CN101648977A - 2,2’,6,6’位连接的1,1’-联苯类轴手性双亚膦酰胺和亚磷酸脂配体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种化工技术领域的2，2’，6，6’位连接的1，1’－联苯类轴手性双亚膦酰胺和亚磷酸脂配体及其制备方法，本发明以化合物A即2，2’，6，6－四羟基－1，1’－联苯为原料与二氯亚磷酸酯或二氯亚膦酰胺反应得到化合物I。或者通过2，2’，6，6－四羟基－1，1’－联苯为原料与三氯化磷反应得到联苯二亚膦酰氯化合物B，在于胺或醇反应得到化合物I。化合物I经过手性拆分得到(R)和/或(S)两种构型的光学纯化合物。本发明中通过上述方法合成的该类配体可应用于各种金属催化的不对称反应中，具有很高的反应活性和立体选择性，具有较好的应用前景。

Description

2，2’，6，6’位连接的1，1’-联苯类轴手性双亚膦酰胺和亚磷酸脂配体及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种化工技术领域的配体及其制备方法，具体的说，涉及一种2，2’，6，6’位连接的1，1’-联苯类轴手性双亚膦酰胺和亚磷酸脂配体及其制备方法。

背景技术

不对称催化合成的关键是如何设计和合成高选择性和催化活性的手性催化剂，其中手性配体是催化剂产生不对称诱导和控制的源泉。C₂型手性单膦配体，如亚磷酰胺与亚磷酸酯配体，由于其结构的特殊性，合成简单，被广泛应用于各种催化反应中，如1，4不饱和酮的不对称共轭加成反应、烯烃的不对称催化氢化反应等多种不对称催化反应中。现已有大量的单膦配体涌现出来，大大推进了轴手性在单膦配体设计合成上的应用。

经对现有技术的文献检索发现，E.J.Corey等在《Tetrahedron Letters》(四面体通讯)(Vol.36，No.48，pp.8745-8748)上发表的“The FirstEnantioselective Synthesis of the Chemotactic Factor Sirenin by anIntramolecular[2+1]Cyclization Using a New Chiral Catalyst”(一类新型手性催化剂作用下，通过分子内[2+1]环化反应实现的第一例Sirenin的对映选择性合成)，该文中提出的轴手性配体的设计概念均是在联芳基轴邻位加上两个较大的基团，通过它们的位阻来得到稳定的轴手性。通过在联芳基轴邻位引入两个较大的位阻基团，设计和合成新型的轴手性配体是有机化学者研究的热点之一。近十几年内发展的单膦配体也基本基于这个思路通过联芳基轴邻位的位阻来得到稳定的轴手性，或者当联芳基轴邻位不设位阻基团，依靠轴不安定所产生的优势构象来催化反应。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的局限，提供一种2，2’，6，6’位连接的1，1’-联苯类轴手性双亚膦酰胺和亚磷酸脂配体及其制备方法。本发明突破了目前以芳基轴邻位位阻基团来获得稳定轴手性的轴手性配体的传统技术，获得了具有稳定轴手性的双亚膦酰胺或亚磷酸酯配体。

本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明涉及的2，2′，6，6′位连接的1，1′-联苯类轴手性双亚膦酰胺和亚磷酸脂配体，其特征在于，结构通式为：

式中：R¹＝氢，氟，氯，溴，碘，烷基或烷氧基，不饱和基团、取代芳基、烷基硅基，Q＝NR²R³或OR⁴，R²、R³、R⁴为H，链状、环状或枝状烷基，不饱和基团，芳香基团；

