CN101641090A

CN101641090A - 使用莫达非尼治疗多动腿综合征

Info

Publication number: CN101641090A
Application number: CN200780047197A
Authority: CN
Inventors: 托马斯·N·朗雯; 凯瑟琳·H·顾
Original assignee: ARLESS Ltd (GB)
Current assignee: ARLESS Ltd (GB)
Priority date: 2006-12-19
Filing date: 2007-12-19
Publication date: 2010-02-03
Anticipated expiration: 2027-12-19
Also published as: WO2008077127A2; CN101641090B; WO2008077127A3; US20100010092A1

Abstract

本发明公开了用于缓解、治疗、改善或减轻RLS和诸如PLMS的相关运动障碍以及打鼾ICSD 780.53－1中的一种或多种症状的方法。该方法包括对患有RLS或相关病症的主体施用药学上有效量的莫达非尼化合物或相关化合物。本发明的方法是为了治疗主体以减轻或减少打鼾、与不希望的腿部运动相关联的不舒适的腿部感觉以及减少或消除通常在晚上和夜间发生的、在觉醒或睡着状态下的、在静止时不希望的不随意腿部运动。

Description

使用莫达非尼治疗多动腿综合征

发明背景

1.技术领域

本发明涉及多动腿综合征及相关病症的治疗。

2.背景技术

多动腿综合征(RLS)ICSD 780.52-5以及例如睡眠中周期性肢体运动(PLMS)ICSD分类780.52-4(其也被称为周期性肢体运动障碍(PLMD))的相关病症，估计使世界人口的2.5％至10％遭受痛苦(Garcia-Burreguero等人)，且因此其可能是最常见的运动障碍。然而，直到最近RLS才被医药行业广泛认识到其临床显著性。对RLS认识的不足可能是由于白天的大部分时间没有症状而相当不寻常而古怪的症状描述几乎专门出现在晚上。

RLS的特征是在静止时不舒适的感觉，该感觉已被不同地描述为爬行、蠕动、痉挛、牵拉或绷紧以及腿上不时的痛觉，这种痛觉产生几乎不可抗拒的移动腿的冲动而通过移动腿得到缓解。经常地，这种感觉在不随意移动脚、小腿或大腿时达到顶点。移动只能提供暂时的缓解。通常这种现象在晚上很晚的时候在静止时出现。RLS及相关病症被认为是失眠症的常见原因(Fox)。虽然一部分RLS具有基础疾病，例如铁缺乏症、尿毒症、糖尿病、糖尿病、类风湿性关节炎和多神经病，并且能够在妊娠期间出现(O′Keefe)，但大部分RLS是原发性的。

睡眠中周期性肢体运动(PLMS)是脚趾有节奏的伸展、脚和踝的背屈、或膝盖和臀部的屈曲，其以一系列的四种或更多种连续运动出现(Montplaisir)。80％至90％之间的RLS患者表现出PLMS。虽然PLMS还不是肯定地与睡眠期间醒来和失眠症相关联，但PLMS和RLS对患者的生活质量具有明确不利的影响，并且PLMS能够导致患者从睡眠中醒来(Saletu 2002)。在晚上在静止时的连续的不可抗拒的移动冲动至多是令人不安的，而在睡眠期间的经常的剧烈抽搐会打扰患者以及睡伴。RLS和PLMS患者有时患有其它相关的睡眠障碍，例如打鼾。RLS和PLMD患者在每个晚上可能会有数百次突然的腿部运动。

RLS被认为是慢性病症，其在大量患者中可能恶化。目前RLS的药物治疗包括口服施用多巴胺激动剂、苯并二氮

类、麻醉药、可乐定、加巴喷丁(gabepentin)(O′Keefe，Joy，Wetter等人，Trenkwalder等人，Silber等人，Saletu等人)以及甚至镁(Hornyak，1998)连同L-多巴和多巴胺激动剂作为一线治疗。多巴胺激动剂可导致显著的副作用，包括失眠症、头晕和体位性低血压。采用L-多巴的治疗方法自身导致用左旋多巴治疗的约80％的患者表现出症状的强化，这可在治疗开始的几个月内出现(Allen)。采用FDA唯一批准用于治疗中度至严重RLS的药物多巴胺激动剂Requip(罗匹尼罗)的患者已报告了其他的并发症，例如便秘和白天嗜睡。在最早的罗匹尼罗对RLS的功效试验中使用睡眠中周期性肢体运动(睡眠中的PLM)的减少作为该药物成功的功效测量(Saletu，M.等人，2000)。罗匹尼罗并不是普遍有效的，且约30％至50％的使用Requip的患者不能获得缓解(罗匹尼罗药品说明书，US和国际研究结果)。苯并二氮

