RU2250904C2 - Модуляторы а3 -рецепторов аденозина - Google Patents
Модуляторы а3 -рецепторов аденозина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2250904C2 RU2250904C2 RU2000127721/15A RU2000127721A RU2250904C2 RU 2250904 C2 RU2250904 C2 RU 2250904C2 RU 2000127721/15 A RU2000127721/15 A RU 2000127721/15A RU 2000127721 A RU2000127721 A RU 2000127721A RU 2250904 C2 RU2250904 C2 RU 2250904C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- triazolo
- amino
- furyl
- compound
- alkyl
- Prior art date
Links
- 102000008161 Adenosine A3 Receptor Human genes 0.000 title 1
- 108010060261 Adenosine A3 Receptor Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 169
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 39
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 47
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 35
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 23
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 4
- 150000003672 ureas Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 6
- 150000003556 thioamides Chemical group 0.000 claims 2
- 150000003585 thioureas Chemical group 0.000 claims 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 230000018732 detection of tumor cell Effects 0.000 abstract 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 abstract 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 abstract 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 97
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 68
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 description 61
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 60
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 60
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 43
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 30
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 24
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 24
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 22
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 20
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 17
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 16
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 16
- LOGOEBMHHXYBID-WBKNRDRNSA-N (2s,3s,4r,5r)-5-[6-[(4-amino-3-iodanylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-3,4-dihydroxy-n-methyloxolane-2-carboxamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NCC=3C=C([125I])C(N)=CC=3)=C2N=C1 LOGOEBMHHXYBID-WBKNRDRNSA-N 0.000 description 15
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 15
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 15
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 13
- SKTSVWWOAIAIKI-UHFFFAOYSA-N furan-2-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CO1 SKTSVWWOAIAIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 10
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 10
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 10
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N N-ethyl-5'-carboxamidoadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 6
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 6
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 6
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 6
- RIRGCFBBHQEQQH-SSFGXONLSA-N (-)-n6-(2-phenylisopropyl)adenosine Chemical compound C([C@@H](C)NC=1C=2N=CN(C=2N=CN=1)[C@H]1[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C1=CC=CC=C1 RIRGCFBBHQEQQH-SSFGXONLSA-N 0.000 description 5
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UJIAOJXCYOPMFR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(1-phenylethyl)-1h-pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)C=1NN=C(N)C=1C#N UJIAOJXCYOPMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 5
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 4
- FXLWBLVEXPXQEI-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyrazole-3-carbonitrile Chemical class NN1N=CC=C1C#N FXLWBLVEXPXQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 3
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 125000005296 thioaryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- SZBULDQSDUXAPJ-XNIJJKJLSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-(cyclohexylamino)purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NC3CCCCC3)=C2N=C1 SZBULDQSDUXAPJ-XNIJJKJLSA-N 0.000 description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- UEQMFQIPTDUPPJ-UHFFFAOYSA-N 1-(azidomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CN=[N+]=[N-])C=C1 UEQMFQIPTDUPPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOEKYMVSHQMFDN-UHFFFAOYSA-N 10-[(2-fluorophenyl)methyl]-4-(furan-2-yl)-3,4,5,7,9,10,12-heptazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-1,6,11-trien-8-imine Chemical compound N12C(N)=NC3=NN(C=4OC=CC=4)NC3=C2N=CN1CC1=CC=CC=C1F YOEKYMVSHQMFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBAVLYPPKOPVEQ-UHFFFAOYSA-N 10-benzyl-4-(furan-2-yl)-3,4,5,7,9,10,12-heptazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-1,6,11-trien-8-imine Chemical compound N12C(N)=NC3=NN(C=4OC=CC=4)NC3=C2N=CN1CC1=CC=CC=C1 XBAVLYPPKOPVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNXNARSUXSJOEK-UHFFFAOYSA-N 12-amino-11-butyl-4-(furan-2-yl)-N-(4-methoxyphenyl)-3,5,6,8,10,11-hexazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-1(12),2,4,7,9-pentaene-7-carboxamide Chemical compound N12N=C(C=3OC=CC=3)N=C2C2=C(N)N(CCCC)N=C2N=C1C(=O)NC1=CC=C(OC)C=C1 JNXNARSUXSJOEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXVGWWWUBXGGBE-UHFFFAOYSA-N 12-amino-4-(furan-2-yl)-N-(4-methoxyphenyl)-11-(3-methylbutyl)-3,5,6,8,10,11-hexazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-1(12),2,4,7,9-pentaene-7-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)NC(=O)C1=NC=2C(C=3N1N=C(N=3)C=1OC=CC=1)=C(N(N=2)CCC(C)C)N ZXVGWWWUBXGGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUJXGQILHAUCCV-MOROJQBDSA-N 3-iodobenzyl-5'-N-methylcarboxamidoadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NCC=3C=C(I)C=CC=3)=C2N=C1 HUJXGQILHAUCCV-MOROJQBDSA-N 0.000 description 2
- 125000003853 4-amino-3-iodobenzyl group Chemical group [H]N([H])C1=C(I)C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- CQTHSFXNYBGSTK-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-[(4-fluorophenyl)methyl]triazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)N=NN1CC1=CC=C(F)C=C1 CQTHSFXNYBGSTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNQWYAWATIOYNN-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-butylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCN1N=CC(C#N)=C1N VNQWYAWATIOYNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFNKBQRKZRMYCL-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1h-pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=NNC=C1C#N FFNKBQRKZRMYCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical class OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFBDFADSZUINTG-UHFFFAOYSA-N DPCPX Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1CCCC1 FFBDFADSZUINTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHIOTSJFOSIRFI-UHFFFAOYSA-N N12N=C(C=3OC=CC=3)N=C2C2=C(N)N(CCCC)N=C2N=C1C(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 Chemical compound N12N=C(C=3OC=CC=3)N=C2C2=C(N)N(CCCC)N=C2N=C1C(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 DHIOTSJFOSIRFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- MWEQTWJABOLLOS-UHFFFAOYSA-L disodium;[[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-oxidophosphoryl] hydrogen phosphate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].[Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP([O-])(=O)OP(O)([O-])=O)C(O)C1O MWEQTWJABOLLOS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O triazolopyrimidine Chemical compound BrC1=CC=CC(C=2N=C3N=CN[N+]3=C(NCC=3C=CN=CC=3)C=2)=C1 YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBKZGRPRTQELKX-UHFFFAOYSA-N (2-methylpropan-2-yl)oxymethanone Chemical compound CC(C)(C)O[C]=O NBKZGRPRTQELKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UOUXAHDKEMGMBY-UHFFFAOYSA-N 1-[12-amino-4-(furan-2-yl)-11-(3-phenylpropyl)-3,5,6,8,10,11-hexazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-1(12),2,4,7,9-pentaen-7-yl]-2-phenylethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C(=O)C1=NC=2C(C=3N1N=C(N=3)C=1OC=CC=1)=C(N(N=2)CCCC1=CC=CC=C1)N UOUXAHDKEMGMBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSJBMEGYYKDIQF-UHFFFAOYSA-N 10-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methyl]-4-(furan-2-yl)-3,4,5,7,9,10,12-heptazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-1,6,11-trien-8-imine Chemical compound N12C(N)=NC3=NN(C=4OC=CC=4)NC3=C2N=CN1CC1=C(F)C=CC=C1Cl QSJBMEGYYKDIQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPCVMXCVUBRPQL-UHFFFAOYSA-N 12-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-(furan-2-yl)-3,4,5,7,9,10,12-heptazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-1,5,7,10-tetraene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1C2=C3NN(C=4OC=CC=4)N=C3N=CN2N=C1 WPCVMXCVUBRPQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFUFNBXJZNANQI-XXEGWPOOSA-N 2-[(2S,3S,4R,5R)-5-[6-amino-6-[(4-amino-3-iodophenyl)methyl]-8H-purin-9-yl]-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxy-N-methylacetamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(O)C(=O)NC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(CC=3C=C(I)C(N)=CC=3)(N)C2=NC1 VFUFNBXJZNANQI-XXEGWPOOSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUGWYLVATABJHN-UHFFFAOYSA-N 2h-triazol-4-ylcyanamide Chemical compound N#CNC=1C=NNN=1 TUGWYLVATABJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CULBBAZVOPAPRB-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-fluorophenyl)methyl]-5-[5-(furan-2-yl)-1h-1,2,4-triazol-3-yl]triazol-4-amine Chemical compound NC1=C(C=2NN=C(N=2)C=2OC=CC=2)N=NN1CC1=CC=C(F)C=C1 CULBBAZVOPAPRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSAXYRYNTXXFRN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-(2-phenylethyl)pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N)=NN1CCC1=CC=CC=C1 ZSAXYRYNTXXFRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHEFMZBUSRYFBH-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-(3-methylbutyl)pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound CC(C)CCN1C=C(C#N)C(N)=N1 SHEFMZBUSRYFBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQGLNJKWYIEESV-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-benzylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N)=NN1CC1=CC=CC=C1 OQGLNJKWYIEESV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKASWFGJKREUFP-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-butylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCN1C=C(C#N)C(N)=N1 AKASWFGJKREUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBQOIRKIQMQJNS-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-methylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound CN1C=C(C#N)C(N)=N1 FBQOIRKIQMQJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVQXFTWLYBGLD-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(2-phenylethyl)pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CCC1(N=NC=C1C#N)N RZVQXFTWLYBGLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGKDFDHPLQFSTC-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(1-cyclopentylethyl)-1h-pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound N=1NC(N)=C(C#N)C=1C(C)C1CCCC1 SGKDFDHPLQFSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHZZRKUXPOKNFS-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(1-hydroxyethyl)-1h-pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound CC(O)C1=NNC(N)=C1C#N WHZZRKUXPOKNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQESLKFOEQDJCY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(2-phenylethyl)-1h-pyrazole-4-carbonitrile Chemical class NC1=NNC(CCC=2C=CC=CC=2)=C1C#N KQESLKFOEQDJCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LOGOEBMHHXYBID-MOROJQBDSA-N 3-iodo-4-aminobenzyl-5'-N-methylcarboxamidoadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NCC=3C=C(I)C(N)=CC=3)=C2N=C1 LOGOEBMHHXYBID-MOROJQBDSA-N 0.000 description 1
- SKWLUVWLCDCWPG-UHFFFAOYSA-N 4-(furan-2-yl)-11-(2-phenylethyl)-3,5,6,8,10,11-hexazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-1(12),2,4,7,9-pentaene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCN(N=1)C=C(C2=N3)C=1N=CN2N=C3C1=CC=CO1 SKWLUVWLCDCWPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXBFLFKAFQDDG-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(furan-2-yl)-1h-1,2,4-triazol-3-yl]-1-(2-phenylethyl)pyrazol-3-amine Chemical compound C1=C(C=2N=C(NN=2)C=2OC=CC=2)C(N)=NN1CCC1=CC=CC=C1 KDXBFLFKAFQDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFUFUJRZGLKODM-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(furan-2-yl)-1h-1,2,4-triazol-3-yl]-2-(2-phenylethyl)pyrazol-3-amine Chemical compound NC1=C(C=2NN=C(N=2)C=2OC=CC=2)C=NN1CCC1=CC=CC=C1 NFUFUJRZGLKODM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical group [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAKNEJZRRRHJEU-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(2-chlorophenyl)pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C=NN1C1=CC=CC=C1Cl FAKNEJZRRRHJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGWVIQWGHLKUCM-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(2-phenylethyl)pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C=NN1CCC1=CC=CC=C1 FGWVIQWGHLKUCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXCZNWQQHCPNKL-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(3-methylbutyl)pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound CC(C)CCN1N=CC(C#N)=C1N UXCZNWQQHCPNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAWLDLJXGKITPG-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methyl]triazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)N=NN1CC1=C(F)C=CC=C1Cl OAWLDLJXGKITPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIPGHSXYEAJQCC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-[(2-fluorophenyl)methyl]triazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)N=NN1CC1=CC=CC=C1F HIPGHSXYEAJQCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDWURUZVJFDGCH-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-[(3-fluorophenyl)methyl]triazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)N=NN1CC1=CC=CC(F)=C1 SDWURUZVJFDGCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZFBWODPTSTYAI-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-methylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound CN1N=CC(C#N)=C1N MZFBWODPTSTYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAKQREKUUHPPIS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C=NN1C1=CC=CC=C1 MAKQREKUUHPPIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXYFMDQTOUFFGM-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-(2-methoxyethyl)triazole-4-carbonitrile Chemical compound COCCN1N=C(N)C(C#N)=N1 TXYFMDQTOUFFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AALDXFFFJTWDIM-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-(3-methylbutyl)triazole-4-carbonitrile Chemical compound CC(C)CCN1N=C(N)C(C#N)=N1 AALDXFFFJTWDIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHOIPXZHIMOIHV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-[(2-fluorophenyl)methyl]triazole-4-carbonitrile Chemical compound N1=C(C#N)C(N)=NN1CC1=CC=CC=C1F DHOIPXZHIMOIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIOUOGPOGTZPHF-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-[(4-fluorophenyl)methyl]triazole-4-carbonitrile Chemical compound N1=C(C#N)C(N)=NN1CC1=CC=C(F)C=C1 QIOUOGPOGTZPHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVMINWGLLHHFE-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-benzyltriazole-4-carbonitrile Chemical compound N1=C(C#N)C(N)=NN1CC1=CC=CC=C1 ZLVMINWGLLHHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJHPDMGBILTZRH-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-butyltriazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCN1N=C(N)C(C#N)=N1 NJHPDMGBILTZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASWTOZNZCMCNY-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-heptyltriazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCCCCN1N=C(N)C(C#N)=N1 PASWTOZNZCMCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDBUSQNTCYEOA-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-octyltriazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCCCCCN1N=C(N)C(C#N)=N1 HNDBUSQNTCYEOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWNZAMWJEFJGJT-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2h-triazole-4-carbonitrile Chemical class NC=1N=NNC=1C#N RWNZAMWJEFJGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000069665 Crenosoma striatum Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000573199 Homo sapiens Protein PML Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- UTLPKQYUXOEJIL-UHFFFAOYSA-N LSM-3822 Chemical compound N1=CC=2C3=NC(C=4OC=CC=4)=NN3C(N)=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1 UTLPKQYUXOEJIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- CBHWZESTUNVRSU-UHFFFAOYSA-N chembl16508 Chemical compound N=1N2C(N)=NC=3N(CCO)N=CC=3C2=NC=1C1=CC=CO1 CBHWZESTUNVRSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJPNSZSRTOORTA-UHFFFAOYSA-N chembl16509 Chemical compound N=1N2C(N)=NC=3N(C=4C=CC=CC=4)N=CC=3C2=NC=1C1=CC=CO1 KJPNSZSRTOORTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBOSLFUBDMMBMA-UHFFFAOYSA-N chembl277589 Chemical compound CN1N=CC(C2=N3)=C1N=C(N)N2N=C3C1=CC=CO1 DBOSLFUBDMMBMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRAJAJYBBMVTFR-UHFFFAOYSA-N chembl280067 Chemical compound CC(C)(C)N1N=CC(C2=N3)=C1N=C(N)N2N=C3C1=CC=CO1 IRAJAJYBBMVTFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009982 effect on human Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- MLEDMGQDCYYSAH-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-butyl-4-cyanopyrazol-3-yl)methanimidate Chemical compound CCCCN1N=CC(C#N)=C1N=COCC MLEDMGQDCYYSAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000004470 heterocyclooxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000054896 human PML Human genes 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001696 purinergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000012106 screening analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005404 thioheteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002495 two-dimensional nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0459—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, e.g. piperazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0491—Sugars, nucleosides, nucleotides, oligonucleotides, nucleic acids, e.g. DNA, RNA, nucleic acid aptamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/72—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for hormones
- G01N2333/726—G protein coupled receptor, e.g. TSHR-thyrotropin-receptor, LH/hCG receptor, FSH
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии и медицины и касается новых производных имидазола формулы I, используемых в качестве модуляторов А3-рецепторов аденозина, а также способа лечения рака и определения наличия опухолевых клеток с помощью указанных соединений. Соединения обладают повышенной активностью. 5 с и 8 з.п. ф-лы, 4 ил.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к некоторым производным пиразоло-триазоло-пиримидина, триазоло-триазоло-пиримидина и имидазоло-триазоло-пиримидина и их применению в практике медицины в качестве модуляторов А3-рецепторов аденозина.
Предпосылки изобретения
Фармакологически охарактеризованы три основных класса рецепторов аденозина, классифицируемые как A1, A2 и А3. A1-рецепторы связаны с ингибированием аденилатциклазы через Gi белки, и также было показано, что связаны с другими системами вторичных переносчиков, включая ингибирование или стимуляцию обмена фосфоинозита и активацию ионных каналов. А2-рецепторы дополнительно подразделяются на два подтипа, А2A и А2B, на которых агонисты аденозина активируют аденилатциклазу с высокой и низкой аффинностью соответственно. Последовательность А3-рецепторов была впервые идентифицирована в опытах с крысиной библиотекой кДНК, и было показано, что эта последовательность, позднее клонированная гомологично по отношению к другим рецепторам, связанным с G-белком из библиотеки кДНК мозга крыс, соответствует новому функциональному рецептору аденозина.
Обнаружение А3-рецептора открыло новые лечебные перспективы в области пуринов. В частности, А3-рецепторы участвуют в процессах воспаления, гипотонии и дегрануляции тучных клеток. Вероятно, этот рецептор также играет роль в центральной нервной системе. Селективный А3-агонист IB-MECA индуцирует поведенческую депрессию и при долговременном введении защищает от церебральной ишемии. Было также установлено, что селективные А3-агонисты в высоких концентрациях индуцируют апоптоз в клетках лейкемии человека HL-60. Эти и другие обнаруженные факты делают А3-рецепторы обещающей терапевтической мишенью. Идет поиск селективных антагонистов для А3-рецепторов в качестве потенциальных противовоспалительных и, возможно, антиишемических агентов в головном мозге. В последнее время на стадии разработки находятся А3-антагонисты для применения в качестве препаратов против астмы, антидепрессантов, против аритмии, для защиты почек, против болезни Паркинсона и для усиления познавательной функции.
Следовательно, целью настоящего изобретения является обеспечение соединений и способов их получения и применения, которые являются агонистами, неполными агонистами и/или антагонистами А3-рецептора аденозина.
