CN101631788A - 8-炔基黄嘌呤和衍生物 - Google Patents
8-炔基黄嘌呤和衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101631788A CN101631788A CN200780047483A CN200780047483A CN101631788A CN 101631788 A CN101631788 A CN 101631788A CN 200780047483 A CN200780047483 A CN 200780047483A CN 200780047483 A CN200780047483 A CN 200780047483A CN 101631788 A CN101631788 A CN 101631788A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- propargyl
- alkyl
- diketone
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
披露了式(Ia)代表的化合物和其药用可接受的盐、异构体、非对映体或对映体，及其作为药物在治疗例如多巴胺相关运动障碍等中的用途。
Description
引言
腺苷受体代表了嘌呤核苷酸和核苷G蛋白-耦合的受体(通称为嘌呤受体)的组的子类；主要的药理学不同的腺苷受体亚型被称为A1、A2A、A2B，和A3。在脑中的主要的腺苷受体亚型是A1和A2A。虽然A1腺苷受体亚型发现以高密度遍布于脑，A2A受体的分布受到更大限制；其以高密度存在于纹状体(侧尾壳核、伏隔核、嗅结节)中，其中它在striatopallidal输出神经元上共同局部化以多巴胺D2受体。A2A受体在纹状体中的离散局部化和其功能拮抗D2受体的作用的能力已经导致建议了A2A受体拮抗体的潜在效用用于帕金森病(PD)的症状疗法。
自称为腺苷受体拮抗剂的第一代化合物是天然存在的黄嘌呤，咖啡因(1，3，7-咖啡碱)和茶碱(1，3-二甲基黄嘌呤，Daly et al.，Cell.Mol.Neurobiol.，1983，3，67)。这些黄嘌呤长期已知在各种PD模型中逆转了运动缺乏。然而，它们是无选择性的并且效力中等。
在黄嘌呤部分上的各种合成取代导致发现在黄嘌呤的8位中引入苯乙烯基在获得具有选择性A2A受体拮抗性能的化合物中是关键的(Ongini et al.，Trends Pharmacol.Sci.，1996，17，364；Shimada et al.，J.Med.Chem.，1992，36，2343；Muller et al.，Curr.Pharm.Des.，1996，2，501；Baraldi et al.，Curr.Med.Chem.，1995，2，707).这项工作的结果是发现在结构上相关的化合物KF 17837、(E)1，3-二丙基-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-7-甲基黄嘌呤和它的类似物KW6002(istradefylline)、(E)1，3-二乙基-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-7-甲基黄嘌呤，其药理学特性已经被广泛地研究。尽管具有相似的体外效能，这两种在结构上相似的黄嘌呤看起来在体内效力方面具有显著差异，如通过氟哌啶醇(其诱发小鼠中的全身僵硬)的衰减所测量的，其中KW6002是明显更有效的。体内活性的这种分歧可能是由于药物动力学、药效学、新陈代谢和/或生物利用率上的差异(Kiec-Kononowicz et al.，Pure and Appl.Chem.，2001，73，1411)。Kyowa-Hakko选择KW6002作为药物开发候选物，并且在近来完成的II期临床试验中已经显示了效力(目前，在III期试验中)，作为用于PD的新的治疗方案(Hauser et al.，Neurology，2003，61，297；Weiss etal.，Neurology，2003，61，101)。
在8-取代的黄嘌呤上的进一步的工作涉及用杂环置换苯乙烯基苯基或者用其氮杂类似物置换苯乙烯基双键(Del Giudice et al.，Eur.J.Med.Chem.，1996，31，59)。这些化合物也是选择性A2A受体阻断剂。
另一方法使用3，7-二甲基-1-炔丙基黄嘌呤(DMPX)作为开发A2A选择性黄嘌呤的起点。特别地，据发现8-(间-溴苯乙烯基)-DPMX对于A2A腺苷受体来说是非常有效的且高度选择性的。(Muller et al.，J.Med.Chem.，1997，40，4396)。
然而，所描述的A2A选择性黄嘌呤衍生物的缺点是其高亲油性和低水溶性，其限制了其在体内研究中的使用。为增加水溶性，极性基团被引入苯基环，如在对-磺基苯乙烯基-DPMX中(Muller et al.，Bioorg.Med.Chem.，1998，6，707)。这些改变通常导致化合物的A2A受体亲合性的降低。另一方法是制备水溶性的前体药物，其包含极性基团，在体内应用后其将被分离(Muller et al.，Drug Dev.Res.，1998，45，190；Sauer et al.，J.Med.Chem.，2000，43，440)。MSX-3被开发作为MSX-2(3-(3-羟丙基)-8-(间-甲氧基苯乙烯基)-1-炔丙基黄嘌呤)的磷酸酯前体药物，其是可溶于水的有效的且选择性的A2A受体拮抗体(Sauer et al.，J.Med.Chem.，2000，43，440).
然而，在8-位上双链的存在使得全部这些化合物是光敏的(Muller et al.，Curr.Pharm.Des.，1996，2，501；Ongini et al.，TrendsPharmacol.Sci.，1996，17，364)。例如，稀释溶液短时间暴露于日光产生了E/Z异构体的平衡混合物，其中仅仅E形式(虽然在稳定的混合物中也许作为微量组分存在)具有高A2A受体亲合性。
另外，不仅在溶液中，而且在固态中，化合物是不稳定的，其中它们经历光诱发的二聚作用，形成环丁烷衍生物，其显示出基本上降低的受体亲合性和选择性(Hockemeyer et al.，2004，69，3308)。
为避免异构化的复杂因素，所述异构化在通常实验室条件下难以避免，合成了8-苯乙烯基黄嘌呤的构型稳定的类似物。
由此，发现8-(苯基乙炔基)-1，3-二甲基炔丙基黄嘌呤(DPMX)作为构型稳定的A2A选择性拮抗剂，其显示出A2A腺苷受体的Ki值为300nM，并且相对于A1腺苷受体10倍以上的选择性。(Muller et al.，Eur.J.Med.Chem.，1997，32，709)。
然而，除大鼠A2A受体的适度的亲合性之外，8-(苯基乙炔基)-1，3-二甲基炔丙基黄嘌呤(8-苯基乙炔基-DMPX)结果也是对人受体仅仅适度亲合，具有＞300nM的IC50值，仅仅约37％的Imax(未发表过的结果)。此外，8-(苯基乙炔基)-DPMX似乎在Irwin测试中和在全身僵硬体内模型(如例如利舍平，CGS-21680)中没有活性。因此，相比于8-(苯基乙炔基)-DPMX对大鼠A2A受体和/或人A2A受体具有更高的亲合性的构型稳定的化合物将是高度令人期望的。特别优选地，那些化合物可以在帕金森病的体内模型如例如利舍平-诱发的全身僵硬模型中具有活性。在Muller等，1997，如前所述中的相当含糊的表示在苯基环中引入取代基“可能也许得到更有效的和选择性的A2A-AR拮抗剂(could perhaps yield more potent and selective A2A-ARantagonists)”。
具体实施方式
令人惊讶地，在相对于至三键的连接位置的苯基环的邻位中具有取代基的8-(苯基乙炔基)-DPMX的衍生物或多或少是非活性的(见表2a)。此外，具有两间位取代基的衍生物没有显示出改进作用。然而，相当出人意料地，如果苯基在间位被某些残基取代的话，可以获得在大鼠(r)A2A-和/或人(h)A2A受体处具有更有效的结合的衍生物。另外，在(相对于三键)的对位中的一些取代基也被A2A受体所容许(参见表2a和2b)。
还令人惊讶地发现，虽然在所应用的条件下(参见生物学部分)，在急性体内利舍平诱发的全身僵硬模型中以及在CGS模型中，8-(苯基乙炔基)-DPMX是非活性的，但是在苯基的邻位和对位携带两个甲氧基的以及在N3位携带乙基或羟丙基取代基的两衍生物，分别地，在急性利舍平诱发的全身僵硬模型中以及在CGS诱发的全身僵硬模型中都显示出显著效果。(“测试化合物1”＝(3-乙基-8-(3，4-二甲氧基苯基乙炔基)-7-甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6二酮)；“测试化合物2”＝(3-(3-羟丙基)-8-(3，4-二甲氧基苯基乙炔基)-7-甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮)。此外，在帕金森病的氟哌啶醇诱发的模型中，测试化合物1也显示了显著效果。
根据本发明，A2A受体拮抗体由此是8-炔基黄嘌呤和衍生物，其由通式(Ia)表示，和其药用可接受的盐、异构体、非对映体或对映体
其中，
R2是氢，甲基，NR6R7，或
R2是(C2-C4)-烷基，(C2-C4)-链烯基，或(C2-C4)-炔基(alkinyl)，或
R2是被选自氰基、羧基、(C3-C5)-环烷基、(C1-C2)烷氧羰基、(C1-C2)烷基羰基、单(C1-C2)烷基氨基、二(C1-C2)烷基氨基、具有3-5个环原子的杂环基和具有5-6个环原子的杂芳基(优选地含氧的杂环基)的残基取代的甲基，或
R2是在一个或多个位置中以同样的方式或不同地被氟、氯、溴、氰基、-羧基、甲基羰基、甲氧羰基、单(C1-C2)烷基氨基、二(C1-C2)烷基氨基、-OR8、具有3-5个环原子的含氧的杂环基、羟基或所述羟基的磷酸酯或氨基酸酯取代的乙基，或
R2是在一个或多个位置中以同样的方式或不同地被氟、氯、溴、氰基、-羧基、-OR8、羟基或所述羟基的磷酸酯或氨基酸酯取代的丙基或丁基，
R3是甲基，炔丙基，丁炔基，或氰甲基；
R4是具有五个环原子的杂芳基，优选地选自咪唑基、呋喃-3-基或噻吩-3-基，和任选被一个或多个选自卤素、甲基和甲氧基的取代基取代，或
R4是在相对于其至三键的连接位置的间和/或对位被一个或两个选自卤素、氨基、-OR5和甲基的基团取代的苯基，或
R4是苯基，其在第二杂环的五或六元环的间和对位被环化，所述第二杂环的五或六元环包含一个或多个氧原子，由此形成双环系统，该双环系统可以被一个或两个选自甲氧基、甲基或羟基的残基取代；
R5是氢，(C1-C4)-烷基，(C2-C4)-链烯基，(C2-C4)-炔基(alkinyl)，或
R5是在一个或多个位置中以同样的方式或不同地被卤素、呋喃-3-基、甲氧基、乙氧基、羧基、羟基或其磷酸酯或氨基酸酯、或-NR6R7取代的(C1-C5)-烷基，
R6和R7独立地是氢或(C1-C3)-烷基，或与它们连接到的氮原子一起形成五或六元环，其可以包含一个或两个选自N和O的另外的成环杂原子，并且该五或六元环可以是未被取代的或被一个或多个选自C1-C3烷基、羟基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、C1-C3烷氧基(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、单(C1-C2)烷基氨基(C1-C3)烷基和二(C1-C2)烷基氨基(C1-C3烷基)的残基取代；
R8是(C1-C3)-烷基或(C1-C3)-烷氧基-(C1-C3)-烷基。
本发明的另一方面是新的8-乙炔基黄嘌呤，其在N3位置中携带基团R2，其包括至少2个碳原子。相比于8-(苯基乙炔基)-DPMX和衍生物(在N3位置中具有甲基)，具有适度扩展的链长度的这些化合物常常显示了改进的人A2A结合(见表2b和3)。此外，来自该组化合物(其已经在帕金森病的体内模型中进行了测试(测试化合物1和2)，进一步参见以上内容和图4-7)的两个代表显示了显著的活性，而8-(苯基乙炔基)-DPMX没有。
因此，本发明的一种实施方案涉及式Ia的化合物和其药用可接受的盐、异构体、非对映体或对映体，其中
R2是(C2-C4)-烷基、(C2-C4)-链烯基、(C2-C4)-炔基(alkinyl)，或
R2是被选自氰基、羧基、甲基羰基、(C3-C5)-环烷基、甲氧羰基、单甲基氨基、二甲基氨基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、或具有3-5个环原子的杂环基的残基取代的甲基，或
R2是在一个或多个位置中被氟、氯、溴、氰基、甲基羰基、单甲基氨基、二甲基氨基、具有3-5个(优选地具有3个)环原子的含氧的杂环基、-OR8、羟基或所述羟基的磷酸酯取代的乙基，
R2是在一个或多个位置中被氟、氯、溴、或氰基、甲氧基、或羟基或所述羟基的磷酸酯取代的丙基，
R2是在一个或多个位置中被氟、氯、羟基或所述羟基的磷酸酯取代的丁基，
R4是咪唑-2-基、呋喃-3-基、或噻吩-3-基，其任选被一个或多个选自卤素、甲基、或甲氧基的取代基取代，
或
R4是在相对于其至三键的连接位置的间位至少被选自卤素、氨基、-OR5和甲基的残基取代的并且在相对于其至三键的连接位置的对位任选被选自卤素、氨基、-OR5和甲基的残基取代的苯基，
或
R4是苯基，其在第二杂环的5或6元环的间和对位被环化，所述第二杂环的5或6元环包含一个或多个氧原子，该双环系统可以被甲基、甲氧基或羟基取代；
R5是氢、(C1-C3)-烷基、或(C2-C3)-链烯基
或
R5是在一个或多个位置中以同样的方式或不同地被甲氧基、羧基、呋喃-3-基、OH、其磷酸酯、或-NR6R7取代的(C1-C4)-烷基，
R6和R7独立地是氢或(C1-C3)-烷基，或与它们连接到的氮原子一起形成五或六元环，其可以包含一个另外的氮原子，和该五或六元环可以是未被取代的或其可在所述另外的氮原子处被选自C1-C2烷基、羟基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、C1-C2烷氧基(C1-C2)烷基、卤代(C1-C2)烷基、单(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基和二(C1-C2)烷基氨基(C1-C2烷基)的残基取代；和
R8是(C1-C3)-烷基或甲氧基(C1-C2)-烷基。
另一方面是根据式Ia的化合物和其药用可接受的盐、异构体、非对映体或对映体，其中
R2是乙基、正丙基、烯丙基、2-氟乙基、噻吩-2-基甲基、环丙基甲基、甲基羰基乙基、甲氧基羰基甲基、氰甲基、2-氰乙基、3-氰丙基、二甲基氨基乙基、(OH)2OP(O)-丙基、羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、咪唑-4-基甲基、异噁唑-5-基甲基、甲氧基乙基、环氧乙烷-2-基甲基、环氧乙烷-2-基乙基、或2，3-二羟丙基基团；和
R4是相对于其至三键的连接位置在间位被选自甲氧基、二甲基氨基丙氧基、二甲基氨基乙氧基、呋喃-3-基-甲氧基、甲基、甲氧基乙氧基、或乙氧基的基团取代，并且任选地在对位被甲氧基取代的苯基，或
R4是在相对于其连接位置的间和对位被环化的苯基从而形成亚甲基二氧基苯基。
另一方面是根据式Ia的化合物和其药用可接受的盐、异构体、非对映体或对映体，其中
R2是氢或甲基；
R4是任选被一个或多个选自卤素、甲基、或甲氧基的取代基取代的咪唑-2-基或噻吩-3-基，
或
R4是苯基，其在相对于其至三键的连接位置的间位被选自氨基、-OR5和OR5的残基取代；并且其在对位是未被取代的或被卤素、氨基、OR5、或甲基取代，优选地被甲氧基甲基、氟、氯或溴取代；
或
R4是苯基，其在第二杂环的5或6元环的3-和4-位被环化，所述第二杂环的5或6元环包含一个或多个氧原子，由此形成双环系统，该双环系统可以被甲基、甲氧基或羟基取代；
R5是氢或甲基，
或
R5是在一个或多个位置中以同样的方式或不同地被甲氧基、羧基、羟基或其磷酸酯、或NR6R7取代的(C1-C4)-烷基，和
R6和R7独立地是氢、或(C1-C3)-烷基，或
R6和R7与它们连接到的氮原子一起形成五或六元环，其可以包含一个或两个选自N和O的另外的成环杂原子，和该五或六元环可以是未被取代的或被一个或多个选自C1-C3烷基、羟基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、C1-C3烷氧基(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、单(C1-C2)烷基氨基(C1-C3)烷基和二(C1-C2)烷基氨基(C1-C3烷基)的残基取代。
根据本发明的一种实施方案，如果R4是在相对于其至三键的连接位置的间位被氯取代的苯基，那么对位的取代基不是氯，在一个实施方案中，不是卤素。
另一实施方案是式Ia的化合物和其药用可接受的盐、异构体、非对映体或对映体，其中
R4是在相对于其至三键的连接位置的间和/或对位被氯、甲基、或基团-OR5取代的苯基，
R5是被OH、其磷酸酯或-NR6R7取代的甲基、乙基、或(C1-C4)-烷基；和
R6和R7独立地是氢，甲基或乙基。
常常与A2A-受体的高亲和配体，特别地嘌呤和黄嘌呤型A2A配体如8-(苯基乙炔基)-DMPX有关的一个缺点是化合物的低溶解度。提高的极性和溶解度常常导致在A2A受体处的亲合性的降低。本发明的一个特别的方面由此涉及具有相比于8-(苯基乙炔基)-DPMX具有改进的溶解度同时保持改进或至少类似的A2A亲合性的化合物。
一个方面由此是如本文中所公开和限定的式Ia的化合物，其中基团R2或者苯基环(R4)的间位取代基中的至少一个包括
-伯、仲或叔胺，如例如甲基氨基乙基，或NR6R7，如本文中进一步限定的，或
-OH以及羟基的磷酸酯或氨基酸酯。
根据一个方面，在式Ia的化合物中，R4是苯基，其在相对于其至三键的连接位置的间位被基团二(C1-C2)烷基氨基(C2-C4)烷氧基取代
本发明的另一方面是由式Ia代表的化合物，其中R4是噻吩-3-基、呋喃-3-基或咪唑-2-基，其每个在其成环C-原子之一处任选地被一个或多个选自卤素、甲基、甲氧基和甲硫基的取代基取代，或其中咪唑基残基在其N1位置被甲基或乙基取代。
本发明的另一实施方案具有通式(IIIa)
和其盐，其中
R2是氢，甲基，NR6R7，或
R2是(C2-C4)-烷基，(C2-C4)-链烯基，或(C2-C4)-炔基(alkinyl)，或
R2是被选自氰基、羧基、(C3-C5)-环烷基、(C1-C2)烷氧羰基、(C1-C2)烷基羰基、单(C1-C2)烷基氨基、二(C1-C2)烷基氨基、具有3-5个环原子的杂环基和具有5-6个环原子的杂芳基的残基取代的甲基，或
R2是在一个或多个位置中以同样的方式或不同地被氟、氯、溴、氰基、甲基羰基、甲氧羰基、单(C1-C2)烷基氨基、二(C1-C2)烷基氨基、环氧乙烷基、环丙基、二氧戊环基、-OR8、羟基或所述羟基的磷酸酯或氨基酸酯取代的乙基，或
R2是在一个或多个位置中以同样的方式或不同地被氟、氯、溴、氰基、-羧基、-OCH3、羟基或所述羟基的磷酸酯或氨基酸酯取代的丙基或丁基，
R3是甲基，炔丙基，丁炔基，或氰甲基；
Rx和Ry独立地选自卤素、氨基、-OR5和甲基，和Ry还可是氢，或
Rx和Ry与它们连接到的C原子一起形成第二杂环的五或六元环，其包含一个或多个氧原子，由此形成双环系统，该双环系统可以被一个或两个选自甲氧基、甲基或羟基的残基取代；
R5是氢，(C1-C4)-烷基，(C2-C4)-链烯基，(C2-C4)-炔基(alkinyl)，或
R5是在一个或多个位置中以同样的方式或不同地被卤素、呋喃-3-基、甲氧基、乙氧基、羧基、羟基或其磷酸酯或氨基酸酯、或-NR6R7取代的(C1-C5)-烷基，
R6和R7独立地是氢或(C1-C3)-烷基，或与它们连接到的氮原子一起形成五或六元环，其可以包含一个或两个选自N和O的另外的成环杂原子，并且该五或六元环可以是未被取代的或被一个或多个选自C1-C3烷基、羟基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、C1-C3烷氧基(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、单(C1-C2)烷基氨基(C1-C3)烷基和二(C1-C2)烷基氨基(C1-C3烷基)的残基取代；
R8是(C1-C3)-烷基或(C1-C3)-烷氧基-(C1-C3)-烷基。
本发明的另一实施方案是式IIIa的化合物，其中
R2是(C2-C4)-烷基、(C2-C4)-链烯基、(C2-C4)-炔基(alkinyl)，或
R2是被选自氰基、羧基、甲基羰基、(C3-C5)-环烷基、甲氧羰基、单甲基氨基、二甲基氨基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、或具有3-5个环原子的杂环基的残基取代的甲基，或
R2是在一个或多个位置中被氟、氯、溴、氰基、甲基羰基、单甲基氨基、二甲基氨基、-OR8、环氧乙烷-2-基、羟基或所述羟基的磷酸酯或氨基酸酯取代的乙基，
R2是在一个或多个位置中被氟、氯、溴、或氰基、甲氧基、羟基或所述羟基的磷酸酯或氨基酸酯取代的丙基或丁基，
Rx选自卤素，氨基，甲基，或-OR5；
Ry选自氢，氟，氯，溴，甲基，或甲氧基；或者
Rx和Ry与它们连接到的C原子一起形成第二杂环的5或6元环，其包含一个或多个氧原子，由此形成双环系统，该双环系统可以被一个或两个选自甲氧基、甲基或羟基的残基取代；
R5是甲基或呋喃基甲基，或
R5是在一个或多个位置中以同样的方式或不同地被羧基、羟基或其磷酸酯、或-NR6R7取代的(C1-C4)-烷基；
