳性对照: OVX雌二醇注射
高剂量染料木黄酮
低剂量染料木黄酮
介载体-没有异黄酮
阴性对照: 野生型
介载体-没有异黄酮
通过使用表面染料荧光素和罗丹明,用裂隙灯生物显微镜进行眼部检查,来完成对补充有染料木黄酮或介载体的动物的临床活体测试,以评估染料木黄酮的作用。
利用荧光素观察任何局部的角膜上皮细胞损失(作为间断染色可见)以及上皮完整性的任何破坏(通过裂缝染色证实)。还利用荧光素来测量泪膜被破坏的时间(Tear Break Up Time-TBUT),这是对蒸发的量度。TBUT的正常范围是10秒,但是对实验动物和对照动物的比较是主要的比较。
罗丹明是有机脂质染料,其对天然细胞壁加以染色,因此被用于检测具有不足润湿过程的角膜上皮细胞。罗丹明染色的结果量度是任何阳性染色,尤其是较之对照动物检查而言的阳性染色。
通过使用苯酚红浸渍的吸附性线,来评估泪液体积(区域快速检验)。结果量度是根据测试说明书中的标准以及与对照动物结果相比较来进行的。
图1展现了补充染料木黄酮对用车莨菪碱处理过的大鼠(已建立的用于研究干眼综合征的动物模型)中泪液产生的影响。通过区域快速检验来监测泪液体积。该活体测试是对泪液产生的标准化测量。其由苯酚红浸渍的线构成,当将线应用到泪池中时,苯酚红导致被泪水濡湿的线长的颜色变化。湿线的长度(以mm计)与产生的泪液体积成正比。
缩写:
0-对照,0-SCOP:每8只对照动物(没有车莨菪碱或有车莨菪碱)
50-SCOP:补充50ppm染料木黄酮的8只动物(有车莨菪碱)
250-SCOP:补充250ppm染料木黄酮的8只动物(有车莨菪碱)
MIDTEST=补充周期为2.5周
FINALTEST=补充周期为5.0周
结果:
如图所示,向经车莨菪碱处理的大鼠补充染料木黄酮使得其泪液体积恢复到接近对照值,在补充250mg的组中产生的泪液比50mg组中的多,这一趋势表示可能存在剂量应答关系。
Claims (12)
1.染料木黄酮在制造用于治疗和预防人或动物的干眼综合征或LKC的组合物中的用途。
2.权利要求1的用途,其中所述组合物用于全身性应用,优选口服或局部应用。
3.染料木黄酮在治疗和预防干眼综合征或LKC中的用途,其特征在于向需要其的人或动物应用含有有效量的染料木黄酮的组合物。
4.权利要求3的用途,其中所述组合物用于全身性应用,优选口服应用。
5.治疗和预防干眼综合征或LKC的方法,所述方法通过向需要其的人或动物应用含有有效量的染料木黄酮的组合物来实现。
6.权利要求5的方法,其中所述组合物用于全身性应用,优选口服应用。
7.用于治疗和预防干眼综合征或LKC的组合物,其特征在于其含有有效量的染料木黄酮。
8.权利要求7的组合物,用于全身性应用,优选口服应用。
9.权利要求7或8的组合物,其是药物剂量形式。
10.权利要求7或8的组合物,其是食物或饲料或相应补充剂的形式。
11.补充有染料木黄酮或含染料木黄酮的组合物的食物或饲料。
12.权利要求11的食物或饲料,其是功能性食物或饮料。
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