所述的化合物I具有稳定轴手性，经过手性拆分得到(R)和/或(S)两种构型的光学纯化合物，具有稳定轴手性化合物II(R)或II(S)，其结构式如下：

其中化合物编号：

本发明涉及上述2，2′，6，6′位连接的3，3′，5，5′位取代的1，1′-联苯类轴手性双亚膦酰胺和亚磷酸脂配体的制备方法，包括以下步骤：

以三氯化磷与等当量的胺或醇反应生成亚膦酰胺二氯或亚磷酸酯二氯后，再与3，3’，5，5’位取代的1，1’-联苯四酚反应得到2，2’，6，6’位连接的3，3’，5，5’位取代的1，1’-联苯类轴手性双亚膦酰胺或亚磷酸脂配体，其合成路线为：

其中化合物A与亚膦酰胺二氯或亚磷酸酯二氯的摩尔比为1∶2.2-10；反应温度为-30-80℃；反应时间为5-24小时。所用有机溶剂可以是二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氧六环、甲苯、苯，或其混合溶剂。反应中使用的碱可以是有机碱，如三乙胺，吡啶，二异丙基乙基胺，三乙烯二胺，也可以是无机碱，如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾。

或者其合成路线为：

四羟基联苯类化合物在三氯化磷为溶剂，微量N-甲基吡咯烷酮(NMP)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)催化下，反应得到联苯二亚膦酰氯化合物，在碱存在条件下与胺或醇反应，制得1，1’-联苯类轴手性双亚膦酰胺或亚磷酸脂配体，合成路线为：

化合物A以三氯化磷为溶剂，在催化量的NMP或DMF作用下回流，回流时间1-3小时。化合物B与胺或醇的摩尔比为1∶2.2-10，反应温度为0-80℃；反应时间为5-24小时。所用有机溶剂可以是二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氧六环、甲苯、苯，或其混合溶剂，也可以以有机碱为溶剂如三乙胺，吡啶。反应中使用的碱可以是有机碱，如三乙胺，吡啶，二异丙基乙基胺，三乙烯二胺等，也可以是无机碱，如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾。

或者通过胺或醇反应制得锂盐，再与联苯二亚膦酰氯化合物反应得到1，1’-联苯类轴手性双亚膦酰胺或亚磷酸脂配体，合成路线为：

化合物B与锂盐摩尔比为1∶2-2.5，反应温度为零下78度至室温。反应时间为6-24小时。溶剂为乙醚，四氢呋喃，二氧六环，乙二醇二甲醚。

或者其合成路线为：

四羟基联苯化合物在碱存在条件下，与三氯化磷反应。随后与胺或醇反应一锅法制得1，1’-联苯类轴手性双亚膦酰胺或亚磷酸脂配体，合成路线为：

其中合成原料及中间体化合物的编号为：

其中化合物A与三氯化磷的摩尔比为1∶2-2.5，与三氯化磷反应温度为25-110度，反应时间为5-12小时；化合物A与胺或醇的摩尔比为1∶2.2-10，反应温度为0-80℃；反应时间为5-24小时。该一锅法所用有机溶剂可以是二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氧六环、甲苯、苯，或其混合溶剂，也可以以有机碱为溶剂，如三乙胺，吡啶。反应中使用的碱可以是有机碱，如三乙胺，吡啶，二异丙基乙基胺，三乙烯二胺等，也可以是无机碱，如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾。

所述的化合物，其与铜络合后应用到金属试剂对1，4-不饱和化合物的不对称加成反应，具体如下：

其中：R⁵为烷基、芳基、取代芳基；R⁶为烷基，H、卤素；R⁵、R⁶可以组成环状结构；

R为烷基、芳基、取代芳基；EWG为乙酰基、酯基、酰胺基、苄叉乙酰基，硝基等；Cu可为二价铜如Cu(OTf)₂、Cu(OAc)₂，或一价铜盐如CuCl、CuOTf；金属试剂RM为烷基锌试剂，包括ZnMe₂、ZnEt₂、ZnPh₂等，以及烷基铝试剂包括AlMe₃、AlEt₃等；L为所述的化合物的单一轴手性化合物或混合物。