R6和R7独立地是氢，(C1-C3)-烷基，或与它们连接到的氮原子一起形成五或六元环，其可以包含一个或两个选自N和O的另外的成环杂原子，和该五或六元环可以是未被取代的或可以在第二个成环氮处，如果存在的话，被一个或多个选自C1-C3烷基、羟基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、C1-C3烷氧基(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、单(C1-C2)烷基氨基(C1-C3)烷基，和二(C1-C2)烷基氨基(C1-C3烷基的残基取代；和
R8是甲基。
本发明的另一实施方案是式IIIa的化合物和其药用可接受的盐、异构体、非对映体或对映体，其中
R2是(C2-C5)-烷基，(C2-C4)-链烯基，(C2-C4)-炔基(alkinyl)，或
R2是被氰基，羧基，环氧乙烷-2-基，呋喃-2-基，呋喃-3-基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，异噁唑-5-基，咪唑-4-基，环丙基或甲氧羰基取代的甲基；或者
R2是在一个或多个位置中以同样的方式或不同地被氟、氯、溴、氰基、环氧乙烷-2-基、单(C1-C2)烷基氨基、二(C1-C2)烷基氨基、羟基或其磷酸酯取代的乙基，或
R2是在一个或多个位置中以同样的方式或不同地被氟、氯、溴、氰基、羟基或其磷酸酯取代的丙基，
R2是在一个或多个位置中被羟基或所述羟基的磷酸酯取代的丁基；和
Rx选自氟，氯，溴，甲基，甲氧基，乙氧基，烯丙氧基，甲氧基乙氧基，羟基乙氧基，单(C1-C2)烷基氨基丙氧基，单(C1-C2)烷基氨基乙氧基，二(C1-C2)烷基氨基丙氧基，二(C1-C2)烷基氨基乙氧基，呋喃基甲氧基，或羧基甲氧基；
Ry选自氢，甲氧基，乙氧基，氟，和氯，
或
Rx和Ry与它们连接到的C原子一起形成第二杂环的五元环，其包含一个或两个选自O和N的成环杂原子，由此与苯基环一起形成双环系统。
另一实施方案是如上所述的根据式Ia或IIIa的化合物，其中
R2是乙基，丙基，丁基，烯丙基，丁烯基，炔丙基或丁炔基，或
R2是被选自氰基、羧基、甲基羰基、甲氧羰基、环丙基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、或环氧乙烷基的残基取代的甲基，或
R2是在一或两个位置被氟、氯、溴、氰基、甲基羰基、单甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、乙氧基、羟基或所述羟基的磷酸酯取代的乙基，
R2是在一或两个位置被氟、氯、溴、氰基、甲氧基、羟基或所述羟基的磷酸酯取代的丙基，或
R2是在一个或多个位置中被羟基取代的或者被羟基的磷酸酯取代的丁基，
另一实施方案涉及式IIIa的化合物，其中R2是疏水的和Rx包括极性基团。一个实例是化合物，其中
(a)
R2是C2-C4烷基，C3-C4链烯基，C3-C4炔基(alkinyl)，或
R2是被氰基、环氧乙烷-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、异噁唑-5-基、咪唑-4-基、环丙基、甲基羰基、甲氧羰基取代的甲基，或
R2是被卤素、氰基、甲基羰基、或环氧乙烷-2-基取代的乙基，或
R2是被卤素或氰基取代的丙基或丁基；
和
(b)
Rx是氨基或OR5，和
Ry选自氢、甲氧基和氟，
R5是被羟基、羟基的磷酸酯、或NR6R7取代的C1-C5烷基，
R6和R7独立地是氢，(C1-C2)-烷基，或与它们连接到的氮原子一起形成五元环，其可以包含一个另外的成环氮原子，该氮原子可以进一步被选自C1-C2烷基、羟基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、C1-C2烷氧基(C1-C2)烷基、卤代(C1-C2)烷基、单(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基和二(C1-C2)烷基氨基(C1-C2烷基)的残基取代。
另一方面是式IIIa的化合物，其中R2是极性基团。例如，化合物，其中
R2是被以下取代的甲基
(i)甲基氨基，或
(ii)二(C1-C2)烷基氨基；或者
R2是被以下取代的乙基
(iii)一个或多个-OH基团，
(iv)OH基团的磷酸酯
(v)甲基氨基，或
(vi)二(C1-C2)烷基氨基；或者
R2是丙基或丁基，其每个被以下取代
(i)一个或多个-OH基团或
(ii)OH基团的磷酸酯。
本发明的另一方面是式IIIa的化合物，
R2是乙基，丙基，丁基；烯丙基，丁烯基，炔丙基，甲基羰基甲基，甲基羰基乙基，甲氧基羰基甲基，羧基，氰甲基，2-氰乙基，3-氰丙基，2，3-二羟丙基和其磷酸酯，呋喃-2-基甲基，呋喃-3-基甲基，噻吩-2-基甲基，噻吩-3-基甲基，异噁唑-5-基甲基，咪唑-4-基甲基，环氧乙烷-2-基-甲基，2-甲氧基乙基，2-羟乙基和其磷酸酯，环氧乙烷-2-基-乙基，3-羟丙基和其磷酸酯，2-羟丙基和其磷酸酯，3-羟基-2-甲基丙基和其磷酸酯，2，2，2-三氟乙基，3，3，3-三氟丙基，环丙基甲基，2-乙氧基乙基，2-甲氧基乙基，2-氟乙基，2-溴乙基，3-氟丙基，4-氟丁基，3-甲氧基丙基，甲基氨基乙基，或N，N-二甲基氨基乙基，
本发明的优选的实施方案是式IIIa的化合物，如本文中所述的，其中R2是甲基。
另一方面是化合物，其中R2是乙基，正丙基或氟(C2-C4)烷基
在一种实施方案中，如果Rx是氯，那么Ry不是卤素。
一方面是式IIIa的化合物，如本文中公开和限定的，其中基团R2和Rx中的至少一个包括叔胺类型的NR6R7，如本文中进一步限定的，或基团OMe，或OH以及羟基的磷酸酯或氨基酸酯。
在本发明的另一优选的实施方案中，在式IIIa的化合物中，R2是二甲基氨基乙基，羧基(C1-C3)烷基，或羟基(C2-C4)烷基或其磷酸酯，和/或其中Rx是甲氧基或基团N，N-二(C1-C2)烷基氨基(C2-C4)烷氧基
在本发明的另一优选的实施方案中，在式IIIa的化合物中，Rx和Ry两个都是甲氧基。
在另一特定的实施方案中，在式Ia或IIIa的化合物中R2是NR6R7，其中R6和R7也许是相同的或不同的并且优选地选自氢，甲基，乙基和丙基。特别的实例是化合物，其中R2是氨基或N，N-二甲基氨基。含氨基的R2基团通常倾向于给予化合物有利的溶解度性能。
本发明的另一方面涉及化合物，其除A2A结合性能之外，还是MAO-B抑制剂。这样的化合物因此显示了对抗帕金森症药的两种已知的靶的作用，并且是特别令人感兴趣的候选物。在一个实施方案中，这些化合物具有通式IVa
其中Hal是氯或溴，和其中R1、R2、R3和Ry是如以上式IIIa的化合物中所限定的。两种具体的实例是8-(3-氯苯基乙炔基)-3，7-二甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮和8-(3-溴苯基乙炔基)-3，7-二甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮，其都显示了亚微摩尔(submikromolar)范围内的Mao-B-抑制值。
在式(IVa)的一个实施方案中，Ry不是卤素。在式(IVa)的更具体的实施方案中，Ry是氢。
另一实施方案是根据式(Va)的化合物
其中R2，R3和R4是如以上式(Ia)中所描述的，和其中Z选自氢、卤素、甲基、或甲氧基。
根据本发明的具体的化合物，例如是，但不仅仅是表1中所列的化合物。优选的化合物是显示出Ki小于150nM，小于100nM，小于50nM，或小于20nM的那些，相对于如本文中表2a和2b中所示的rA2A和/或hA2A受体。特别优选的是具有如下选择性的那些化合物，相比于相应的A1受体，为至少10倍，更优选地30倍，特别优选地至少100倍。
本发明的化合物的合适的盐，例如式(Ia)，(IIIa)和(IVa)的那些通常具有药用可接受的阴离子或阳离子。本发明的化合物的合适的药用可接受的酸加成盐，例如式(Ia)，(IIIa)和(IVa)的那些是无机酸如盐酸，氢溴酸，磷酸，偏磷酸，硝酸和硫酸的盐，和有机酸例如乙酸，苯磺酸，苯甲酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡糖酸，乙醇酸，羟乙磺酸，乳酸，乳糖酸，马来酸，苹果酸，甲磺酸，琥珀酸，对-甲苯磺酸和酒石酸的盐。合适的药用可接受的碱式盐是铵盐，碱金属盐(如钠和钾盐)，碱土金属盐(如镁和钙盐)和氨丁三醇(2-氨基2-羟甲基-1，3-丙二醇)，二乙醇胺，赖氨酸或乙二胺的盐。
具有药用不可接受的阴离子的盐，例如三氟乙酸盐，同样在本发明的范围内属于用于制备或提纯药用可接受的盐的有用的中间体和/或用于非治疗性(例如体外)的应用。
当本发明的化合物，例如式(Ia)，(IIIa)和(IVa)的那些，是被链烯基取代的，它们以其E-异构体，其Z-异构体，或等量的E-和Z-异构体的或其中富集异构体之一的混合物的形式存在于各种实施方案中。
进一步，本发明的化合物，例如式(Ia)，(IIIa)和(IVa)的那些的形式可以是其外消旋物，富集对映体的混合物，纯的对映体，非对映体和其混合物，条件是本发明的化合物，例如式(Ia)，(IIIa)和(IVa)的那些包括一个或多个不对称中心。
术语“烷基”(单独或与另一术语结合)是指直链或支链饱和烃基取代基，其优选地含1-约10个碳原子(C1-C10-烷基)，更优选地1-8个碳原子(C1-C8-烷基)，更优选地1-6个碳原子(C1-C6-烷基)，更优选地1-5个碳原子(C1-C5-烷基)，更优选地1-4个碳原子(C1-C4-烷基)，或2-5个碳原子(C2-C5-烷基)，更优选地2-4个碳原子(C2-C4-烷基)，2-3个碳原子(C2-C3-烷基)，或1-3个碳原子(C1-C3-烷基)。烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。进一步，烷基是未被取代的，如果没有另外指出的话，例如参见卤代烷基或羟烷基。
术语“链烯基”和“炔基”包括直链和支链基团，其具有至多10个碳原子，优选地2-8个碳原子，更优选地2-6个碳原子，最优选地2-5个碳原子，和更优选地2-4，或甚至2-3个碳原子，其中烃链包括至少一个碳碳双键(在“链烯基”的情况下)或至少一个碳碳三键(在“炔基”的情况下)。“链烯基”取代基的实例包括乙烯基(“乙烯基”)，2-丙烯基，3-丙烯基(“烯丙基”)，1，4-戊二烯基，1，4-丁二烯基，1-丁烯基，丁烯基，3-丁烯基，戊烯基，己烯基，和辛烯基。“炔基”取代基的实例包括乙炔基，2-丙炔基，3-丙炔基(“炔丙基”)，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，戊炔基，己炔基，和辛炔基。
术语“烷氧基”(单独或与另一术语结合)是指-O-烷基并且是指直链或支链烷氧基取代基，其优选地包含1-10个碳原子(C1-C10-烷氧基)，更优选地1-6个碳原子(C1-C6-烷氧基)，更优选地1-5个碳原子(C1-C5-烷氧基)，1-4个碳原子(C1-C4-烷氧基)，或1-约3个碳原子(C1-C3-烷氧基)，烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等等。
术语“烷氧基烷氧基”是指如上所定义的“烷氧基”基团，其被至少一个另一“烷氧基”基团取代。在优选实施方案中，“烷氧基烷氧基”是被一个其它“烷氧基”基团取代的“烷氧基”基团。
术语“烷氧基烷基”是指如上所定义的烷基，其被至少一个如上所进一步定义的烷氧基取代。在优选实施方案中，“烷氧基烷基”是被一个其它“烷氧基”基团取代的“烷基”基团。
术语“单烷基氨基”是指基团-NHR，其中R是如上所进一步限定的“烷基”。
术语“二烷基氨基”是指基团-N-RR′，其中R和R′是如以上所进一步限定的“烷基”基团并且其可以是相同的或不同的。例如术语二(C1-C2)烷基氨基是指基团-N-RR′，其中R和R′独立地选自甲基和乙基。
术语“单烷基氨基烷基”是指基团-R-NHR′，其中R和R′是如上所进一步限定的“烷基”基团，其可以是相同的或不同的。
术语“二烷基氨基烷基”是指基团-R″-NRR′，其中R，R′和R″是如以上进一步所限定的烷基(或亚烷基)基团，其可以是相同的或不同的。例如术语二(C1-C2)烷基氨基(C1-C3)烷基是指基团NRR′，其键合到基团R″，其中R和R′独立地选自甲基和乙基，和其中R″是(亚)甲基、(亚)乙基或(亚)丙基。这样的基团的非限制性实例是N，N-二甲基氨基丙基，N，N-二甲基氨基乙基或N，N-甲基乙基氨基丙基。
术语“烷基羰基”是指基团-C(＝O)-烷基，其中“烷基”是如上所进一步限定的。
术语“烷氧基羰基”是指基团-C(＝O)-O-烷基，其中“烷基”是如上所进一步限定的
术语“氨基”表示具有两个连接到氮原子的氢取代基的氮部分。
术语“氨基烷基”包括如以上进一步所限定的“烷基”残基，其被氨基取代一或多次。实例包括但不限于2-氨基乙基，3-氨基丙基，或3-氨基-2-甲基-丙基。术语氨基(C1-C3)烷基是指具有1-3个碳原子的烷基，其中的至少一个被氨基取代。优选地，“氨基烷基”是单氨基烷基，即烷基仅仅被一个氨基取代。
术语“环烷基”，当单独或与另一术语结合使用时，是指环基团，其中全部所述环原子是饱和碳。在各种实施方案中，环烷基包含3-18个环碳原子(C3-C18-环烷基)，3-至多10个环碳原子(C3-C10-环烷基)，更优选地3-至多6个环原子(C3-C6-环烷基)并且还更优选地3-至多5个环原子(C3-C5-环烷基)。环烷基可以是单环的，二环的，三环的，或多环的，和优选地是单环的。单个环的环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，和环己基。环烷基或者可以是2或3环的稠合的，桥接的或螺环的环系统，例如降冰片基(norbornyl)，萘烷基(decalinyl)，双环庚烷基，金刚烷基，和原蒎烷基(norpinanyl)，和所述环可以是稠合的。
术语“卤素”包括氟，氯，溴，和碘。
术语“卤代烷基”包括如上所进一步限定的“烷基”残基，其被相同的或不同的卤素原子取代一或多次。实例包括但不限于-CF3，-CF2Cl，-CH2CH2F等等。术语卤代(C1-C3)烷基是指具有1-3个碳原子的烷基，其中的至少一个被卤素取代。
术语“羟基烷基”包括如以上进一步所限定的“烷基”残基，其被羟基取代一或多次。实例包括但不限于2-羟乙基，3-羟丙基，2，3-二羟丙基，或3-羟基-2-甲基-丙基。术语羟基(C1-C3)烷基是指具有1-3个碳原子的烷基，其中的至少一个被羟基取代。
“杂环基”是以其中所述环原子中的至少一个是杂原子(即，除碳以外)为特征的环状结构的杂环基。典型的杂环基具有一个，两个，三个或四个杂原子。最通常和优选地，至少一个杂原子独立地选自硫，氮和氧。较少见的杂原子包括P，As，Sb，Sn，Ge和Si。杂环基包括饱和和部分饱和的杂环基，它们可以是单环的，二环的，三环的或多环的并且可以是稠合环，优选地是单环的。杂环族化合物还包括所谓的苯并杂环族化合物。这些具有稠合到杂环的苯环。
杂环基的键价在碳原子处或在氮原子处和优选地在碳原子处。在各种实施方案中，杂环基基团包括3-18个环原子，优选地3-10个环原子，更优选地3-7个环原子。具有3个环原子的杂环基环例如是环氧乙烷基或氮杂环丙烯基。具有4个环原子的杂环基例如是氮杂环丁烷基。具有5个环原子的杂环基包括例如环：吡咯烷基，咪唑烷基和吡唑烷基。具有6个环原子的杂环基环包括例如环：哌啶基，哌嗪基，吗啉基和硫代吗啉基。具有7个环原子的杂环基环包括例如环：氮杂环庚烷基(azepanyl)，[1，3]-二氮杂环庚烷基(diazepanyl)和[1，4]-二氮杂环庚烷基(diazepanyl)。优选的是具有3-6个环原子，或3-5个环原子的杂环基环。
术语“芳基”，当单独或者与其它术语结合使用时，是指芳基。在各种实施方案中，芳基包含6-至多18个环碳原子(C6-C18-芳基)，或6-至多10个环碳原子(C6-C10-芳基)，和包括多核芳香烃。芳基可以是单环的，二环的，三环的或多环的并且可以是稠合环。如本文中使用的多核芳香化合物，是指包括二环和三环稠合的芳族环体系，其包含10-18个环碳原子。芳基包括苯基和多核芳香烃例如，萘基，蒽基，菲基，薁基等等。芳基还包括基团如二茂铁基。优选的芳基是苯基。
术语“苯甲酰基”表示式-CO-C6H5的酰基基团，其中苯基环。
术语“杂芳基”是芳族的杂环基。在各种实施方案中，杂芳基是单环或二环的，包含1-3个，优选地1或2个，或1个杂原子，特别是N和/或O和/或S。杂芳基包含5-18个环原子，优选地5-14个环原子，更优选地5-6个环原子。优选地，“杂芳基”基团通过碳环原子键接，但还可以通过氮原子来键接。杂芳基取代基的具体的实例包括6元环取代基如吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基和1，3，5-，1，2，4-和1，2，3-三嗪基；5元环取代基如噻吩基，咪唑基，呋喃基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，1，2，3-，1，2，4-，1，2，5-或1，3，4-噁二唑基，吡咯基，三唑基，噻二唑基，四唑基和异噻唑基；6/5元稠合环取代基如苯并噻吩基，异苯并噻吩基，苯并异噁唑基，苯并噁唑基，嘌呤基和邻氨基苄基(anthranilyl)；和6/6元稠合环如喹啉基，异喹啉基，噌啉基和喹唑啉基。
在根据本发明的化合物中，术语“(C3-C18)-环烷基-羰基”表示基团R-C(＝O)-，其中R是如上所定义的C3-C18环烷基。术语“芳基羰基”表示基团R-C(＝O)-，其中R是如上所定义的芳基。其它含羰基的基团被类似地限定。
术语“糖类”是指式CnH2nOn或Cn(H2O)n的多羟基醛或多羟基酮的残基，其中n≥3，优选地5-6，相应的糖类基团例如描述在以下文献中：Aspinal，The Polysaccharides，New York：Academic Press1982，1983。在根据本发明的化合物中的优选的糖类基团是葡糖基，特别地1-β-D-吡喃(型)葡糖基。
术语“氨基酸残基”表示天然存在的或者合成的氨基酸的残基。特别优选的天然存在的氨基酸残基选自甘氨酰基，缬氨酰基，丙氨酰基，异亮氨酰基，苯丙氨酰基，脯氨酰基，丝氨酰基，苏氨酰基，甲硫氨酰基，羟脯氨酰基。氨基酸残基可被合适的基团取代。实例是苄基甘氨酰基和N-乙酰基甘氨酰基。
无机酸的合适的酯部分可以衍生自无机酸如硫酸和磷酸。
在本发明的更普适的方面中，A2A受体拮抗体选自8-炔基黄嘌呤和衍生物，其由通式(I)表示，
其中，
X1，X2独立地是S，O，CH2或Z，其中Z是(Ak1)C(Ak2)，其中Ak1和Ak2独立地是H或者烷基并且Z中的碳原子的总数是1-6，优选地1-3和优选地1，
Y1，Y2独立地是直接的键或者(C1-C3)-亚烷基，
R1和R3独立地是氢，任选被取代的具有3-18个环原子的杂环基，任选被取代的芳基，任选被取代的具有5-18个环原子的杂芳基，-C(O)R5，-C(O)OR5-OR5，或-OC(O)R5；或者
R1和R3是(C1-C10)-烷基，(C2-C10)-链烯基，(C2-C10)-炔基，或(C3-C18)-环烷基，其每个可能任选地在一个或多个位置中以同样的方式或不同地被卤素，羟基，氰基，氨基，硝基，任选被取代的(C3-C18)-环烷基，任选被取代的具有3-18个环原子的杂环基，任选被取代的芳基，任选被取代的具有5-18个环原子的杂芳基，-OC(O)R5或者-C(O)R5，或-OR5取代；
R2是氢，任选被取代的具有3-18个环原子的杂环基，任选被取代的芳基，任选被取代的具有5-18个环原子的杂芳基，-NR6R7，-OR8，-C(O)R5，或-C(O)OR8；或者
R2是(C1-C10)-烷基，(C2-C10)-链烯基，(C2-C10)-炔基，或(C3-C18)-环烷基，其每个可能任选地在一个或多个位置中以同样的方式或不同地被卤素，羟基，氰基，硝基，任选被取代的(C3-C18)-环烷基，任选被取代的具有3-18个环原子的杂环基，任选被取代的芳基，任选被取代的具有5-18个环原子的杂芳基，-NR6R7，-OR8，-C(O)R5或者-C(O)OR8取代；
R4是任选被取代的具有3-18个环原子的杂环基，任选被取代的(C3-C18)-环烷基，或任选被取代的具有5-18个环原子的杂芳基，或任选被一个或多个选自卤素，氨基，硝基，氰基，-OR9，C(O)R9，-OC(O)R8，任选被取代的具有3-18个环原子的杂环基，任选被取代的(C3-C18)-环烷基，任选被取代的芳基和任选被取代的具有5-18个环原子的杂芳基的基团取代的芳基；或者
R4是任选被(C1-C10)-烷基，(C2-C10)-链烯基，(C2-C10)-炔基，或(C3-C18)-环烷基取代的芳基，其每个可能任选地进一步在一个或多个位置中以同样的方式或不同地被卤素，羟基，氰基，氨基，硝基，(C1-C8)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基，具有3-18个环原子的杂环基，(C3-C18)-环烷基，芳基，具有5-18个环原子的杂芳基，-C(O)R5，或-OC(O)R5取代，前提条件是如果芳基是苯基，苯基至少被除氢以外的基团取代一次，
R5是氢，(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-链烯基，或(C2-C6)-炔基；或者
R5是在一个或多个位置中以同样的方式或不同地被羟基，(C1-C6)-烷氧基，芳基或者-NR6R7取代的(C1-C6)-烷基；
R6和R7独立地是氢，(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-链烯基或者(C2-C6)-炔基；
R8是氢，(C1-C10)-烷基，(C2-C10)-链烯基，或(C2-C10)-炔基；或者
R8是在一个或多个位置中以同样的方式或不同地被羟基，(C1-C6)-烷氧基，芳基或者-NR6R7取代的(C1-C6)-烷基；或者