Краткое описание изобретения
Раскрываются соединения, полезные в качестве эффективных, к тому же селективных модуляторов А3-рецептора аденозина с активностью антагонистов для данного рецептора и способы их получения и применения.
Соединения имеют следующую общую формулу:
или
где:
А является имидазолом, пиразолом или триазолом;
R является -C(X)R1, -C(X)-N(R1)2, -C(X)OR1, -C(X)SR1, -SOnR1, -SOnOR1, -SOnSR1 или -SOn-N(R1)2;
R1 является водородом, алкилом, замещенным алкилом, алкенилом, замещенным алкенилом, алкинилом, замещенным алкинилом, арилом, гетероарилом, гетероциклом, низшим алкенилом, низшим алканоилом или, если связан с атомом азота, затем взятый вместе с атомом азота, образует азетидиновое кольцо или 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или более гетероатомов, таких как N, О, S;
R2 является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, замещенным алкилом, замещенным алкенилом, замещенным алкинилом, аралкилом, замещенным аралкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом или арилом;
R3 является фураном, пирролом, тиофеном, бензофураном, бензопирролом, бензотиофеном, необязательно замещенными одним или более заместителями, как описано для замещенных гетероарильных колец;
Х является О, S или NR1;
n равно 1 или 2;
их меченные радиоактивным изотопом аналоги, их меченные флуоресцентной меткой аналоги и
их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительно R1 является водородом, C1-C8алкилом; С2-С7алкенилом; С2-С7алкинилом; С3-С7циклоалкилом; C1-C5алкилом, замещенным одним или более атомами галогена, гидроксигруппами, C1-C4алкокси, С3-С7циклоалкилами или группами формулы -NR , -C(O)NR ; арилом, замещенным арилом, где заместитель выбирается из группы, состоящей из C1-C4алкокси, C1-C4алкила, нитро, амино, циано, C1-C4галогеналкила, C1-C4галогеналкокси, карбокси, карбоксиамидо; С7-С10аралкилом, в котором арильная группа может быть замещена одним или более заместителями, указанными выше для арильной группы; группой формулы -(CH2)m-Het, где Het является 5-6-членным ароматическим или неароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и m равно целому числу от 1 до 5.
Предпочтительными C1-C8алкильными группами являются метил, этил, пропил, бутил и изопентил. Примеры С3-С7циклоалкильных групп включают циклопропил, циклопентил и циклогексил. Примеры C1-C5алкильных групп, замещенных С3-С7циклоалкильными группами, включают циклогексилметил, циклопентилметил и 2-циклопентилэтил. Примеры замещенных C1-C5алкильных групп включают 2-гидроксиэтил, 2-метоксиэтил, трифторметил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 3-аминопропил, 2-(4-метил-1-пиперазин)этил, 2-(4-морфолинил)этил, 2-аминокарбонилэтил, 2-диметиламиноэтил, 3-диметиламинопропил. Арил предпочтительно является фенилом, необязательно замещенным Cl, F, метокси, нитро, циано, метилом, трифторметилом, дифторметокси группами. Примеры 5-6-членных кольцевых гетероциклических групп, содержащих N, О и/или S, включают пиперазинил, морфолинил, тиазолил, пиразолил, пиридил, фурил, тиенил, пирролил, триазолил, тетразолил. Примеры С7-С10аралкильных групп включают бензил или фенетил, необязательно замещенные одним или более заместителями, выбранными из Cl, F, метокси, нитро, циано, метила, трифторметила и дифторметокси. Предпочтительно R1 является водородом, C1-C8алкилом, арилом или С7-С10аралкилом, необязательно замещенным предпочтительно атомами галогена. Предпочтительно Х является О, R2 является C2-С3алкилом или замещенным алкилом, и R3 является фураном.
Особенно предпочтительными соединениями являются те, в которых R представляет фенетильную группу, в которой фенильное кольцо замещается одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов хлора, фтора, метокси, нитро, циано, метила, трифторметила и дифторметокси.
Возможные значения А можно представить следующими структурными формулами:
Соединения можно применять в способе модуляции А3-рецепторов аденозина у млекопитающего, включая человека. Способы включают введение эффективного количества соединения формулы I, достаточного для модуляции А3-рецепторов аденозина у млекопитающего. Применения соединений включают:
- лечение гипертензии;
- лечение воспалительных заболеваний, таких как ревмато-идный артрит и псориаз;
- лечение аллергических заболеваний, таких как сенная лихорадка и аллергический ринит;
- дегрануляцию тучных клеток;
- противоопухолевые препараты;
- лечение кардиальной гипоксии и
- защиту от церебральной ишемии;
- диагностические применения, например, для определения наличия одного или более вышеуказанных заболеваний или для скринингового анализа при определении эффективности других соединений на связывание с А3-рецептором аденозина (т.е. посредством конкурентного ингибирования, как определяется различными тестами связывания), как описано в Jacobson and Van Rhee, Purinergic approaches to experimental therapy, Jacobson and Jarvis, ed., Wiley, New York, 1997, pp.101-128; Mathot et al., Brit. J. Pharmacol., 116:1957-1964 (1995); van der Wenden et al., J. Med. Chem., 38:4000-4006 (1995); и van Calenbergh, J. Med. Chem., 40:3765-3772 (1997), содержание которых включено здесь в качестве ссылки.
Соединения также можно использовать в способе полного или частичного ингибирования аденилатциклазы (А3) у млекопитающего, включая человека. Способы включают введения эффективного количества соединения формулы I, достаточного для полного или частичного ингибирования аденилатциклаэы у млекопитающего. Соединения также можно пометить и использовать для обнаружения наличия опухолевых клеток, содержащих А3-лиганды аденозина, у пациента или в пробе клеток путем контактирования клеток с меченым соединением, связывания соединения с А3-рецепторами и детектирования присутствия метки.
Соединения можно использовать в фармацевтической композиции, которая включает соединение формулы I и один или более эксципиентов. Различные химические промежуточные продукты можно использовать для получения данных соединений.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 является графиком, показывающим насыщение связывания [125I]AB-MECA (фмоль/мг белка) с А3-рецепторами человека, экспрессированными в клетках НЕК 293 против молярной концентрации [125I]АВ-МЕСА.
Фиг.2 является графиком, показывающим насыщение связывания [125I]AB-MECA (фмоль/мг белка) с А3-рецепторами человека, экспрессированными в клеточной линии JURKAT против молярной концентрации [125I]AB-MECA. Как показано на фигуре, детектируемая плотность А3-рецептора равнялась примерно 300 фмоль/мг белка в мембранах клеток JURKAT при использовании [125I]AB-MECA.
Фиг.3 и 4 являются графиками, показывающими насыщение связывания меченного тритием аналога соединения 47-5-[[(4-метоксифенил)амино]карбонил]амино-8-пропил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина (соединение 102) (фмоль/мг белка) с А3-рецепторами, экспрессированными в клеточной линии JURKAT против молярной концентрации соединения 102. Данные на этих фигурах показывают присутствие А3-рецепторов аденозина в опухолевых клетках человека в высокой плотности. Например, было обнаружено примерно 1300 фмоль/мг белка в клетках JURKAT и 650 фмоль/мг белка детектировано в клетках HL60. Следовательно, соединение 102 является значительно более чувствительным инструментом для обнаружения А3-рецепторов аденозина, чем [125I]AB-MECA. Эти обнаруженные факты облегчают определение присутствия А3-рецептора во многих опухолях человека.
Детальное описание изобретения
Настоящая заявка раскрывает соединения, полезные в качестве эффективных, к тому же селективных модуляторов рецепторов аденозина с активностью как А3-агонистов, так и в некоторых случаях А3-антагонистов, и способы их получения и применения.
Соединения можно использовать в способе модуляции А3-рецепторов аденозина у млекопитающего, включая человека. Способы включают введение эффективного количества соединения формулы I, достаточного для модуляции А3-рецепторов аденозина, млекопитающему.
Соединения можно использовать в фармацевтической композиции, которая включает соединение формулы I и один или более эксципиентов. Различные химические полупродукты можно использовать для получения данных соединений.
Определения
Как здесь использовано, соединение является агонистом А3-рецептора аденозина, если оно способно полностью ингибировать аденилатциклазу (А3) и способно вытеснять [125I]AB-MECA в тесте конкурентного связывания.
Как здесь использовано, соединение является неполным агонистом А3-рецептора аденозина, если оно способно частично ингибировать аденилатциклазу (А3) и способно вытеснять [125I]AB-MECA в тесте конкурентного связывания.
Как здесь использовано, соединение является антагонистом А3-рецептора аденозина, если оно способно предупредить ингибирование за счет агониста и способно вытеснять [125I]AB-MECA в тесте конкурентного связывания.
Как здесь использовано, соединение является селективным для А3-рецептора, если соотношение активности A1/А3 и A2/А3 выше, чем примерно 50, предпочтительно находится между 50 и 100 и наиболее предпочтительно выше, чем примерно 100.
Как здесь использовано, термин “алкил” относится к одновалентным прямым, разветвленным или циклическим алкильным группам, предпочтительно имеющим от 1 до 20 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода (“низший алкил”) и наиболее предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода. Этот термин поясняется примерами групп, таких как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, н-гексил и тому подобное. Термины “алкилен” и “низший алкилен” относится к двухвалентным радикалам соответствующего алкана. Кроме того, как здесь использовано, другие фрагменты, имеющие названия, производные от алканов, такие как алкоксил, алканоил, алкенил, циклоалкенил и т.д., когда модифицированы “низшими”, имеют углеродные цепи из 10 или менее атомов углерода. В этих случаях, когда минимальное число атомов углерода выше, чем один, например, алкенил (минимум из двух атомов углерода) и циклоалкил (минимум из трех атомов углерода), следует понимать, что “низший” означает по меньшей мере минимальное число атомов углерода.
Как здесь использовано, термин “замещенный алкил” относится к алкильной группе, предпочтительно из от 1 до 10 атомов углерода (“замещенный низший алкил”), имеющей от 1 до 5 заместителей и предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиациламино, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбоксила, карбоксилалкила, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероцикла, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-замещенного алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SО2-алкила, -SO2-замещенного алкила, -SО2-арила, -SO2-гетероарила и моно и ди-алкиламино, моно- и ди-(замещенный алкил)амино, моно- и ди-ариламино, моно- и ди-гетероариламино, моно- и ди-гетероциклического амино и несимметричных дизамещенных аминов, имеющих различные заместители, выбранные из алкила, арила, гетероарила и гетероцикла. Как здесь использовано, другие фрагменты имеющие префикс “замещенный”, предназначены для включения одного или более заместителей, перечисленных выше.
Как здесь использовано, “алкарил” относится к алкилу с арильным заместителем. Связывание имеет место через алкильную группу. “Аралкил” относится к арильной группе с акильным заместителем, где связывание происходит через арильную группу.
Как здесь использовано, термин “алкокси” относится к группе “алкил-O-”, где алкил является таким, как определено выше. Предпочтительные алкокси группы включают в качестве примера метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексокси, 1,2-диметилбутокси и тому подобное.
Как здесь использовано, термин “алкенил” относится к алкенильным группам, предпочтительно имеющим от 2 до 10 атомов углерода и более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода и имеющим по меньшей мере 1 и предпочтительно 1-2 двойные ненасыщенные связи. Предпочтительные алкенильные группы включают этенил (-CH=CH2), н-пропенил (-CH2CH=CH2), изо-пропенил (-С(СН3)=CH2) и тому подобное.
Как здесь использовано, термин “алкинил” относится к алкинильным группам, предпочтительно имеющим от 2 до 10 атомов углерода и более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода и имеющим по меньшей мере одну и предпочтительно 1-2 тройных ненасыщенных связи.
Как здесь использовано, термин “ацил” относится к группам: алкил-С(О)-, замещенный алкил-С(О)-, циклоалкил-С(О)-, замещенный циклоалкил-С(О)-, арил-С(О)-, гетероарил-С(О)- и гетероцикл-С(О)-, где алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, гетероарил и гетероцикл являются такими, как здесь определено.
Как здесь использовано, термин “ациламино” относится к группе -C(O)NRR, где каждый R независимо является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, гетероарилом или гетероциклом, где алкил, замещенный алкил, арил, гетероарил и гетероцикл являются такими, как здесь определено.
Как здесь использовано, термин “арил” относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе из 6-14 атомов углерода, имеющей одно кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных (слитых) колец (например, нафтил или антрил). Предпочтительные арилы включают фенил, нафтил и тому подобное. Если нет иного ограничения определения арильного заместителя, такие арильные группы могут быть необязательно замещены 1-5 заместителями и предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, ацила, алкила, алкокси, алкенила, алкинила, замещенного алкила, замещенного алкокси, замещенного алкенила, замещенного алкинила, амино, замещенного амино, аминоацила, ацилокси, ациламино, алкарила, арила, арилокси, азидо, карбоксила, карбоксилалкила, циано, галогена, нитро, гетероарила, гетероарилокси, гетероцикла, гетероциклоокси, аминоацилокси, оксиациламино, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, -SO-алкила, -SO-замещенного алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SО2-алкила, -SО2-замещенного алкила, -SО2-арила, -SО2-гетероарила, тригалогенметила. Предпочтительные заместители включают алкил, алкокси, галоген, циано, нитро, тригалогенметил и тиоалкокси.
Как здесь использовано, термин “циклоалкил” относится к циклическим алкильным группам из 3-12 атомов углерода, имеющим одно циклическое кольцо или несколько конденсированных колец. Такие циклоалкильные группы включают в качестве примера единичные кольцевые структуры, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и тому подобное, или множественные кольцевые структуры, такие как адамантил и тому подобное.
Как здесь использовано, термины “гало” или “галоген” относятся к фтору, хлору, брому и йоду и предпочтительно являются либо фтором, либо хлором.
Как здесь использовано, термин “гетероарил” относится к ароматической карбоциклической группе из 1-15 атомов углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, по меньшей мере, в одном кольце (если имеется больше, чем одно кольцо).
Если нет иного ограничения определения гетероарильного заместителя, такие гетероарильные группы могут быть необязательно замещены 1-5 заместителями и предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, ацила, алкила, алкокси, алкенила, алкинила, замещенного алкила, замещенного алкокси, замещенного алкенила, замещенного алкинила, амино, замещенного амино, аминоацила, ацилокси, ациламино, алкарила, арила, арилокси, азидо, карбоксила, карбоксилалкила, циано, галогена, нитро, гетероарила, гетероарилокси, гетероцикла, гетероциклоокси, аминоацилокси, оксиациламино, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, -SO-алкила, -SO-замещенного алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SО2-алкила, -SO2-замещенного алкила, -SО2-арила, -SО2-гетероарила и тригалогенметила. Предпочтительные заместители включают алкил, алкокси, галоген, циано, нитро, тригалогенметил и тиоалкокси. Такие гетероарильные группы могут иметь одно кольцо (например, пиридил или фурил) или несколько конденсированных колец (например, индолизинил или бензотиенил).
“Гетероцикл” или “гетероциклический” относится к одновалентной насыщенной или ненасыщенной группе, имеющей одно кольцо или несколько конденсированных колец из от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода в кольце.
Если нет иного ограничения определения гетероциклического заместителя, такие гетероциклические группы могут быть необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкокси, замещенного алкокси, арила, арилокси, галогена, нитро, гетероарила, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, тиоарилокси, тригалогенметила и тому подобное. Такие гетероциклические группы могут иметь одно кольцо или несколько конденсированных колец.
В отношении любой из вышеуказанных групп, которая содержит 1 или более заместителей, конечно понятно, что такие группы не содержат замещение или образец замещения, которые стерически неосуществимы и/или синтетически невыполнимы.
Как здесь использовано, “производные карбоновой кислоты” и “производные сульфоновой кислоты” относятся к -C(X)R1, -С(Х)-N(R1)2, -C(X)OR1, -C(X)SR1, -SOnR1, -SOnOR1, -SOnSR1 или -SOn-N(R1)2, где Х является О, S или NR1, где R1 является водородом, алкилом, замещенным алкилом или арилом, и их активированные производные, такие как ангидриды, сложные эфиры и галогениды, такие как хлориды, бромиды и йодиды, которые можно использовать для сочетания производных карбоновой кислоты и сульфоновой кислоты с 5’-амином, используя обычную химию сочетания.
“Фармацевтически приемлемые соли” относятся к фармацевтически приемлемым солям соединения формул IA, IB или IC, которые являются производными различных органических и неорганических противоионов, хорошо известных в данной области, и включают, только в качестве примера, натрий, калий, кальций, магний, аммоний, тетраалкиламмоний и тому подобное; и когда молекула содержит основную функциональность, в качестве фармацевтически приемлемой соли можно использовать соли органических и неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат и тому подобное.
Термин “защитная группа” или “блокирующая группа” относится к любой группе, которая когда присоединена к одной или более гидроксильным, амино или карбоксильным группам данных соединений (включая их промежуточные продукты, такие как аминолактамы, аминолактоны и т.д.) предотвращает реакции, имеющие место с этими группами, и которую можно удалить обычной химической или ферментативной стадиями для восстановления гидроксильной, амино или карбоксильной группы. Предпочтительные удаляемые блокирующие группы для аминогруппы включают обычные заместители, такие как трет-бутоксикарбонил (t-BOC), бензилоксикарбонил (CBZ) и тому подобное, которые можно удалить в обычных условиях, совместимых с природой продукта.
Здесь используются следующие сокращения: [125I]АВ-МЕСА - [125I]N6-(4-амино-3-йодбензил)аденозин-5’-N-метил-уронамид; (R)-PIA - (R)-N6-(фенилизопропил)аденозин; ДМСО - диметилсульфоксид; I-AB-MECA - N6-(4-амино-3-йодбензил)аденозин-5’-N-метилуронамид; IB-MECA - N6-(3-йодбензил) аденозин-5’-N-метилуронамид; Ki - равновесная константа ингибирования; NECA - 5’-N-этилкарбоксамидоаденозин; ТГФ - тетрагидрофуран; Трис - трис-(гидроксиметил)аминометан.