类和麻醉药是容易上瘾的并因此是不合需要的。此外，苯并二氮类可造成白天欲睡和精神错乱、失稳和跌倒、以及睡眠呼吸暂停的加重(Silber)。对于原发性打鼾ICSD 780.53-1没有已知的处方治疗，所述原发性打鼾ICSD780.53-1在没有睡眠呼吸暂停或缺氧的情况下出现并且是不同于睡眠呼吸暂停ICSD 780.53-0的综合征。因此，需要用于患有RLS、PLMS、打鼾及相关病症的个体的有效的可选择的治疗方法。

莫达非尼(仅作为ProvigilTM处方出售)目前以片剂形式作为口服施用的催醒药出售。莫达非尼是外消旋化合物。莫达非尼的化学名称是2-[(二苯甲基)亚硫酰基]乙酰胺。分子式为C₁₅H₁₅NO₂S，且分子量为273.36。催醒的确切机理是未知的。莫达非尼具有与包括安非他明和哌醋甲酯的拟交感神经药类似的催醒作用，尽管其药理特征(pharmacologic profile)与拟交感胺的不相同。除了Provigil^TM在动物中的觉醒(wakefulness)作用和增加的运动活性之外，在人类中，Provigil^TM产生影响精神活动的作用和欣快作用，情绪、知觉、思考和感觉上的改变，这种改变是其它CNS刺激剂所特有的。

传统观念是莫达非尼的旋光对映异构体在动物中具有相似的药理作用。然而，莫达非尼的对映异构体在人类中具有不同的药代动力学：l-异构体的半衰期约为d-异构体的三倍。对映异构体并不互相转化。因此，每日一次的剂量给药后，循环的莫达非尼的谷浓度(C_minss)由90％的l-异构体和10％的d-异构体组成。Provigil^TM通常的处方剂量在一日一次的情况下为200mg。在单剂量的情况下，高达每日400mg的剂量能够被很好地耐受，但是没有该剂量除200mg剂量的益处之外赋予额外的益处的一致的证据。Provigil^TM片剂是以100mg或200mg的片剂提供的。

考虑到如在由Thompson出版的Physican′s Desk

(医师案头参考

)中提出的上述药理学传统观念，将完全料想不到莫达非尼及相关化合物会具有任何种类的身体镇定(physical calming)效果，以及特别地对患有RLS、PLMS、打鼾及相关病症的个体的任何积极效果。

发明概述

根据本发明，公开了用于缓解、治疗、改善或减轻RLS和诸如PLMS的相关运动障碍以及打鼾ICSD 780.53-1中的一种或多种症状的方法。该方法包括对患有RLS或相关病症或原发性打鼾的主体施用药学上有效量的莫达非尼化合物或相关化合物。本发明的方法是为了治疗主体以减少或减轻打鼾、与不希望的腿部运动相关联的不舒适的腿部感觉以及减少或消除通常在晚上和夜间发生的、在觉醒或睡着状态下的、在静止时不希望的不随意腿部运动。