R8是任选被取代的(C3-C18)-环烷基，任选被取代的具有3-18个环原子的杂环基，任选被取代的芳基，任选被取代的具有5-18个环原子的杂芳基或者糖类；或者
R8是甲酰，任选被取代的(C1-C10)-烷基羰基，任选被取代的(C3-C18)-环烷基羰基，任选被取代的芳基羰基，任选被取代的杂芳基羰基(其中杂芳基部分具有5-18个环原子)，任选被取代的杂环基羰基(其中杂环基部分具有3-18个环原子)，羟基羰基，羟基-(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C10)-烷氧羰基，任选被取代的芳基氧基羰基，苯甲酰基酰基，苯甲酰基甘氨酰基，任选被取代的氨基酸残基；或者
R8选自
其中M和Q独立地代表氢，(C1-C10)-烷基，任选被取代的芳基，或苯氧基(C1-C6)-烷基并且其中M和Q可以与胺氮一起形成环；或者
R8是无机酸的酯部分；或者
R8是抗坏血酸的酯部分；或者
R8是-SiRkRjRu，其中Rk，Rj，Ru独立地选自(C1-C6)-烷基或者芳基；
R9是氢，(C1-C10)-烷基，(C2-C10)-链烯基，或(C2-C10)-炔基；或者
R9是在一个或多个位置中以同样的方式或不同地被羟基，(C1-C6)-烷氧基或者-NR6R7取代的(C1-C6)-烷基；或者
R9是任选被取代的(C3-C18)-环烷基，任选被取代的具有3-18个环原子的杂环基或者糖类；或者
R9是甲酰，任选被取代的(C1-C10)-烷基羰基，任选被取代的(C3-C18)-环烷基羰基，任选被取代的杂环基羰基(其中杂环基部分具有3-18个环原子)，羟基羰基，羟基-(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C10)-烷氧羰基或者任选被取代的氨基酸残基；或者
R9选自
R9是无机酸的酯部分，或
R9是抗坏血酸的酯部分，或
R9是-SiRkRjRu，其中Rk，Rj，Ru独立地选自(C1-C6)-烷基和芳基；
拮抗剂包括上述式的化合物，以及E-和Z-异构体、光学异构体、非对映体、外消旋混合物等的合适的盐(其中合适的话)。
在各种实施方案中，通式(I)的X1和X2是相同基团。当X1和X2是O时，化合物被理解为是被取代的黄嘌呤；当X1和X2是Z时，该化合物可以被理解为是嘌呤衍生物或者被取代的嘌呤。当X1和X2是S时，该化合物被理解为是黄嘌呤的硫代衍生物。优选地，X1和X2两个都是O。
当通式(I)的Y1是直接的键，式(I)的化合物、盐等是8-乙炔基衍生物，其是优选的实施方案。在各种实施方案中，Y1和Y2都是直接的键，所以基团R4直接键合至三键碳。在各种实施方案中，R1是氢；或者是(C1-C8)-烷基，(C2-C8)-链烯基，(C2-C8)-炔基，或(C3-C6)-环烷基，其每个可能任选地在一个或多个位置中以同样的方式或不同地被卤素，羟基，氰基，氨基，硝基，(C3-C6)-环烷基，具有3-7个环原子的杂环基，芳基，具有5-10个环原子的杂芳基，-OC(O)R6或者-C(O)R6取代。
在各种实施方案中，通式(I)的R1代表氢，(C1-C6)-烷基，烯丙基，炔丙基，被一个或多个氰基或者(C3-C6)-环烷基取代的(C1-C6)-烷基，或者被3-7元杂环取代的甲基。后者的实例包括呋喃基甲基。
说明性质地，通式(I)的R1是(C1-C4)-烷基，氰甲基，烯丙基，或炔丙基。例如，R1是乙基，烯丙基或者炔丙基；或者炔丙基或者甲基。在各种和优选的实施方案中，R1是炔丙基。
在另一实施方案中，通式(I)的R2是H或者选自烯丙基，炔丙基，氨基，(C1-C4)-烷基-C(O)O-，或(C1-C6)-烷基，后者任选被一个或多个选自羟基，卤素，氰基，-NR6R7，-C(O)OH，-C(O)H，(C1-C3)-烷氧基，(C1-C3)-烷氧基-(C1-C3)-烷氧基，(C1-C3)-烷基-C(O)O-，具有3-6个环原子的杂环基，磷酸酯，或糖类酯的基团取代。
在另一实施方案中，通式(I)的R2是氢或者甲基，乙基，烯丙基，2-溴乙基，氨基，氰基-(C1-C3)-烷基，炔丙基，丁基-C(O)O-，丁基-C(O)O-甲基-，甲基-C(O)O-丙基-，R6R7N-(C2-C3)-烷基-，环氧化物-乙基，二氧戊环-乙基，(OH)2OP(O)-丙基，H-C(O)-乙基，HO-C(O)-乙基，羟基-(C2-C3)-烷基，二羟丙基，葡糖基-O-丙基，甲氧基乙氧基-乙基-，或三羟基戊基。
在特别的实施方案中，通式(I)的R2代表氢，甲基，乙基，烯丙基，2-溴乙基，炔丙基，羟乙基，羟丙基，二羟丙基，(CH3)2-N-乙基，(OH)2OP(O)-丙基，或二氧戊环-乙基或者甲氧基乙基，环氧乙烷基甲基，2，3-二羟丙基，氰甲基，2-氰乙基，3-氰丙基，或选自氢，甲基，乙基，烯丙基，炔丙基，羟乙基和羟丙基，或R2是氢，甲基，乙基或烯丙基。
通式(I)的R3选自与如上所述的R1相同的基团。在各种实施方案中，R3是甲基，乙基或者炔丙基，或是呋喃-2-基甲基。
如果通式(I)的R4是苯基，苯基至少被除氢以外的基团取代一次。
在各种实施方案中，通式(I)的R4是具有3-7个环原子的杂环基；具有5-10个环原子的杂芳基；或者任选被一个或多个选自卤素，氨基，硝基，氰基，-OR5，-C(O)R6，-OC(O)R6，(C3-C6)-环烷基，芳基，具有3-7个环原子的杂环基或者具有5-10个环原子的杂芳基的基团取代的芳基。另外，R4可以是任选被(C1-C8)-烷基，(C2-C8)-链烯基，(C2-C8)-炔基，(C3-C6)-环烷基取代的芳基，其每个可能任选地进一步在一个或多个位置中以同样的方式或不同地被卤素，羟基，氰基，氨基，硝基，(C1-C8)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷氧基，(C3-C6)-环烷基，具有3-7个环原子的杂环基，芳基，-C(O)R6，或-OC(O)R6取代。
在各种实施方案中通式(I)的R4代表具有5个环原子的杂环基，其选自呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，二氧戊环基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，咪唑啉基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，异噁唑基，异噻唑基，噁二唑基，三唑基和噻二唑基，或被Ra和Rb取代的苯基，其中Ra和Rb连接到苯基环的相邻碳原子并且一起形成具有3-6个原子的碳环或者杂环，或任选被一个或多个选自(C1-C4)-烷基-，卤素基(halogenyl)，硝基，氨基，三氟甲基-，-OR5和-OC(O)R6的基团取代的芳基。当R4是5元环杂环，优选地Y1和Y2是直接的键并且在环的3-位上的环原子(从至三键碳的连接点算起)是杂原子。通式(I)的R4的杂环任选被低级烷基如甲基取代。
在各种实施方案中，通式(I)的R4是噻吩，呋喃，或苯并二恶茂，或被一个或多个选自甲基-，卤素，硝基，氨基，-OC(O)CH3，甲氧基，乙氧基，羟乙基，羟丙基，甲氧基乙基，烯丙基，羟基乙氧基，羟基丙氧基和上述Ra和Rb的基团取代的苯基。
在特别的实施方案中，通式(I)的R4代表在间和/或对位被本文中所述的一个或多个基团取代的苯基如间甲氧苯基，或3，4-二甲氧基苯基。
优选地通式(I)的R5代表氢，(C1-C4)-烷基，苯基-(C1-C3)-烷基，羟基-(C1-C4)-烷基，R6R7-N-(C1-C4)-烷基，或烯丙基。
更优选地通式(I)的R5代表氢，甲基，乙基，羟基-(C2-C3)-烷基，(CH3)2-N-(C2-C3)-烷基，苯基甲基或者烯丙基。
在示范性实施方案中，通式(I)的R5是氢，甲基，乙基，烯丙基，羟基-(C2-C3)-烷基，或(CH3)2-N-(C2-C3)-烷基。
例如，通式(I)的R5是甲基，乙基，烯丙基，或者羟乙基。
优选地通式(I)的R6和R7彼此独立地代表氢或者(C1-C6)-烷基基团或者代表H或者(C1-C3)-烷基基团；
最优选地通式(I)的R6和R7彼此独立地代表氢或者甲基。
在各种实施方案中，通式(I)的R8代表氢，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基，苄基，烯丙基，糖类，或甲酰，(C1-C6)-烷基羰基，(C3-C6)-环烷基羰基，芳基羰基，羟基羰基，(C1-C6)-烷氧羰基，芳基氧基羰基，苯甲酰基酰基，苯甲酰基甘氨酰基，氨基酸残基，或选自基团
其中M和Q独立地代表氢，(C1-C6)-烷基，芳基，苄基，或苯氧基(C1-C6)-烷基并且其中M和Q可以与胺氮一起形成具有3-6个原子的环，或无机酸的酯部分(例如硫酸酯或者磷酸酯基团)，或抗坏血酸的酯部分，或-SiRkRjRu其中Rk，Rj，Ru独立地选自(C1-C4)-烷基和芳基。
通式(I)的R1，R2，R3，R4，R5等的各种可能性可以被结合而提供化合物的进一步实施方案。在每一实施方案中，X1和X2是如上所述的O，S，或Z，并且在优选实施方案中，X1和X2两个都是O，Y1和Y2两个都是直接的键。
实例是式(I)的化合物，其中
R1是氢，(C1-C6)-烷基，烯丙基，炔丙基，或被一个或多个环烷基取代的(C1-C6)-烷基，
R2是氢或者烯丙基，炔丙基，氨基，(C1-C4)-烷基-C(O)O-，或任选被一个或多个选自羟基，卤素，氰基，-NR6R7，-C(O)OH，-C(O)H，(C1-C3)-烷氧基，(C1-C3)-烷氧基-(C1-C3)-烷氧基，(C1-C3)-烷基-C(O)O-，具有3-6个环原子的杂环基，磷酸酯，或糖类酯的基团取代的(C1-C6)-烷基，
R3是氢，(C1-C8)-烷基，炔丙基，或被一个或多个选自羟基，卤素，氰基，苯基，(C3-C6)-环烷基，-OC(O)R6和-C(O)R6的基团取代的(C1-C3)-烷基，
R4是具有5个环原子的杂环基，其选自呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，二氧戊环基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，咪唑啉基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，异噁唑基，异噻唑基，噁二唑基，三唑基和噻二唑基，或被Ra和Rb取代的苯基，其中Ra和Rb连接到苯基环的相邻碳原子并且一起形成3-6个原子的碳环或者杂环，或任选被一个或多个选自(C1-C4)-烷基，卤素，硝基，氨基，三氟甲基，-OR5和-OC(O)R6的基团取代的芳基，
R5是氢，(C1-C4)-烷基，苯基-(C1-C3)-烷基，羟基-(C1-C4)-烷基，R6R7-N-(C1-C4)-烷基，或烯丙基，和
R6和R7独立地是氢或者(C1-C3)-烷基，或其药用可接受的盐、异构体、非对映体或对映体。
另一实例是式(I)的化合物，其中
R是(C1-C4)-烷基，烯丙基，或炔丙基，
R2是氢或者甲基，氨基，乙基，烯丙基，溴乙基，氰基-(C2-C3)-烷基，炔丙基，丁基-C(O)O-，丁基-C(O)O-甲基-，甲基-C(O)O-丙基-，R6R7N-(C2-C3)-烷基-，环氧化物-乙基，1，3-二氧-1，3-二氢-2H-异吲哚-乙基，二氧戊环-丙基，吗啉-乙基，(OH)2OP(O)-丙基，H-C(O)-乙基，HO-C(O)-乙基，羟基-(C2-C3)-烷基，二羟丙基，葡糖基-O-丙基，甲氧基乙氧基-乙基-，或三羟基戊基，
R3是氢或者(C1-C5)-烷基，羟乙基，炔丙基，甲基-C(O)-甲基，苯基-甲基，环丁基甲基，或丁基-C(O)O-甲基-，
R4是噻吩，呋喃，苯并二恶茂，或被一个或多个选自甲基-，卤素，硝基，氨基，三氟甲基-，-OC(O)CH3和-OR5的基团取代的苯基，
R5是氢，甲基，乙基，羟基-(C2-C3)-烷基，(CH3)2-N-(C2-C3)-烷基，苯基甲基或者烯丙基，
R6和R7独立地是氢或者甲基，或其药用可接受的盐、异构体、非对映体或对映体。
更进一步的实例在以下列出。
式(I)的化合物其中：
R2是氢或者氨基，甲基，乙基，烯丙基，溴乙基，氰甲基，炔丙基，丁基-C(O)O-，丁基-C(O)O-甲基，甲基-C(O)O-丙基-，(CH3)2-N-(C2-C3)-烷基，环氧化物-乙基，3-二氧-1，3-二氢-2H-异吲哚-乙基，二氧戊环-丙基，吗啉-乙基，(OH)2OP(O)-丙基，H-C(O)-乙基，HO-C(O)-乙基，羟乙基，羟丙基，或二羟丙基，和
R4是苯并二恶茂，或被一个或多个选自甲基-，卤素，硝基，氨基，三氟甲基，-OC(O)CH3和-OR5的基团取代的苯基，或其药用可接受的盐、异构体、非对映体或对映体。
式(I)的化合物，其中
R1是乙基，烯丙基或者炔丙基，
R3是甲基，乙基或者炔丙基，
R4是被一个或多个选自甲基，卤素，-OC(O)CH3和-OR5的基团取代的苯基，和
R5是氢，甲基，乙基，烯丙基，羟基-(C2-C3)-烷基，或(CH3)2-N-(C2-C3)-烷基，或其药用可接受的盐、异构体、非对映体或对映体。
式(I)的化合物，其中
R1是炔丙基，
R2是氢，甲基，乙基，烯丙基，炔丙基，羟乙基或者羟丙基，
R3是甲基或者炔丙基；和
R5是甲基，乙基，烯丙基，或者羟乙基，或其药用可接受的盐、异构体、非对映体或对映体。
通式(I)的化合物，其中
R1是炔丙基，
R2是甲基、乙基、呋喃-2-基甲基，呋喃-3-基甲基，或羟丙基，和
R4是被一个或多个甲氧基取代的苯基或者间甲基苯基，或者其药用可接受的盐、异构体、非对映体或对映体。
通式(I)的化合物，其中
R1是炔丙基，
R3是甲基，和
R4是被一个或多个甲氧基取代的苯基，或其药用可接受的盐。
通式(I)的化合物，其中
R1是炔丙基，
R2是乙基或者羟丙基，和
R4是被两个甲氧基取代的苯基，包括其盐。
在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包括根据式(I)的化合物，其中R1、R2、R3和R4具有表1中所示的含义。
在另一实施方案中，提供式(II)的化合物，，以及其盐和可能的光学异构体，非对映体，和构型异构体(例如，关于双链的E-和Z-构型)。在一个方面中，这些是如式I的那些的化合物，其中Y1和Y2是直接的键并且其中R4是被取代的苯基或者杂环。苯基的取代作用优选地是在相对于炔基的连接位置的间位和对位。合适的盐包括以上对于式Ia所描述的那些。
在式(II)中，基团具有以下含义：
X1和X2独立地是CH2，O，或S；
R1是C1-5烷基，C2-4链烯基，杂芳基甲基，或C3-4炔基；
R2是-H，-CH3，-CH2CH3，-CH2CN，-CH2CH2CN，或-CH2CH2CH2CN；另外极性取代基在R2处是容许的，例如包含氢键受体的那些；
在非限制性实施方案中：
R2是2-5个总碳原子的脂族基团A，其中头两个碳顺序地键合至所述环和来自所述环的第二个碳键合至单键O，OH，OCH3，单键N，三键N，≡CH，＝CH2，-CH＝O和其缩醛，和卤素中的至少一个；或者
R2是3-5个总碳原子的脂族基团B，其中头三个碳键合至链中的所述环和来自所述环的第三个碳键合至单键O或OH；或者
R2是被5元杂环，优选地杂芳族如噻吩和呋喃取代的甲基；
R3是-H，甲基，乙基，呋喃-2-基甲基，或炔丙基；
R4是5-7个环原子的任选被取代的杂环；在各种实施方案中R4是5或6元杂环，优选地芳族杂环。所述环是未被取代的或者优选地被低级烷基如(C1-C4)烷基和特别地甲基取代。示范性的杂环包括具有O、S或N作为杂原子的五元芳族杂环。非限制性的实例包括呋喃、噻吩、吡咯和咪唑。在各种实施方案中，R4以杂原子占据3位的方式键合到式(I)、(II)或(III)的三键，其中至三键的连接点是1位；或者
R4是式(IIa)的基团
其中
任选地，任何两个相邻Rx、Ry和Rz与它们所键合的苯基环一起形成包含零个、一个或两个环氧原子的5-7元环；
未形成环的Rx、Ry和Rz中的任一个独立地选自H，CH3，卤素，和OR17，其中R17是(C1-C4烷基)羰基，(C1-C4)烷基，羟基(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)链烯基，杂环基(C1-C4)烷基，或(C1-C3)二烷基氨基(C1-C4)烷基；和
Rx、Ry和Rz中的至少一个不是-H。
在式II的各种实施方案中，R1是炔丙基、R4是式IIa，和Rx、Ry和Rz中的至少一个，是甲氧基。在一些实施方案中，Rx、Ry和Rz中的两个是甲氧基。在各种实施方案中，Rx、Ry和Rz中的至少一个是氢。在各种实施方案中，R3是甲基。R4的另外的合适的组分在下文和实施例中给出。
当R1是炔丙基和X1和X2两个都是O时，获得了式III的化合物
式III化合物的盐包括以上对于式I和II所描述的那些。在代表性的实施方案中，Rx、Ry和Rz独立地选自氢，卤素，甲基，甲氧基，乙氧基，和(C1-C3)-二烷基氨基-(C1-C4)烷基。如同式II和式I的说明性的实施方案一样，优选地Rx、Ry和Rz中的至少一个是除氢以外的。在特别的实施方案中，Rx、Ry和Rz之一是甲氧基并且其余是氢，或者其之二是甲氧基并且第三个是氢。任选地，甲氧基中的任一个进一步被任选被取代的杂环取代。后者的实例是呋喃-2-基甲氧基或者呋喃-3-基甲氧基。
在式II和III中说明性质地，基团R2选自2，3-二羟丙基，氰甲基，2-氰乙基，3-氰丙基，呋喃-2-基甲基，呋喃-3-基甲基，烯丙基，缩水甘油基，2-甲氧基乙基，炔丙基，2-溴乙基，2-羟乙基，缩水甘油基甲基，3-羟丙基和其磷酸酯，2-羟丙基，3-甲氧基丙基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基，氢，甲基，和乙基。这些基团还在如下表1-6中给出的化合物中举例说明。
在各种实施方案中，本发明的化合物如式Ia，IIIa，II和III的化合物显示出高A2A受体亲合性，当在大鼠或人中测量时，并且通常可用作用于由A2A受体和它的拮抗剂调节的状况的治疗剂。另外，对于A2A受体来说，相比于A1受体，这些化合物常常显示出显著的选择性(如由所测量的Ki值指出的)，其中大多数显示出对于前者10倍以上的敏感性，如由A2A的Ki是A1的Ki至多1/10所指出的。这些化合物的代表性组的抑制剂数据在表中给出。
在各种实施方案中，本发明的化合物显示出180nM或更小的结合平衡常数或者Ki，相对于A2A受体来说，在人受体上或者在小鼠模型中测量的。通过在以上给出的式中审慎的选择取代基，有可能提供具有甚至更高亲合性的抑制剂。由此在各种实施方案中，化合物显示出小于150nM，小于100nM，小于50nM，或小于20nM的Ki，相对于A2A抑制剂来说。提供了化合物，其具有低到5nM的Ki，相对于A2A受体来说。
基于当前的公开内容提供高亲合性的A2A拮抗剂是部分地基于以下发现，即某些尺寸的黄嘌呤环上的取代基，和关于式IIa的苯基环的某些模式的取代作用导致高亲合性的抑制剂。例如，当R2是，除氢以外，甲基，乙基，氰甲基，氰乙基，或氰丙基时，描述了来自所述环氮的第二或第三个碳原子键合至某些官能团或原子以便具有高受体亲和性。这些基团的存在表明了受体本身上的相应结构。在一个方面中，本发明人已经通过识别紧密地与受体结合部位结合的抑制剂分子探索了该结构。特别地，通过上述脂族基团A和B提供了并且在实施例和表中证实了偶极子的某些种类和位置。特别地，在各种实施方案中，在脂族基团A和B的2和3位处提供了这样的偶极子。
在各个方面中的优选的化合物包括3-乙基-8-(3，4-二甲氧基苯基乙炔基)-7-甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮，其在表中作为测试化合物1给出。在Irwin测试中，这种化合物诱发了有效的快速移动(hyperlocomotion)。在急性CGS-21680和利舍平-诱发的全身僵硬模型中，这种化合物还显著地降低了全身僵硬时间。这些模型例如由下述文献描述：FerréS.et al.，Neurosci.Let.，1991，130，162；FerréS.et al.，Neuroscience，1992，51，501；Kafka S.H.et al.，Eur.J.Pharma col.，1996，295，147；Rimondini R.et al.，Neuropsychopharmacology，1997，17，82并且结合在本文中作文参考。在氟哌啶醇模型中，化合物也是有效的。
另一有用的化合物是3-(3-羟丙基)-8-(3，4-二甲氧基苯基乙炔基)-7-甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮，显示为测试化合物2。在Irwin测试中，这种化合物诱发了有效的快速移动(hyperlocomotion)。在急性CGS-21680和利舍平-诱发的全身僵硬模型中，该化合物也降低了全身僵硬时间。另一优选的化合物是8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙炔基]-7-甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮。
用于制备根据本发明的通式(I)，(II)，和(III)的化合物的中间产物是式(IV)的那些。
其中X1，X2，Y1，Y2，R1，R2，R3和R4具有在式(Ia)，(IIIa)，(IVa)，(Va)，(I)，(II)，和(III)之一中指出的含义。中间体包括式(IV)化合物的盐，光学异构体，和非对映体。在各种实施方案中，R1，R2和R3中的一个或多个是氢，根据合成策略随后烷基化，如以下进一步描述的。由此在一个实施方案中，式(IV)的R2或R3代表氢。在本发明的另一实施方案中，式(IV)的R2和R3都代表氢。如以下进一步论述的，在最终的产物中的R1是炔丙基时，有利的是由式(IV)的化合物的开始，其中R1是氢并且在环的闭合后随后用溴丙炔烷基化该位置。
当R1或者R2是氢并且X1和X2是O或者S时，化合物能够以互变异构形式存在，其或者是固体或者是溶液的形式。不同的互变异构形式由式V或者VI举例说明。