所述的化合物，其与铜络合所得到的催化剂应用到金属试剂的不对称烯丙基位的取代反应，具体如下：

其中：R⁷为芳基、取代芳基、烷基、烷氧基烷基；R⁸为烷基、芳基、取代芳基；LG可为卤素、磷酸酯、羧酸酯；

Cu可为二价铜如Cu(OTf)₂、Cu(OAc)₂，或一价铜盐如CuCl、CuOTf；金属试剂RM为格式试剂，包括MeMgBr、EtMgBr等，或者为锌试剂，包括ZnMe₂、ZnEt₂、ZnPh₂；L为所述的化合物的单一轴手性化合物或混合物。

所述的化合物，其与铱络合所得到的催化剂应用到不对称烯丙基位的取代反应，具体如下：

其中：R⁹为芳基、取代芳基、烷基、杂环；R¹⁰、R¹¹为氢、烷基、环烷基、芳基；R¹⁰、R¹¹组成环状结构；LG为磷酸酯、羧酸酯；L为所述的化合物的单一轴手性化合物或混合物。

本发明制得的催化剂含有联苯类的轴手性。该类配体可应用于各种金属催化的不对称反应中，如1，4不饱和酮的不对称催化氢化反应、不对称催化氢化反应等，具有很高的反应活性和立体选择性，具有较好的应用前景。

具体实施方式

下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

以下实施例中涉及化合物结构如Scheme 5所示：

实施例1

250ml两口瓶中加入60ml乙醚，加入三乙胺10.0ml(73.0mmol)，冰浴下滴入三氯化磷0.96ml(11.0mmol)。将溶于5ml乙醚溶液的手性胺化合物E-二-S-甲基苄胺2.48ml(11.0mmol)缓慢滴入上述体系中。室温反应5小时，再加热回流一小时。将体系冷却至室温，再将溶于20ml乙醚的2，2’，6，6’-四羟基-联苯1.09g(5.0mmol)缓慢滴入上述体系中。室温搅拌12小时。以硅藻土过滤，滤液旋干以硅胶柱层析，得化合物C1 2，2’，6，6’-二亚膦酰胺-联苯1.41g(39％)。经拆分得化合物aR-C1 1.10g与aS-C1 0.31g。

其中化合物aR-C1

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝7.32(t，J＝7.6Hz，2H，ArH)，7.16(d，J＝7.6Hz，2H，ArH)，7.10(m，20H，ArH)，6.92(d，J＝7.6Hz，2H，ArH)，4.60(t，J＝7.6Hz，4H，ArH)，1.76(d，J＝7.6Hz，12H，CH₃)

其中化合物aS-C1

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝7.47(t，J＝7.2Hz 2H，ArH)，7.19(d，J＝7.2Hz，2H，ArH)，7.10(m，20H，ArH)，6.92(d，J＝7.2Hz，2H，ArH)，3.42(t，J＝7.2Hz，4H，CH)，1.18(d，J＝7.2Hz，12H，CH₃)

实施例2

250ml两口瓶中加入2，2’，6，6’-四羟基-联苯1.09g(5.0mmol)，加入三氯化磷30ml，滴入两滴NMP或DMF。加热回流条件下搅拌3小时。蒸除三氯化磷，真空条件下抽除残余三氯化磷。加入30ml甲苯，三乙胺10.0ml(73.0mmol)。将溶于5ml乙醚溶液的手性胺化合物E-二-S-甲基苄胺2.48ml(11.0mmol)缓慢滴入上述体系中，室温反应2小时，加热回流5小时。反应结束后以硅藻土过滤，滤液旋干以硅胶柱层析，得化合物C1 2，2’，6，6’-二亚膦酰胺-联苯1.74g(55％)。经拆分得化合物aR-C1与aS-C1。

其中化合物aR-C1

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝7.32(t，J＝7.6Hz 2H，ArH)，7.16(d，2H，ArH)，7.10(m，20H，ArH)，6.92(d，J＝7.6Hz，2H，ArH)，4.60(t，J＝7.6Hz，4H，ArH)，1.76(d，J＝7.6Hz，12H，CH₃)