附图说明

本发明的其它优点容易被意识到，因为当结合附图考虑时，通过参考以下的详细描述能够更好地理解本发明，在附图中：

图1描述实施例6中的数据。

发明详述

莫达非尼或二苯甲基亚硫酰基乙酰胺是药物，其在CNS中起作用，如美国专利第4,177,290号、第5,180,745号、第5,612,379号中所描述的，并且已被开发为一种治疗方法，该治疗方法是改善与发作性睡眠相关的过度嗜睡、阻塞性睡眠性呼吸暂停/低通气综合征(obstructive sleepapnea/hypopnea syndrome)和轮班工作睡眠障碍的患者的觉醒。其以上述的每日200mg的剂量施用。莫达非尼是DL-2-[(二苯甲基)亚硫酰基]乙酰胺(Provigil^TM)J Chromatogr B Biomed Sci Appl.1999，其是外消旋的。D莫达非尼和L莫达非尼都在美国专利第4,177,290号中被描述且左旋异构体的制备在美国专利第4,927,855号中被描述，而制备对映异构体的亚硫酰基乙酰胺的方法在美国专利公布第2006/0086667号中被描述，以上全部专利的内容在此并入。这两种旋光对映异构体在哺乳动物中具有相似的药理作用(用于DNA 20-717/S-005&S-008的FDA批准的标签，2004)。在口服时，1-异构体在循环中占优势。在稳态下，l-异构体的总接触量(totalexposure)约为d-异构体的总接触量的三倍。在每日一次剂量给药外消旋莫达非尼后，循环的莫达非尼的谷浓度(C_minss)由90％的l-异构体和10％的d-异构体组成。因此，外消旋莫达非尼化合物的口服剂量主要导致1-异构体的循环。

Nuvigil，armodafinil，根据Cahn-Ingol-Prelog规则的R对映异构体，r-2-((二苯甲基)亚硫酰基)乙酰胺或(-)二苯甲基亚硫酰基乙酰胺(美国公布第2006/0086667号)，1-异构体，被批准在人类中使用，用于治疗与发作性睡眠相关的过度嗜睡、阻塞性睡眠性呼吸暂停/低通气综合征(OSA/HS)和轮班工作睡眠障碍(SWSD)。这是与外消旋莫达非尼相同的适应症。因此，对于用于RLS、PLMS和打鼾，预期该药物具有与外消旋莫达非尼一样的表现。多晶型的莫达非尼在美国专利公布第2006/0252835号中被描述并在此并入。莫达非尼的确切作用机理是未知的，但其不是直接或间接作用的多巴胺受体激动剂(用于NDA 20-717/S-005&S-008的FDA批准的标签，2004)，且因此，它与Requip是完全不同类型的药物，Requip是主要用于帕金森综合征的多巴胺能激动剂。美国专利第4,098,824号、第4,066,686号、第4,127,722号和第4,177,290号描述了催醒的二苯甲基亚硫酰基衍生物家族且在此并入。

如本文所公开的和在本发明的组合物与方法中所使用的，莫达非尼化合物可包括莫达非尼的任何d或l或者+或-对映异构体或异构体，例如Nuvigil或Armodafinil，或任何它们的多晶型物、外消旋混合物，并且可以是酸形式，例如莫达非尼的代谢酸或二苯甲基亚硫酰基乙酸；砜形式；羟基化形式；轭合形式，例如与蛋白质、多糖、葡糖苷酸或硫酸盐轭合的莫达非尼化合物；或多晶型物，莫达非尼化合物可包括含有莫达非尼中苯基的电子等排取代物(isosteric replacement)的化合物，莫达非尼的多晶型物质或类似物，或同簇体(cogener)和前药的衍生物，特别是当施用于哺乳动物时刺激结节乳头核(TMN)中的活性的那些制剂。在优选实施方案中，莫达非尼化合物是莫达非尼。在本领域中已知前药为在受治疗者的体内被转化为活性剂(莫达非尼)的化合物。这样的化合物在美国专利第7,132,570号、第4,177,290号、第5,180,745号、第5,612,379号、第4,927,855号和美国专利公布第2006/0086667号及第2006/0252835号中被描述并在此并入。

在一个优选的实施方案中，化合物被配制为用于口服施用的片剂。使用上述的活性成分的形式可将莫达非尼化合物配制为药物组合物。包括莫达非尼的片剂的制剂为、且这样的片剂可包含通常用于制备片剂的各种惰性成分：包括但不限于以其任意组合形式的乳糖、玉米淀粉、硅酸镁、交联羧甲纤维素钠(croscarmellose sodium)、聚维酮(providone)、硬脂酸镁或滑石。

自相矛盾地，本发明显示，催醒药物莫达非尼的给药(dosages)允许平静的睡眠，并且减少或消除患有RLS和PLMS的主体在清醒时或在睡眠(PLMD/PLMS)期间、在静止时不希望的不随意腿部运动、不舒适的感觉或移动腿部的冲动、和相关的发作或打鼾。