(对于其中Y1和Y2是直接的键的情况所举例说明的)其中X1和X2是O或者S；X3和X4是-OH或者-SH；和R1、R2、R3和R4是如上所定义的。
式(V)或(VI)的互变异构形式可以根据本领域技术人员众所周知的方法来制备，例如Muller等，Synthesis，1998，1428.该文件结合在本文中作文参考。
在各种实施方案中，式(Ia)，(IIIa)，(IVa)，(Va)，(I)，(II)和(III)的化合物(后文”各化合物”)可被用作药物化合物，基于其相对于A2A腺苷受体的选择性拮抗活性。在化合物具有可电离的基团(氨基，羧基等)的情况下，合适的A2A拮抗剂还选自各化合物的盐，以及互变异构形式。
在各种实施方案中，各化合物，就A2A相比于A1来说，显示出多于3倍，优选地多于5倍，更优选地多于10倍，更优选地多于50倍，最优选地多于100倍的选择性亲和力。通过比较在一对受体上所测量的抑制剂或拮抗剂的Ki，以常规方式测定了选择性亲和力。如果第一受体的化合物的Ki小于第二受体的Ki，则称该化合物对于第一受体具有更高的亲合性，或者其对于第一受体是选择性的。选择性的程度由相应的Ki数值比来表示。如果例如在第一受体上的Ki是第二受体的Ki的1/10，则称第一受体的亲合性是第二受体的10倍。在一些情况中，对A1腺苷受体的选择性是令人期望的，例如，由于通过化合物作用于A1腺苷受体对心脏和肾功能的以及在中枢神经系统中的潜在副作用所造成的。
基于其作用曲线，根据本发明的化合物适于预防或者治疗疾病如帕金森病(PD)，全身僵硬，张力障碍，运动障碍综合征，多动腿综合征，偏头痛，疼痛，痴呆，神经变性病症，戒酒和/或缺血性状况如例如中风或者心肌缺血。优选地，各化合物用于治疗PD和/或运动障碍。
术语“治疗”所给定的疾病，如本文中使用的，包括消除或减轻一种或多种相应疾病的症状。
本发明的主题还是药物组合物，其包括根据通式(Ia)，(IIIa)，(IVa)，(Va)，(I)，(II)，和(III)的化合物。药物组合物可用于预防或者治疗上述疾病。在本发明的优选实施方案中，药物组合物包括另外的合适的药用可接受的载体。
合适的药用可接受的载体取决于药物形式并且是本领域技术人员所知的。
如本文中使用的，“药用可接受的载体”包括任何和全部的溶剂和溶剂混合物，分散体介质，络合剂，表面活性赋形剂，固体载体，涂层，抗细菌和抗真菌药，用于药物活性物质的等渗和吸收延迟剂和其混合物，这些同样是本领域已知的。
用于药用可接受的载体的非限制性实例包括具有选自如下组分的那些：明胶，乳糖，糖醇，(例如甘露醇，淀粉，玉米淀粉等)，硬脂酸镁，滑石，植物油，微晶纤维素，羧甲基纤维素，聚山梨酸酯，十二烷硫酸钠，胶体二氧化硅，共聚维酮，缓冲水溶液，乙醇，聚二醇，(优选地聚乙二醇，例如PEG400)，丙二醇，Tween<R>80(即PEG(20)山梨糖醇一油酸酯)，DMSO，水和助溶剂的混合物，例如包括醇如乙醇和/或聚二醇如聚乙二醇的水溶液，络合剂如环糊精，例如α-环糊精，(α-CD)或者羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)，表面活性剂像阴离子、阳离子、非离子和两性表面活性剂，胆汁酸或者脂质，例如动物或者植物磷脂的盐，多元醇像甘油和/或聚乙二醇与脂肪酸的酯，成胶束剂，和油像玉米油，或前面提及的两种或更多种组分的混合物。
下面提及可用于本发明的组合物的进一步的合适的药用可接受的载体以及合适的添加剂的非限制性实例。
在一个实施方案中，本发明涉及本发明的药物组合物，其在水介质中形成基于脂质的药物输送系统(DDS)。所述药物组合物包括至少一种表面活性剂，除式(Ia)，(IIIa)，(IVa)，(Va)，(I)，(II)和(III)中的至少一种化合物或其盐以外。合适的表面活性剂的非限制性实例是上述的。在各种实施方案中，基于脂质的药物输送系统形成以下结构：
-胶束，微乳状液，乳状液(即脂质和表面活性剂的简单自组装结构)
-脂质体(即水中层状相的分散闭合的双层组装体)，或
-非层状相(例如立方体、六角形、海绵状物)的纳米颗粒。
在一些实施方案中，形成胶束、微乳状液或者乳状液的基于脂质的药物输送系统是优选的。用于形成胶束、微乳状液或乳状液的合适的表面活性剂或者表面活性剂混合物的HLB-值(亲水亲油平衡值)一般为约8-18，约10-18，或约12-约16。基于脂质的药物输送系统形成SEDDS(自乳化药物输送系统)或者SMEDDS(自微乳化药物输送系统)。SEDDS和SMEDDS是油(即脂质，例如式(I)的化合物或者其盐)，至少一种表面活性剂，任选地至少一种助表面活性剂和任选地至少一种助溶剂的混合物，理想地各向同性的，在温和的搅拌下当被引入水相时，其自发地乳化而产生细水包油乳化剂。温和的搅拌可以例如由胃的活动性提供。
药物组合物可以包括其它的赋形剂和/或添加剂。合适的其它的赋形剂和/或添加剂是前面和以下提及的。
各化合物或者药物组合物可以以合适的方式给药，例如，通过口腔内，静脉内，肌内，鞘内或者皮下途径。经肠、非经肠或口腔内给药是优选的。最优选的是口腔内给药。
给化合物可以口服给药，例如，与惰性稀释剂或者与可吸收的食品载体一起，包于胶囊中，压缩成片剂，或者直接结合到饮食食物中。对于口腔内治疗给药来说，在示范性实施方案中的活性化合物混合以赋形剂并且以可吸收的片剂、颊含片、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、压片、丸剂、软凝胶胶囊、粉末、溶液、分散体、液体等的形式使用。这样的组合物和制剂包含治疗有效量的活性成分，其通常以所给药的组合物的至少1wt％的水平存在。在各种实施方案中，组合物包含5-约80wt％的活性化合物。
在各种实施方案中，片剂、锭剂、丸剂、胶囊等等包含以下中的一种或多种：结合剂如黄蓍树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或者白明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等等；润滑剂如硬脂酸镁；和甜味剂如蔗糖、乳糖或者糖精(可以被添加)或者调味剂如胡椒薄荷、冬青油，或樱桃香精。当剂量单位形式是胶囊时，它可以包含，除上述类型的材料外，液体载体。
各种其它材料可以以涂层的形式存在，或者以其他方式改变剂量单位的实际形式。例如，片剂、丸剂或胶囊可以涂有虫胶、糖类或者两者。糖浆或者酏剂可以包含式(Ia)，(IIIa)，(IVa)，(Va)，(I)，(II)和(III)的化合物，蔗糖(作为甜味剂)，羟苯甲酯和羟苯丙酯(作为防腐剂)，染料和食用香料如樱桃或橙香料。
当然，用于人的制备任何剂量单位形式的任何材料应该是药用纯的并且所使用的量基本上是无毒性的。
在本发明一个实施方案中，式(Ia)，(IIIa)，(IVa)，(Va)，(I)，(II)和(III)的化合物被包含在胶囊中。胶囊可以是硬或软壳胶囊。胶囊能够由任何合适的成膜材料制备，包括例如明胶，纤维素衍生物，支链淀粉或者其它葡聚糖，聚乙烯醇，果胶，改性淀粉，如淀粉醚和氧化淀粉，更具体地说羟乙基化淀粉(HES)或者羟丙基化淀粉(HPS)-单独地或其混合物并且如果适当的话在与调整系统或者其它组分的混合物中。用来制造胶囊的纤维素衍生物包括但不局限于羟基丙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟基甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，醋酸纤维素，邻苯二甲酸醋酸纤维素，偏苯三酸醋酸纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，琥珀酸羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，和其混合物。优选的纤维素衍生物是羟基丙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟基甲基纤维素，甲基纤维素，和乙基纤维素。
另外，各化合物可以被结合到缓释制剂和配方(延迟组合物)。例如，预期了缓释剂量形式，其中化合物被结合到离子交换树脂，其任选地可以涂覆有扩散屏蔽涂层来改变树脂的释放性能。
化合物还可肠道外或者腹膜内给药。分散体还可以在甘油、液体聚乙二醇和其混合物中以及在油中制备。在普通的储存和使用条件下，这些制剂包含防腐剂来预防微生物的生长。
适用于可注射使用的药物形式包括无菌水溶液(在水溶性的情况下)或分散体以及用于临时配制无菌可注射的溶液或分散体的无菌粉末。就一切情况而论，该形式优选地是无菌的并且流体的，达到容易出现可注射能力的程度，其必须在制造和存储条件下是稳定的，必须防止微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或者分散体介质，其包含，例如，水，乙醇，多元醇(例如，甘油，丙二醇，和液体聚乙二醇等)，其合适的混合物，和植物油。适当的流动性可以被保持，例如，通过使用涂层如卵磷脂，通过保持所需要的粒度(在分散体的情况下)，和通过利用表面活性剂。防止微生物的作用可以通过各种的抗细菌和抗真菌药来实现，例如，对羟苯甲酸，氯丁醇，酚，山梨酸，硫柳汞等。在很多情况下，将优选的是包括等渗剂，例如糖类或者氯化钠。可注射的组合物的延长吸收可以通过在组合物中使用延迟吸收剂如单硬脂酸铝和明胶来实现。
无菌的可注射的溶液通过将合适溶剂中的所需量的式(Ia)，(IIIa)，(IVa)，(Va)，(I)，(II)和(III)的化合物与以上列举的各种其它成分结合，根据需要，随后过滤灭菌，来制备。通常，分散体通过将各种杀菌活性成分结合到无菌载体来制备，其包含基础分散体介质和来自以上列举的那些的所需要的其它成分。在制备无菌的可注射的溶液用的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术。
特别有利的是以剂量单位形式配制本发明的药物组合物从而便于给药和剂量均匀性。如本文中使用的剂量单位形式，是指适合作为单一剂量用于待治疗的哺乳动物受体的完全离散的单位；各个单位包含预定量的式(Ia)，(IIIa)，(IVa)，(Va)，(I)，(II)和(III)的化合物，其被设计与所需的药物载体一起产生期望的治疗效果。本发明的新的剂量单位形式的细节由以下(a)和(b)规定并且直接取决于它们：(a)式(Ia)，(IIIa)，(IVa)，(Va)，(I)，(II)和(III)的化合物的独特特性和待获得的特别的治疗效果，和(b)在混配用于在具有损害身体健康的疾病状况的患者中治疗疾病的式(Ia)，(IIIa)，(IVa)，(Va)，(I)，(II)和(III)的化合物的技术中固有的限制。
为方便且有效的给药，以有效量将化合物与合适的药用可接受的载体和任选地其它合适的添加剂和赋形剂以如上所述的剂量单位形式来混配。式(Ia)，(IIIa)，(IVa)，(Va)，(I)，(II)和(III)的化合物的剂量取决于给药途径，患者的年龄和重量，待治疗的疾病的性质和严重程度，和其他因素，来变化。在各种实施方案中，日剂量通常为2-2000mg/d，例如50-500mg/d。在这些范围，在各种实施方案中，以下限值为2，5，10，20，25，50，100，200，250或400mg/d和上限值为50，100，200，250，500，600，750，1000，1500和2000mg/d来选择子范围。下限值和上限值可以被结合来给出合适的剂量范围，其将取决于各种因素例如如上所述的那些。日剂量可以以每天一个单一剂量单位或者以每天两个或更多个剂量单位来给药。
在各种实施方案中，本文中所述的化合物与其它药物结合来提供用于帕金森病或其它状况的联合治疗。组合物包括本文中所述的A2A抑制剂中的至少一种和另一治疗剂，其选自左旋多巴(任选地与以下物质结合：羧化酶抑制剂如卡比多巴和苄丝肼，COMT抑制剂如托卡朋和恩他卡朋或羧化酶抑制剂和COMT抑制剂两者)；单胺氧化酶B型抑制剂如司来吉兰和雷沙吉兰；谷氨酸拮抗剂如金刚烷胺；抗胆碱能药如苯海索(trihexphenidyl)，苯扎托品，奥芬那君和丙环定；和多巴胺激动剂如溴隐亭，卡麦角林，培高利特，普拉克索，罗匹尼罗和罗替戈汀(rotigotine)。就一切情况而论，其它治疗剂可以选自游离碱或中性化合物，或者药用可接受的盐。在各种实施方案中，本文中所述的A2A抑制剂与其它(一种或多种)治疗剂一起结合到单一剂量形式中。在其它实施方案中，A2A抑制剂和其它药剂以试剂盒(kit)形式结合或者以其它方式为给药而一起提供。
用于治疗帕金森病或者上述其它适应症的方法包括在联合治疗中给药本文中所述的A2A抑制剂和左旋多巴，多巴胺激动剂，Mao-B抑制剂，谷氨酸拮抗剂和抗胆碱能药中的一种或多种，其中辅助治疗剂的的非限制性实例是以上所列的。A2A抑制剂及其他治疗剂，以包含两种活性成分的单一剂量的形式一起给药，或者在分开的剂量形式中单独地给药，视情况而定。在非限制性的实例中，所述药剂之一以丸剂或者片剂或者其它固体剂量形式给药，而其它药剂以丸剂或者片剂或者其它固体剂量形式，以透皮贴片，或者以可注射形式给药。
表和附图
表1：本发明的化合物的综述
表2a：放射配体测定1的数据；大鼠受体的数据
表2b：放射配体测定1的数据；人受体的数据
表3：对于不同N3-取代的人A2A配体数据的比较
表4：放射配体测定2的数据，其包括A2B腺苷受体(和部分地与其它配体一起)
表5：氯化钠-变化-实验的数据
表6：有关A1-和A2A-腺苷受体的抑制的功能分析的数据
表7：功能观察组(FOB)/修正Irwin测试的方法和行为参数
表8：短小动物检查(SAC，short animal check)/修正Irwin测试的方法和行为参数
表9：随动观察(FU)/修正Irwin测试的方法和行为参数
表10：化合物数据/修正Irwin测试
图1：急性CGS-21680诱发的全身僵硬和急性利舍平诱发的全身僵硬测试的综述(时间表/化合物的施加)
图2：使用对照物(载体/载体)和参考化合物咖啡因的CGS-21680诱发的全身僵硬时间
图3：使用对照物(载体/载体)和参考化合物阿扑吗啡的利舍平诱发的全身僵硬时间
图4a和4b：使用测试化合物1(＝3-乙基-8-(3，4-二甲氧基苯基乙炔基)-7-甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮)在急性CGS-21680诱发的全身僵硬模型中的全身僵硬时间的显著降低
图5a*5b：使用测试化合物1在急性利舍平诱发的全身僵硬模型中的全身僵硬时间的显著降低
图6a和6b：使用测试化合物2(＝3-(3-羟丙基)-8-(3，4-二甲氧基苯基乙炔基)-7-甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮)在急性CGS-21680诱发的全身僵硬模型中的全身僵硬时间的降低
图7A和7b：使用测试化合物2在急性利舍平诱发的全身僵硬模型中的全身僵硬时间的显著降低
合成方案
可以根据本领域技术人员已知的任何方法来制备根据本发明的式(Ia)，(IIIa)，(IVa)，(Va)，(I)，(II)和(III)的化合物。在本发明的优选实施方案中，根据六种不同的一般性方法(A-F)来制备根据式(Ia)，(IIIa)，(IVa)，(Va)，(I)，(II)和(III)的化合物。
方法A
根据这种方法，通过步骤(a)的反应形成酰胺键，随后在N1-原子处选择性取代(步骤(b))。随后，所述环借助于脱水反应物(步骤(c))来闭合，随后在N7-原子处取代(步骤(e))。这种方法(除步骤(c)之外)由以下文献描述：Muller C.E.et al.，Eur.J.Med.Chem.1997，32，709-719并且引入本文作为参考。
反应显示在以下方案中：
其中X1，X2，Y1，Y2，R1，R2，R3和R4是如以上所定义的。
步骤(a)：与具有不同被取代的羧酸的5，6-二氨基二氢嘧啶衍生物的5-氨基的反应可以类似于以下文献所描述的方法进行：MullerC.E.et al.，Eur.J.Med.Chem.1997，32，709-719。对于这种形成酰胺键的步骤，可以使用甲醇或者另一合适的溶剂，在缩合剂如例如(二甲基氨基丙基)乙基碳二亚胺XHCl(EDC)，其它碳二亚胺的存在下，或其他适合的酰胺偶联剂和方法。该步骤可以在室温下进行并且很少耗时3小时以上。
步骤(b)：在通过步骤(a)获得的中间体的位置N1处添加另外的取代基(例如烷基)。中间体可以被悬浮在DMF或者另一优选地极性溶剂中。反应可以例如在室温(至多60摄氏度)下使用R2取代的卤化物(例如碘化物或者溴化物)在碳酸钾或另一合适的碱存在下进行。例如，当使用其它反应性较小的烷基化剂时，可能需要更高的温度。通过这一步骤获得的中间体可以例如用水，任选地在氯化钠和二氯甲烷的存在下，进行沉淀。
步骤(c)：将通过步骤(b)获得的中间体溶解(例如在DMF中)。该成环步骤在70℃-130℃，优选地在100℃，使用过量的五氧化二磷(P4O10)在几分钟内进行。或者，对于环闭合反应来说，可以使用其他适合的状况和/或脱水反应物。
步骤(e)：类似于在步骤(b)下所描述的反应进行通过步骤(c)获得的中间体的在7位处的取代基的添加。产物的进一步提纯可以用柱色谱法和/或结晶转变(例如使用二氯甲烷/石油醚)来进行。
方法B
根据这种方法，环闭合步骤(a(1))或者(a(2))直接在上述的形成酰胺键的步骤(在方法A中的步骤(a))之后。在一步中能够进行在N3和N7位的取代(步骤(b))。
反应显示在以下方案中：
其中X1，X2，Y1，Y2，R1，R2，R3和R4是如以上所定义的。
步骤(a(1))：成环步骤可以类似于所描述的使用六甲基二硅氮烷(HMDS)作为缩合剂的程序来进行(Burbiel等，2006，Beilstein J.Org.Chem.6，1375)。因此将通过步骤(b)获得的中间体悬浮在HMDS或者其它甲硅烷化剂中，在有或没有催化剂如三甲基氯硅烷，对甲苯磺酸，硫酸铵的情况下。反应在各种温度，优选地在120℃-160℃，更优选地在140℃，在优选地24-50小时内进行。反应可以通过微波加热来促进。其它的水转移剂如多磷酸三甲基甲硅烷基酯(PPSE)或者NaOH，二氧杂环己烷/水可以被使用。然而，反应物的分解可能发生，或者步骤(a(2))：这一步骤类似于方法A的步骤(c)。步骤(b)：这一步骤类似于方法A的步骤(b)和(e)来进行。
方法C
来自方法B的步骤(a(1))或者步骤(a(2))被用于使所述环闭合。然后选择性地取代N7位(方法C的步骤a)。任选地，通过步骤a)获得的N7-取代的中间体可能任选地进一步通过柱色谱法提纯。步骤b)描述了在N3的取代。
其中X1，X2，Y1，Y2，R1，R2，R3和R4是如以上所定义的。
步骤(a)：在描述于方法B(步骤(a(1))或者步骤(a(2)))中的环闭合步骤后选择性添加取代基在1.6eq的被取代的磺酸甲酯(例如甲磺酸甲酯)，溶剂如DMF和碱，优选地Et3N的存在下优选地在室温下在1小时内进行。通过这一步骤获得的中间体可能任选地通过柱色谱法提纯。因此，中间体在室温下与过量的新戊酰氧基甲基氯，DMF，K2CO3反应1.5小时得到不同的ROM-取代的中间体，其可以容易地通过柱色谱法分离(例如用石油醚/乙酸7/3)。或者，其它保护基可以通过本领域技术人员已知的合适的方法来引入。在3-4小时内，在室温下，在碱性条件下，N3-ROM基团能够然后被脱掉，例如用MeOH，THF，LiOH。步骤(b)：然后，在室温或高温下，在碱和DMF或者另一合适的优选地极性溶剂的存在下，使用取代的卤化物(或者具有另一合适的离去基团的化合物)在通过步骤(a)获得的中间体的N3处，引入取代基。
制备8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙炔基]-7-甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
向8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙炔基]-1-丙-2-炔基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(650mg，1.86mmol)/DMF(10mL)和三乙胺(0.4mL，3mmol)的溶液中，添加甲基甲磺酸(286mg，2.60mmol)。在室温搅拌该溶液3小时(TLC-控制：二氯甲烷/甲醇，9.5∶0.5)，用水(30mL)水解并且用稀盐酸酸化。在降低的压力过滤沉淀物，用水洗涤并且在70℃干燥。
粗制的8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙炔基]-7-甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(大约452mg，1.24mmol)，受原材料和二甲基化衍生物(8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙炔基]-3，7-二甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮)污染，被悬浮在无水DMF(7mL)中。随后，添加无水的碳酸钾(514mg，3.72mmol)和氯甲基新戊酸酯(654mg，4.34mmol)。在室温搅拌该混合物3小时(TLC-控制：二氯甲烷/甲醇，9.5∶0.5，Rf＝0.60，对于主要产物来说)并且通过加水(30mL)来沉淀产物，在降低的压力过滤和在70℃干燥。将粗产物溶解在极少量的乙酸乙酯(略加热)中并且通过柱色谱法提纯(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯，1∶1)，得到471mg(收率79％，两步)的{8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙炔基]-7-甲基-2，6-二氧-1-丙-2-炔基-1，2，6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基}甲基新戊酸酯，为无色固体。