其中化合物aS-C1

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝7.47(t，J＝7.2Hz，2H，ArH)，7.19(d，J＝7.2Hz，2H，ArH)，7.10(m，20H，ArH)，6.92(d，J＝7.2Hz，2H，ArH)，3.42(t，J＝7.2Hz，4H，CH)，1.18(d，J＝7.2Hz，12H，CH₃)

实施例3

250ml两口瓶中加入2，2’，6，6’-四羟基-联苯1.09g(5.0mmol)，加入三氯化磷30ml，滴入催化量的NMP(N-甲基吡咯烷酮)或DMF(N，N-二甲基甲酰胺)。加热回流条件下搅拌3小时。蒸除三氯化磷，真空条件下抽除残余三氯化磷。加入THF30ml溶解待用。

100ml两口瓶中加入THF15ml，手性胺化合物E-二-S-甲基苄胺2.48ml(11.0mol)。-78度条件下缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液4.0ml(2.5M，10.0mmol)。-78度条件下搅拌2小时，在升至室温搅拌2小时。

-78度条件下，将上步所制锂盐缓慢滴入联苯二亚膦酰氯的THF溶液中。缓慢升至室温，搅拌过夜。

以硅藻土过滤，滤液旋干以硅胶柱层析，得2，2’，6，6’-二亚膦酰胺-联苯2.24g(62％)。经拆分得化合物aR-C1与aS-C1。

其中化合物aR-C1

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝7.32(t，J＝7.6Hz，2H，ArH)，7.16(d，2H，ArH)，7.10(m，20H，ArH)，6.92(d，J＝7.6Hz，2H，ArH)，4.60(t，J＝7.6Hz，4H，ArH)，1.76(d，J＝7.6Hz，12H，CH₃)

其中化合物aS-C1

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝7.47(t，J＝7.2Hz，2H，ArH)，7.19(d，J＝7.2Hz，2H，ArH)，7.10(m，20H，ArH)，6.92(d，J＝7.2Hz，2H，ArH)，3.42(t，J＝7.2Hz，4H，CH)，1.18(d，J＝7.2Hz，12H，CH₃)

实施例4：

250ml两口瓶中加入乙醚60ml，加入三乙胺10.0ml(73.0mmol)，冰浴下滴入三氯化磷0.96ml(11.0mmol)。将溶于5ml乙醚溶液的手性胺化合物E-二-S-甲基苄胺2.48ml(11.0mmol)缓慢滴入上述体系中。室温反应5小时，再加热回流一小时。将体系冷却至室温，再将溶于20ml乙醚的3，3’，5，5’-四乙基2，2’，6，6’-四羟基-联苯的乙醚溶液1.15g(5.0mmol)缓慢滴入上述体系中。室温搅拌12小时。以硅藻土过滤，滤液旋干以硅胶柱快速层析后再以乙酸乙酯/石油醚(1∶10)重结晶得aR-C2 1.16g(28％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝7.06-7.12(m，22H，ArH)，4.40-4.80(m，2H，CH)，4.02(m，2H，CH)，3.15(m，2H，EtH)，2.70(m，2H，EtH)，2.47(m，4H，EtH)，1.55-1.90(m，12H，EtH)，1.18(t，J＝7.6Hz，6H，EtH)，1.08(t，J＝7.6Hz，6H，EtH)

上述实施例合成方法简单，收率较高。可为其他2，2’，6，6’位连接的1，1′-联苯类轴手性化合物的合成提供有效的合成方法。

实施例5

2，2’，6，6’位连接的1，1′-联苯类轴手性双亚膦酰胺或亚磷酸酯配体催化的二乙基锌对1，4-不饱和烯酮的不对称加成反应

反应瓶中加入的2，2’，6，6’位连接的1，1′-联苯类轴手性双亚膦酰胺14.6mg(0.02mmol)与金属铜盐一水合醋酸铜2.0mg(0.01mmol)。加甲苯搅拌至溶解。在-30度条件下缓慢加入二乙基锌的环己烷溶液1.2ml(1M，1.2mmol)。再将溶于1.0ml甲苯的苄叉丙酮146.2mg(1.0mmol)缓慢滴入上述体系中。维持-30度反应15h。反应结果如下表1(下表中其它底物均按类似方法操作)：