Получение соединений
Специалисты в области органической химии оценят, что реакционноспособные и лабильные функциональные группы часто должны быть защищены перед определенной реакцией или последовательностью реакций и затем восстановлены до их первоначальной формы после завершения последней реакции. Обычно группы защищаются при их превращении в относительно стабильное производное. Например, гидроксильную группу можно превратить в эфирную группу и аминогруппу можно превратить в амид или карбамат. Способы защиты и снятия защиты также известны как “блокирование” и “деблокирование”, хорошо известны и широко практикуются в данной области, например, смотри Т.Green, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley, New York (1981) или “Protective Groups in Organic Chemistry”, Ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, Лондон (1973).
Соединения предпочтительно получают взаимодействием соединения формулы II, ниже, с подходящим производным карбоновой кислоты или сульфоновой кислоты, используя известную химию.
Соединения формулы II можно получить, используя следующие схемы I и II, проиллюстрированные для R3, являющегося фураном.
Схема I
Реагенты: А) триэтилортоформиат; В) гидразид 2-фуранкарбоновой кислоты, 2-метоксиэтанол; С) PhOPh, 260°C; D) 10% НСl, при кипячении с обратным холодильником; Е) цианамид, pTsOH, N-метилпирролидон.
Реагенты: F) гидразид 2-фуранкарбоновой кислоты, дифениловый эфир; Е) цианамид, рТsОН, N-метилпирролидон.
Соединения формулы II можно получить либо опосредованным путем, представленным на схеме I, либо прямым путем, представленным на схеме II. Пригодными исходными соединениями для обеих схем являются гетероциклические орто-аминонитрилы формулы III, обычно полученные синтетическими способами, известными в литературе, о которых сообщается в книге E.C.Taylor and A.McKillop (vol. 7 of the series “Advances in Organic Chemistry”, Ed. Interscience, 1970).
Орто-аминонитрилы III превращаются в соответствующие имидаты формулы IV при взаимодействии с избытком этилортоформиата при кипячении с обратным холодильником в течение от 8 до 10 ч. Реакция после выпаривания этилортоформиата приводит к по существу чистым соответствующим имидатам IV с высоким выходом по данным анализа ИК и 1Н ЯМР сырых продуктов реакции.
Затем имидаты формулы IV подвергаются последовательности двух реакций с получением трициклических структур формулы VI с высоким выходом.
Последовательность реакций включает: а) реакцию с гидразидом 2-фуранкарбоновой кислоты в растворе 2-метоксиэтанола при температуре кипения с обратным холодильником в течение 8-10 ч с получением промежуточных соединений формулы V; b) термическую циклизацию последних в соответствующие соединения формулы VI при нагревании в дифениловом эфире при температуре 260°С в течение 0,5-1 ч.
Трициклические соединения VI затем гидролизуют HCl при кипячении с обратным холодильником в течение 1-3 ч с получением триазолов VII, которые окончательно циклизуются в требуемые соединения II с цианамидом в N-метилпирролидоне при кипячении с обратным холодильником и в присутствии пара-толуолсульфоновой кислоты (схема I).
В некоторых случаях триазолы VII можно получить непосредственно нагреванием в дифениловом эфире орто-аминонитрила III с гидразидом 2-фуранкарбоновой кислоты. Триазолы VII затем циклизуются, как представлено выше на схеме II. На следующих схемах III, IV и V более детально представлен синтез соединений формулы II, в которых А является триазоловым кольцом.
Схема III
Синтез производных 5-амино-7-замещенный-2(2-фурил)-1,2,3-триазоло[5,4-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина
Схема IV
Синтез производных 5-амино-8-замещенный-2(2-фурил)-1,2,3-триазоло[5,4-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина
Реагенты: А) гидразид 2-фуранкарбоновой кислоты, PhOPh, 260°C; В) NH2CN, pTsOH, N-метилпирролидон.
Схема V
Синтез производных 5-амино-9-замещенный-2-(2-фурил)-1,2,3-триазоло[5,4-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина
Реагенты: А) гидразид 2-фуранкарбоновой кислоты, PhOPh, 260°С; В) NH2CN, pTsOH, N-метилпирролидон.
Наконец, 5-амин-содержащие соединения II подвергают взаимодействию с карбоновыми кислотами, сульфоновыми кислотами, активированными карбоновыми кислотами, активированными сульфоновыми кислотами, тиокарбоновыми кислотами, активированными тиокарбоновыми кислотами и тому подобными с образованием требуемых соединений. Активированные карбоновые кислоты включают галогенангидриды, сложные эфиры, ангидриды и другие производные, известные как реагирующие с аминами с образованием амидов. Активированные сульфоновые кислоты включают сульфонилгалогениды, такие как сульфонилхлориды.
Нет необходимости во всех случаях использовать активированные производные карбоновой кислоты и сульфоновой кислоты. Кислоты сами по себе можно сочетать с аминами, используя стандартную реакцию сочетания, например, используя дициклогексилдиимид (DCI) и другие обычно используемые агенты для сочетания. Пригодные условия сочетания для образования амидных связей хорошо известны специалистам в области синтеза пептидов.
Обычно вышеуказанную реакцию можно использовать для получения 8-(Ар)алкил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло [1,5-с]пиримидинов, когда в качестве исходных веществ используют 3-циано-2-аминопиразолы. 3-Циано-2-аминопиразолы могут взаимодействовать с алкилгалогениды (RX) в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид (ДМФА) для получения R-группы на одном из азотов кольца. Полученное соединение можно кипятить с обратным холодильником с триэтилортоформиатом для обеспечения иминэтилового эфира, который может взаимодействовать с фуранкарбоновым гидразидом, предпочтительно используя ловушку Дина-Старка для азеотропного удаления воды, образовавшейся в реакции, для получения 8-(Ар)алкил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидинов. Продукты можно очистить хроматографией, например, в смеси EtOAc/гексан (1:1) для использования в последующей реакции.
Продукт этой реакции может взаимодействовать с приемлемой кислотой, такой как HCl, при кипячении с обратным холодильником, с последующей реакцией с цианамидом в растворителе, таком как N-метилпирролидон, с катализатором пара-толуолсульфоновой кислотой при повышенной температуре для обеспечения 5-амино-8-(Ар)алкил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидинов.
Аминзамещенные соединения могут реагировать с соответствующими изоцианатами с образованием соединений мочевины, с активированными карбоновыми кислотами, такими как галогенангидриды, для получения амидов, с активированными сульфоновыми кислотами, такими как галогенангидриды сульфоновой кислоты с образованием сульфонамидов или с другими реакционноспособными производными карбоновой кислоты или сульфоновой кислоты с образованием других требуемых соединений.
Соединения триазоло-триазоло-пиримидина можно получить, используя аналогичную химию, но начиная с подходящего функционально-способного азида, и при взаимодействии азида с H2NC(O) CH2CN с образованием первоначального гетероциклического кольца с последующим взаимодействием амидной группы с дегидратирующим реагентом, таким как РОСl3, с образованием нитрила. Полученный цианоаминотриазол может реагировать таким же образом, как 3-циано-2-аминопиразолы, которые обсуждались выше, с получением триазоло-триазоло-пиримидинов.
Синтез меченных радиоактивным изотопом аналогов
Соединения можно пометить любым пригодным радиоактивным изотопом. Примеры пригодных радиоактивных меток включают 3H и 14С, но можно использовать любую в основном нетоксичную радиоактивную метку, обычно используемую в фармакокинетических исследованиях. Способы включения радиоактивных меток в органические соединения хорошо известны специалистам в данной области.
Когда соединения являются 5-[[замещенный фенил)амино]карбонил]амино-8-(ар)алкил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидинами или 5-амино-8-(ар)алкил-2-(2-фурил) пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидинами, то довольно легко включить тритиевую метку.
В одном воплощении пригодным исходным веществом является соединение, в котором (ар)алкильная группа в 8-положении включает двойную связь. Может иметь место реакция с тритием по двойной связи в присутствии пригодного катализатора, например палладия на угле или других известных катализаторов для гидрирования.
Например, 5-[[(4-метоксифенил)амино]карбонил]амино-8-(1,2-дитритиопропил)-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин (соединение 102) можно получить добавлением трития по двойной связи 5-[[(4-метоксифенил)амино]карбонил]амино-8-1-пропенил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина (соединение 101). Соединение 102 обсуждается ниже в отношении различных исследований по аффинности связывания на опухолевых клетках JURKAT.
Альтернативно тритиевая метка может присутствовать в соединениях, используемых для взаимодействия с 5-аминогруппой с образованием амидов, мочевин и других групп в 5-положении. Например, изоцианаты, используемые для получения 5-аминокарбониламино соединений, описанных здесь, могут включать тритий или другие радиоактивные изотопы и, следовательно, могут легко быть включены в конечный продукт.
В другом воплощении радиоактивный изотоп можно включить в молекулу во время образования кольцевой системы. Как обсуждалось выше в отношении синтеза соединений формулы II, различные трициклические соединения формулы VI гидролизуются HCl с получением триазолов формулы VII, которые циклизуются с цианамидом при кипячении с обратным холодильником в присутствии пара-толуолсульфоновой кислоты, как показано на схеме I. Относительно легко включить 14С-метку на этой стадии синтеза, используя 14С-меченый цианамид.
Йодированные соединения можно получить, например, при включении радиоактивного йода в ароматическое соединение, используемое для реакции с 5-аминогруппой. Включение йода в ароматические кольца хорошо известно специалистам в данной области. Легко включить атом йода в ароматические соединения, используемые для взаимодействия с 5-аминогруппой, с получением соединений, описанных здесь.
Следовательно, обычный специалист в данной области может легко получить пригодные меченные радиоактивным изотопом аналоги.
Синтез меченных флуоресцентной меткой аналогов
Как и в случае меченных радиоактивным изотопом соединений, синтез соединений с флуоресцентной меткой является относительно простым. Предпочтительно флуоресцентные группы находятся в R2-положении, хотя замещение в R3-положении также осуществимо. В одном воплощении флуоресцентная группа(ы) включают фурановое кольцо, которое может присоединяться в R3-положении. Альтернативно, можно использовать другие ароматические кольца. Флуоресцентные метки хорошо известны специалистам в данной области и могут легко присоединяться к соединениям, описанным здесь, с использованием известной химии.
Способы применения соединений
Соединения можно применять при всех показаниях для агонистов и антагонистов А3-рецептора, включая:
- лечение гипертензии;
- лечение воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и псориаз;
- лечение аллергических заболеваний, таких как сенная лихорадка и аллергический ринит;
- дегрануляцию тучных клеток;
- противоопухолевые препараты;
- лечение кардиальной гипоксии и
- защиту от церебральной ишемии;
как описано, например, у Jacobson, TIPS May 1998, pp.185-191, содержание которой включено в качестве ссылки.
Предпочтительным применением данных соединений является таковое для обнаружения и/или лечения рака. Как обсуждается ниже, было показано, что опухолевые клетки экспрессируют А3-рецептор. Полагают, что А3-рецептор защищает клетки от ишемического повреждения, когда они не получают адекватной поставки крови. Действие нескольких имеющихся в продаже лекарственных препаратов, а также препаратов, находящихся в настоящее время на стадии разработки, направлено на ингибирование экспрессирования VEGF, что приводит к отключению поставки крови к опухолевым клеткам. Однако агонизм А3-рецепторов аденозина может привести к защитному эффекту, предупреждая гибель опухолевых клеток, когда клетки не получают адекватной поставки крови. При введении антагонистов указанных рецепторов вместе с соединениями с активностью против VEGF или другими антиангиогенными соединениями опухолевые клетки можно отключить от новой поставки крови, а также освободить от защиты от ишемического повреждения, которое обеспечивает агонизм А3-рецепторов.
Соединение можно вводить пациенту посредством любых приемлемых в медицине способов. Пригодные способы введения включают пероральное, ректальное, местное или парентеральное (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное) введение, хотя предпочтительным является пероральное или парентеральное введение.
Количество соединения, необходимое, чтобы быть эффективным в качестве модулятора рецептора аденозина, будет, конечно, колебаться для отдельного млекопитающего, которое подвергается лечению, и в конечном итоге, является полномочием медицинского или ветеринарного врача. Факторы, которые следует учитывать, включают заболевание, которое лечится, путь введения, природу композиции, массу тела млекопитающего, площадь поверхности, возраст и общее состояние и конкретное соединение, которое вводится. Однако пригодная эффективная доза находится в пределах примерно от 0,1 мкг/кг до примерно 10 мг/кг массы тела в день, предпочтительно в пределах примерно от 1 мг/кг до примерно 3 мг/кг в день.
Общую суточную дозу можно вводить в виде единичной дозы, многократных доз, например от двух до шести раз в день, или внутривенных вливаний в течение выбранного периода времени. Дозы больше или меньше приведенных выше пределов входят в объем настоящего изобретения и могут вводиться отдельному пациенту, если желательно или необходимо. Например, млекопитающему с массой тела 75 кг пределы доз будут составлять примерно от 75 мг до примерно 220 мг в день, обычная доза будет равняться примерно 150 мг в день. Если показаны раздельные многократные дозы, лечение обычно может составлять 50 мг соединения, даваемых 3 раза в день.
В другом воплощении меченные радиоактивным изотопом соединения можно вводить пациенту в целях постановки теста для определения наличия или отсутствия раковых опухолевых клеток, экспрессирующих А3-рецепторы. Соединения, описанные здесь как имеющие относительно высокую аффинность для рецепторов подтипа А3, преимущественно вводятся пациенту, и после того как соединения связываются с А3-рецепторами, имеющимися в опухолевых клетках, можно установить локализацию соединений определением локализации меченных радиоактивным изотопом соединений. Приборы для определения локализации и плотности меченных радиоактивным изотопом соединений являются хорошо известными специалистам в данной области.
Полезным также может быть применение меченных радиоактивным изотопом и/или флуоресцентной меткой соединений во время операции с целью удаления раковой ткани. Часто хирургам требуется убедиться в полном удалении раковой ткани. Меченные радиоактивным изотопом или флуоресцентной меткой соединения можно вводить пациенту либо до, либо во время операции, и оно будет связываться с опухолевыми клетками, имеющимися у пациента. Время введения будет варьировать в зависимости, среди прочих факторов, от поглощения отдельного соединения отдельными опухолевыми клетками и локализации опухоли в организме. Таким образом, хирург обладает относительно простым тестом определения наличия остаточных раковых клеток после удаления опухоли. Присутствие остаточных опухолевых клеток можно определить при измерении флуоресценции или радиоактивности в месте операции, используя аналитические приборы, хорошо известные специалистам в данной области.
Обнаружение раковых клеток in vitro можно проводить при введении соединений в суспензию клеток в клеточной культуральной среде, связыванием соединения с А3-рецепторами аденозина на раковых клетках, и детектировании метки.
Композиции
Описанные выше соединения предпочтительно вводятся в композицию, включающую активное соединение, т.е. соединение формулы I, вместе с приемлемым для способа введения носителем. Пригодные фармацевтически приемлемые носители являются хорошо известными для специалистов в данной области.
Композиции могут необязательно включать другие терапевтически активные ингредиенты, такие как антивирусные, противоопухолевые препараты, антибактериальные, противовоспалительные средства, анальгетики и иммунодепрессанты. Носитель должен быть фармацевтически приемлемым, т.е. в смысле быть совместимым с другими ингредиентами композиции и не быть вредным для его реципиента.
Композиции могут включать носители, пригодные для перорального, ректального, местного или парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное) введения. Предпочтительными носителями являются пригодные для перорального или парентерального введения.
Композиции, пригодные для парентерального введения, обычно включают стерильный водный препарат активного соединения, который предпочтительно является изотоническим с кровью реципиента. Таким образом, такие композиции могут обычно содержать дистиллированную воду, 5% декстрозу в дистиллированной воде или физиологическом растворе. Пригодные композиции также включают концентрированные растворы или твердые вещества, содержащие соединение формулы (I), которое при растворении в соответствующем растворителе дает раствор, пригодный для парентерального введения, указанного выше.
Для энтерального введения соединение можно включать в инертный носитель в отдельных единицах, таких как капсулы, облатки, таблетки или лепешки, каждая содержащая предопределенное количество активного соединения в виде порошка, или гранул, или суспензии, или раствора в водной жидкости или неводной жидкости, например сироп, эликсир, эмульсия или вытяжка. Пригодными носителями могут быть крахмалы или сахара и включают смазывающие вещества, вкусовые вещества, связующие агенты и другие материалы той же природы.
Таблетка может быть приготовлена прессованием или формованием необязательно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки можно приготовить прессованием в соответствующем аппарате активного соединения в свободно сыпучей форме, например порошка или гранул, необязательно смешанных с вспомогательными ингредиентами, например связующими агентами, смазывающими веществами, инертными разбавителями, поверхностно-активными веществами и диспергирующими агентами. Формованные таблетки можно сделать формованием в соответствующем аппарате смеси порошкообразного активного соединения с пригодным носителем.
Сироп или суспензию можно приготовить добавлением активного соединения к концентрированному водному раствору сахара, например сахарозы, к которому можно добавить любые вспомогательные ингредиенты. Такие вспомогательные ингредиенты могут включать вкусовое вещество, агент для замедления кристаллизации сахара или агент для повышения растворимости любого другого ингредиента, например многоатомный спирт, такой как глицерин или сорбит.
Соединения можно также применять местно при наружной аппликации раствора, мази, крема, геля, лосьона или полимерного материала (например, Pluronic, BASF), которые можно приготовить обычными способами известными в области фармации. В дополнении к раствору, мази, крему, гелю, лосьону или полимерной основе и активному ингредиенту такие композиции для местного применения могут также содержать консерванты, ароматизаторы и дополнительные активные фармацевтические агенты.
Композиции для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория с обычным носителем, например какао-маслом или Witepsol S55 (торговое название Dynamite Nobel Chemical, Германия) для основы суппозитория.
Альтернативно соединение можно вводить в липосомах или микросферах (или микрочастицах). Способы получения липосом и микросфер для введения пациенту хорошо известны специалистам в данной области. В патенте США №4789734, содержание которого включено здесь в качестве ссылки, описываются способы инкапсулирования биологических веществ в липосомы. В основном соединение растворяется в водном растворе, добавляются соответствующие фосфолипиды и липиды вместе с поверхностно-активными веществами, если необходимо, и соединение подвергается диализу или обрабатывается ультразвуком, как необходимо. Обзор известных способов предоставляется G.Gregoriadis, Chapter 14, “Liposomes”, Drug Carriers in Biology and. Medicine, pp.287-341 (Academic Press, 1979). Микросферы, образованные из полимеров или белков, хорошо известны специалистам в данной области и могут быть сконструированы для прохождения через желудочно-кишечный тракт непосредственно в кровяное русло. Альтернативно можно включить соединение и микросферы или состав микросфер, имплантировать для медленного высвобождения в течение периода времени в пределах от дней до месяцев. Например, смотри патенты США №4906474, 4925673 и 3625214, содержание которых включено здесь в качестве ссылки.