向{8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙炔基]-7-甲基-2，6-二氧-1-丙-2-炔基-1，2，6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基}甲基新戊酸酯(471mg，0.98mmol)/无水四氢呋喃和甲醇的4∶1混合物(20mL)溶液中添加氢氧化锂一水合物(127mg，1.63mmol)。在室温搅拌该混合物3小时(TLC-控制：二氯甲烷/甲醇，9.5∶0.5，Rf＝0.40，对于产物来说)。随后在减压下除去溶剂，剩余的残余物被溶解在水(30mL)中并且用稀盐酸酸化。在降低的压力过滤沉淀物，用水洗涤并且在70℃干燥，得到334mg(收率93％，对于脱保护反应来说)的标题化合物。
方法D
该方法以原材料5，6-二氨基二氢嘧啶衍生物开始，其在3位上带有氢(其将变为待合成的最终的乙炔基黄嘌呤的嘌呤环中的1位)。原材料还在嘧啶环的1位带有非氢，其将是最终的产物的嘌呤环的3-位。在该方法中，最终的黄嘌呤化合物的位置被烷基化，顺序为首先3-位，然后7-位，然后1-位。由此在各种实施方案中，该方法预期引入N-1炔丙基，作为最后的步骤。中间步骤是相比于N-1的N-7的优先的烷基化，其在少量副产物下进行，因为N-7的亲核性高很多。这在以下方案中的二甲基硫酸酯烷基化步骤中进行了举例说明。
该方案举例说明了首先在黄嘌呤环的N-3处引入(通过合并到原材料中)基团R2(在举例说明中为乙基)；然后通过相对于1-位的7-位的选择性烷基化在N-7位引入R3(在举例说明中为甲基)；最后通过N-1位的烷基化引入R1，在举例说明中使用溴丙炔作为烷基化剂。
制备3-(3，4-二甲氧基苯基)丙炔酸(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基)酰胺
在150ml的甲醇中制备5，6-二氨基-1-乙基尿嘧啶(2.47g，14mmol)，3，4-二甲氧基苯基乙炔酸(3g，14mmol)和EDC((1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐；2.5g，13mmol)的混合物并且在室温下搅拌1小时。在降低的压力过滤沉淀物，用少量甲醇洗涤并且在60℃干燥，得到2.3g(45％)的浅黄色固体。
形成8-(3，4-二甲氧基苯基乙炔基)-3-乙基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮
向3-(3，4-二甲氧基苯基)丙炔酸(6-氨基-1-乙基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基)酰胺(2.27g，6.3mmol)/12mL的无水二甲基甲酰胺的搅拌溶液中添加五氧化二磷(phosphorous pentaoxyde)(5g，17mmol)。在100℃搅拌该混合物10min并且将其冷却至室温。通过加水(100ml)来沉淀(recipitated)产物，在降低的压力过滤，用水充分地洗涤并且在70℃干燥，获得浅黄色的8-(3，4-二甲氧基苯基乙炔基)-3-乙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(1.6g，74％)。
制备8-(3，4-二甲氧基苯基乙炔基)-3-乙基-7-甲基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮
向8-(3，4-二甲氧基苯基乙炔基)-3-乙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(1.52g，4.4mmol)/10mL的二甲基甲酰胺(DMF)溶液中添加三乙胺(3mL，20mmol)和硫酸二甲酯(0.65mL，7mmol)。在室温搅拌该混合物0.5小时。通过加水(40ml)来沉淀产物，在降低的压力过滤，用水洗涤并且在70℃干燥(310mg，20％)。
合成8-(3，4-二甲氧基苯基乙炔基)-3-乙基-7-甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮
向40mg(0.11mmol)的8-(3，4-二甲氧基苯基乙炔基)-3-乙基-7-甲基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮和碳酸钾(75mg，0.5mmol)/二甲基甲酰胺(3mL)的混合物中添加溴丙炔(0.4mmol，80％，在甲苯中)。在室温搅拌该溶液1小时(TLC-控制：二氯甲烷/甲醇，9.5∶0.5)。通过加水(30mL)沉淀产物，在降低的压力过滤，用水洗涤和在70℃干燥。在硅胶上通过柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/甲醇，9.5∶0.5)和随后从二氯甲烷/石油醚中结晶而进行进一步的提纯。
方法E
使用如以下文献中所述的伯炔和卤代芳基的Sonogashira偶联，还可以制备8-乙炔基黄嘌呤：Firth et al.，Tetrahedron Lett.47，2006，3529-3533。根据这种方案，在1-，3-，7-和8-中在利用各位置的相对亲核性的战略次序中将取代基团添加到黄嘌呤骨架上。在优选实施方案中，3-取代的黄嘌呤首先在8-位溴化，随后在7-位烷基化而得到3，7-二取代的8-溴黄嘌呤中间体。中间体与含一个活性氢和保护基PG(在其它炔属氢的位置上)的乙炔反应。然后除去保护基，这得到8-乙炔基中间体。8-乙炔基中间体经历Sonogashira偶联而得到8-芳基乙炔基中间体，其可以随后在黄嘌呤环的1位烷基化(例如，使用溴丙炔而引入1-(2-丙炔基)基团，从而提供本文中所述的乙炔基黄嘌呤。在以下方案中举例说明了方法E，其中X是合适的离去基团如Br和OTf，并且优选地I：
合适的保护基是“丙酮”基团，如在以下方案中举例说明的。
方法F
在方法F中，合成从1-取代的-6-氨基尿嘧啶开始，其是根据众所周知的程序通过N-取代的脲与氰基乙酸的反应制备的。尿嘧啶的在1-位的取代基将在合成结束时变为黄嘌呤环的3-位。方法F合成的一个实例在图8中给出，其中举例说明了取代基是乙基。实际上，取代基可以是任何如上文所限定的不妨碍本文中所述的保护和合成反应的基团R2。
然后保护1-取代的-6-氨基尿嘧啶的6-氨基，例如使用二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF DMA)，如图8所示。然后在3-位烷基化受保护的尿嘧啶。尿嘧啶的3-位将变为黄嘌呤的1-位。合适的烷基化基团包括导致上述基团R1的结合的那些。在图8中，以举例说明的方式，使用溴丙炔来烷基化氨基-保护的尿嘧啶从而将2-丙炔基基团结合在尿嘧啶的3位。
然后脱除6-氨基的保护，在尿嘧啶的5-位引入氨基。在图8中举例说明的实施方案中，在5-位添加氨基前，使6-氨基脱保护，通过亚硝化并随后将亚硝基还原为氨基进行了举例说明。
在该合成阶段，已经形成了5，6-二氨基-1，3-二取代的尿嘧啶，其然后进行进一步的合成步骤而形成8-乙炔基黄嘌呤。例如，根据以下方式使5，6-二氨基-1，3-二取代的尿嘧啶与3-取代的丙炔酸反应：
从而制得开链化合物，其然后环闭合和形成8-乙基黄嘌呤(xnthines)。在以上方案中，R4具有以上给出的含义；在图8中，R4举例说明为3，4-二甲氧基苯基，使得环闭合的产物是表中的化合物11。现在提供图8中的反应的进一步细节。
制备N′-(3-乙基-2，6-二氧-1-丙-2-炔基-1，2，3，6-四氢嘧啶(tetrahydropyriminin)-4-基)-N，N-二甲基甲脒
在40℃加热6-氨基-1-乙基尿嘧啶(6.6g，43mmol)/二甲基甲酰胺(DMF，20ml)和二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF DMA，8.5mL，63mmol)的混合物2小时。在由TLC-控制(二氯甲烷/甲醇9∶1)指出完成转化后，在降低的压力蒸发过量的DMF DMA(沸点：104℃)(70℃/150毫巴)。随后，用乙腈(50mL)和K2CO3(6.5g，47mmol)稀释残余物，添加6mL的溴丙炔(80％在甲苯中，54mmol)以及催化量的碘(200mg)。在80℃加热混合物4小时，直到通过TLC(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)可观察完成转化。随后，在降低的压力除去挥发性组分(70℃，25毫巴)。通过加水沉淀产物，在降低的压力过滤，用水洗涤并且直接用于下一步。
制备6-氨基-1-乙基-3-丙-2-炔基-1H-嘧啶-2，4-二酮(6-氨基-1-乙基-3-炔丙基尿嘧啶)
将粗制的N′-(3-乙基-2，6-二氧-1-丙-2-炔基-1，2，3，6-四氢嘧啶(tetrahydropyriminin)-4-基)-N，N-二甲基甲脒悬浮在60mL的33％的甲胺/乙醇溶液中并且在室温下搅拌大约12小时直到可通过TLC-控制(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)观察到保护基的完全脱掉。随后在减压下蒸发甲胺和溶剂。用水处理残余物并且在降低的压力过滤产物，在70℃干燥(收率：5g，61％，3步)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.10(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)，2.96(t，J＝2.5Hz，1H，≡CH)，3.83(q，J＝7Hz，2H，CH2CH3)，4.43(d，J＝2.5Hz，2H，≡CCH2)，4.68(s，1H，C5H)，6.91(s，2H，NH2)ppm；
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ13.2(CH3)，29.3(≡CCH2)，37.3(CH2CH3)，72.3(≡CH)，74.8(≡CCH2)，80.3(C5)，150.7(C6)，154.6(C2)，160.2(C4)ppm.
制备6-氨基-1-乙基-5-亚硝基3-丙-2-炔基-1H-嘧啶-2，4-二酮(6-氨基-1-乙基-5-亚硝基-3-炔丙基尿嘧啶)
在50-60℃加热6-氨基-1-乙基-3-炔丙基尿嘧啶(5g，26mmol)/75ml的50％乙酸溶液。随后，按小部分在5min内添加亚硝酸钠(2.5g，36mmol)。反应结束由棕色硝酸气体的形成指出。在降低的压力高度浓缩深紫色溶液。将剩余的紫色晶体悬浮在极少量的水中，冷却至4℃，在降低的压力过滤，用甲醇洗涤并且在70℃干燥。收率：5g(87％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.12(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)，3.15(t，J＝2.5Hz，1H，≡CH)，3.89(q，J＝7Hz，2H，CH2CH3)，4.63(d，J＝2.5Hz，2H，≡CCH2)，9.21(br s，1H)，13.04(s，1H)ppm；
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ12.1(CH3)，30.4(≡CCH2)，37.0(CH2CH3)，73.5(≡CH)，79.2(≡CCH2)，139.1(C5)，145.4(C6)，148.5(C2)，159.4(C4)ppm.
形成5，6-二氨基-1-乙基-3-丙-2-炔基-1H-嘧啶-2，4-二酮(5，6-二氨基-1-乙基-3-炔丙基尿嘧啶)
将6-氨基-1-乙基-5-亚硝基-3-炔丙基尿嘧啶(5g，23mmol)/25mL的25％NH3溶液和25mL的水的混合物的溶液加热到60℃。在这一温度，添加连二亚硫酸钠(约7g，40mmol)直到溶液的原始的红紫色消失。在减压下浓缩所得的浅黄色溶液，用氯化钠饱和并且用二氯甲烷萃取(3次，每次75mL)。用MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤并且在降低的压力蒸发，得到4.2g的无色固体(收率：90％)。所得的氧化敏感的5，6-二氨基-1-乙基-3-炔丙基尿嘧啶立即用于下一步。
制备3-(3，4-二甲氧基苯基)丙炔酸(6-氨基-1-乙基-3-丙-2-炔基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基)酰胺
在室温搅拌5，6-二氨基-1-乙基-3-炔丙基尿嘧啶(4.2g，20mmol)，3，4-二甲氧基苯基乙炔甲酸(4.2g，20mmol)和EDC((1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐；4.2g，22mmol)/甲醇(100ml)的混合物2小时。通过加水(大约150mL)沉淀无色产物，在降低的压力过滤，充分地用醚洗涤(TLC-控制指出产物纯度；洗脱液：二氯甲烷/甲醇9∶1)并且在60℃干燥。收率：6g(76％)。
8-(3，4-二甲氧基苯基乙炔基)-3-乙基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮的形成
向3-(3，4-二甲氧基苯基)丙炔酸(6-氨基-1-乙基-3-丙-2-炔基-2，4-二氧-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)酰胺(3.2g，8.0mmol)/15mL的无水二甲基甲酰胺溶液中添加五氧化二磷(6g)。在100℃搅拌该混合物10min并且随后冷却至室温。通过加水(大约100mL)沉淀产物，在降低的压力过滤，充分地用水洗涤并且在70℃干燥，得到浅黄色8-(3，4-二甲氧基苯基乙炔基)-3-乙基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(2.5g，82％)。
合成8-(3，4-二甲氧基苯基乙炔基)-3-乙基-7-甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮
在室温搅拌2.0g(5.3mmol)的8-(3，4-二甲氧基苯基乙炔基)-3-乙基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮，碳酸钾(0.83g，6mmol)和甲基碘(0.6mL，10mmol)/二甲基甲酰胺(20mL)的混合物0.5小时(TLC-控制：二氯甲烷/甲醇，9.5∶0.5)。通过加水(100ml)沉淀产物，在降低的压力过滤，用水洗涤并且在70℃干燥。在硅胶上通过柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇，9.5∶0.5)和随后从二氯甲烷/石油醚中结晶而进行进一步的提纯。收率：1.76g，80％(粗制品)；m.p.：221.5℃。
8-(芳基乙炔基)-3-乙基-7-甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮的一般性形成方法
使用5，6-二氨基-1-乙基-3-炔丙基尿嘧啶和相应芳基乙炔酸作为原料，类似于上述方法，合成其它的8-(芳基乙炔基)-3-乙基-7-甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮。参见以下方案：
起始物质：
如果没有描述原料化合物的制备，那么原料化合物是已知的或者可以通过类似于本文中所述的已知的化合物或方法的方式来制备。
5，6-二氨基二氢嘧啶衍生物：
其中X1，X2和R1定义如上——例如5，6-二氨基-3-炔丙基尿嘧啶——其可以如以下文献中所描述的进行合成：(Muller，TetrahedronLett.，1991，32，6539；Muller et al.，J.Med.Chem.，1997，40，4396，其引入本文作为参考)。如前所述合成1，3-二取代的5，6-二氨基尿嘧啶(例如Muller et al.，J.Med.Chem.1993，36，3341，其引入本文作为参考)。
另一5，6-二氨基尿嘧啶由下式给出：
其中X1，X2和R2在本文中进行了定义。该原材料优选用于上述合成方法D。
另一原材料是取代的羧酸：
其中Y1，Y2和R4如上所定义。
取代的羧酸可以例如如下所述进行合成(方法1，2和3)。在方法1中，在低温用丁基锂处理炔烃，随后用CO2猝灭。在方法2中，在α-位置含双键的羧酸被溴化，随后脱卤化氢，导致形成三键。方法3运用Wittig反应，由醛开始，得到目标乙炔甲酸。
苯基乙炔甲酸是市售可得的。其它芳基乙炔甲酸可以例如如下合成：
方法1
方法2
方法3
其中R4是如上所述的任选被取代的芳基(对于可能的取代基的进一步解释，参见R4的定义)。
方法1)：原材料：芳基乙炔。在低温芳基乙炔的锂化反应和中间体与固体二氧化碳的反应。
方法2)原材料：肉桂酸。肉桂酸的溴化和用强碱(例如氢氧化钾)的脱卤化氢。
方法3)原材料：乙醛。使用专用的类似Wittig的反应物进行反应并且随后用碱进行催化消去反应。
全部三种方法为本领域技术人员已知的。对于本文中所述的化合物，使用方法1和2。
合成1——3，4-二甲氧基苯基乙炔甲酸：
合成2——3，4-二甲氧基苯基乙炔甲酸：
通过以下非限制性实施例来举例说明本发明。
实施例
5，6-二氨基-3-丙-2-炔基-1H-嘧啶-2，4-二酮：如以下文献中所述进行制备(Muller，Tetrahedron Lett.，1991，32，6539；Muller et al.，J.Med.Chem.，1997，40，4396，Hockemeyer et al.，2004，J.Org.Chem.69，3308).这些文件引入本文作为参考。
3-芳基丙炔酸：如文献中所述进行制备。在以下合成方案中，Ar代表芳基，如被取代的苯基。
制备3-芳基丙炔酸6-氨基-2，4-二氧-3-丙-2-炔基-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基酰胺(根据方法A)
在室温下搅拌3mmol的相应的3-芳基丙炔酸，3mmol的新制备的5，6-二氨基-3-丙-2-炔基-1H-嘧啶-2，4-二酮和3.2mmol的(3-二甲基氨基丙基)-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)/40mL的甲醇的混合物5小时。在降低的压力过滤沉淀物并且用40mL的甲醇洗涤并且在70℃干燥。产物的TLC分析(洗脱液：CH2Cl2∶甲醇＝5∶1或者7∶1)显示了两个点，表明两种稳定的互变异构体，其在NMR谱中也可以被观察到。
制备3-芳基丙炔酸6-氨基-1-甲基-2，4-二氧-3-丙-2-炔基-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基酰胺(根据方法A)
在室温搅拌1.5mmol的N1未被取代的3-芳基丙炔酸6-氨基-2，4-二氧-3-丙-2-炔基-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基酰胺，2mmol的无水碳酸钾和5mmol的甲基碘/5mL的无水DMF溶液直到通过TLC(洗脱液：CH2Cl2/甲醇，7∶1)不能检测到进一步的原材料。TLC分析显示了产物互变异构体的两个点。通过添加40mL的水沉淀产物，在降低的压力过滤，用50ml的水洗涤并且在70℃干燥。
形成8-芳基乙炔基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮和8-芳基乙炔基-3-甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮(根据方法A)
在搅拌下向1mmol的相应的3-芳基丙炔酸6-氨基-2，4-二氧-3-丙-2-炔基-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基酰胺或者N1-甲基化的衍生物/5mL的DMF溶液中添加五氧化二磷(大约1.2g，8mmol)。在100℃加热搅拌的混合物5min并且将其冷却至室温。通过加水(30mL)沉淀产物，在降低的压力过滤，充分地用水洗涤并且在70℃干燥。
8-芳基乙炔基-3-甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮甲基化为8-芳基乙炔基-3，7-二甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮(根据方法A)
在室温搅拌1mmol的相应的8-芳基乙炔基-3-甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮，K2CO3(4mmol)和3mmol的甲基碘/DMF(20mL)的悬浮液0.5小时(TLC控制：洗脱液CH2Cl2/甲醇，9.5∶0.5)。随后通过加水(50mL)沉淀产物，在降低的压力过滤，用水(150ml)洗涤，并且在70℃干燥。在硅胶上通过柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/甲醇，9.5∶0.5)和随后从二氯甲烷/石油醚中结晶而进行进一步的提纯。
3，7-二甲基-8-(3-硝基苯基乙炔基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮
对于提纯(方法A)，粗产物被完全溶于氯仿中，通过添加醚来结晶，在降低的压力过滤，用乙醚洗涤：浅黄色晶体(收率85％)，m.p.286-289℃(dec).