表1

实施例6

2，2’，6，6’位连接的1，1′-联苯类轴手性双亚膦酰胺或亚磷酸酯配体催化的二乙基锌对1，4-不饱和烯酮的不对称加成反应

反应瓶中加入的2，2’，6，6’位连接的1，1′-联苯类轴手性双亚膦酰胺aR-C215.6mg(0.02mmol)与金属铜盐一水合醋酸铜2.0mg(0.01mmol)。加甲苯搅拌至溶解。在-45度条件下缓慢加入二乙基锌的环己烷溶液1.5ml(1M，1.5mmol)。再将溶于1.0ml甲苯的β-硝基苯乙烯149.2mg(1mmol)缓慢滴入上述体系中。维持-45度反应，8h反应结果如表2所示(表中其它底物均按类似方法操作)：

表2

编号	底物(R＝)	产率(％)	EE(％)
				1	Ph	89	96
2	p-MeO-Ph	87	96
				3	m-MeOPh	88	92
4	p-Me-Ph	80	94
				5	m-MePh	84	90
6	p-Cl-Ph	89	92
				7	p-F-Ph	83	84
8	o-F-Ph	77	59
				9	Furyl	86	95
10	Thionyl	91	95
				11	Naphthyl	86	85

实施例7

2，2′，6，6′位连接的1，1′-联苯类轴手性双亚膦酰胺或亚磷酸酯配体催化的乙基格氏试剂对1-(3’-溴丙烯基)-取代苯的烯丙基烷基化反应。

反应瓶中加入的2，2′，6，6′位连接的1，1′-联苯类轴手性双亚膦酰胺aR-C27.8mg(0.01mmol)与CuCl 1.0mg(0.01mmol)。加入1ml二氯甲烷搅拌30分钟，加入1-(3’-溴丙烯基)-苯100.0mg(0.5mmol)，室温搅拌5分钟。在-78度条件下缓慢加入乙基溴化镁的乙醚溶液0.2ml(3M，0.6mmol)，滴加完毕，用稀盐酸淬灭。二氯甲烷/水萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸得到产物。反应结果如下表3-5(表中其它反应均按类似方法操作)：

表-3肉桂溴的烯丙基烷基化反应配体比较实验^α

编号	配体	转化率.(％)	SN2′/SN	EE(％)
					1	aR-C1	100	72/28	69.2

2	aR-C2	100	92/8	88.1
					3	aR-C3	100	92/8	82.5

2mol％CuCl，2mol％L，EtMgBr，DCM，-78℃

表-4肉桂溴的烯丙基烷基化反应铜盐比较实验^α

编号	铜盐	转化率.(％)	SN2′/SN	EE(％)
					1	CuCl	100	94/6	88.1
2	CuBr	100	90/10	83.5
					3	CuI	100	92/8	85.3
4	CuOTf	100	92/8	63.9
					5	Cu(OTf)2	100	96/4	65.7

2mol％Cu，2mol％aR-C2，EtMgBr，DCM，-78℃

表-5烯丙基烷基化底物体比较实验^α

编号	底物	转化率(％)	SN2′/SN	EE(％)
					1	Ph	100	94/6	88.1
2	4-ClPh	100	94/6	85.6
					3	4-CF3Ph	100	94/6	91.1
4	4-CH3Ph	100	92/8	61.3
					5	1-Naphthyl	100	35/65	37.3

2mol％CuCl，2mol％aR-C2，EtMgBr，DCM，-78℃

Claims (5)