Предпочтительными микрочастицами являются приготовленные из биодеградируемых полимеров, таких как полигликолид, полилактид и их сополимеры. Специалисты в данной области могут легко определить соответствующую систему носителей в зависимости от различных факторов, включая желаемую скорость высвобождения лекарственного препарата и желаемую дозировку.
Композиции могут соответственно находиться в единичной лекарственной форме, и их можно приготовить любым из способов, хорошо известных в области фармации. Все способы включают стадию объединения активного соединения с носителем, который составляют один или более вспомогательных ингредиентов. В основном композиции готовят, равномерно смешивая и, в конечном итоге, объединяя активное соединение с жидким носителем или мелко размельченным твердым носителем и затем, если желательно, формируя продукт в желаемую единичную лекарственную форму.
В дополнение к вышеуказанным ингредиентам композиции дополнительно могут включать один или более необязательных вспомогательных ингредиентов, используемых в области фармацевтических композиций, например разбавители, буферы, вкусовые вещества, связующие агенты, поверхностно-активные вещества, сгустители, смазывающие вещества, суспендирующие агенты, консерванты (включая антиоксиданты) и тому подобное.
Определение степени активности соединений
Активность соединений можно легко определить постановкой не более чем обычных опытов, используя следующие тесты.
Тест связывания с A1- и A2а-рецепторами аденозина крысы
Приготовление мембран:
Крыс самцов Вистар (200-250 г) декапитируют и на лед извлекают цельный головной мозг (минус ствол мозга, полосатое тело и мозжечок). Ткани мозга разрушают в Polytron’e (установка на 5) в 20 объемах 50 мМ Трис-HCl, рН 7,4. Затем гомогенат центрифугируют при 48000 g в течение 10 мин и осадок после центрифугирования повторно разводят в Трис-HCl, содержащем 2 МЕ/мл аденозиндеаминазы, тип VI (Sigma Chemical Company, St. Louis, Mo., США). Через 30 мин инкубации при 37°С мембраны центрифугируют и осадки после центрифугирования хранят при -70°С. Ткани полосатого тела гомогенизируют в Polytron’e в 25 объемах 50 мМ Трис-HCl буфера, содержащего 10 мМ MgCl2 рН 7,4. Затем гомогенат центрифугируют при 48000 g в течение 10 мин при 4°С и повторно разводят в Трис-HCl буфере, содержащем 2 МЕ/мл аденозиндеаминазы. Через 30 мин инкубации при 37°С мембраны центрифугируют и осадок после центрифугирования хранят при -70°С.
Тесты связывания меченного радиоактивным изотопом лиганда:
Связывание [3H]-DPCPX (1,3-дипропил-8-циклопентилксантин) с мозговыми мембранами крысы в основном можно проводить способом, ранее описанным Bruns et al., Proc. Natl, Acad. Sci. 77, 5547-5551, 1980. Опыты с вытеснением проводят в 0,25 мл буфера, содержащего 1 нМ [3H]-DPCPX, 100 мкл разбавленных мембран крысиного мозга (100 мкг белка/тест) и по меньшей мере 6-8 различных концентраций испытуемых соединений. Неспецифическое связывание определяют в присутствии 10 мкМ СНА (N6циклогексиладенозин), и оно всегда ≤10% от общего связывания. Время инкубации обычно 120 мин при 25°С.
Связывание [3H]-SCP 58261 (5-амино-7(2-фенилэтил)-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин) с мембранами полосатого тела крысы (100 мкг белка/тест) можно проводить способами, описанными Zocchi et al., J.Pharin. and Exper. Ther. 276:398-404 (1996). В опытах с конкуренцией следует использовать по меньшей мере 6-8 различных концентраций испытуемых соединений. Неспецифическое связывание можно определить в присутствии 50 мкМ NECA (5’-(N-этилкарбоксамидо) аденозин). Время инкубации обычно 60 мин при 25°С.
Связанную и свободную радиоактивность можно разделить фильтрованием анализируемой смеси через стекловолокнистые фильтры Ватман GF/B, используя коллектор клеток Brandel (Gaithersburg, MD, США). Инкубационную смесь разбавляют 3 мл охлажденного на льду буфера для инкубации, быстро фильтруют в вакууме и фильтр промывают три раза 3 мл буфера для инкубации. Связанную с фильтром радиоактивность можно измерить, например, жидкостной сцинтилляционной спектрометрией. Концентрацию белка можно определить, например, методом Bio-Rad (Bradford, Anal. Biochem. 72: 248 (1976)) с бычьим альбумином в качестве стандарта.
Тест связывания с клонированными А3-рецепторами аденозина человека
Тесты связывания с рецептором: тесты связывания можно проводить способами, описанными Salvatore et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 90: 10365-10369 (1993). В опытах с насыщением аликвоту мембран (8 мг белка/мл) из клеток НЕК-293, трансфектированных рекомбинантным А3-рецептором аденозина человека (Research Biochemical International, Natick, MA, США), инкубируют с 10-12 различными концентрациями [125I]АВ-МЕСА в пределах от 0,1 до 5 нМ. Опыты по конкуренции проводят двукратно с конечным объемом 100 мкл в опытных пробирках, содержащих 0,3 нМ [125I]AB-MECA, 50 мМ Трис НСl буфера, 10 мМ MgCl2, pH 7,4 и 20 мкл разбавленных мембран (12,4 мг белка/мл) и по меньшей мере 6-8 различных концентраций испытуемых лиганд.
Время инкубации равнялось 60 мин при 37°С соответственно результатам предшествующих опытов по выяснению продолжительности времени. Связанную и свободную радиоактивность разделяли фильтрованием анализируемой смеси через стекловолокнистые фильтры Ватман GF/B, используя коллектор клеток Brandel. Неспецифическое связывание определяли как связывание в присутствии 50 мкМ R-PIA, и оно составляло примерно 30% от общего связывания. Инкубационную смесь разбавляли 3 мл охлажденного на льду буфера для инкубации, быстро фильтровали в вакууме и фильтр промывали три раза 3 мл буфера для инкубации. Связанную с фильтром радиоактивность определяли на гамма-счетчике 5500В у Beckman. Концентрацию белка определяли методом Bio-Rad (3) с бычьим альбумином в качестве стандарта.
Данные анализа
Значения константы ингибирования связывания Ki можно вычислить из IC50 по уравнению Cheng & Prusoff (Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099-3108 (1973)), Ki=IC50/(1+[С*]/К ), где [С*] является концентрацией меченного радиоизотопом лиганда и KD* - его константа диссоциации.
Для компьютерного анализа данных опытов по насыщению и ингибированию можно использовать программу Ligand на основе нелинейной кривой средневзвешенных минимальных площадей (Munson and Rodbard, Anal. Biochem., 107: 220-239 (1990)). Данные обычно выражены в виде средней геометрической с уровнем достоверности 95% или 99%.
Примеры
Следующие примеры иллюстрируют аспекты данного изобретения, но их не следует растолковывать как ограничения. Предполагается, что символы и превращения, использованные в примерах, соответствуют таковым в современной международной химической литературе, например, the Journal of the American Chemical Society (“J.Am.Chem.Soc.”) и Tetrahedron.
Пример 1: получение 8-(Ар)алкил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидинов (соединения 18-25)
8-(Ар)алкил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидины получают синтезом, представленным на следующей схеме VI.
Схема VI: общие способы получения 8-(Ар)алкил-2-(2-фурил)пиразоло [4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина (18-25)
Реагенты: a) NaH, ДМФА, RX; b) НС(ОЕt)3, кипячение с обратным холодильником; с) 2-фуранкарбоновый гидразид, МеО(СН2)2OН; d) Ph2O, 260°C, флэш-хроматография.
При получении соединений 18-25 раствор 1 (10 ммоль) в 40 мл ДМФА, охлажденный до 0°С, обрабатывают NaH (60% в масле, 12 ммоль) в несколько порций в течение 10 мин. Через 45 мин добавляют соответствующий (ар)алкилгалогенид (12 ммоль) и реакционной смеси дают нагреться до 25°С и перемешивают в течение 3-5 ч (ТСХ:ЕtOАс/гексан 1:1). Реакцию гасят добавлением H2O (80 мл) и водный слой экстрагируют EtOAc (5×25 мл). Органические слои вновь объединяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением алкилированного пиразола (2-9) в виде неразделяемой смеси N1- и N2-изомеров (соотношение примерно 1:4). Затем смесь N1- и N2-замещенных-4-циано-5-аминопиразолов (2-9) растворяют в триэтилортоформиате (60 мл) и раствор кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 8 ч. Затем растворитель удаляют в вакууме и маслянистый остаток, представляющий смесь имидатов (10-17), растворяют в 2-метоксиэтаноле (50 мл) и добавяют гидразид 2-фуранкарбоновой кислоты (13 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5-10 ч, затем после охлаждения растворитель удаляют при пониженном давлении и темный маслянистый остаток затем циклизуют без какой-либо другой очистки в дифениловом эфире (50 мл) при 260°С, используя аппарат Дина-Старка для азеотропного удаления воды, образовавшейся в ходе реакции. Через 1,5 ч смесь выливают в гексан (300 мл) и охлаждают. Осадок фильтруют и очищают хроматографией (EtOAc/гексан 1:1). Таким путем получают основной продукт (N8-алкилированный) (18-25) с хорошим выходом.
Следуя приведенному общему способу, получают следующие соединения:
8-Mетил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин (18)
выход 45%; желтое твердое вещество; т. пл.155-156°С; (ЕtОАс-петролейный эфир); ИК (КВr):1615, 1510 см-1; 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 4,1 (с, 1H), 6,32 (м, 1H), 7,25 (м, 1Н), 8,06 (м, 1H), 8,86 (с, 1H), 9,38 (с, 1H).
8-этил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин (19)
выход 50%; бледно-желтое твердое вещество; т.пл. 188-189°С; (EtOAc-петролейный эфир); ИК (КВr):1620, 1500 см-1; 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,67 (т, 2Н, J=7), 4,53 (kb, 2H, J=7), 6,59 (м, 1H), 7,23 (м, 1H), 7,64 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 9,10 (с, 1H).
8-Пропил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин (20)
выход 60%; желтое твердое вещество; т.пл. 189-190°С; (EtOAc-петролейный эфир); ИК (КВr):1600, 1505 см-1; 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,98 (т, 2 H, J=7), 2,03-2,10 (м, 2H), 4,41 (кв, 2H, J=7), 6,60 (м, 1 H), 7,24 (м, 1 H), 7,64 (с, 1 H), 8,32 (с, 1 H), 9,10 (с, 1 H).
8-Бутил-2-(2-фурил) пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин (21)
выход 50%; бледно-желтое твердое вещество; т. пл. 245-247°С; (EtOAc-петролейный эфир); ИК (КВr):1610, 1500 см-1; 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,9 (м, 3 Н), 1,3 (м, 2 H), 1,9 (м, 2 H), 4,5 (т, 2 H, J=7,2), 6,2 (м, 1 H), 7,3 (м, 1 H), 8,0 (м, 1 H), 8,9 (с, 1 H), 9,4 (с, 1 H).
8-Изопентил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин (22)
выход 54%; бледно-желтое твердое вещество; т.пл. 235-237°С; (EtOAc-петролейный эфир); ИК (КВr):1635, 1510, 1450 см-1; 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,0 (д, 6Н, J=6,2), 1,5-1,9 (м, 3Н), 4,6 (т, 2 H, J=7,4), 6,6 (м, 1 H), 7,3 (м, 1 H), 7,7 (м, 1 H), 8,8 (с, 1 H), 9,1 (с, 1 H).
8-(2-Изопентенил)-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло-[1,5-с]пиримидин (23)
выход 48%; желтое твердое вещество; т.пл. 210-212°С; (EtOAc-петролейный эфир); ИК (КВr):1625, 1500, 1430 см-1; 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,79 (с, 3 H), 1,87 (с, 3 H), 5,05 (д, 2 H, J=6), 5,55-5,63 (м, 1 H), 6,60 (м, 1 H), 7,24 (м, 1 H), 7,64 (с, 1 H), 8,34 (с, 1 H), 9,10 (с, 1 H).
8-(2-Фенилэтил)-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин (24)
выход 56%; т.пл. 268-270°С; (EtOAc-петролейный эфир); ИК (KBr):1660, 1510, 1450 см-1; 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,32 (т, 2 H, J=6,7), 4,72 (т, 2 H, J=6,7), 6,73 (с, 1 H), 7,23 (м, 5 Н), 7,95 (с, 1 H), 8,8 (с, 1 H), 9,41 (с, 1 H). Анал. (C18H14N6O) С, Н, N.
8-(3-фенилпропил)-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин (25)
выход 63%; желтое твердое вещество; т.пл. 165-166°С; (EtOAc-петролейный эфир); ИК (KBr):1630, 1500, 1440 см-1; 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,34-2,48 (м, 2 H), 2,67 (т, 3 H, J=7,5), 4,43 (т, 2 H, J=7,5), 6,61 (м, 1 H), 7,16-7,32 (м, 6 Н), 7,64 (д, 1 H, J=2), 8,29 (с, 1 H), 9,02 (с, 1 H).
Пример 2: получение 5-амино-8-(ар)алкил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидинов (соединения 33-40)
5-Амино-8-(ар)алкил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидины можно получить синтезом, представленным на следующей схеме VII.
Схема VII: общие способы получения 5-амино-8-(ар)алкил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина (33-40)
Реагенты: а) НСl, кипячение с обратным холодильником; b) NH2CN, 1-метил-2-пирролидон, рТsОН, 140°С.
При получении соединений 33-40 раствор смеси триазолопиримидина (18-25) (10 ммоль) в водной 10% НСl (50 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем раствор охлаждают и нейтрализуют насыщенным раствором NаНСО3 при 0°С. Соединения (26-33) экстрагируют EtOAc (3×20 мл), органические слои сушат Na2SO4 и выпаривают в вакууме. Полученный сырой амин (26-33) растворяют в N-метилпирролидоне (40 мл), добавляют цианамид (60 ммоль) и п-толуолсульфоновую кислоту (15 ммоль), и смесь нагревают при 160°С в течение 4 ч. Затем вновь добавляют цианамид (60 ммоль) и раствор нагревают в течение ночи. Затем раствор разбавляют EtOAc (80 мл) и осадок (избыток цианамида) отфильтровывают; фильтрат концентрируют при пониженном давлении и промывают водой (3×30 мл). Органический слой сушат (Na2SO4) и выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией (EtOAc/петролейный эфир 2:1) с получением желаемого продукта (34-41) в виде твердого вещества.
Следуя приведенному общему способу, получают следующие соединения:
5-Амино-8-метил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло-[1,5-с]пиримидин (34)
выход 53%; желтое твердое вещество; т.пл. 167-168°С; (EtOAc-петролейный эфир); ИК (KBr):3500-2950, 1680, 1645, 1610, 1560, 1455 см-1; 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 4,12 (с, 3 H), 6,70 (м, 1 H), 6,99 (шир. с, 2 H), 7,18 (м, 1 H), 7,81 (с, 1 H), 8,42 (с, 1 H).
5-Амимо-8-этил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло-[1,5-с]пиримидин (35)
выход 65%; желтое твердое вещество; т.пл. 249-250°С; (EtOAc-петролейный эфир); ИК (KBr):3430-2950, 1680, 1655, 1620, 1550, 1455 см-1; 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,46 (т, 2 H, J=7), 4,30 (д, 2 H, J=7), 6,72 (м, 1 H), 7,18 (м, 1 H), 7,93 (шир. с,2 H), 7,93 (с, 1 H), 8,62 (с, 1 H).
5-Амино-8-пропил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло-[1,5-с]пиримидин (36)
выход 57%; бледно-желтое твердое вещество; т.пл. 209-210°С; (EtOAc-петролейный эфир); ИК (KBr):3400-2900, 1660, 1645, 1610, 1545, 1430 см-1; 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,83 (т, 2 H, J=7), 1,81-1,91 (м, 2 H), 4,22 (д, 2 H, J=7), 6,71 (м, 1 H), 7,19 (м, 1 H), 7,63 (шир. с, 2 H), 7,93 (с, 1 H), 8,61 (5, 1 H).
5-Амино-8-бутил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло-[1,5-с]пиримидин (37)
выход 47%; белое твердое вещество; т.пл. 200-203°С; (EtOAc-петролейный эфир); ИК (KBr):3500-2900, 1685, 1640, 1620, 1550, 1450 см-1; 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,9 (т, 3 H), 1,2 (м, 2 H), 1,8 (м, 2 H), 4,2 (т, 2 H), 6,7 (м, 1 H), 7,2 (м, 2 H), 7,6 (с, 1 H), 8,0 (с, 1 H), 8,6 (с, 1 H).
5-Амино-8-изопентил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин (38)
выход 60%; не совсем белое твердое вещество; т.пл. 212-213°С; (EtOAc-петролейный эфир); ИК (KBr):3500-2850, 1670, 1650, 1615, 1560, 1455 см-1; 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,96 (д, 6 Н, J=6,4), 1,59 (м, 1 H), 1,86 (м, 2 H), 4,32 (т, 2 H, J=6,4), 6,58 (м, 1 H), 6,72 (шир. с, 2 H), 7,21 (д, 1 H, J=4,2), 7,63 (д, 1 H, J=1,2), 8,10 (с, 1 H).
5-Амино-8-(2-иэопентенил)-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин (39)
выход 58%; бледно-желтое твердое вещество; т.пл. 178-179°С; (EtOAc-петролейный эфир); ИК (KBr):3520-2950, 1665, 1640, 1610, 1555, 1450 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,74 (с, 3 H), 1,77 (с, 3 H), 4,87 (д, 2 H, J=7), 5,43-5,46 (м, 1 H), 6,72 (м, 1 H), 7,18 (м, 1 H), 7,62 (шир. с, 2 H), 7,93 (с, 1 H), 8,55 (с,1 H).