将8-(3-甲氧基苯基乙炔基)-3-甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮烷基化为7-烷基-8-(3-甲氧基苯基乙炔基-3-甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮(根据方法A)
一般程序：向0.1mmol的相应的8-(3-甲氧基苯基乙炔基)-3-甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和K2CO3(0.5mmol)/3mL的DMF的悬浮液中添加0.3mmol的相应的烷基卤化物。在室温下搅拌该混合物直到通过TLC分析(洗脱液：二氯乙烷/甲醇，9.5∶0.5)不能观察到进一步的原材料。随后通过加水(25mL)沉淀产物，在降低的压力过滤和在70℃干燥。在硅胶上通过柱色谱法(洗脱液：CH2Cl2/甲醇，9.5∶0.5)和随后从二氯甲烷/石油醚中结晶而进行进一步的提纯。实例：参见下表。
8-芳基乙炔基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮甲基化为8-芳基乙炔基-3，7-二甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮(根据方法B)
在室温搅拌0.5mmol的相应的8-芳基乙炔基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮，K2CO3(4mmol)和3mmol的甲基碘/DMF(15mL)的悬浮液0.5小时(TLC控制：洗脱液CH2Cl2/甲醇，9.5∶0.5)。随后通过加水(50mL)沉淀产物，在降低的压力过滤，用水(150ml)洗涤并且在70℃干燥。如上所述在硅胶上通过柱色谱法(洗脱液CH2Cl2/甲醇，9.5∶0.5)并且随后从二氯甲烷/石油醚中结晶来进行进一步的提纯。
其它1-烷基-8-芳基乙炔基-3，7-二甲基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮(根据上述方法)
类似于上述程序制备在黄嘌呤环系统的N1位置上带有甲基，烯丙基，乙基，丙基，丁基或者环丁基甲基取代基的其它1-烷基-8-芳基乙炔基-3，7-二甲基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮。
R＝甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基或环丁基
制备8-(3-羟基苯基乙炔基)-3，7-二甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮
在室温下向100mg(0.28mmol)8-(3-甲氧基苯基乙炔基)-3，7-二甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮/二氯甲烷(25mL)溶液中添加三溴化硼(0.5mL，5.3mmol)。在几分钟后，可以观察到黄色固体沉淀。在室温下搅拌悬浮液0.5-1小时直到通过TLC分析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇，9.5∶0.5)不能检测到原材料。在使用浓NaHCO3溶液(50mL)水解后，在降低的压力除去二氯甲烷。在降低的压力过滤沉淀物，用水洗涤，在70℃干燥并且在硅胶上通过柱色谱法提纯(洗脱液：二氯甲烷/甲醇，9.5∶0.5或者9∶1)：无色晶体(收率：76％)，m.p.：271℃。
8-(3-羟基苯基乙炔基)-3，7-二甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮的烷基化
一般程序：向8-(3-羟基苯基乙炔基)-3，7-二甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮(0.1mmol)和K2CO3(0.5mmol)/3mL的DMF的悬浮液中添加0.12-0.4mmol的相应的烷基卤化物。在室温下搅拌该混合物直到通过TLC分析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇，9.5∶0.5)不能观察到进一步的原材料。随后通过加水沉淀产物，在降低的压力过滤并且在70℃干燥(除非另作说明，参见下表)。在硅胶上通过柱色谱法提纯粗产物并且随后从二氯甲烷/石油醚中结晶。实例：参见下表
R5＝如上所述。
8-(3-羟基苯基乙炔基)-3，7-二甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮的酰化
在回流条件下加热0.1mmol的8-(3-羟基苯基乙炔基)-3，7-二甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮和0.5mL乙酸酐的混合物15分钟。随后，用浓NaHCO3溶液(50mL)水解混合物并且用二氯甲烷萃取产物。用MgSO4干燥有机萃取物并且过滤，在真空条件下浓缩。用乙醚处理晶体残余物，在降低的压力过滤，得到8-(3-乙酰氧基苯基乙炔基)-3，7-二甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮：无色晶体(收率＞95％)，m.p.：238℃。
8-芳基乙炔基-3-(3-羟丙基)-7-甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮
在室温下搅拌相应的3-芳基丙炔酸6-氨基-2，4-二氧-3-丙-2-炔基-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基酰胺(1mmol)，250mgK2CO3(1.8mmol)，4mL的无水DMF和乙酸-3-碘丙酯(0.8g，3.5mmol)的混合物直到通过TLC-分析(CH2Cl2∶MeOH＝7∶1)不能检测到原材料。
在大约16-20小时的反应时间后，添加30mL的盐水并且每次用50mL的CH2Cl2萃取混合物五次。用MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤并且在真空条件下浓缩(残余物，至少在20毫巴下，在60-70℃，以便去除微量的水)。将含DMF的油质残余物溶解在另外的5mL的DMF中并且用过量的五氧化二磷(大约1g)处理。在100℃在搅拌下加热混合物5min，冷却至室温并且用水(大约30mL)稀释。有时候，添加二乙醚(5-10mL)是有利的以便溶解未反应的烷基碘。在真空条件下过滤沉淀物，用水(大约150mL)洗涤并且在70℃干燥或者直接悬浮在8mL的DMF中，在K2CO3(100mg)的存在下用甲基碘(0.5mL)甲基化。在小于0.5小时(TLC-控制，CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)的反应时间后，通过加水(大约30mL)沉淀产物，在真空条件下过滤，用水洗涤。沉淀物被直接溶于甲醇(10mL)和KOH(0.5g)的混合物并且回流0.5小时。冷却至室温后，通过加水(大约30mL)沉淀产物，在降低的压力过滤，用水(大约100mL)洗涤，在70℃干燥。在硅胶上通过柱色谱法(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)并且随后从CH2Cl2/石油醚中重结晶来进行进一步的提纯。
8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙炔基]-和8-[(3-甲氧苯基)乙炔基]-7-甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮衍生物的烷基化
一般程序：
向相应的8-(苯基乙炔基)-7-甲基-1-丙-2-炔基黄嘌呤衍生物(0.1mmol)和K2CO3(0.5mmol)/DMF(3.5mL)的混合物中添加烷基化反应物。在室温下或者加热搅拌该混合物直到通过TLC(TLC-控制：二氯甲烷/甲醇，9.5∶0.5)可检测到完全转化。随后，通过加水(30mL)沉淀产物，在降低的压力过滤，用水洗涤，在70℃干燥。最后，从二氯甲烷/石油醚中结晶产物，在降低的压力过滤并且用二乙醚洗涤。在硅胶上通过柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇，9.5∶0.5)进行进一步的提纯。实例：参见下表
脱掉为3-(氨基烷基)-8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙炔基)-7-甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮衍生物
一般程序：
将粗制的氨基-保护的衍生物(0.1mmol)溶解在氯仿(7mL)中并且用三氟乙酸(TFA；0.7mL)处理。搅拌反应混合物直到通过TLC(TLC-控制：二氯甲烷/甲醇，9.5∶0.5)可检测到完全转化。随后在减压下除去溶剂并且添加甲醇/三乙胺的混合物(8∶2，10mL)。通过加水(30mL)沉淀产物，在降低的压力过滤，用水洗涤并且在70℃干燥。最后，从二氯甲烷/石油醚中结晶产物，在降低的压力过滤并且用二乙醚洗涤，而得到期望的伯氨基衍生物，为白色固体。
类似于上述方法，合成表1中的化合物。
合成8-(3，4-二甲氧基苯基乙炔基)-3-二甲基氨基-7-甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
根据以下方案(a)或(b)，可以制备这种化合物
EDC＝水溶性碳二亚胺衍生物
EDC＝水溶性碳二亚胺衍生物
合成3-氨基-8-(3，4-二甲氧基苯基乙炔基)-7-甲基-1-丙-2-炔基
-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
根据以下方案可以制备这种化合物
生物学实验
放射性配体结合分析1：
大鼠脑标本用于A1-和A2A腺苷受体(AR)和人重组细胞样品用于A1-、A2A-和A3腺苷受体放射性配体结合研究。在使用以下放射性配体的替代实验中测试了亲合性和选择性：用于A1-腺苷受体的[3H]CCPA、用于A2A-受体的[3H]MSX-2和用于A3-受体的[3H]PSB-11。这些实验的结果描述在表2b(人数据)和表2a(大鼠数据)中。放射性配体结合测试系统例如一般性地由以下文献所描述：Muller et al.，Curr.Pharm.Des.，1996，2，501 and Weyler et al.，ChemMedChem 2006，1，891和其中引用的参考文献。这些文件引入本文作为参考。
放射性配体结合分析2；包括A
2B
腺苷受体的A
2A
受体拮抗体的
受体结合曲线：
在如下所述的条件下进行分析。为每项分析还提供了参考文献：
腺苷A1：
来源：人重组体CHO细胞
配体：1nM[3H]CCPA
培养时间/温度：60min/22℃
非特异性配体：CPA(10μM)
检测方法：闪烁计数
所用的腺苷A1放射性配体结合分析还描述在下述文献中：Rivkees S.A.et al.，J.Biol.Chem.，1995，270，20485并且引入本文作为参考。
腺苷A2A：
来源：人重组体HEK-293细胞
配体：6nM[3H]CGS 21680
培养时间/温度：120min./22℃
非特异性配体：NECA(10μM)
检测方法：闪烁计数
所用的腺苷A2A放射性配体结合分析还描述在下述文献中：Luthin D.R.et al.，Mol.Pharmacol.，1995，47并且引入本文作为参考。
腺苷A2B：
来源：人重组体HEK-293细胞
配体：0.5nM[3H]MRS 1754
培养时间/温度：120min./22℃
非特异性配体：NECA
检测方法：闪烁计数
所用的腺苷A2B放射性配体结合分析还描述在下述文献中：Stehle J.H.et al.，Mol.Endocrinol.，1992，6，384并且引入本文作为参考。
腺苷A3：
来源：人重组体HEK-293细胞
配体：0.15nM[125I]AB-MECA
培养时间/温度：120min./22℃
非特异性配体：IB-MECA(1μM)
检测方法：闪烁计数
所用的腺苷A3放射性配体结合分析还描述在下述文献中：Salvatore C.A.et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1993，90，10365并且引入本文作为参考。
受体的特异性配体结合定义为在过量的未标记的配体的存在下测量的总结合和非特异性结合之间的差。结果用在测试化合物存在下获得的对照特异性结合的百分比和对照特异性结合的抑制百分比来表示。显示出抑制高于50％的结果被认为表示测试化合物的显著影响。
结合分析的结果描述在表4中，表示为在1μmol/l下激动剂结合的抑制％(≥50％抑制激动剂结合通常认为是强信号)。如可以从表4中看出，全部化合物特异性结合到A2A-受体。
氯化钠-变化-实验：
在氯化钠-变化实验中测试化合物其是否功能性地耦合到来自大鼠纹状体的A2A腺苷受体。在该实验中，在氯化钠存在和不存在(100mM)下测量IC50值。较高浓度的氯化钠的存在不应该影响拮抗剂的亲合性。然而，A2A AR激动剂的亲合性应该减弱，并且因此导致提高的IC50值。如从表5中能够看出的，氯化钠的不存在和存在没有影响所实验的化合物的Ki值。这证实了化合物的A2A-拮抗功能。(Gao et al，Biochem.Pharmacol.，2000，60，669，结合在本文中作为参考)。
有关抑制A
1
-和A
2A
-腺苷受体的功能分析：
以下实验评估了本发明的化合物对于表达人重组体腺苷受体A1或者A2A的两细胞系的其功能拮抗活性。制备了表达重组体人腺苷A1或者A2A的CHO-DUKX细胞(即，分别地，CHO-DUKX-SRE-Luci-A1-44和CHO-DUKX-CRE-A2A-19)。这些细胞系来源于CHO-DUKX(DSMZ：ACC 126)细胞，并且具有稳定整合的报道基因质粒pSRE-Luci或者pCRE-Luci(BiofronteraPharmaceuticals，德国)。在补充以10％加热-灭活的FBS(PPA实验室，德国，#A15-649)，0.2mg/mL潮霉素B(Invitrogen，San Diego，CA，#1113347)和0.4mg/mL G418(Invitrogen，San Diego，CA，#10131-019)的DMEM/F12-Mix(Invitrogen，San Diego，CA，#31331-028)中培养CHO-DUKX-SRE-Luci-A1-44和CHO-DUKX-CRE-A2A-19。细胞在37℃，5％CO2的增湿室中生长。使用高保真度Taq聚合酶(Pfu，Stratagen；Pfx，Invitrogen)，通过利用分别掩蔽起始和终止密码子的序列-特异引物的RT-PCR从人mRNA标本克隆编码相应的人受体的cDNA。cDNA插入片段被定向亚克隆到表达载体pCineo(Promega)中并且进行排序。推导氨基酸顺序是根据GenBank发表的那些。表达质粒被引入保护由如以该细胞系的名义指出的SRE型(CHO-DUKX-SRE)启动子元件或CRE型(CHO-DUKX-CRE)启动子元件驱动的荧光素酶报道基因的真核细胞中。
所研究的受体表明活化了所选择的细胞系中的相应的报道基因。根据厂家的说明书，使用Lipofectamine Plus反应物(Invitrogen，San Diego，CA)在6-孔板中进行转染。在转染后2天，为G418耐受性选择细胞(0.4mg/mL)并且生长10天。以每孔2个细胞的受限稀释，将细胞接种到96孔板中。两周以后，将单个集落分割到3个孔中并且测试激动剂响应。在倍数诱导和绝对信号强度(按相对发光单位(RLUs)计)方面，用于该研究的克隆细胞系显示出最强信号并且已经进行了药理学表征。
然后使用荧光素酶报道基因分析来测量浓度响应曲线。在补充有0.2mg/mL潮霉素(Invitrogen，San Diego，CA)和0.4mg/mLG418(Invitrogen，San Diego，CA)的生长培养基中，以每孔约30,000个细胞的密度，在白色96孔微孔板(Becton Dickinson，Heidelberg，德国，#353296)中接种细胞。在24小时后，移走生长培养基，在没有补充物和血清的情况下，洗涤细胞并且进一步用90μL介质来培养。在这些条件下使细胞饥饿15-20小时，然后通过拮抗剂刺激。在来自DMSO-备料的PBS中稀释后，将测试化合物(测试储备溶液：10mM，在DMSO中，以等份在-20℃下冷冻保存储备溶液直到使用)添加到细胞中。将测试物连续地从具有PBS的备料(Invitrogen，San Diego，CA，#14190-094，批次#3091940)稀释到10×最终浓度。因为储备溶液是以100％DMSO制备的，最终的培养介质包含浓度低于0.3％的DMSO。低于4％的DMSO浓度不影响实验的结果。使用多路移液管，将10μL的稀释测试物添加到90μL的介质中。在14种不同的浓度中对测试物进行了测试，所述浓度覆盖了，在孔中的最终稀释后，从10-13M至3x10-5M的浓度范围。在5分钟培养后，使用激动剂在各自计算的EC80浓度(对于A1，3.5μM的ADAC，对于A2A受体，60nM的NECA)下，激励细胞4小时，所述浓度获自受体分析的浓度-响应实验(未显示数据)。随后，移走介质并且通过添加20μL裂解缓冲液(25mM Tris/HCl pH＝7.8，0.4mM DTT，0.4mMCDTA，2.5％甘油，0.25％Triton X-100)和30μL的荧光素酶分析反应物(20mM三(羟甲基)甲基甘氨酸(tricine)，1.07mMMg(CO3)4×Mg(OH)2×5H2O，2.67mM MgSO4×7H2O，0.1mM EDTA，33.3mM DTT，0.27mM CoA×2H2O，0.47mM D-荧光素，0.53mMATP)来裂解细胞。在混合后，在Ascent Fluoroskan FL(Labsystems，Helsinki，芬兰)中，积分测量溶液的发光3s。由化合物的浓度响应曲线计算IC50值和最大拮抗效应Imax。将数据与CPX(8-环戊基1，3-二丙基黄嘌呤，Sigma，C-101)，一种A1受体拮抗体，和，5-氨基-7-(β-苯乙基)-2-(8-呋喃基)吡唑并(4，3-e)-1，2，4-三唑并(1，5-c)嘧啶(Sigma，S-4568)，一种A2A受体拮抗体，的浓度响应曲线相比较。激励受体，对于A1，用3.5μm ADAC(腺苷胺同源物，Sigma，A-111)，对于A2A受体，用60nM NECA(5-(N-乙基羧酰胺基)-腺苷，Sigma，E-2387)。
从各个数据点中减去背景信号(背景＝稀释剂值的平均值；PBS用作稀释剂)。使用ORIGIN(Microcal Software，Northhampton，MA，U.S.A.)，进行曲线拟合来测定IC50，Imax和p值。应用以下模型：
该模型表示了用于描述拮抗剂作用的四参数对数方程。参数是初值(A1)，终值(A2)，在Y50处的X(X0)，和幂数(p)。为比较测试物的Imax值和相应的拮抗剂的Imax，将Imax％值计算为相应的拮抗剂的Imax，单位％。使用以下方程来计算Ki值：Ki＝IC50/(1+所用的激动剂的浓度/EC50)。结果描述在表6中。化合物证明了是A2A腺苷受体的完全拮抗剂。
修正Irwin测试：
在本研究中，在大鼠中为基础行为、自治、神经学和毒物学副作用来筛选本发明的化合物。对于该目的，使用以测试机构修正且批准的Irwin测试(Irwin S.，Psychopharmacologia，1968，13，222；1968；Warburton D.M.Psychopharmacology，2002，163，4；Haggerty G.C.et al.，J.Amer.Coll.Toxicol.，1991，10，677；Mattsson J.L.etal.，J.Amer.Coll.Toxicol.，1996，15，239，全部参考文献引入本文作为参考)的形式的功能观察组(FOB)。在8种剂量(0.01，0.03，0.1，0.3，1.0，3.0，10.0和30.0mg/kg)下测试各个测试化合物。将全部化合物溶解在DMSO(给药体积1mL/kg)中。各个剂量组包括三个动物。两个载体组(DMSO和Labrasol)作为阴性对照。
在各个测试周的第一天，通过由最高浓度开始的一稀释系列来制备测试(1-2周)所需的全部测试化合物溶液。溶于DMSO的全部测试化合物以1mL/kg的体积给药。含DMSO的溶液在-18℃保存。在测试开始前16-20小时，在室温下将全部溶液融化以便给药。
研究设计和时间表：
4-7天：动物的驯化和处理
1天：测试日，其中
(a)四个重复的功能观察组(FOB)：
在化合物给药后的30min，60min，120min，180min
(b)短小动物检查(SAC，short animal check)：
在化合物给药后的300min
1天：随动观察(FU)：
在化合物给药后24h(1440min)。
在全部实验部分中，有经验的行为学家使用预定方法和行为参数的列表以便评定动物的性能(对于功能观察组(FOB)参见表7，对于短小动物检查(SAC，short animal check)参见表8，对于随动观察(FU)，参见表9)。
进行数据的统计学评价，其能够评估化合物对各个参数的影响。剂量-响应关系不必然是线性的。是否响应将是剂量-依赖的或者是否低、中或高剂量效果将发生，这不是显而易见推理出的。因此，将数据相对于一组理论剂量-响应曲线的不同数值模型来关联。对于这类评估，不区分测量时间。为各个动物计算全部测量时间的平均值。取该值作为观测矢量中的一个测量值。为动物所测量的整组参数(每一个取时间平均值)形成了观测矢量。然后通过三个观测矢量来表示各个剂量(每剂量3个动物)。全部剂量的效果与载体(DMSO)相比，后者作为零剂量的观测矢量。对于全部待测试的化合物使用零剂量的24个动物的公用池。对于每个测试化合物，然后将各个参数所获得的值以及来自载体-处理(DMSO)的动物的池的值与理论剂量-响应模型(分析曲线)关联。因为使用了8种剂量，存在8个模型，每一个假定最大化合物效果在这些剂量之一出现。其它剂量的效果被假设为随着理论曲线的线性下降斜率而减弱。然后计算回归的关联值和统计显著性。取p＜0.05的误差概率(双尾检验)作为显著性水平。忽略非显著性回归值。结果，根据类型1(小剂量效果)直至类型8(高剂量效果)，将各个参数评估为未受剂量-响应关系中的化合物影响的或者受剂量-响应关系中的化合物影响的。对于具有最大绝对关联系数的效果，剂量响应是最大的。然后总结结果并且对于每个测试化合物在结果矩阵中进行显现。在表10中以精简形式(0.01-30mg/kg)描述了该研究的结果。总之，本发明的化合物诱发了有效的快速移动(hyperlocomotion)。
急性CGS-21680诱发的全身僵硬和急性利舍平诱发的全身僵硬
测试：
根据本领域技术人员已知的方法，使用利舍平或CGS-21680来给药动物。这些模型和程序例如由下述文献描述：FerréS.et al.，Neurosci.Let.，1991，130，162；FerréS.et al.，Neuroscience，1992，51，501；Kafka S.H.et al.，Eur.J.Pharmacol.，1996，295，147；Rimondini R.et al.，Neuropsychopharmacology，1997，17，82并且结合在本文中作文参考。在急性CGS-21680诱发的全身僵硬模型(CGS模型)中，(参见图1)在如下所述的全身僵硬障碍测量和行为测试前60分钟，给药测试化合物(TC，根据本发明的化合物)和CGS-21680(i.p.2mg/kg)。在急性利舍平诱发的全身僵硬模型(RES模型)中，在测试化合物应用前24小时，将利舍平(皮下地，3mg/kg)注入。在测试化合物应用后60分钟，进行全身僵硬障碍测量(参见图1)。在以下剂量(mg/kg)中在DMSO中i.p.给药测试化合物：0.1，0.3，1，3，10。