在本发明的方法中，本发明的化合物能够以各种方式施用，优选通过片剂口服施用。应当注意，优选的化合物能够以该化合物或以药学上可接受的盐来施用，并且能够单独施用或作为活性成分与药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂和其它媒介物结合施用。虽然该化合物能够通过各种途径施用，例如皮内或皮下施用、或肌肉内施用，优选地，该化合物作为片剂口服。被治疗的患者优选是恒温动物，并且尤其是包括人类的哺乳动物。药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂和媒介物以及其它施用模式通常是指不与本发明的活性成分发生反应的惰性的、非毒性的固体或液体填料、稀释剂或封装材料。

优选地，本发明的剂量是在患者上床睡觉前服用的单剂量。

当施用本发明的化合物时，其通常作为片剂以单位剂量口服形式配制。可选的形式可以是适于注射的药物制剂，包括无菌水溶液或分散体以及用于复原为无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。载体可以是溶剂或分散介质，包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液态聚乙二醇(polytheylene glycol)及类似物)、其合适的混合物、以及植物油。

无菌可注射溶液可以通过将在所需量的适合溶剂中的用于实施本发明的化合物与所述各种其它成分合并而制备。

具体关于莫达非尼，可以施用外消旋物或D和/或L异构体。此外，可以施用两种旋光对映异构体。优选地，施用10mg至100mg的莫达非尼，且最优选地，施用25mg至100mg的莫达非尼作为睡前剂量。

以下实施例表明本发明的功效和施用药物料想不到的结果，并且还对患有多动腿综合征及相关病症的患者提供显著的缓解，所述药物在其他方面将被预期为诱导觉醒。

本发明还通过参考以下试验性实施例来进一步详细描述。提供这些实施例仅为说明的目的，且并非旨在限制，除非另外说明。因此，本发明决不应当解释为被以下实施例所限制，而应当解释为涵盖由于本文提供的教导的结果而变得明显的任何及全部的变化。

实施例

实施例1.施用Requip的患者

进行睡眠研究的是非肥胖的51岁女性，61kg，其除了被诊断出患有PLMD和RLS以及原发性打鼾而无呼吸暂停以外是健康的，其针对PLMS和RLS每天口服0.25mg至0.75mg Requip，盐酸罗匹尼罗，持续8-12个月的时间。PLM足够严重而使她不时从睡眠中醒来。该药物没有缓解症状，并且睡眠前的深夜(late evening)腿部运动和感觉仍继续。据睡伴所说，PLMS也在继续。在8-12个月的时间内为获得缓解进行了多种尝试。这些尝试均失败了。

实施例2.施用50mg莫达非尼的受治疗者

进行睡眠研究的是53岁非肥胖的女性，61kg，其被诊断出患有PLMD和RLS而无呼吸暂停，以及原发性打鼾，在8am和中午之间口服50mg莫达非尼。在晚上未出现移动腿的冲动并且她的睡伴未观察到睡眠期间腿部的抽搐。该患者表明其休息程度(restfulness)增加了且她的睡伴注意到在睡着时没有肢体运动和打鼾。

实施例3.施用100mg莫达非尼的受治疗者

进行睡眠研究的是53岁非肥胖的女性，61kg，其被诊断出患有PLMD和RLS而无呼吸暂停以及原发性打鼾，在上午口服100mg莫达非尼。在晚上未出现移动腿的冲动并且她的睡伴未观察到睡眠期间腿部的抽搐。该患者表明其休息程度增加了且她的睡伴注意到在睡着时没有肢体运动和打鼾。

实施例4.连续使用晚间剂量

进行睡眠研究的是54岁非肥胖的女性，61kg，其被诊断出患有PLMD和RLS而无呼吸暂停以及原发性打鼾，其在睡前1-3小时口服50mg莫达非尼。约90分钟后，醒时的肢体运动和移动肢体的冲动及相关的感觉大大减少。然后根据需要，患者服用25mg莫达非尼，并表明症状被完全缓解或者大大减轻。每天持续使用达5至7天的时间产生了没有RLS和PLMD症状的一段时期，该症状在停药后立即复发。