5-Амино-8-(2-фенилэтил)-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин (40)
выход 45%; белое твердое вещество; т.пл. 183-185°С; (EtOAc-петролейный эфир); ИК (KBr):3500-2900, 1670, 1645, 1620, 1530, 1455 см-1; 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,21 (т, 2 H, J=6,4), 4,53 (т, 2 H, J=6,4), 6,7 (с, 1 H), 7,1-7,4 (м, 6 Н), 7,65 (шир. с, 2 H), 7,93 (с, 1 H), 8,45 (с, 1 H).
5-Амино-8-(3-фенилпропил)-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин (41)
выход 57%; желтое твердое вещество; т.пл. 168-170°С; (EtOAc-петролейный эфир); ИК (KBr):3510-2950, 1665, 1640, 1615, 1520, 1455 см-1; 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,14-2,21 (м, 2 H), 2,54 (т, 2 H, J=7), 4,29 (т, 2 H, J=6,4), 6,71 (с, 1 H), 7,14-7,32 (м, 6Н), 7,64 (шир. с, 2 H), 7,93 (с, 1 H), 8,64 (с, 1 H).
Пример 3: получение 5-[[(замещенный фенил)амино]карбонил]амино-8-(ар)алкил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина (соединения 42-57)
5-[[(замещенный фенил)амино]карбонил]амино-8-(Ар)алкил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидины можно получить синтезом, представленным на следующей схеме VIII.
Схема VIII: общие способы получения 5-[[(замещенный фенил)амино]карбонил]амино-8-(ар)алкил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина (42-57)
При получении соединений 42-57 соответствующее аминосоединение (34-41) (10 ммоль) растворяют в свежеперегнанном ТГФ (15 мл) и добавляют соответствующий изоцианат (13 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 18 ч. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают флэш-хроматографией (EtOAc-петролейный эфир 4:6) с получением желаемых соединений 42-57.
Следуя приведенному общему способу, получают следующие соединения:
5-[[(3-Хлорфенил)амино]карбонил]амино-8-метил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин (42)
выход 98%; бледно-желтое твердое вещество; т.пл. 142-145°С; (Еt2O-петролейный эфир); ИК (KBr):3210-2930, 1660, 1630, 1610, 1500 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 4,21 (с, 3 H), 6,60 (м, 1 H), 7,11 (д, 1 H, J=8), 7,13-7,28 (м, 2 H), 7,55 (д, 1 H, J=8), 7,65 (с, 1 H), 7,78 (д, 1 H, J-2), 8,22 (с, 1 H), 8,61 (шир. с, 1 H), 11,24 (шир. с, 1 H).
5-[[(4-Метоксифенил)амино]карбонил]амино-8-метил-2-(2-фу-рил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин (43)
выход 99%; желтое твердое вещество; т.пл. 193-195°С; (Еt2O-петролейный эфир); ИК (KBr):3200-2900, 1664, 1625, 1600, 1500 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,81 (с, 3 H), 4,20 (с, 3 H), 6,61 (м, 1 H), 6,85 (д, 2 H, J=9), 7,26 (м, 1 H), 7,55 (д, 2 H, J=9), 7,65 (с, 1 H), 8,21 (с, 1 H), 8,59 (шир. с, 1 H), 10,96 (шир. с,1 H).
5-[[(3-Хлорфенил)амино]карбонил]амино-8-этил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин (44)
выход 98%; бледно-желтое твердое вещество; т.пл. 204-205°С; (Еt2O-петролейный эфир); ИК (KBr):3220-2930, 1660, 1620, 1600, 1500 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,71 (т, 3 H, J=7); 4,50 (kb, 2 H, J=7), 6,67 (м, 1 H), 7,20 (д, 1 H, J=8), 7,31 (м, 1 H), 7,61 (д, 1 H, J=8), 7,70 (с, 1 H), 7,84 (с, 1 H), 8,30 (с, 1 H), 8,67 (шир. с, 1 H), 11,30 (шир. с, 1 H).
5-[[(4-Метоксифенил)амино]карбонил]амино-8-этил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин (45)
выход 99%; бледно-желтое твердое вещество; т.пл. 200-201°С; (Et2O-петролейный эфир); ИК (KBr):3250-2950, 1665, 1620, 1610, 1520 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,71 (т, 3 H, J=7), 3,85 (с,3 H), 4,49 (с, 3 H), 6,65 (м, 1 H), 6,88 (д, 2 H, J=9), 7,26 (м,1 H), 7,58 (д, 2 H, J=9), 7,69 (с, 1 H), 8,28 (с, 1 H), 8,63 (шир. с, 1 H), 10,99 (шир. с, 1 H).
5-[[(3-Хлорфенил)амино]карбонил]амино-8-пропил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин (46)
выход 95%; белое твердое вещество; т.пл. 138-139°С; (Et2О-петролейный эфир); ИК (KBr):3210-2920, 1655, 1615, 1600, 1510 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,71 (т, 3 H, J=7), 2,04 (м, 2 H), 4,36 (q, 2 H, J=7), 6,62 (м, 1 H), 7,12 (д, 1 H, J=8), 7,27 (м, 1 H), 7,56 (д, 1 H, J=8), 7,66 (с, 1 H), 7,80 (с, 1 H), 8,24 (с, 1 H), 8,62 (шир. с, 1 H), 11,08 (шир. с, 1 H).
5-[[(4-Метоксифенил)амино]карбонил]амино-8-пропил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин (47)
выход 98%; бледно-желтое твердое вещество; т.пл. 146-148°С; (Еt2O-петролейный эфир); ИК (KBr):3230-2950, 1660, 1620, 1600, 1530 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,98 (т, 3 H, J=7), 2,04-2,08 (м, 2 H), 3,82 (с, 3 H), 4,35 (т, 2 H, J=7), 6,61 (м, 1 H), 6,89 (д, 2 H, J=9), 7,25 (м, 1 H), 7,56 (д, 2 H, J=9), 7,65 (с, 1 H), 8,23 (с, 1 H), 8,59 (шир. с, 1 H), 10,95 (шир. с, 1 H).
5-[[(3-Хлорфенил)амино]карбонил]амино-8-бутил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин (48)
выход 97%; белое твердое вещество; т.пл. 210-212°С; (Еt2O-петролейный эфир); ИК (KBr):3240-2970, 1650, 1610, 1510 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,00 (т, 3 H, J=7), 1,39-1,41 (м, 2 H), 1,99-2,03 (м, 2 H), 4,41 (кв, 2 H, J=7), 6,63 (м, 1 H), 7,14 (д, 1 H, J=8), 7,29 (м, 1 H), 7,56 (д, 1 H, J=8), 7,67 (с, 1 H), 7,80 (с, 1 H), 8,25 (с, 1 H), 8,63 (шир. с, 1 H), 11,26 (шир. с, 1 H).
5-[[(4-Метоксифенил)амино]карбонил]амино-8-бутил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин (49)
выход 96%; белое твердое вещество; т.пл. 197-198°С; (Et2O-петролейный эфир); ИК (KBr): 3250-2960, 1665, 1610, 1600, 1520 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,98 (т, 3 H, J=7), 1,38-1,42 (м,2 H), 2,02-2,05 (м, 2 H), 3,82 (с, 3 H), 4,39 (т, 2 H, J=7), 6,63 (м, 1 H), 6,92 (д, 2 H, J=9), 7,25 (м, 1 H), 7,57 (д, 2 H, J=9), 7,67 (с, 1 H), 8,23 (с, 1 H), 8,60 (шир. с, 1 H), 10,95 (шир. с,1 H).
5-[[(3-Хлорфенил)амино]карбонил]амино-8-иэопентил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триаэоло[1,5-с]пиримидин (50)
выход 97%; бледно-желтое твердое вещество; т.пл. 199-200°С; (Еt2O-петролейный эфир); ИК (KBr):3230-2930, 1655, 1600, 1510 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,01 (д, 6Н, J=7,5), 1,49-1,51 (м, 1 H), 1,88-2,03 (м, 2 H), 4,42 (т, 2 H, J=7), 6,62 (м, 1 H), 7,13 (д, 1 H, J=8), 7,34 (м, 1 H), 7,57 (д, 1 H, J=8), 7,67 (с, 1 H), 7,80 (с, 1 H), 8,24 (с, 1 H), 8,63 (шир. с, 1 H), 11,25 (шир. с,1 H).
5-[[(4-Метоксифенил)амино]карбонил]амино-8-изопентил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин (51)
выход 98%; белое твердое вещество; т.пл. 192-193°С; (Еt2O-петролейный эфир); ИК (KBr):3230-2970, 1660, 1615, 1600, 1500 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,99 (д, 6 Н, J=7,5), 1,58-1,22 (м, 1 H), 1,87-1,97 (м, 2 H), 3,82 (с, 3 H), 4,40 (т, 2 H, J=7), 6,62 (м, 1 H), 6,91 (д, 2 H, J=9), 7,23 (м, 1 H), 7,58 (д, 2 H, J=9), 7,66 (с, 1 H), 8,23 (с, 1 H), 8,59 (шир. с, 1 H), 10,94 (шир. с,1 H).
5-[[(3-Хлорфенил)амино]карбонил]амино-8-(2-изопентенил)-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин (52)
выход 99%; белое твердое вещество; т.пл. 204-205°С; (Еt2O-петролейный эфир); ИК (KBr):3245-2960, 1650, 1600, 1510 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,84 (с, 3 H), 1,88 (с, 3 H), 5,01 (д, 2 H, J=8), 5,57 (м, 1 H), 6,62 (м, 1 H), 7,12 (д, 1 H, J=8), 7,29 (м,1 H), 7,56 (д, 1 H, J=8), 7,66 (с, 1 H), 7,80 (с, 1 H), 8,26 (с,1 H), 8,60 (шир. с, 1 H), 11,26 (шир. с, 1 H).
5-[[(4-Метоксифенил)амино]карбонил]амино-8-(2-изопентенил)-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин (53)
выход 96%; бледно-желтое твердое вещество; т.пл. 198-199°С; (Et2O-петролейный эфир); ИК (KBr):3235-2950, 1665, 1620, 1600, 1510 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 1,83 (с, 3 H), 1,87 (с, 3 H), 3,81 (с, 3 H), 4,97 (д, 2 H, J=7), 5,57 (м, 1 H), 6,61 (м, 1 H), 6,93 (д, 2 H, J=9), 7,24 (м, 1 H), 7,54 (д, 2 H, J=9), 7,66 (с,1 H), 8,25 (с, 1 H), 8,58 (шир. с, 1 H), 10,96 (шир. с, 1 H).
5-[[(3-Хлорфенил)амино]карбонил]амино-8-(2-фенилэтил)-2-(2-фурил)пирааоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин (54)
выход 98%; белое твердое вещество; т.пл. 186-187°С; (Еt2O-петролейный эфир); ИК (KBr):3250-2970, 1660, 1610, 1515 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,33 (т, 2 H, J=7), 4,62 (т, 2 H, J=7), 6,60 (м, 1 H), 7,19-7,35 (м, 7 Н), 7,57 (д, 1 H, J=8), 7,61 (с,1 H), 7,81 (с, 1 H), 7,89 (с, 1 H), 8,63 (шир. с, 1 H), 11,27 (шир. с, 1 H).
5-[[(4-Метоксифенил)амино]карбонил]амино-8-(2-фенилэтил)-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин (55)
выход 99%; белое твердое вещество; т.пл. 180-181°С; (Еt2O-петролейный эфир); ИК (KBr):3245-2960, 1660, 1615, 1600, 1500 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,42 (т, 2 H, J=7), 3,82 (с, 3 H), 4,60 (т, 2 H, J=7), 6,60 (м, 1 H), 6,93 (д, 2 H, J=9), 7,09 (м, 2 H), 7,20-7,28 (м, 4 Н), 7,56 (д, 2 H, J=8), 7,60 (с, 1 H), 7,89 (с, 1 H), 8,59 (шир. с, 1 H), 10,96 (шир. с, 1 H).
5-[[(3-Хлорфенил)амино]карбонил]амино-8-(3-фенилпропил)-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин (56)
выход 99%; бледно-желтое твердое вещество; т.пл. 183-184°С; (Et2O-петролейный эфир); ИК (KBr):3245-2960, 1665, 1610, 1515 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,46 (м, 2 H), 2,73 (т, 2 H, J=7), 4,43 (т, 2 H, J=7), 6,66 (м, 1 H), 7,19-7,40 (м, 8Н), 7,59 (д, 1 H, J=8), 7,64 (с, 1 H), 7,85 (м, 1 H), 8,25 (с, 1 H), 8,67 (шир. с, 1 H), 11,30 (шир. с, 1 H).
5-[[(4-Метоксифенил)амино]карбонил]амино-8-(3-фенилпропил)-2-(2-фурил)пираэоло[4,3-е]-1,2,4-гриазоло[1,5-с]пиримидин (57)
выход 98%; белое твердое вещество; т.пл. 174-175°С; (Et2O-петролейный эфир); ИК (KBr): 3240-2950, 1665, 1615, 1600, 1510 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,46 (м, 2 H), 2,73 (т, 2 H, J=7), 4,42 (т, 2 H, J=7), 6,67 (м, 1 H), 6,96 (д, 2 H, J=9), 7,22-7,41 (м, 6Н), 7,60 (д, 2 H, J=8), 7,64 (с, 1 H), 8,25 (с, 1 H), 8,65 (шир. с, 1 H), 11,16 (шир. с, 1 H).
Пример 4: получение 5-[(Бензил)карбонил]амино-8-(ар)алкил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина (соединения 58-59)
5-[(Бензил)карбонил]амино-8-(Ар)алкил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидины можно получить синтезом, представленным на следующей схеме IX.
Схема IX: общие способы получения 5-[(бензил)карбонил] амино-8-(ар)алкил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина (58-59)
При получении соединений 58-59 соответствующее аминосоединение (38 или 41) (10 ммоль) растворяют в свежеперегнанном ТГФ (15 мл), добавляют соответствующий галогенангидрид кислоты (13 ммоль) и триэтиламин (13 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 18 ч. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в EtOAc (30 мл) и дважды промывают водой (15 мл). Органическую фазу сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией (EtOAc-петролейный эфир 4:6) с получением желаемых соединений 58,59. Следуя предложенному общему способу, получают следующие соединения:
5-[(Бензил)карбонил]амино-8-изопентил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин (58)
выход 85%; бледно-желтое твердое вещество; т.пл. 144-145°С; (Еt2O-петролейный эфир); ИК (KBr):3255-2930, 1673, 1620, 1610, 1520 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 0,98 (д, 6 Н, J=7,5), 1,60 (м, 1 H), 1,91 (м, 1 H), 4,40 (т, 2 H, J=7), 4,53 (с, 2 H), 6,60 (м, 1 H), 7,18 (м, 1 H), 7,26-7,39 (м, 5 Н), 7,64 (с, 1 H), 8,22 (с, 1 H), 9,11 (шир. с, 1 H).
5-[(Бензил)карбонил]амино-8-(3-фенилпропил)-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин (59)
выход 95%; бледно-желтое твердое вещество; т.пл. 116-117°С; (Еt2O-петролейный эфир); ИК (KBr):3250-2900, 1675, 1625, 1600, 1500 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 2,39 (м, 2 H), 2,67 (т, 2 H. J=7), 4,37 (т, 2 H, J-7), 4,53 (с, 2 H), 6,61 (м, 1 H), 7,16-7,43 (м, 11 H), 7,65 (с, 1 H), 7,64 (с, 1 H), 8,19 (с, 1 H), 9,12 (шир. с, 1 H).
Пример 5: получение 1-замещенных-4-циано-5-аминопиразолов Способами, описанными в J.Org. Chem. 1956, 21, 1240; J.Am. Chem. Soc. 1956, 78, 784 и в цитированных здесь ссылках, получают следующие соединения, начиная с имеющегося в продаже этоксиметиленмалонодинитрила и N1-замещенных гидразинов, которые в основном также имеются в продаже:
1-метил-4-циано-5-аминопиразол
1-н-бутил-4-циано-5-аминопиразол
1-изопентил-4-циано-5-аминопиразол
1-(2-циклопентил)этил-4-циано-5-аминопиразол
1-гидроксиэтил-4-циано-5-аминопиразол
1-фенил-4-циано-5-аминопиразол
1-трет-бутил-4-циано-5-аминопираэол
1-фенилэтил-4-циано-5-аминопиразол
1-(2-хлорфенил)-4-циано-5-аминопиразол.
Указанные соединения можно использовать в качестве промежуточных соединений для получения соединений пиразоло-триазоло-пиримидина, как здесь описано.
Пример 6: получение 1-замещенных-4-циано-3-аминопиразолов
Исходя из с 4-циано-5-аминопиразола, полученного способом, о котором сообщается в Chem. Pharm. Bull. 1970, 18, 2353 или в J.Heterocyclic Chem. 1979, 16, 1113, можно получить 1-замещенные-4-циано-3-аминопиразолы прямым алкилированием соответствующим алкилгалогенидом в диметилформамиде при 80°С в течение 1-2 ч в присутствии безводного карбоната калия. Из реакционной смеси, содержащей два N1- и N2-алкилированных изомера по положению примерно в соотношении 1:2, можно выделить N2-изомер однократной кристаллизацией или колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесями этмлацетата и петролейного эфира. Используя указанные способы, получают следующие соединения:
1-метил-4-циано-3-аминопиразол
1-бутил-4-циано-3-аминопиразол
1-бензил-4-циано-3-аминопиразол
1-изопентил-4-циано-3-аминопиразол
1-фенилэтил-4-циано-3-аминопиразол.
Данные соединения можно использовать в качестве промежуточных соединений для получения соединений пиразоло-триазоло-пиримидина, как здесь описано.