二甲基亚砜(DMSO)用作测试化合物和利舍平的载体。将利舍平以3mg/mL的浓度溶解在DMSO中。10％(w/v)环糊精溶液用作CGS-21680的载体。将CGS 21680溶解在10％(w/v)环糊精中，浓度为2mg/mL。
咖啡因在CGS-21680诱发的全身僵硬模型中用作参考化合物。使用注射用水来制备咖啡因溶液，浓度为30mg/mL。在开始测试前30分钟并且在CGS-21680预处理(测试前的1小时)后，以1mL/kg(30mg/kg)的体积腹膜内给药溶液。
阿扑吗啡在利舍平诱发的全身僵硬模型中用作参考化合物。阿扑吗啡注射溶液用净化水稀释至0.3mg/mL的浓度。在开始测试前20分钟并且在利舍平预处理(测试前的25小时)后，以1mL/kg(0.3mg/kg)的体积皮下(s.c.)给药溶液。
在CGS-21680给药后的全身僵硬障碍如下测量(CAT)：将大鼠以其前爪置于圆木上。如果其在30秒内没有下去，则试验结束并且取30秒作为该试验的时间。如果该动物不到1秒就下去，则试验被认为是无效的。如果多于20次试验被评价为无效的，全部未完成的试验的值被标为0。测试动物直到已经完成5次试验并且记录每次试验的时间。仅仅最后三次试验的值被用于分析。计算以下参数：下去的最大时间和下去的中值时间。
在利舍平给药后的全身僵硬障碍如下测量(CAT)：将大鼠以其前爪置于圆木上。如果其在30秒内没有下去，则试验结束并且取30秒作为该试验的时间。对动物进行三次试验测试并且记录每次试验的时间。计算以下参数：下去的最大时间和下去的中值时间。
行为观测(BO)包括测量身体状况，倾斜面和夹紧强度。
身体张力：
将大鼠放到观察员的手中并且评价动物身体状况为正常、柔软或僵硬。在进行全身僵硬测试前并且在从其笼中取出动物后立即进行评价。计算以下参数：僵硬身体状况的平均发生率和柔软身体状况的平均发生率。
倾斜面：
将大鼠相对于某一斜面水平地位置达最大30秒的时间。测量到达底部和顶部的时间。如果在30秒后动物没有到达格栅的底部或顶部，倾斜面测试被停止并且取30秒作为结果。在全身僵硬测试后进行这次测试。测量了离开倾斜面的时间。
夹紧强度：
将大鼠放在夹具上并且观察员由其尾巴拉动物背部。强度(前爪和后爪)，以该强度其抓住格栅，被划分为抓住和拉伸，没有拉伸的抓住或者没有抓住。在倾斜面测试后进行该测试。计算以下参数：前爪夹紧强度的平均分和后爪夹紧强度的平均分。
全部进行统计测试，具有p＜0.05值的两尾巴被认为具有显著性。
为相比于载体处理的对照物来估计CGS-21680和利舍平预处理的效果，使用U测试统计量进行测试组之间的统计比较。
为估计测试化合物对CGS-21680和利舍平预处理动物的效果，进行了包括来自测试组和相应的测试化合物处理组的动物的关联分析。
另外，进行了中值全身僵硬测量的参数和非参数比较以便评估方法的置信度。在参数测试的情况下，进行GLM分析，包括来自对照组的动物(仅仅载体处理的动物)和来自相应的测试化合物处理(使用作为定性因素的剂量)的组的动物。在显著性结果的情况下，在相符的测试化合物组和作为基准组的对照组之间进行Dunnett′s事后测试。在无参数测试的情况下，进行Kruskal-Wallis H测试，包括来自对照组和相应的测试化合物组的动物。在显著性结果的情况下，在对照组和用不同剂量的测试化合物处理的组之间进行单个U-测试比较。
图2显示具有对照(载体/载体)和参考化合物咖啡因的CGS-21680诱发的全身僵硬时间(平均值±SEM.N＝24)。相比于载体，CGS-21680显著地提高了柔软等级和降低了僵硬身体状况的等级。离开倾斜面的时间和夹紧强度未受影响。相比于仅仅CGS-21680处理的动物，咖啡因提高了僵硬等级并且降低了柔软身体状况的等级，几乎到达仅仅载体处理的动物的水平。咖啡因在CGS-21680预处理的动物中显著地将中值和最大全身僵硬值降低至甚至低于仅仅载体处理的动物的水平。
图3显示具有对照(载体/载体)和参考化合物阿扑吗啡的利舍平诱发的全身僵硬时间(平均值±SEM.N＝24)。相比于载体，利舍平显著地提高了中值和最大全身僵硬值。相比于仅仅利舍平处理的动物，阿扑吗啡将中值和最大全身僵硬值降低至仍然高于仅仅载体处理的动物的水平。
图4a和4b显示了使用测试化合物1(＝3-乙基-8-(3，4-二甲氧基苯基乙炔基)-7-甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮)在急性CGS-21680诱发的全身僵硬模型中的全身僵硬时间的显著降低。
图5a和5b显示了使用测试化合物1(＝3-乙基-8-(3，4-二甲氧基苯基乙炔基)-7-甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮)在急性利舍平诱发的全身僵硬模型中的全身僵硬时间的显著降低。
测试化合物1显著地提高僵硬身体状况和降低柔软身体状况，在CGS-21680处理后的中值和最大全身僵硬值。另外，测试化合物1导致更高量的夹紧强度。效果是依赖剂量的，其中1mg/kg和10mg/kg的剂量具有最大效果。测试化合物1显著地降低在利舍平处理后的中值全身僵硬值。效果是依赖剂量的，其中1mg/kg和10mg/kg的剂量具有最强效果。借助于1mg/kg的剂量，仅微弱地降低了最大全身僵硬值。
图6a和6b显示了使用测试化合物2(＝3-(3-羟丙基)-8-(3，4-二甲氧基苯基乙炔基)-7-甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮)在急性CGS-21680诱发的全身僵硬模型中的全身僵硬时间的降低。
图7a和7b显示了使用测试化合物2(＝3-(3-羟丙基)-8-(3，4-二甲氧基苯基乙炔基)-7-甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮)在急性利舍平诱发的全身僵硬模型中的全身僵硬时间的显著减少。
在CGS-21680处理后，测试化合物2显著地提高了僵硬身体状况(在0.1mg/kg下效果最强)和降低了柔软身体状况(在10mg/kg下效果最强)。对在CGS-21680处理后测量的任何其它参数不存在显著影响。测试化合物2显著地降低在利舍平处理后的中值和最大全身僵硬值。效果是剂量依赖性的，其中最高的剂量具有最强效果。在图2、3、4b、5b、6b和7b中指出了平均值±平均标准误差(SEM)。
表1
表2a：
*M üller C.E.et al.，Eur.J.Med.Chem.1997，32，709-719.
表2b：
＊通过外推法计算。完全抑制曲线是不可能的，因为化合物的有限的水溶性。
表3a：N3-乙基Vs N3-甲基和人A2AR结合
表4：
表5：
表6：
表7：
表8：
表9：
表10：
+++＝非常强效应. ++＝强效应 +＝平均效应. 0＝无效应. -＝负效应
Claims (27)
1.式(Ia)代表的化合物，和其药用可接受的盐、异构体、非对映体或对映体
其中，
R2是氢，甲基，NR6R7或
R2是(C2-C4)-烷基，(C2-C4)-链烯基，或(C2-C4)-炔基(alkinyl)，或
R2是被选自氰基、羧基、(C3-C5)-环烷基、(C1-C2)烷氧羰基、(C1-C2)烷基羰基、单(C1-C2)烷基氨基、二(C1-C2)烷基氨基、具有3-5个环原子的杂环基和具有5-6个环原子的杂芳基的残基取代的甲基，或
R2是在一个或多个位置中以同样的方式或不同地被氟、氯、溴、氰基、甲基羰基、甲氧羰基、单(C1-C2)烷基氨基、二(C1-C2)烷基氨基、-OR8、具有3-5个环原子的含氧的杂环基、羟基或所述羟基的磷酸酯或氨基酸酯取代的乙基，或
R2是在一个或多个位置中以同样的方式或不同地被氟、氯、溴、氰基、-羧基、-OR8、羟基或所述羟基的磷酸酯或氨基酸酯取代的丙基或丁基，
R3是甲基，炔丙基，丁炔基，或氰甲基；
R4是噻吩-3-基、呋喃-3-基或咪唑基，其每个可以被一个或多个选自卤素、甲基和甲氧基的取代基取代，或
R4是在相对于其至三键的连接位置的间和/或对位被一个或两个选自卤素、氨基、-OR5和甲基的基团取代的苯基，或
R4是苯基，其在第二杂环的五或六元环的间和对位被环化，所述第二杂环的五或六元环包含一个或多个氧原子，由此形成双环系统，该双环系统可以被一个或两个选自甲氧基、甲基或羟基的残基取代；
R5是氢，(C1-C4)-烷基，(C2-C4)-链烯基，(C2-C4)-炔基(alkinyl)，或
R5是在一个或多个位置中以同样的方式或不同地被卤素、呋喃-3-基、甲氧基、乙氧基、羧基、羟基或其磷酸酯或氨基酸酯、或-NR6R7取代的(C1-C5)-烷基，
R6和R7独立地是氢或(C1-C3)-烷基，或与它们连接到的氮原子一起形成五或六元环，其可以包含一个或两个选自N和O的另外的成环杂原子，并且该五或六元环可以是未被取代的或被一个或多个选自C1-C3烷基、羟基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、C1-C3烷氧基(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、单(C1-C2)烷基氨基(C1-C3)烷基和二(C1-C2)烷基氨基(C1-C3烷基)的残基取代；
R8是(C1-C3)-烷基或(C1-C3)-烷氧基-(C1-C3)-烷基。
2.根据权利要求1的化合物和其药用可接受的盐、异构体、非对映体或对映体，其中
R2是(C2-C4)-烷基、(C2-C4)-链烯基、(C2-C4)-炔基(alkinyl)，
或
R2是被选自氰基、羧基、甲基羰基、(C3-C5)-环烷基、甲氧羰基、单甲基氨基、二甲基氨基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、或具有3-5个环原子的杂环基的残基取代的甲基，或
R2是在一个或多个位置中被氟、氯、溴、氰基、甲基羰基、单甲基氨基、二甲基氨基、含氧的具有3个环原子的杂环基、-OR8、羟基或所述羟基的磷酸酯取代的乙基，
R2是在一个或多个位置中被氟、氯、溴、或氰基、甲氧基、羟基或所述羟基的磷酸酯取代的丙基，
R2是在一个或多个位置中被氟、氯、羟基或所述羟基的磷酸酯取代的丁基，
R4是咪唑-2-基、呋喃-3-基、或噻吩-3-基，其任选被一个或多个选自卤素、甲基、或甲氧基的取代基取代，
或
R4是在相对于其至三键的连接位置至少在间位以及可选在对位被选自卤素、氨基、-OR5和甲基的残基取代的苯基，
或
R4是苯基，其在第二杂环的5或6元环的间和对位被环化，所述第二杂环的5或6元环包含一个或多个氧原子，可以被甲基、甲氧基或羟基取代；
R5是氢、(C1-C3)-烷基、或(C2-C3)-链烯基
或
R5是在一个或多个位置中以同样的方式或不同地被甲氧基、羧基、呋喃-3-基、OH、其磷酸酯、或-NR6R7取代的(C1-C4)-烷基，
R6和R7独立地是氢或(C1-C3)-烷基，或与它们连接到的氮原子一起形成五或六元环，其可以包含一个另外的氮原子，和该五或六元环可以是未被取代的或其可在所述另外的氮原子处被选自C1-C2烷基、羟基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、C1-C2烷氧基(C1-C2)烷基、卤代(C1-C2)烷基、单(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基和二(C1-C2)烷基氨基(C1-C2烷基)的残基取代；和
R8是(C1-C3)-烷基或甲氧基(C1-C2)-烷基。
3.根据权利要求1的化合物，和其药用可接受的盐、异构体、非对映体或对映体，其中
R2是乙基、正丙基、烯丙基、2-氟乙基、噻吩-2-基甲基、环丙基甲基、甲基羰基乙基、甲氧基羰基甲基、氰甲基、2-氰乙基、3-氰丙基、二甲基氨基乙基、(OH)2OP(O)-丙基、羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、咪唑-4-基甲基、异噁唑-5-基甲基、甲氧基乙基、环氧乙烷-2-基甲基、环氧乙烷-2-基乙基、或2，3-二羟丙基基团；和
R4是相对于其至三键的连接位置在间位被选自甲氧基、二甲基氨基丙氧基、二甲基氨基乙氧基、呋喃-3-基-甲氧基、甲基、甲氧基乙氧基、或乙氧基的基团取代，并且任选地在对位被甲氧基取代的苯基，或
R4是在相对于其连接位置的间和对位被环化的苯基从而形成亚甲基二氧基苯基。
4.根据权利要求1的化合物，和其药用可接受的盐、异构体、非对映体或对映体，其中
R2是氢或甲基；
R4是任选被一个或多个选自卤素、甲基、或甲氧基的取代基取代的咪唑-2-基或噻吩-3-基，
或
R4是苯基，其在相对于其至三键的连接位置的间位被选自氨基、-OR5和甲基的残基取代；并且其在对位是未被取代的或被甲氧基、甲基、或氟取代，
或
R4是苯基，其在第二杂环的5或6元环的3-和4-位被环化，所述第二杂环的5或6元环包含一个或多个氧原子，由此形成双环系统，该双环系统可以被甲基、甲氧基或羟基取代；
R5是氢或甲基，
或
R5是在一个或多个位置中以同样的方式或不同地被甲氧基、羧基、羟基或其磷酸酯、或NR6R7取代的(C1-C4)-烷基，
和
R6和R7独立地是氢、或(C1-C3)-烷基，或
R6和R7与它们连接到的氮原子一起形成五或六元环，其可以包含一个或两个选自N和O的另外的成环杂原子，和该五或六元环可以是未被取代的或被一个或多个选自C1-C3烷基、羟基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、C1-C3烷氧基(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、单(C1-C2)烷基氨基(C1-C3)烷基和二(C1-C2)烷基氨基(C1-C3烷基)的残基取代。
5.根据前述权利要求中任一项的化合物，和其药用可接受的盐、异构体、非对映体或对映体，其中
R4是在相对于其至三键的连接位置的间和/或对位被氯、甲基、或基团-OR5取代的苯基，
R5是被OH、其磷酸酯或-NR6R7取代的甲基、乙基、或(C1-C4)-烷基；和
R6和R7独立地是氢，甲基或乙基。
6.根据权利要求1或2的通式Ia代表的化合物和其药用可接受的盐、异构体、非对映体或对映体，其中R4是噻吩-3-基、呋喃-3-基或咪唑-2-基，其每个在其成环C-原子之一处任选地被一个或多个选自卤素、甲基、甲氧基和甲硫基的取代基取代，和其中咪唑基残基任选地在其N1位置被甲基或乙基取代。
7.根据权利要求1的化合物，和其药用可接受的盐、异构体、非对映体或对映体，并且具有通式(IIIa)
和其盐，其中
R2是氢，甲基，NR6R7，或
R2是(C2-C4)-烷基，(C2-C4)-链烯基，或(C2-C4)-炔基(alkinyl)，或
R2是被选自氰基、羧基、(C3-C5)-环烷基、(C1-C2)烷氧羰基、(C1-C2)烷基羰基、单(C1-C2)烷基氨基、二(C1-C2)烷基氨基、具有3-5个环原子的杂环基和具有5-6个环原子的杂芳基的残基取代的甲基，或
R2是在一个或多个位置中以同样的方式或不同地被氟、氯、溴、氰基、甲基羰基、甲氧羰基、单(C1-C2)烷基氨基、二(C1-C2)烷基氨基、环氧乙烷基、环丙基、二氧戊环基、-OR8、羟基或所述羟基的磷酸酯或氨基酸酯取代的乙基，或
R2是在一个或多个位置中以同样的方式或不同地被氟、氯、溴、氰基、-羧基、-OCH3、羟基或所述羟基的磷酸酯或氨基酸酯取代的丙基或丁基，
R3是甲基，炔丙基，丁炔基，或氰甲基；
Rx和Ry独立地选自卤素、氨基、-OR5和甲基，和Ry还可是氢，或
Rx和Ry与它们连接到的C原子一起形成第二杂环的五或六元环，其包含一个或多个氧原子，由此形成双环系统，该双环系统可以被一个或两个选自甲氧基、甲基或羟基的残基取代；
R5是氢，(C1-C4)-烷基，(C2-C4)-链烯基，(C2-C4)-炔基(alkinyl)，或
R5是在一个或多个位置中以同样的方式或不同地被卤素、呋喃-3-基、甲氧基、乙氧基、羧基、羟基或其磷酸酯或氨基酸酯、或-NR6R7取代的(C1-C5)-烷基，
R6和R7独立地是氢或(C1-C3)-烷基，或与它们连接到的氮原子一起形成五或六元环，其可以包含一个或两个选自N和O的另外成环杂原子，并且该五或六元环可以是未被取代的或被一个或多个选自C1-C3烷基、羟基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、C1-C3烷氧基(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、单(C1-C2)烷基氨基(C1-C3)烷基和二(C1-C2)烷基氨基(C1-C3烷基)的残基取代；
R8是(C1-C3)-烷基或(C1-C3)-烷氧基-(C1-C3)-烷基。
8.根据权利要求7的化合物和其药用可接受的盐、异构体、非对映体或对映体，其中
R2是(C2-C4)-烷基、(C2-C4)-链烯基、(C2-C4)-炔基(alkinyl)，或
R2是被选自氰基、羧基、甲基羰基、(C3-C5)-环烷基、甲氧羰基、单甲基氨基、二甲基氨基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、异唑基、或具有3-5个环原子的杂环基的残基取代的甲基，或
R2是在一个或多个位置中被氟、氯、溴、氰基、甲基羰基、单甲基氨基、二甲基氨基、-OR8、环氧乙烷-2-基、羟基或所述羟基的磷酸酯或氨基酸酯取代的乙基，
R2是在一个或多个位置中被氟、氯、溴、或氰基、甲氧基、羟基或所述羟基的磷酸酯或氨基酸酯取代的丙基或丁基，
Rx选自卤素，氨基，甲基，或-OR5；
Ry选自氢，氟，氯，溴，甲基，或甲氧基；或者
Rx和Ry与它们连接到的C原子一起形成第二杂环的5或6元环，其包含一个或多个氧原子，由此形成双环系统，该双环系统可以被一个或两个选自甲氧基、甲基或羟基的残基取代；
R5是甲基或呋喃基甲基，或
R5是在一个或多个位置中以同样的方式或不同地被羧基、羟基或其磷酸酯、或-NR6R7取代的(C1-C4)-烷基；
R6和R7独立地是氢，(C1-C3)-烷基，或与它们连接到的氮原子一起形成五或六元环，其可以包含一个或两个选自N和O的另外的成环杂原子，和该五或六元环可以是未被取代的或可以在第二个成环氮处，如果存在的话，被一个或多个选自C1-C3烷基、羟基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、C1-C3烷氧基(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、单(C1-C2)烷基氨基(C1-C3)烷基，和二(C1-C2)烷基氨基(C1-C3烷基的残基取代；和
R8是甲基。
9.根据权利要求7的化合物和其药用可接受的盐、异构体、非对映体或对映体，其中
R2是(C2-C5)-烷基，(C2-C4)-链烯基，(C2-C4)-炔基，或
R2是被氰基，羧基，环氧乙烷-2-基，呋喃-2-基，呋喃-3-基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，异唑-5-基，咪唑-4-基，环丙基或甲氧羰基取代的甲基；或者
R2是在一个或多个位置中以同样的方式或不同地被氟、氯、溴、氰基、环氧乙烷-2-基、单(C1-C2)烷基氨基、二(C1-C2)烷基氨基、羟基或其磷酸酯取代的乙基，或
R2是在一个或多个位置中以同样的方式或不同地被氟、氯、溴、氰基、羟基或其磷酸酯取代的丙基，
R2是在一个或多个位置中被羟基或所述羟基的磷酸酯取代的丁基；和
Rx选自氟，氯，溴，甲基，甲氧基，乙氧基，烯丙氧基，甲氧基乙氧基，羟基乙氧基，单(C1-C2)烷基氨基丙氧基，单(C1-C2)烷基氨基乙氧基，二(C1-C2)烷基氨基丙氧基，二(C1-C2)烷基氨基乙氧基，呋喃基甲氧基，或羧基甲氧基；
Ry选自氢，甲氧基，乙氧基，氟，和氯，
或
Rx和Ry与它们连接到的C原子一起形成第二杂环的五元环，其包含一个或两个选自O和N的成环杂原子，由此与苯基环一起形成双环系统。
10.根据权利要求1-2和6-8中任一项的化合物和其药用可接受的盐、异构体、非对映体或对映体，其中
R2是乙基，丙基，丁基，烯丙基，丁烯基，炔丙基或丁炔基，或
R2是被选自氰基、羧基、甲基羰基、甲氧羰基、环丙基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、异唑基、或环氧乙烷基的残基取代的甲基，或
R2是在一或两个位置被氟、氯、溴、氰基、甲基羰基、单甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、乙氧基、羟基或所述羟基的磷酸酯取代的乙基，
R2是在一或两个位置被氟、氯、溴、氰基、甲氧基、羟基或所述羟基的磷酸酯取代的丙基，或
R2是在一个或多个位置中被羟基取代的或者被羟基的磷酸酯取代的丁基，
11.根据权利要求8的化合物和其药用可接受的盐、异构体、非对映体或对映体，其中
(a)
R2是C2-C4烷基，C3-C4链烯基，C3-C4炔基，或
R2是被氰基、环氧乙烷-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、异噁唑-5-基、咪唑-4-基、环丙基、甲基羰基、甲氧羰基取代的甲基，或
R2是被卤素、氰基、甲基羰基、或环氧乙烷-2-基取代的乙基，或
R2是被卤素或氰基取代的丙基或丁基；
和
(b)
Rx是氨基或OR5，和
Ry选自氢、甲氧基和氟，
R5是被羟基、羟基的磷酸酯、或NR6R7取代的C1-C5烷基，
R6和R7独立地是氢，(C1-C2)-烷基，或与它们连接到的氮原子一起形成五元环，其可以包含一个另外的成环氮原子，该氮原子可以进一步被选自C1-C2烷基、羟基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、C1-C2烷氧基(C1-C2)烷基、卤代(C1-C2)烷基、单(C1-C2)烷基氨基(C1-C2)烷基和二(C1-C2)烷基氨基(C1-C2烷基)的残基取代。
12.根据权利要求8-11中任一项的化合物和其药用可接受的盐、异构体、非对映体或对映体，其中
R2是被以下取代的甲基
(i)甲基氨基，或
(ii)二(C1-C2)烷基氨基；或者
R2是被以下取代的乙基
(iii)一个或多个-OH基团，
(iv)OH基团的磷酸酯
(v)甲基氨基，或
(vi)二(C1-C2)烷基氨基；或者
R2是丙基或丁基，其每个被以下取代
(i)一个或多个-OH基团或
(ii)OH基团的磷酸酯。
13.根据权利要求8-12中任一项的化合物，其中
R2是乙基，丙基，丁基；烯丙基，丁烯基，炔丙基，甲基羰基甲基，甲基羰基乙基，甲氧基羰基甲基，羧基，氰甲基，2-氰乙基，3-氰丙基，2，3-二羟丙基和其磷酸酯，呋喃-2-基甲基，呋喃-3-基甲基，噻吩-2-基甲基，噻吩-3-基甲基，异噁唑-5-基甲基，咪唑-4-基甲基，环氧乙烷-2-基-甲基，2-甲氧基乙基，2-羟乙基和其磷酸酯，环氧乙烷-2-基-乙基，3-羟丙基和其磷酸酯，2-羟丙基和其磷酸酯，3-羟基-2-甲基丙基和其磷酸酯，2，2，2-三氟乙基，3，3，3-三氟丙基，环丙基甲基，2-乙氧基乙基，2-甲氧基乙基，2-氟乙基，2-溴乙基，3-氟丙基，4-氟丁基，3-甲氧基丙基，甲基氨基乙基，或N，N-二甲基氨基乙基，
14.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R3是甲基。
15.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R2是乙基，正丙基或氟(C2-C4)烷基。
16.根据权利要求10-15中任一项的化合物，其中R2是二甲基氨基乙基，羧基(C1-C3)烷基，或羟基(C2-C4)烷基或其磷酸酯，和/或其中Rx是甲氧基或基团N，N-二(C1-C2)烷基氨基(C2-C4)烷氧基。
17.根据权利要求8-16中任一项的化合物，其中Rx和Ry都是甲氧基。
18.式IVa的化合物
其中
Hal是氯或溴，和R1、R2、R3和Ry是如权利要求7-16中任一项中所限定的。
19.一种化合物，其选自