1.一种2，2’，6，6’位连接的1，1’-联苯类轴手性双亚膦酰胺和亚磷酸脂配体，其特征在于，结构通式为：

式中：R¹＝氢，氟，氯，溴，碘，烷基或烷氧基，不饱和基团、取代芳基、烷基硅基，Q＝NR²R³或OR⁴，R²、R³、R⁴为H，链状、环状或枝状烷基，不饱和基团，芳香基团；

所述的化合物I具有稳定轴手性，经过手性拆分得到(R)和/或(S)两种构型的光学纯化合物，具有稳定轴手性化合物II(R)或II(S)，其结构式如下：

其中化合物编号：

2.如权利要求1所述的2，2’，6，6’位连接的1，1’-联苯类轴手性双亚膦酰胺和亚磷酸脂配体的制备方法，其特征在于，

以三氯化磷与等当量的胺或醇反应生成亚膦酰胺二氯或亚磷酸酯二氯后，再与3，3’，5，5’位取代的1，1’-联苯四酚反应得到2，2’，6，6’位连接的3，3’，5，5’位取代的1，1’-联苯类轴手性双亚膦酰胺或亚磷酸脂配体，其合成路线为：

或者其合成路线为：

四羟基联苯类化合物在三氯化磷为溶剂，微量N-甲基吡咯烷酮(NMP)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)催化下，反应得到联苯二亚膦酰氯化合物，在碱存在条件下与胺或醇反应，制得1，1’-联苯类轴手性双亚膦酰胺或亚磷酸脂配体，合成路线为：

或者通过胺或醇反应制得锂盐，再与联苯二亚膦酰氯化合物反应得到1，1’-联苯类轴手性双亚膦酰胺或亚磷酸脂配体，合成路线为：

或者其合成路线为：

四羟基联苯化合物在碱存在条件下，与三氯化磷反应，随后与胺或醇反应一锅法制得1，1’-联苯类轴手性双亚膦酰胺或亚磷酸脂配体，合成路线为：

其中合成原料及中间体化合物的编号为：

3.根据权利要求1所述的化合物的应用，其特征在于，该化合物与铜络合后应用到金属试剂对1，4-不饱和化合物的不对称加成反应，具体如下：

其中：R⁵为烷基、芳基、取代芳基；R⁶为烷基，H、卤素；R⁵、R⁶组成环状结构；

R为烷基、芳基、取代芳基；EWG为乙酰基、酯基、酰胺基、苄叉乙酰基，硝基等；Cu为二价铜如Cu(OTf)₂、Cu(OAc)₂，或一价铜盐如CuCl、CuOTf；金属试剂RM为烷基锌试剂，包括ZnMe₂、ZnEt₂、ZnPh₂等，以及烷基铝试剂包括AlMe₃、AlEt₃；L为所述的化合物的单一轴手性化合物或混合物。

4.根据权利要求1所述的化合物的应用，其特征在于，该化合物与铜络合所得到的催化剂应用到金属试剂的不对称烯丙基位的取代反应，具体如下：

其中：R⁷为芳基、取代芳基、烷基、烷氧基烷基；R⁸为烷基、芳基、取代芳基；LG为卤素、磷酸酯、羧酸酯；

Cu为二价铜如Cu(OTf)₂、Cu(OAc)₂，或一价铜盐如CuCl、CuOTf；金属试剂RM为格式试剂，包括MeMgBr、EtMgBr，或者为锌试剂，包括ZnMe₂、ZnEt₂、ZnPh₂；L为所述的化合物的单一轴手性化合物或混合物。

5.根据权利要求1所述的化合物的应用，其特征在于，该化合物与铱络合所得到的催化剂应用到不对称烯丙基位的取代反应，具体如下：

其中：R⁹为芳基、取代芳基、烷基、杂环；R¹⁰、R¹¹为氢、烷基、环烷基、芳基；R¹⁰、R¹¹组成环状结构；LG为磷酸酯、羧酸酯；L为所述的化合物的单一轴手性化合物或混合物。