Пример 7: получение фенилэтил-4-циано-3-аминопиразолов
а) К суспензии безводного карбоната калия (30 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляют 3-амино-4-цианопиразол (20 ммоль), нагревая до температуры 80°С в течение 30 мин. К суспензии добавляют фенэтилбромид (25 ммоль) и нагревают до 80°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выпаривают досуха в вакууме и полученный остаток переводят в дистиллированную воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические экстракты высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакууме. Полученный остаток состоит из смеси 1:3 1-фенилэтил-4-циано-5-аминопиразола (20%) и 1-фенилэтил-4-циано-3-аминопиразола (60%), которую можно использовать как таковую в примере 9, или ее хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетат/ гексан с получением: 1-фенилэтил-4-циано-5-аминопиразола, т.пл. 172-173°С; (20%); 1H ЯМР (ДМСО-d6): 3,04 (т, 2 H), 4,12 (т, 2 H), 5,85 (шир. с, 2 H), 7,21-7,30 (м, 5 Н), 7,41 (с, 1 H), 1-(3-фенилэтил-4-циано-3-аминопиразола, т.пл. 98-100°С (60%); 1H ЯМР (CDCl3): 3,07 (т, 2 H), 4,10 (т, 2 H), 4,23 (шир. с, 2 H), 7,17 (с, 1 H), 7,00-7,28 (м, 5 Н).
b) Раствор 1-β-фенилэтил-4-циано-5-аминопиразола (20 ммоль) в триэтилортоформиате (40 мл) кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 8 ч. Избыток ортоформиата выпаривают досуха в вакууме и оставшееся желтое масло растворяют в этилацетате и пропускают через силикагель с получением соответствующего иминоэфира (выход 87%). Полученный после выпаривания ортоформиата остаток является практически чистым и непосредственно используется на следующей стадии. Раствор иминоэфира (20 ммоль) и гидразида 2-фуранкарбоновой кислоты (2,5 г, 22 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (50 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 5-10 ч. После охлаждения раствор выпаривают досуха с получением маслянистого остатка, который подвергают термической циклизации в дифениловом эфире (50 мл), используя аппарат Дина-Старка, чтобы азеотропно удалить воду, образовавшуюся в реакции. Через 1,5 ч реакцию проверяют ТСХ (этилацетат:петролейный эфир 2:1), и когда исходное соединение полностью отсутствует, смесь охлаждают и добавляют гексан. Полученный осадок отфильтровывают и кристаллизуют с получением 7-(β-фенилэтил)-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина; т.пл. 174-175°С (20%); 1H ЯМР (ДМСО-d6): 3,23 (т, 2 H), 4,74 (т, 2 H), 6,75 (с, 1 H), 7,14-7,17 (м, 5 Н), 7,28 (с, 1 H), 7,98 (с, 1 H), 8,53 (с, 1 H), 9,56 (с, 1 H).
Аналогичным образом исходя из 1-β-фенилэтил-4-циано-3-аминопиразола получают 8-(β-фенилэтил)-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин; т.пл. 268-270°С (600 А); 1H ЯМР (ДМСО-d6): 3,32 (т, 2 H), 4,72 (т, 2 H), 6,73 (с, 1 H), 7,23 (м, 5 Н), 7,95 (с, 1 H), 8,8 (с, 1 H), 9,41 (с, 1 H).
с) Суспензию продукта со стадии b) (10 ммоль) в 10% HCl (5,0 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 ч. После охлаждения раствор подщелачивают концентрированной гидроксидом аммония при 0°С и полученный осадок отфильтровывают или экстрагируют этилацетатом (3×100 мл), высушивают и выпаривают досуха в вакууме с получением соответствующего 1-(β-фенилэтил)-4-[3-(2-фурил)-1,2,4-триазол-5-ил]-5-аминопиразола; т.пл. 175-176°С; 1H ЯМР (ДМСО-d6): 3,15 (т,2 H), 4,48 (т, 2 H), 5,78 (с, 1 H), 6,37 (с, 1 H), 6,68 (с, 1 H), 7,1 (с, 1 H), 7,27-7,28 (м, 5Н), 7,82 (с, 1 H), 14,51 (шир. с, 2 H); аналогичным образом получают 1-(β-фенилэтил)-4-[3-(2-фурил)-1,2,4-триазол-5-ил]-3-аминопиразол; т.пл. 205-206°С; 1H ЯМР (ДМСО-d6): 3,12 (т, 2 H), 4,46 (т, 2 H), 5,75 (с, 1 H), 14,41 (шир. с, 2 H).
d) Цианамид (60 ммоль) добавляют к суспензии амина со стадии с) (10 ммоль) в N-метилпирролидоне (40 мл) с последующим добавлением п-толуолсульфоновой кислоты (15 ммоль). Смесь нагревают при 160°С при перемешивании. Через 4 ч добавляют вторую порцию цианамида (60 ммоль) и нагревание продолжают в течение ночи. Затем смесь обрабатывают горячей водой (200 мл) и осадок отфильтровывают, промывают водой и кристаллизуют из этанола с получением соответствующего 5-амино-7-(β-фенилэтил)-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина; т.пл. 225-226°С; 1H ЯМР (ДМСО-d6): 3,21 (т, 2 H), 4,51 (т, 2 H), 6,65 (с, 1 H), 7,1-7,44 (м, 5 Н, аром и 1 H), 7,78 (с, 1 H), 7,89 (шир. с, 2 H), 8,07 (с, 1 H).
Аналогичным образом получают 5-амино-8-(β-фенилэтил)-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин; т.пл. 212-213°С; 1H ЯМР (ДМСО-d6): 3,21 (т, 2 H), 4,53 (т, 2 H), 6,7 (с, 1 H), 7,1-7,4 (м, 5 Н, аром и 1 H), 7,65 (шир. с, 2 H), 7,93 (с, 1 H), 8,45 (с, 1 H).
Пример 8: получение 4-циано-5-амино-1,2,3-триазолов К суспензии карбоната калия (0,23 моль) в ДМСО (70 мл) последовательно добавляют цианоацетамид (70 ммоль) и п-фторбензилазид (54,5 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем выливают в большой объем воды (1,5 л). Отделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 70°С с получением 1-(п-фторбензил)-4-карбоксамидо-5-амино-1,2,3-триазола (выход 96,1%); т.пл. 198-199°С; 1H ЯМР (ДМСО-d6): 7,5-7,1 (м, 6Н), 6,4 (с, 2 H), 5,4 (с, 2 H). К перемешанной и охлажденной до 0°С суспензии амида (0,005 моль) в ДМФА (5 мл) добавляют оксихлорид фосфора (0,01 моль). Полученный раствор перемешивают в течение 5 мин при 0°С, 10 мин при 25°С и 15 мин при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 5 мл 1 H HCl и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 мин. 1-(п-фторбензил)-4-циано-5-амино-1,2,3-триазол выделяют из охлажденного раствора (выход 90%); т.пл. 185-186°С; 1H ЯМР (ДМСО-d6): 7,3-7,0 (м, 6 Н), 5,5 (с, 2 H); ИК (KBr): 3400, 3220, 2220, 1655 см-1.
Аналогично получают следующие соединения:
1-или 2-бензил-4-циано-5-амино-1,2,3-триазол
1-или 2-(о-фторбензил)-4-циано-5-амино-1,2,3-триазол 1-или 2-(п-фторбензил)-4-циано-5-амино-1,2,3-триазол
1-или 2-бутил-4-циано-5-амино-1,2,3-триазол
1-или 2-изопентил-4-циано-5-амино-1,2,3-триазол 1-или 2-(2-метоксиэтил)-4-циано-5-амино-1,2,3-триазол
1-или 2-гептил-4-циано-5-амино-1,2,3-триазол
1-или 2-октил-4-циано-5-амино-1,2,3-триазол.
Полученные соединения можно использовать в качестве промежуточных соединений для получения соединений триазоло-триазоло-пиримидина, как здесь описано.
Пример 9: получение этоксиметиленаминогетероциклов
Получение этоксиметиленаминогетероциклов формулы IV проводят при кипячении с обратным холодильником соответствующего орто-аминонитрила с этилортоформиатом. В качестве примера описывается получение 4-циано-5-(этоксиметиленамино)-1-бутил-пиразола. Раствор 4-циано-5-амино-1-бутилпиразола (20 ммоль) в триэтилортоформиате (40 мл) нагревают до температуры кипения в атмосфере азота в течение 8 ч. Избыток ортоформиата выпаривают досуха в вакууме и оставшееся желтое масло растворяют в этил-ацетате и элюируют через силикагель с получением чистого вещества (выход 87%). Во многих случаях остаток, полученный после выпаривания ортоформиата, является в основном чистым и используется как таковой на последующей стадии. ИК (нуйол): 3140, 2240, 1640 см-1; 1H ЯМР (CDCl3): 8,4 (с, 1 H), 7,9 (с, 1 H), 4,5 (т, 2 H), 4,3 (кв, 2 H), 1,8 (м, 2 H), 1,5 (м, 2 H), 1,4 (т, 3 H), 0,9 (т, М).
Пример 10: циклизация этоксиметиленаминогетероциклов
Раствор этоксиметиленаминогетероцикла (20 ммоль) и гидразида 2-фуранкарбоновой кислоты (2,5 г, 22 моль) в 2-метоксиэтаноле (50 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 5-10 ч. После охлаждения раствор выпаривают досуха с получением остаточного масла, которое подвергают термической циклизации в дифениловом эфире (50 мл), используя круглодонную колбу, снабженную аппаратом Дина-Старка для азеотропного удаления воды, образовавшейся во время реакции. Через различные периоды времени (3-5 ч) реакцию проверяют ТСХ (этилацетат : петролейный эфир 2:1), и когда полностью исчезает исходный продукт, смесь охлаждают и добавляют гексан. Полученный осадок отфильтровывают и кристаллизуют из подходящего растворителя. В некоторых случаях вязкое масло отделяется от раствора, которое затем декантируют и затем экстрагируют. Маслянистый остаток затем хроматографируют на силикагеле, элюируя смесями этилацетат/петролейный эфир с получением трициклического соединения VI.
В качестве примера приводятся аналитические и спектроскопические характеристики некоторых соединений, полученных приведенными способами:
7-бутил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин. 1H ЯМР (ДМСО-d6): 9,6 (с, 1 H), 8,6 (с, 1 H), 8,0 (м,1 H), 7,4 (м, 1 H), 6,7 (м, 1 H), 4,5 (т, 2 H), 1,9 (м, 2 H), 1,3 (м, 2 H), 0,9 (т, 3 H).
8-бутил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]-пиримидин. 1H ЯМР (ДМСО-d6): 9,4 (с, 1 H), 8,9 (с, 1 H), 8,0 (м,1 H), 7,3 (м, 1 H), 6,2 (м, 1 H), 4,5 (т, 2 H), 1,9 (м, 2 H), 1,0 (м, 2 H), 0,9 (м, 3 H). В 2D-ЯМР (NOESY) спектре, сигнал N-CH2, резонирующий при 4,5, показывает перекрестные пики с сигналом С9-Н, резонирующим при 8,9.
7-изопентил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин. 1H ЯМР (CDCl3): 9,1 (с, 1 H), 8,8 (с, 1 H), 7,7 (м,1 H), 7,3 (м, 1 H), 6,6 (м, 1 H), 4,6 (т, 2 H), 1,18-1,7 (м, 3 H), 1,0 (д, 6 Н).
8-изопентил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин. 1H ЯМР (CDCl3): 9,1 (с, 1 H), 8,8 (с, 1 H), 7,7 (м, 1 H), 7,3 (м, 1 H), 6,6 (м, 1 H), 4,6 (т, 2 H), 1,9-1,5 (м, 3 H), 1,0 (д, 6 Н).
Следуя приведенному способу, получают следующие соединения:
7-метил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин
8-метил-2-(2-фурил)пиразоло-[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин
7-(2-хлорфенил)-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин
7-фенилэтил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин
7-трет-бутил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин
7-(2-циклопентил)этил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин
8-бензил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин
7-бензил-2-(2-фурил)-1,2,3-триазоло[5,4-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин
7-(2-фторбензил)-2-(2-фурил)-1,2,3-триазоло[5,4-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин
7-(4-фторбензил)-2-(2-фурил)-1,2,3-триазоло[5,4-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин
7-бутил-2-(2-фурил)-1,2,3-триазоло[5,4-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин
7-изопентил-2-(2-фурил)-1,2,3-триазоло[5,4-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин
7-(2-метокси)этил-2-(2-фурил)-1,2,3-триазоло[5,4-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин
7-гептил-2-(2-фурил)-1,2,3-триазоло[5,4-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин
7-октил-2-(2-фурил)-1,2,3-триазоло[5,4-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин
8-бензил-2-(2-фурил)-1,2,3-триазоло[5,4-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин
8-(2-фторбензил)-2-(2-фурил)-1,2,3-триазоло[5,4-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин
8-(4-фторбензил)-2-(2-фурил)-1,2,3-триазоло[5,4-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин
8-бутил-2-(2-фурил)-1,2,3-триазоло[5,4-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин
8-изопентил-2-(2-фурил)-1,2,3-триазоло[5,4-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин
8-гексил-2-(2-фурил)-1,2,3-триазоло[5,4-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин
8-гептил-2-(2-фурил)-1,2,3-триазоло[5,4-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин
8-октил-2-(2-фурил)-1,2,3-триазоло[5,4-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин
9-бензил-2-(2-фурил)-1,2,3-триазоло[4,5-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин
9-(2-фторбензил)-2-(2-фурил)-1,2,3-триазоло[4,5-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин
9-(4-фторбензил)-2-(2-фурил)-1,2,3-триазоло[4,5-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин.
Приведенные соединения можно использовать в качестве промежуточных соединений для получения триазоло-триазоло-пиримидинов и пиразоло-триазоло-пиримидинов, как здесь описано.
Пример 11: получение 5-амино-7-[аралкил]-2-(2-фурил)пиразоло [4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидинов
К суспензии аминов формулы (VII) (10 ммоль) в N-метилпирролидоне (40 мл) добавляют цианамид (60 ммоль) с последующим добавлением п-толуолсульфоновой кислоты (15 ммоль). Смесь нагревают до 160°С при перемешивании магнитной мешалкой. Через 4 ч добавляют вторую порцию цианамида (60 ммоль) и нагревание продолжают в течение ночи. Затем смесь обрабатывают горячей водой (200 мл) и выпавшее твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и кристаллизуют из этанола. Если выпадения осадка не происходит, раствор экстрагируют этилацетатом (4×100 мл), экстракты промывают рассолом (2×50 мл), высушивают и выпаривают досуха в вакууме. Остаток затем хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом.
Далее приводятся аналитические и спектроскопические данные для некоторых соединений, полученных данным способом:
5-амино-7-бутил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло [1,5-с] пиримидин; т.пл. 157-158°С; 1H ЯМР (ДМСО-d6): 8,1 (с,1 H), 8,0 (с, 2 H), 7,9 (м, 1 H), 7,2 (м, 1 H), 6,7 (м, 1 H), 4,2 (т, 1 H), 1,9 (м, 2 H), 1,5 (м, 2 H), 0,9 (т, 3 H)
5-амино-8-бутил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с] пиримидин; т.пл. 183-185°С; 1H ЯМР (ДМСО-d6): 8,6 (с,1 H), 8,0 (с, 1 H), 7,6 (с, 2 H), 7,2 (м, 1 H), 6,7 (м, 1 H), 4,2 (т, 1 H), 1,8 (м, 2 H), 1,2 (м, 2 H), 0,9 (т, 3 H)
5-амино-7-бензил-2-(2-фурил)-1,2,3-триазоло[5,4-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин; т.пл. 295-297°С; 1H ЯМР (ДМСО-d6): 8,5 (с, 2 H), 8,0 (с, 1 H), 7,3 (м, 6Н), 6,7 (м, 1 H), 5,7 (с, 2 H)
5-амино-7-о-фторбензил-2-(2-фурил)-1,2,3-триазоло[5,4-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин; т.пл. 310-312°С; 1H ЯМР (ДМСО-d6): 8,5 (с, 2 H), 8,0 (с, 1 H), 7,3 (м, 5 Н), 6,8 (с, 1 H), 5,75 (с, 2 H)
5-амино-7-метил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин; т.пл. 210-213°С
5-амино-7-трет-бутил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин; т.пл. 238-240°С
5-амино-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин; т.пл. 248-250°С
5-амино-7-(2-гидроксиэтил)-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин; т.пл. 258-260°С
5-амино-7-фенил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин; т.пл. 295-297°С
5-амино-7-изопентил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин; т.пл. 208-210°С
5-амино-8-изопентил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин; т.пл. 200-203°С
5-амино-7-фенетил-2-(2-фурил)пиразоло-[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]-пиримидин; т.пл. 225°С
5-амино-7-бензилоксиэтил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин
5-амино-7-[β-(4-изобутилфенэтил)]-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин; т.пл. 207-210°С.
Приведенные соединения могут взаимодействовать с пожходящими производными карбоновой кислоты или сульфоновой кислоты для получения соединений формулы 1, раскрытых здесь.
Пример 12: получение замещенных-4-карбоксамидо-5-амино-1,2,3-триазолов
п-Фторбензилазид (15,1 г, 0,1 моль) и цианацетамид (10,8 г, 0,13 моль) добавляют в таком порядке к суспензии порошкообразного карбоната калия (57,5 г, 0,42 моль) в диметилсульфоксиде (150 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь вливают в 3 л воды и твердое вещество, которое отделилось, отфильтровывают и тщательно промывают водой с получением 22,47 г (96%) 1-п-фторбензил-4-карбоксамидо-5-амино-1,2,3-триазола; т.пл. 198-199°С; 1H ЯМР (ДМСО-d6): 7,5-7,1 (м, 6 Н), 6,4 (с, 2 H), 5,4 (с, 2 H).
Аналогично получают 2-фтор-6-хлорбензил-4-карбоксамидо-5-амино-1,2,3-триазол; т.пл. 230-231°С; 1H ЯМР (ДМСО-d6): 5,40 (с, 2 H), 6,52 (шир. с, 2 H), 7,12-7,45 (м, 5Н).
3-фторбензил-4-карбоксамидо-5-амино-1,2,3-триазол; т.пл. 211°С; 1H ЯМР (ДМСО-d6): 5,46 (с, 2 H), 6,47 (шир. с, 2 H), 7,00-7,52 (м, 6Н)
2-фторбензил-4-карбоксамидо-5-амино-1,2,3-триазол; т.пл. 195-197°С
1-(β-фенилэтил)-4-карбоксамидо-5-амино-1,2,3-триазол; т.пл. 181-183°С; 1H ЯМР (ДМСО-d6): 3,04 (т, 2 H), 4,35 (т, 2 H), 6,30 (шир. с, 2 H), 7,20-7,47 (м, 7Н).