实施例5.连续使用上午剂量

进行睡眠研究的是53岁非肥胖的女性，61kg，其被诊断出患有PLMD和RLS且有呼吸暂停以及原发性打鼾，在上午口服50mg或25mg莫达非尼。醒时的肢体运动和移动肢体的冲动及相关的感觉被大大减少。25mg的较低剂量不能完全消除症状。间歇地使用50mg或25mg达14个月的时间。每天持续使用达11天的时间产生了没有RLS和PLMD症状的一段时期，该症状在停药后立即复发。睡伴表明打鼾显著减少了。

实施例6.睡眠研究结果，晚间剂量

在专科医院睡眠障碍中心，对除了持续6年的多动腿综合征和PLMS、以及原发性打鼾外没有其它显著病史的54岁、60kg非肥胖的女性受治疗者进行整夜睡眠研究。通过多导睡眠描记法(polysomnographic recordingmethod)监测对象以确定睡眠阶段及其持续时间、检测和测量呼吸暂停、检测和测量PLM(周期性肢体运动、打鼾以及测量pO₂、心率和动脉压。使用脑动电流描记法(electroencephalographic recording)和肌电描记法(electromyographic recording)来确定睡眠阶段。通过经皮的血氧定量法(oximetric measurement)来测量氧饱和度，显示没有呼吸暂停。未施用药物的基线研究显示受治疗者表现出在睡眠期间的多次PLM和明显的打鼾发作。在晚间口服施用50mg莫达非尼后，睡眠期间未检测到PLM，如附图1所示。如打鼾指数所示，打鼾降低70％。

在整个的本申请中，多个出版物、包括美国专利，通过作者和年份被提及，专利通过专利号被提及。出版物的完整引用在下面列出。这些出版物和专利的公开内容以其整体在此通过引用并入本申请，目的是更全面地描述本发明所属领域的状况。

已经以说明性的方式描述了本发明，并且应当理解，已使用的术语意指具有描述词语的性质而不是限制。

明显地，根据以上的教导对本发明进行很多改良和改变是可能的。因此应当理解，在所附权利要求的范围内，本发明能够以不同于所具体描述的方式实施。

参考文献

美国专利文件

4066686

4098824

4127722

4177290

4927855

5180745

5612379

6346548

6346283

6348500

6465519

6492396

7087647

7132551

7132570

20060086667

20060252835

其它参考文献

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Ropinirole US package insert(罗匹尼罗US药品说明书)

ICSD definition 780.52-4(ICSD定义780.52-4)

ICSD definition 780.52-5(ICSD定义780.52-5)

ICSD definition 780.53-1(ICSD定义780.53-1)

Claims

1.一种减少成人中不希望的不随意肢体运动的方法，其包括施用药学上有效量的莫达非尼化合物或相关化合物之一并检测不随意肢体运动的减少。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述施用步骤进一步限定为施用莫达非尼的任何对映异构体之一。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述施用步骤进一步限定为施用莫达非尼的任何多晶型物之一。

4.如权利要求1所述的方法，其中所述施用步骤进一步限定为施用一种或任何的莫达非尼的所有药学上可接受的盐、它的对映异构体及其螯合物。

5.如权利要求1所述的方法，包括施用每剂量10mg-100mg的所述化合物的步骤。

6.如权利要求1所述的方法，包括施用每剂量25mg-100mg的所述化合物的步骤。

7.一种减少成人中的与睡眠呼吸暂停无关的原发性打鼾的方法，其包括施用药学上有效量的莫达非尼化合物或相关化合物之一。

8.如权利要求7所述的方法，其中所述施用步骤进一步限定为施用莫达非尼的所有药学上可接受的盐、它的对映异构体及其螯合物中的任一种。

9.如权利要求7所述的方法，其中所述施用步骤进一步限定为施用莫达非尼的任何多晶型物之一。

10.如权利要求7所述的方法，其中所述施用步骤进一步限定为施用莫达非尼的所有药学上可接受的盐、它的对映异构体及其螯合物的任一种。

11.一种外消旋莫达非尼或它的异构体或多晶型物的制品，其含有介于10mg和100mg之间的外消旋莫达非尼或它的异构体或多晶型物的制剂。

12.莫达非尼化合物在治疗多动腿综合征中的用途。

13.莫达非尼化合物在治疗PLMD、周期性肢体运动障碍中的用途。

14.莫达非尼化合物在治疗原发性打鼾中的用途。