8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙炔基]-7-甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮
8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙炔基]-7-甲基-3-[2-(甲基氨基)乙基]-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮
4-[8-(3，4-二甲氧基苯基乙炔基)-7-甲基-2，6-二氧-1-丙-2-炔基-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]乙酸
3-乙基-7-甲基-1-丙-2-炔基-8-噻吩-3-基乙炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮
3-乙基-7-甲基-8-(3-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮
-[(3，4-二甲氧基苯基)乙炔基]-7-甲基-3-(2-氧丁基)-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮
1-呋喃-2-基甲基-8-(3，4-二甲氧基苯基乙炔基)-3-乙基-7-甲基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮
3-乙基-8-呋喃-3-基乙炔基-7-甲基-1-丙-2-炔基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮。
20.根据权利要求1-19之一的化合物，其用作药物。
21.根据权利要求1-19之一的化合物，其用作用于治疗选自帕金森病、全身僵硬、张力障碍、运动障碍综合征、多动腿综合征、偏头痛、疼痛、痴呆、神经变性病症、戒酒和/或缺血性状况如中风或心肌缺血的疾病的药物。
22.根据权利要求1-19之一的化合物用于生产用于预防和/或治疗选自帕金森病、全身僵硬、张力障碍、运动障碍综合征、多动腿综合征、偏头痛、疼痛、痴呆、神经变性病症、戒酒和/或缺血性状况如中风或心肌缺血的疾病的药剂的用途。
23.药物组合物，其包括根据权利要求1-20之一的化合物和任选地包括一种或多种药用可接受的载体。
24.根据权利要求23的药物组合物，其用于预防和/或治疗疾病如帕金森病、全身僵硬、张力障碍、运动障碍综合征、多动腿综合征、偏头痛、疼痛、痴呆、神经变性病症、戒酒和/或缺血性状况如中风或心肌缺血。
25.根据权利要求23或权利要求24的药物组合物，其适合于经肠、非经肠或口腔给药。
26.根据权利要求1-19之一的化合物作为A2A腺苷受体拮抗剂的用途。
27.一种通过将根据权利要求1-20中任一项的化合物给药于需要的患者来治疗选自帕金森病、全身僵硬、张力障碍、运动障碍综合征、多动腿综合征、偏头痛、疼痛、痴呆、神经变性病症、戒酒和/或缺血性状况如中风或心肌缺血的疾病的方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP06026739A EP1939197A1 (en) | 2006-12-22 | 2006-12-22 | 8-ethinylxanthine derivatives as selective A2A receptor antagonists |
| EP06026739.0 | 2006-12-22 | ||
| US60/945,248 | 2007-06-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101631788A true CN101631788A (zh) | 2010-01-20 |
Family
ID=37733427
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200780047483A Pending CN101631788A (zh) | 2006-12-22 | 2007-12-19 | 8-炔基黄嘌呤和衍生物 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8044061B2 (zh) |
| EP (2) | EP1939197A1 (zh) |
| CN (1) | CN101631788A (zh) |
| AR (1) | AR064657A1 (zh) |
| AU (1) | AU2007338413A1 (zh) |
| BR (1) | BRPI0720419A2 (zh) |
| CA (1) | CA2672692A1 (zh) |
| CO (1) | CO6210727A2 (zh) |
| RU (1) | RU2009127883A (zh) |
| UY (1) | UY30835A1 (zh) |
| WO (1) | WO2008077557A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200902187B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115636831A (zh) * | 2022-10-27 | 2023-01-24 | 中国药科大学 | 稠合嘧啶二酮类化合物、其用途以及药物组合物 |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL1781657T3 (pl) * | 2004-02-14 | 2013-08-30 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Leki o aktywności wobec receptora HM74A |
| WO2011101861A1 (en) | 2010-01-29 | 2011-08-25 | Msn Laboratories Limited | Process for preparation of dpp-iv inhibitors |
| EP2465859A1 (en) | 2010-12-08 | 2012-06-20 | Life & Brain GmbH | 8-Triazolylxanthine derivatives, processes for their production and their use as adenosine receptor antagonists |
| US9221821B2 (en) * | 2012-06-05 | 2015-12-29 | Forest Laboratories Holdings, Limited | Methods for the synthesis of 1,3-substituted aminouracils and other xanthine-related compounds |
| GB201311107D0 (en) * | 2013-06-21 | 2013-08-07 | Univ Edinburgh | Bioorthogonal methods and compounds |
| DK3023100T3 (da) | 2013-07-18 | 2019-05-27 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Antitumorlægemiddel til intermitterende administration af fgfr-hæmmer |
| WO2015008844A1 (ja) | 2013-07-18 | 2015-01-22 | 大鵬薬品工業株式会社 | Ｆｇｆｒ阻害剤耐性癌の治療薬 |
| GB2553686B (en) * | 2015-03-27 | 2020-06-03 | Latvian Inst Organic Synthesis | Ethynylxanthines, preparation and use as calcium ion channel modulators |
| WO2016159746A1 (en) | 2015-03-27 | 2016-10-06 | Latvian Institute Of Organic Synthesis | Novel ethynylxanthines, their preparation and use as inhibitors of matrix metalloproteinases and angiogenesis |
| WO2016159745A1 (en) | 2015-03-27 | 2016-10-06 | Latvian Institute Of Organic Synthesis | Ethynylxanthines, preparation and use for cancer treatment |
| CA2980888C (en) * | 2015-03-31 | 2018-03-06 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal of 3,5-disubstituted benzene alkynyl compound |
| PL3280417T3 (pl) * | 2015-04-08 | 2020-12-28 | Lewis And Clark Pharmaceuticals, Inc. | Podstawione ksantyną karbaminiany alkinylu/odwrócone karbaminiany jako antagoniści A<sub>2B</sub> |
| US11883404B2 (en) | 2016-03-04 | 2024-01-30 | Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. | Preparation and composition for treatment of malignant tumors |
| KR20180118719A (ko) | 2016-03-04 | 2018-10-31 | 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 | 악성 종양 치료용 제제 및 조성물 |
| DK3769765T3 (da) | 2018-03-19 | 2024-05-13 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Farmaceutisk sammensætning indeholdende natriumalkylsulfat |
| WO2022079245A1 (en) | 2020-10-15 | 2022-04-21 | Rheinische-Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn | 3-substituted xanthine derivatives as mrgprx4 receptor modulators |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5484920A (en) | 1992-04-08 | 1996-01-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Therapeutic agent for Parkinson's disease |
| EP0698607B1 (en) | 1994-02-23 | 2002-05-29 | Kyowa Hakko Kogyo Kabushiki Kaisha | Xanthine derivative |
| CA2369981A1 (en) | 1999-04-09 | 2000-10-19 | Cell Therapeutics, Inc. | Therapeutic compounds for inhibiting interleukin-12 signaling and methods for using same |
| JP2004518732A (ja) | 2001-02-14 | 2004-06-24 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としてのチエノ’２，３−ｄピリミジンジオン誘導体 |
| AU2002234640B8 (en) * | 2001-02-24 | 2009-11-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivative, production and use thereof as a medicament |
| WO2004014916A1 (en) | 2002-08-13 | 2004-02-19 | Warner-Lambert Company Llc | Pyrimidine fused bicyclic metalloproteinase inhibitors |
| US7674791B2 (en) | 2003-04-09 | 2010-03-09 | Biogen Idec Ma Inc. | Triazolopyrazines and methods of making and using the same |
| DE602004018637D1 (de) | 2003-04-09 | 2009-02-05 | Biogen Idec Inc | A2a-adenosinrezeptorantagonisten |
| EP1740587A4 (en) | 2004-04-02 | 2009-07-15 | Adenosine Therapeutics Llc | SELECTIVE ANTAGONISTS OF A2A ADENOSINE RECEPTORS |
| WO2006091936A2 (en) | 2005-02-25 | 2006-08-31 | Adenosine Therapeutics, Llc | Methods for the synthesis of unsymmetrical cycloalkyl substituted xanthines |
| WO2006091898A2 (en) | 2005-02-25 | 2006-08-31 | Adenosine Therapeutics, Llc | Pyrazolyl substituted xanthines |
| US7601723B2 (en) * | 2005-02-25 | 2009-10-13 | Pgx Health, Llc | Pyridyl substituted xanthines |
| US7579348B2 (en) | 2005-02-25 | 2009-08-25 | Pgxhealth, Llc | Derivatives of 8-substituted xanthines |
-
2006
- 2006-12-22 EP EP06026739A patent/EP1939197A1/en not_active Ceased
-
2007
- 2007-12-19 CN CN200780047483A patent/CN101631788A/zh active Pending
- 2007-12-19 CA CA002672692A patent/CA2672692A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-19 RU RU2009127883/04A patent/RU2009127883A/ru not_active Application Discontinuation
- 2007-12-19 WO PCT/EP2007/011172 patent/WO2008077557A1/en active Application Filing
- 2007-12-19 AU AU2007338413A patent/AU2007338413A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-19 BR BRPI0720419-1A patent/BRPI0720419A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-12-19 EP EP07856895.3A patent/EP2097415B1/en active Active
- 2007-12-21 AR ARP070105825A patent/AR064657A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-12-21 UY UY30835A patent/UY30835A1/es unknown
- 2007-12-21 US US11/963,477 patent/US8044061B2/en active Active
-
2009
- 2009-03-26 ZA ZA200902187A patent/ZA200902187B/xx unknown
- 2009-06-25 CO CO09066323A patent/CO6210727A2/es not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115636831A (zh) * | 2022-10-27 | 2023-01-24 | 中国药科大学 | 稠合嘧啶二酮类化合物、其用途以及药物组合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200902187B (en) | 2009-11-25 |
| CO6210727A2 (es) | 2010-10-20 |
| EP2097415B1 (en) | 2014-10-29 |
| AR064657A1 (es) | 2009-04-15 |
| WO2008077557A8 (en) | 2009-05-22 |
| US8044061B2 (en) | 2011-10-25 |
| EP2097415A1 (en) | 2009-09-09 |
| WO2008077557A1 (en) | 2008-07-03 |
| UY30835A1 (es) | 2008-07-31 |
| BRPI0720419A2 (pt) | 2013-12-31 |
| US20080221134A1 (en) | 2008-09-11 |
| RU2009127883A (ru) | 2011-01-27 |
| CA2672692A1 (en) | 2008-07-03 |
| AU2007338413A1 (en) | 2008-07-03 |
| EP1939197A1 (en) | 2008-07-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101631788A (zh) | 8-炔基黄嘌呤和衍生物 | |
| CA2906640C (en) | Substituted imidazo-[1,2-a]pyrazolo[4.3-e]pyrimidin-4[5h]-one compounds and pharmaceutical compositions and use therof as pde1 inhibitors | |
| EP1888534B1 (en) | Organic compounds | |
| AU2007256633B2 (en) | Organic compounds | |
| RU2250904C2 (ru) | Модуляторы а3 -рецепторов аденозина | |
| EP2240028B1 (en) | Pyrazolopyrimidine-4,6-dione derivatives and their use as pharmaceutical | |
| EP2646428B1 (en) | Heterocyclic derivatives, preparation processes and medical uses thereof | |
| AU2020264342A1 (en) | Compositions and methods of using the same for treatment of neurodegenerative and mitochondrial disease | |
| JP2003535123A (ja) | 治療薬としてのバルビツール酸類似体 | |
| Jahnz-Wechmann et al. | Base-modified nucleosides: Etheno derivatives | |
| EP2956141A1 (en) | Novel uses | |
| CA2575512C (en) | Quinazoline derivatives useful for the treatment of peripheral arterial disease and as phosphodiesterase inhibitors | |
| Marx et al. | Fast, efficient, and versatile synthesis of 6-amino-5-carboxamidouracils as precursors for 8-substituted xanthines | |
| Härter et al. | Novel non-xanthine antagonist of the A2B adenosine receptor: From HTS hit to lead structure | |
| JP3181305B2 (ja) | 選択的アデノシン受容体アゴニスト及びアンタゴニスト | |
| KR20090094465A (ko) | 선택적 ａ2ａ 수용체 안타고니스토로서의 8-알키닐잔틴 유도체 | |
| AU2020242735B2 (en) | Pyrazolopyrimidine compound, pharmaceutical composition, and application therefor | |
| Marx et al. | 1. Article I: Fast, Efficient, and Versatile Synthesis of 6-Amino-5-carboxamidouracils as Precursors for 8-Substituted Xanthines | |
| WO2001032182A1 (fr) | Remedes contre les troubles de l'alimentation | |
| AU2012204137B2 (en) | Organic compounds | |
| JP2003104987A (ja) | 縮合三環性複素環化合物 | |
| HUT72300A (en) | New triazolopyrimidones, their production and their use | |
| CZ20004240A3 (cs) | Modulátory adenosinového receptorů A3 | |
| AU2013270564A1 (en) | Organic compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20100120 |