Пример 13: получение замещенных-4-циано-5-амино-1,2,3-триазолов
К суспензии 1-п-фторбензил-4-карбоксамидо-5-амино-1,2,3-триазола (23,4 г, 0,1 моль) в ДМФА, перемешиваемой магнитной мешалкой при 0°С, добавляют 20,8 мл (0,2 моль) РОСl3. Раствор перемешивают в течение 5 ч при 0°С, в течение 10 ч при комнатной температуре и, наконец, 15 ч при 80°С. После охлаждения добавляют 1 H HCl (100 мл) и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч; при охлаждении осаждается 1,5-п-фторбензил-4-циано-5-амино-1,2,3-триазол (18,54 г, 90%); т. пл. 185-186°С; 1H ЯМР (ДМСО-d6): 7,3-7,0 (м, 6 Н), 5,5 (с, 2 H), ИК (KBr): 3400, 3220, 2220, 1655 см-1.
Аналогично получают следующие соединения:
2-фтор-6-хлорбензил-4-циано-5-амино-1,2,3-триазол; т.пл. 181-185°С; 1H ЯМР (ДМСО-d6): 5,40 (с, 2 H), 7,26-7,50 (м, 5Н)
3-фторбензил-4-циано-5-амино-1,2,3-триазол; т.пл. 195-197°С; 1H ЯМР (ДМСО-d6): 5,44 (с, 2 H), 7,00-7,43 (м, 6Н)
2-фторбензил-4-циано-5-амино-1,2,3-триазол; т.пл. 195-197°С
1(β-фенилэтил)-4-циано-5-амино-1,2,3-триазол; т.пл. 149-150°С; 1H ЯМР (ДМСО-d6): 3,04 (т, 2), 4,36 (т, 2 H), 7,03 (шир. с, 2 H), 7,23-7,28 (м, 5 Н).
Пример 14: получение замещенных-4-[3-(2-фурил)-1,2,4-триазол-5-ил]-5-амино-1,2,3-триазолов
Суспензию 1-п-фторбензил-4-циано-5-амино-1,2,3-триазола (20 ммоль) и гидразида 2-фуранкарбоновой кислоты (22 ммоль) в дифениловом эфире (30 мл) перемешивают и нагревают до кипячения с обратным холодильником (260°С) с использованием аппарата Дина-Старка, пока не исчезнет исходное соединение (ТСХ, 1-2 ч). После охлаждения смесь разбавляют петролейным эфиром и полученный осадок либо отфильтровывают, либо отделяют декантированием и хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетата и петролейного эфира 2:1.
1-п-фторбензил-4-[3-(2-фурил)-1,2,4-триазол-5-ил]-5-амино-1,2,3-триазол; т.пл. 266-268°С; 1H ЯМР (ДМСО-d6): 14,5 (с,1 H); 7,8 (с, 1 H); 7,4-7,1 (м, 5 Н); 6,6 (с, 1 H); 6,5 (с, 2 H); 5,5 (с, 2 H).
Аналогично получают 1-(β-фенилэтил)-4-[3-(2-фурил)-1,2,4-триазол-5-ил]-3-амино-1,2,3-триазол (50%); т.пл. 200-202°С; 1H ЯМР (ДМСО-d6): 3,07 (т, 2 H), 4,16 (т, 2 H), 5,50 (шир. с, 2 H), 6,61 (с, 1 H), 6,95 (с, 1 H), 7,2-7,4 (м, 5 Н), 7,78 (с, 1 H), 13,8 (шир. с, 1 H).
Пример 15: получение 5-амино-7-замещенный-2-(2-фурил)-1,2,3-триазоло [5,4-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидинов
К суспензии 1-п-фторбензил-4-[3-(2-фурил)-1,2,4-триаэол-5-ил]-5-амино-1,2,3-триазола (0,325 г, 1 ммоль) в N-метилпирролидоне (4 мл) добавляют цианамид (6 ммоль) с последующим добавлением п-толуолсульфоновой кислоты (1,5 ммоль). Смесь нагревают при 160°С при перемешивании магнитной мешалкой. Через 4 ч добавляют вторую порцию цианамида (6 ммоль) и нагревание продолжают в течение ночи. Затем смесь обрабатывают горячей водой (20 мл) и выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и кристаллизуют из этанола. Если не происходит выпадения осадка, раствор экстрагируют этилацетатом (4×10 мл), экстракты промывают рассолом (2×50 мл), высушивают и выпаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом с получением 105 мг (выход 30%) 5-амино-7-п-фторбензил-2-(2-фурил)-1,2,3-триазоло[5,4-е]-1,2,4-триазоло [1,5-с] пиримидина; т.пл. 266-268°С; 1H ЯМР (ДМСО-d6): 8,5 (шир. с, 2 H), 7,95 (с, 1 H), 7,4-7,1 (м, 6Н), 6,7 (с, 1 H), 5,7 (с, 2 H).
Аналогично получают:
5-амино-7-о-фторбензил-2-(2-фурил)-1,2,3-триазоло[5,4-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин; т.пл. 310°С.
5-амино-7-бензил-2-(2-фурил)-1,2,3-триазоло[5,4-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин; т.пл. 295-297°С.
5-амино-7-(2-фтор-6-хлорбензил)-2-(2-фурил)-1,2,3-триазоло[5,4-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин; т.пл. 218-220°С; 1H ЯМР (ДМСО-d6): 8,51 (шир. с, 2 H), 7,98 (с, 1 H), 7,55-7,28 (м, 4 Н), 6,77 (м, 1 H), 5,73 (с, 2 H).
5-амино-7-(м-фторбензил)-2-(2-фурил)-1,2,3-триазоло[5,4-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин; т.пл. 280-283°С; 1H ЯМР (ДМСО-d6): 8,45 (шир. с, 2 H), 7,98 (с, 1 H), 7,4-7,1 (м, 5 Н), 6,76 (с, 1 H), 5,75 (с, 2 H).
5-амино-7-(β-фенилэтил)-2-(2-фурил)-1,2,3-триазоло[5,4-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин; т.пл. 269-271°С; 1H ЯМР (ДМСО-d6): 8,4 (шир. с, 2 H), 7,98 (с, 1 H), 7,3-7,15 (м, 6 Н), 6,8 (с, 751 H), 4,71 (т, 2 H), 3,31 (т, 2 H).
Пример 16: дополнительные соединения
Используя вышеописанные химические способы, получают следующие дополнительные соединения:
| Соедин. № | R | R1 |
| 60 | Н | Н |
| 61 | Н | 4-MeO-Ph-NHCO |
| 62 | Н | 3-Cl-Ph-NHCO |
| 63 | t-C4H9 | Н |
| 64 | t-C4H9 | 4-MeO-Ph-NHCO |
| 65 | t-C4H9 | 3-Cl-Ph-NHCO |
| 66 | CH3 | Ph-NHCO |
| 67 | CH3 | 4-SO3H-Ph-NHCO |
| 68 | CH3 | 3,4-Cl2-Ph-NHCO |
| 69 | CH3 | 3,4-(OCH2-O)-Ph-NHCO |
| 70 | CH3 | 4-(NO2)-Ph-NHCO |
| 71 | CH3 | 4-(CH3)-Ph-NHCO |
| 72 | CH3 | Ph-(CH2)-CO |
| 73 | С2Н5 | Ph-NHCO |
| 74 | С2Н5 | 4-SO3H-Ph-NHCO |
| 75 | С2Н5 | 3,4-Cl2-Ph-NHCO |
| 76 | С2Н5 | 3,4-(OCH2-O)-Ph-NHCO |
| 77 | С2Н5 | 4-(NO2)-Ph-NHCO |
| 78 | С2Н5 | 4-(CH3)-Ph-NHCO |
| 79 | С2Н5 | Ph-(CH2)-CO |
| 80 | n-С3Н7 | Ph-NHCO |
| 81 | n-С3Н7 | 4-SO3H-Ph-NHCO |
| 82 | n-С3Н7 | 3,4-Cl2-Ph-NHCO |
| 83 | n-С3Н7 | 3,4-(ОСН2-O)-Рb-NHCO |
| 84 | n-С3Н7 | 4-(NO2)-Ph-NHCO |
| 85 | n-С3Н7 | 4-(CH3)-Ph-NHCO |
| 86 | n-С3Н7 | Ph-(CH2)-CO |
| 87 | n-C4H9 | Ph-NHCO |
| 88 | n-C4H9 | 4-SO3H-Ph-NHCO |
| 89 | n-C4H9 | 3,4-Cl2-Ph-NHCO |
| 90 | n-C4H9 | 3,4-(OCH2-O)-Ph-NHCO |
| 91 | n-C4H9 | 4-(NO2)-Ph-NHCO |
| 92 | n-C4H9 | 4-(CH2)-Ph-NHCO |
| 93 | 2-(α-нафтил)этил | Ph-(CH2)-CO |
| 94 | 2-(α-нафтил)этил | H |
| 95 | 2-(α-нафтил)этил | 4-MeO-Ph-NHCO |
| 96 | 2-(α-нафтил)этил | 3-Cl-Ph-NHCO |
| 97 | 2-(2,4,5-трибром-фенил)этил | H |
| 98 | 2-(2,4,5-трибром-фенил)этил | 4-MeO-Ph-NHCO |
| 99 | 2-(2,4,5-трибром-фенил)этил | 3-Cl-Ph-NHCO |
| 100 | 2-пропен-1-ил | 4-MeO-Ph-NHCO |
Пример 17: оценка биологической активности соединений
Несколько соединений, описанных выше, тестировали на их аффинность для A1- и А2A-рецепторов крысы и А3-рецепторов человека, используя следующие тесты.
Тест связывания с A1- и А2A-рецепторами аденозина крысы
Крыс самцов Вистар декапитировали и цельный головной мозг и полосатое тело извлекали на лед. Ткани разрушали в гомогенезаторе Polytron при установке на 5 в течение 3 сек в 25 объемах 50 мМ Трис HCl, рН 7,4, содержащего 10 мМ MgCl2. Гомогенат центрифугировали при 48000 g в течение 10 мин и осадок после центрифугирования повторно разводили в том же буфере, содержащем 2 МЕ/мл аденозиндеаминазы. Через 30 мин инкубации при 37°С мембраны центрифугировали и осадок после центрифугирования хранили при -80°С. Перед замораживанием отбирали аликвоту гомогената на анализ белка с бычьим альбумином в качестве стандарта. Тесты связывания проводили с мембранами мозга и полосатого тела крысы соответственно в присутствии 10 мМ MgCl2 при 25°С. Все буферные растворы доводили до поддержания постоянного рН 7,4.
Опыты с вытеснением проводили в 500 мкл Трис HCl буфера, содержащего 1 нМ селективного лиганда A1-рецептора аденозина [3H]CHA (N6-циклогексиладенозина) и мембраны мозга крысы (150-200 мкг белка/тест).
Опыты с вытеснением проводили в 500 мкл Трис HCl буфера, содержащего 10 мМ MgCl2, 0,2 нМ селективного лиганда A2A-рецептора аденозина [3H]SCH58261 (5-амино-7-(2-фенилэтил)-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиридина) и мембраны полосатого тела крысы (80-100 мкг белка/тест). Для определения значений IC50 (где IC50 является концентрацией ингибитора, при котором вытесняется 50% меченого лиганда) испытуемое соединение добавляли троекратно к пробам в тесте связывания минимально в шести различных концентрациях. Разделение связанного и свободного меченного радиоактивным изотопом лиганда проводили быстрым фильтрованием через фильтры Ватман GF/3, которые три раза промывали охлажденным на льду буфером. Радиоактивность, связанную с фильтром, измеряли сцинтилляционной спектрометрией после добавления 5 мл Aquassure. Неспецифическое связывание определялось как связывание в присутствии 10 мкМ R-PLA (N13- (фенилизопропил) аденозина) и 10 мкМ NECA (5’-(N-этилкарбоксамидо)аденозина соответственно, и оно всегда составляло 10% от общего связывания. Время инкубации находилось в пределах от 150 мин при 0°С до 75 мин при 30°С соответственно результатам предшествующих опытов по выяснению продолжительности времени. Значения Ki вычисляли по уравнению Cheng-Prusoff. Все данные по связыванию анализировали, используя компьютерную программу LIGAND.
Тесты связывания с клонированными А3-рецепторами человека
Для тестов связывания использовали аликвоту мембран (8 мг белка/мл) из клеток НЕК-293, трансфектированных рекомбинантными А3-рецепторами аденозина человека. На фиг.1 показано типичное насыщение [125I]AB-MECA (N6-(4-амино-3-йодбензил)–5’-(N-метилкарбамоил)аденозином) с клетками НЕК-293. Опыты по ингибированию проводили двукратно в конечном объеме 100 мкл в опытной пробирке, содержащей 0,3 нМ [125I]АВ-МЕСА, 50 нМ Трис HCl буфера, 10 мМ MgCl2; pH 7,4, 20 мкл разбавленных мембран (12,4 мг белка/мл) и по меньшей мере 6-8 различных концентраций типичных антагонистов рецепторов аденозина. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 50 мкМ R-PIA, и оно составило примерно 30% от общего связывания. Время инкубации равнялось 60 мин при 37°С соответственно результатам предшествующих опытов по выяснению продолжительности времени. Связанную и свободную радиоактивность разделяли фильтрованием анализируемой смеси через стекловолокнистые фильтры Ватман GF/B, используя коллектор клеток Brandel.
Результаты и обсуждение
Соединения 34-59 тестировали в тестах связывания радиоактивного лиганда на аффинность на A1-, А2A-рецепторах мозга крысы и А3-рецепторе человека, и результаты обобщены в таблице 1.
Данные показывают, что соединения, теряющие крупные группы (соединения 38, 40 и 41) в N5-положении, проявляют большую аффинность для А2А-рецепторов аденозина с низкой селективностью против A1 и низкую аффинность на рецепторах аденозина человека подтипа А3, к что соединения с замещенной фенилкарбамоильной цепью в N5-положении обладают аффинностью на наномолярном уровне на рецепторах подтипа чА3 с различной степенью селективности против рецепторов подтипа A1 и А2A. В частности, 4-метоксифенилкарбамоильная группа (соединения 51, 55 и 57) проявляет более высокую аффинность, примерно на 3 порядка, чем 3-хлорфенилкарбамоильная группа (соединения 50, 54 и 56).
Введение в N8-положение цепей с различными стерическими характеристиками позволяет сконструировать производные с высоким эффектом на А3-рецепторах аденозина человека и с лучшей селективностью против рецепторов подтипов A1 и А2A.
На фиг.1 показана кривая насыщения [125I]AB-MECA с А3-рецептором аденозина, и линейный характер графика Scatchard на вставке в экспериментальных условиях заявителей указывает на наличие одного класса сайтов связывания со значением КD 0,9±0,01 нМ и значением Вmах 62±1 фмоль/мг белка (n=3).
Приведенные данные показывают, что заместители с небольшими цепями (C1-3) в 8-положении 5-[[(замещенный фенил)амино]карбонил]амино-8-(ар)алкил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидинов, описанные здесь, в частности, группы метил, этил и пропил, являются предпочтительными по сравнению с более крупными цепями, такими как группы пентил и гексил. В частности, соединения 45 и 47, 8-метил, 8-этил и 8-пропил, 5-(4-метоксифенил)замещенные соединения показали наиболее высокую аффинность и селективность и действительно предполагается, что они имеют наиболее высокую аффинность и селективность для рецептора подтипа А3 человека (чА3) из всех синтезированных соединений.
Метильная, этильная и пропильная цепи могут быть замещены фенильной или замещенными фенильными группами, и тем не менее показывают относительно высокую аффинность и селективность для рецептора подтипа А3, но аффинность снижается с коэффициентом между 10-100. Однако соединение с β-фенилэтильной цепью в N8-положении и 4-МеО-фенилкарбомоильной цепью в N5-положении (соединение 55) показывают относительно высокое значение в отношении аффинности и селективности (KiчA3=l,47 нМ, крА1/чА3=872, крА2А/чА3=951).
Даже с относительно крупными пентильными группами, присутствующими в соединениях 50 и 51, соединения показывают относительно высокую аффинность для рецептора подтипа А3 (81,10 и 29,57 нМ соответственно), хотя селективность падает с коэффициентом примерно 10-100.
В предыдущих исследованиях было показано, что аффинность 5-амино-8-(ар)алкил-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидинов для рецептора аденозина подтипа A2 имела тенденцию возрастать с размером группы в 8-положении. Оказалось, что противоположная тенденция верна в отношении аффинности соединений, описанных здесь для рецептора подтипа А3. Оказалось, что C1-3 заместители представляют идеальные стерические и липофильные характеристики для взаимодействия с рецептором подтипа А3.
Пример 18: опыты по связыванию с меченным радиоактивным изотопом соединением
Провели серию опытов по связыванию на клетках различных опухолевых линий, используя 0,5 нМ [125I]AB-MECA при определении неспецифического связывания в присутствии 50 мкМ R-PIA или 200 мкМ NECA на мембранах клеток клеточных линий. Специфическое связывание определяли при вычитании неспецифического связывания из общего связывания. Клеточными линиями были клеточные линии HL 60, NB4, SKN-MC, SKN-Be2C, SKN-SH и JURKAT. Результаты опытов по связыванию представлены ниже в таблице 2.
| Таблица 2. | ||||
| Клеточные линии | Общее связывание | Неспецифическое связывание | Специфическое связывание (число импульс. /мин) | Процент специфического связывания |
| HL 60 | 3484 | 2791 | 693 | 20 |
| NB4 | 3377 | 2740 | 637 | 19 |
| SKN-MC | 7528 | 6220 | 1308 | 17 |
| SKN-Be2C | 6000 | 4585 | 1415 | 24 |
| SKN-SH | 2671 | 2580 | 91 | 3 |
| JURKAT | 7599 | 4753 | 2846 | 38 |
Результаты в графической форме представлены на фиг.2. Оказалось, что клеточные линии JURKAT обеспечивают наилучшие результаты из тестированных клеточных линий. Опыт по насыщению проводили, используя клеточные линии JURKAT при 37°С, со временем инкубации один час, используя [125I]AB-MECA (0,125-1,5 нМ) при определении специфического связывания с использованием R-PIA (50 мкМ). KD (нМ) равнялся 4 и Вmах (фмоль/кг белка) составило 290. Результаты также представлены на фигуре 2.
Был поставлен другой тест для определения наличия A1-рецептора. Тест вытеснения проводили при 0°С в течение 150 мин на клетках JURKAT, используя [3H]DPCPX, специфический антагонист A1 (0,5 нМ) при определении неспецифического связывания с использованием R-PIA (50 нМ). Общее связывание равнялось 13208, неспецифическое связывание составило 2997 и специфическое связывание было 10211 (77%). Следовательно, наблюдали значительное связывание с A1.
В следующих опытах впервые была дана характеристика А3-рецепторов в некоторых опухолевых клеточных линиях человека, таких как HL60, промиелоцитная лейкемия человека и JURKAT, Т-клеточная лейкемия человека при использовании нового селективного антагониста (соединение 102), описанного здесь. В этих опытах мембраны (0,5 мг белка/мл) из клеток JURKAT и HL60 инкубировали с 10-12 различными концентрациями соединения 102 в пределах от 0,2 до 15 нМ и от 0,1 до 10 нМ для клеток JURKAT и HL60 соответственно. На фиг.3 показана кривая насыщения связывания соединения 102 с А3-рецепторами аденозина в мембранах клеток JURKAT, и линейный характер графика Scatchard на вставке указывает на наличие одного класса сайтов связывания со значением КD 1,9±0,2 нМ и значением Вmах 1,30±0,03 пмоль/мл белка (n=3). На фиг.4 показана кривая насыщения связывания соединения 102 с А3-рецепторами адекозина в мембранах HL60, и линейный характер графика Scatchard на вставке указывает на наличие одного класса сайтов связывания со значением КD 1,2±0,1 нМ и значением Вmах 626±42 фмоль/мл белка (n=3).
Приведенные результаты показывают, что многие клеточные линии содержат относительно большие количества рецепторов аденозина. Поскольку известно, что соединение 102 связывается с А3-рецепторами с высокой аффинностью и селективностью, вероятно, имеется относительно высокое присутствие А3-рецепторов в опухолевых клетках.
Пример 19: фармацевтические композиции
(А) Трансдермальная система - на 1000 лепешек
| Ингредиенты | Количество |
| Активное соединение | 100 г |
| Силиконовая жидкость | 450 г |
| Коллоидный кремнезем | 2 г |
(В) Таблетка для перорального введения - на 1000 таблеток
| Ингредиенты | Количество |
| Активное соединение | 50 г |
| Крахмал | 50 г |
| Магний стеарат | 5 г |
Активное соединение и крахмал гранулируют с водой и высушивают. Добавляют стеарат магния к высушенным гранулам и смесь тщательно перемешивают. Перемешанную смесь прессуют в таблетки.
(С) Инъекция - на 1000 ампул по 1 мл.
| Ингредиенты | Количество |
| Активное соединение | 10 г |
| Буферные агенты | сколько потребуется |
| Пропиленгликоль | 400 мг |
| Вода для инъекций | сколько потребуется до 1000 мл |
Активное соединение и буферные агенты растворяют в пропиленгликоле примерно при 50°С. Затем добавляют воду для инъекции при перемешивании и полученный раствор фильтруют, разливают в ампулы, запаивают и стерилизуют в автоклаве.
(D) Вливание - на 1000 мл
| Ингредиенты | Количество |
| Активное соединение | 10 г |
| Буферные агенты | сколько потребуется |
| Вода для инъекций | сколько потребуется до 1000 мл |
Специалисты в данной области узнают или будут способны установить, используя проведение не более чем обычных опытов, множество эквивалентов для определенных воплощений изобретения, описанных здесь. Некоторые эквиваленты предназначаются для включения в следующую формулу изобретения.
Claims (13)
1. Соединение следующей формулы:
где
А является имидазольм кольцом,
R является -C(X)R1, -С(X)-N(R1)2, -C(X)OR1, -C(X)SR1, -SOnR1, -SOnOR1, -SOnSR1 или -SOn-N(R1)2;
R1 является водородом, алкилом, замещенным алкилом, алкенилом, замещенным алкенилом, алкинилом, замещенным алкинилом, арилом;
R2 является водородом, алкилом, замещенным алкилом, аралкилом, замещенным аралкилом;
R3 является фурилом;
Х является О, S или NR1;
n равно 1 или 2; и
его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, где R выбирается из группы, состоящей из мочевин, амидов, тиомочевин, тиоамидов и сульфонамидов.
3. Соединение по п.1, где R выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила и арила.
4. Соединение по п.1, где R2 выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила и арила.
5. Соединение по п.1, где Х является О.
6. Способ лечения рака и опухолей, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таковом лечении, эффективного количества соединения по п.1.
7. Способ по п.6, где R выбирается из группы, состоящей из мочевин, амидов, тиомочевин, тиоамидов и сульфонамидов.
8. Способ по п.6, где R1 выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила и арила.
9. Способ по п.6, где R2 выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила и арила.
10. Способ по п.6, где Х является О.
11. Способ определения наличия опухолевых клеток, которые обладают высокой концентрацией А3-рецепторов аденозина у пациента, включающий:
a) введение пациенту соединения по п.1, которое содержит метку, которую можно детектировать после связывания соединения с опухолевыми клетками;
b) связывание соединения с опухолевыми клетками;
c) детектирование метки.
12. Способ определения наличия опухолевых клеток, которые обладают высокой концентрацией А3-рецепторов аденозина в пробе клеток, включающий:
а) приготовление суспензии клеток в клеточной культуральной среде;
b) введение в клетки соединения формулы I, которое содержит метку, которую можно детектировать после связывания соединения с опухолевыми клетками;
c) связывание соединения с опухолевыми клетками;
d) детектирование метки.
13. Способ определения наличия остаточных опухолевых клеток после хирургического удаления опухоли, включающий:
a) введение пациенту до, после или во время хирургического удаления опухоли соединения по п.1, которое содержит метку, которую можно детектировать после связывания соединения с остаточными опухолевыми клетками;
b) связывание соединения с остаточными опухолевыми клетками;
c) детектирование метки.
По всем пунктам формулы установлен конвенционный приоритет от 16.09.1998 согласно первой заявке №09/154435, Поданной в Патентное Ведомство США.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/154435 | 1998-09-16 | ||
| US09/154,435 | 1998-09-16 | ||
| US09/154,435 US6448253B1 (en) | 1998-09-16 | 1998-09-16 | Adenosine A3 receptor modulators |
| US09/379,300 | 1999-08-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2000127721A RU2000127721A (ru) | 2002-08-27 |
| RU2250904C2 true RU2250904C2 (ru) | 2005-04-27 |
Family
ID=22551355
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2000127721/15A RU2250904C2 (ru) | 1998-09-16 | 1999-09-15 | Модуляторы а3 -рецепторов аденозина |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6448253B1 (ru) |
| JP (1) | JP2002524519A (ru) |
| KR (1) | KR100448555B1 (ru) |
| CN (1) | CN1154494C (ru) |
| AT (2) | AT414240B (ru) |
| AU (1) | AU749211B2 (ru) |
| BR (1) | BR9913766A (ru) |
| CA (1) | CA2332007C (ru) |
| CH (1) | CH692132A5 (ru) |
| DE (1) | DE19983530T1 (ru) |
| DK (1) | DK200100432A (ru) |
| ES (1) | ES2204262B1 (ru) |
| FI (1) | FI116624B (ru) |
| GB (1) | GB2353527B (ru) |
| HK (1) | HK1035671A1 (ru) |
| HU (1) | HUP0102589A3 (ru) |
| ID (1) | ID28100A (ru) |
| IL (1) | IL156851A (ru) |
| LU (1) | LU90687B1 (ru) |
| NO (1) | NO318078B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ509149A (ru) |
| RO (1) | RO121030B1 (ru) |
| RU (1) | RU2250904C2 (ru) |
| SE (1) | SE522578C2 (ru) |
| TR (1) | TR200003461T2 (ru) |
| WO (1) | WO2000015231A1 (ru) |
| YU (1) | YU83600A (ru) |
| ZA (1) | ZA200101626B (ru) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2570416C2 (ru) * | 2009-12-01 | 2015-12-10 | Эббви Инк. | ИМИДАЗОПИРРОЛОПИРАЗИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ПОЛЕЗНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВЫЗВАННЫХ АНОМАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПРОТЕИНКИНАЗ Jak1, Jak3 ИЛИ Syk |
| US9879019B2 (en) | 2015-10-16 | 2018-01-30 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-α]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US10550126B2 (en) | 2015-10-16 | 2020-02-04 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| RU2768451C1 (ru) * | 2018-06-04 | 2022-03-24 | Инксмед (Нанкин) Ко., Лтд. | Селективный антагонист рецепторов типа A2A |
| US11365198B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-06-21 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US11512092B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-11-29 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US11524964B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-12-13 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US11773106B2 (en) | 2015-10-16 | 2023-10-03 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US12077545B2 (en) | 2023-12-05 | 2024-09-03 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6921825B2 (en) | 1998-09-16 | 2005-07-26 | King Pharmaceuticuals Research & Development, Inc. | Adenosine A3 receptor modulators |
| IL133680A0 (en) * | 1999-09-10 | 2001-04-30 | Can Fite Technologies Ltd | Pharmaceutical compositions comprising an adenosine receptor agonist or antagonist |
| WO2002062801A1 (fr) * | 2001-02-05 | 2002-08-15 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Derives de triazoloquinazoline et de pyrazolotriazolopyrimidine, compositions pharmaceutiques, agents presentant une affinite pour le recepteur de l'adenosine a3, agents de reduction de la tension oculaire, preparations pour prevenir et traiter un glaucome et methode pour reduire la tension oculaire |
| MXPA04005209A (es) * | 2001-11-30 | 2004-08-19 | Schering Corp | Antagonistas del receptor de adenosina a2a. |
| HUP0105407A3 (en) * | 2001-12-21 | 2004-04-28 | Sanofi Aventis | Triazolo[1,5-a]quinolin derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof and intermediates |
| US7064204B2 (en) * | 2002-05-30 | 2006-06-20 | King Pharmacueticals Reserch And Development, Inc. | Pharmaceutically active compounds having a tricyclic pyrazolotriazolopyrimidine ring structure and methods of use |
| WO2004030621A2 (en) * | 2002-09-30 | 2004-04-15 | The Trustees Of Boston University | Method of treating cancer using adenosine and its analogs |
| JP2006505620A (ja) * | 2002-10-07 | 2006-02-16 | レイディオアールエックス インコーポレイテッド | Ｘ−ニトロ化合物、それらの医薬組成物及びそれらの使用 |
| US20040137477A1 (en) * | 2002-10-22 | 2004-07-15 | Can-Fite Biopharma, Ltd. | A3AR as a marker for a diseased state |
| HUP0203976A3 (en) * | 2002-11-15 | 2004-08-30 | Sanofi Aventis | Adenozine a3 receptors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US8236874B2 (en) * | 2003-06-11 | 2012-08-07 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and method for improving the processing of polymer composites |
| US7402625B2 (en) * | 2003-06-11 | 2008-07-22 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and method for improving the processing of polymer composites |
| MXPA06004722A (es) * | 2003-10-28 | 2006-07-05 | Schering Corp | Procedimiento para preparar 5-amino-pirazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pirimidinas sustituidas. |
| PL380665A1 (pl) * | 2003-12-19 | 2007-03-05 | Schering Corporation | Farmaceutyczne kompozycje |
| WO2005113828A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. | Methods of diagnosing and prognosticating solid tumors and melanoma |
| JP2008520746A (ja) * | 2004-11-22 | 2008-06-19 | キング・ファーマシューティカルズ・リサーチ・アンド・デベロプメント・インコーポレイティッド | アデノシンａ３受容体アンタゴニストを用いる癌及びｈｉｆ−１が介在する疾患の促進的治療 |
| AU2005306325A1 (en) * | 2004-11-22 | 2006-05-26 | King Pharmaceuticals Research & Development Inc. | Enhancing treatment of HIF-1 mediated disorders with adenosine A3 receptor agonists |
| US20070135380A1 (en) | 2005-08-12 | 2007-06-14 | Radiorx, Inc. | O-nitro compounds, pharmaceutical compositions thereof and uses thereof |
| US7507842B2 (en) * | 2005-08-12 | 2009-03-24 | Radiorx, Inc. | Cyclic nitro compounds, pharmaceutical compositions thereof and uses thereof |
| US20090088403A1 (en) * | 2007-05-07 | 2009-04-02 | Randy Blakely | A3 adenosine receptors as targets for the modulation of central serotonergic signaling |
| EP2300496A4 (en) * | 2008-07-16 | 2012-04-25 | King Pharmaceuticals Res & Dev | ATHEROSCLEROSIS TREATMENT METHODS |
| TWI404931B (zh) * | 2009-02-20 | 2013-08-11 | Nat Synchrotron Radiation Res Ct | 癌化生物樣本之檢測方法及其使用之檢驗試劑 |
| EP2456419B1 (en) | 2009-07-21 | 2016-11-23 | Oradin Pharmaceutical Ltd. | A3 adenosine receptor ligands for modulation of pigmentation |
| US8471041B2 (en) * | 2010-02-09 | 2013-06-25 | Alliant Techsystems Inc. | Methods of synthesizing and isolating N-(bromoacetyl)-3,3-dinitroazetidine and a composition including the same |
| US8664247B2 (en) | 2011-08-26 | 2014-03-04 | Radiorx, Inc. | Acyclic organonitro compounds for use in treating cancer |
| WO2013052803A2 (en) | 2011-10-07 | 2013-04-11 | Radiorx, Inc. | Methods and compositions comprising a nitrite-reductase promoter for treatment of medical disorders and preservation of blood products |
| JP6019126B2 (ja) | 2011-10-07 | 2016-11-02 | エピセントアーレックス・インコーポレイテッドＥｐｉｃｅｎｔＲｘ， Ｉｎｃ． | 有機ニトロチオエーテル化合物およびその医療用途 |
| US9227979B2 (en) * | 2012-01-25 | 2016-01-05 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Fluorescent antagonists of the A3 adenosine receptor |
| ES2578363B1 (es) | 2015-01-22 | 2017-01-31 | Palobiofarma, S.L. | Moduladores de los receptores A3 de adenosina |
| WO2016202935A1 (en) * | 2015-06-19 | 2016-12-22 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Glucose transport inhibitors |
| US10342778B1 (en) | 2015-10-20 | 2019-07-09 | Epicentrx, Inc. | Treatment of brain metastases using organonitro compound combination therapy |
| US9987270B1 (en) | 2015-10-29 | 2018-06-05 | Epicentrix, Inc. | Treatment of gliomas using organonitro compound combination therapy |
| BR112018014027A2 (pt) | 2016-01-11 | 2018-12-11 | Epicentrx Inc | composições e métodos para administração intravenosa de 2-bromo-1-(3,3-dinitroazeditin-1-il)etanona |
| CN110352190A (zh) | 2016-10-14 | 2019-10-18 | 埃皮辛特瑞柯斯公司 | 用于医疗用途的磺氧基烷基有机硝基和相关化合物和药物组合物 |
| ES2676535B1 (es) | 2017-01-20 | 2019-04-29 | Palobiofarma Sl | Moduladores de los receptores a3 de adenosina |
| AU2018230500B2 (en) | 2017-03-09 | 2024-03-07 | Abbvie Inc. | Methods of treating Crohn's disease and ulcerative colitis |
| US11564922B2 (en) | 2017-03-09 | 2023-01-31 | Abbvie Inc. | Methods of treating crohn's disease and ulcerative colitis |
| TWI836960B (zh) | 2017-03-30 | 2024-03-21 | 比利時商艾特歐斯比利時有限公司 | 作為a2a抑制劑的硫胺甲酸酯衍生物以及用於癌症治療的方法 |
| BR112020000196A2 (pt) | 2017-07-07 | 2020-07-07 | Epicentrx, Inc. | composições para administração parenteral de agentes terapêuticos |
| WO2019164593A2 (en) | 2018-01-08 | 2019-08-29 | Epicentrx, Inc. | Methods and compositions utilizing rrx-001 combination therapy for radioprotection |
| US11376255B2 (en) | 2018-09-11 | 2022-07-05 | iTeos Belgium SA | Thiocarbamate derivatives as A2A inhibitors, pharmaceutical composition thereof and combinations with anticancer agents |
| CN111205291B (zh) * | 2018-11-22 | 2022-08-23 | 上海科技大学 | 三唑并环类化合物、其制备方法、中间体和应用 |
| CN111004245B (zh) * | 2019-12-11 | 2022-01-07 | 徐州医科大学 | 吡唑-嘧啶并咪唑类化合物、制备方法及其应用 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3625214A (en) | 1970-05-18 | 1971-12-07 | Alza Corp | Drug-delivery device |
| US4906474A (en) | 1983-03-22 | 1990-03-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Bioerodible polyanhydrides for controlled drug delivery |
| US4789734A (en) | 1985-08-06 | 1988-12-06 | La Jolla Cancer Research Foundation | Vitronectin specific cell receptor derived from mammalian mesenchymal tissue |
| WO1988001213A1 (en) | 1986-08-18 | 1988-02-25 | Clinical Technologies Associates, Inc. | Delivery systems for pharmacological agents |
| WO1988002370A1 (en) * | 1986-09-30 | 1988-04-07 | Ciba-Geigy Ag | 2-substituted-e-fused-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidines pharmaceutical compositions and uses thereof |
| IT1264901B1 (it) | 1993-06-29 | 1996-10-17 | Schering Plough S P A | Analoghi eterociclici di 1,2,4-triazolo(15-c)pirimidine ad attivita' antagonista per il recettore a2 dell'adenosina |
| US5688774A (en) | 1993-07-13 | 1997-11-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | A3 adenosine receptor agonists |
| EP0666079B1 (en) * | 1993-07-27 | 2001-11-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Remedy for parkinson's disease |
| IT1275420B (it) | 1995-06-02 | 1997-08-05 | Schering Plough S P A | Metodo per misurare l'affinita' di legame al recettore a2a dell'adenosina di componenti di interesse farmacologico mediante l'uso del ligando triziato (3h)-sch 58261 |
| IT1277392B1 (it) | 1995-07-28 | 1997-11-10 | Schering Plough S P A | Analoghi eterociclici di 1,2,4-triazolo(1,5-c]pirimidine ad attivita' antagonista per il recettore a2a dell'adenosina |
| JP4431638B2 (ja) * | 1996-01-29 | 2010-03-17 | アメリカ合衆国 | ジヒドロピリジン―、ピリジン―、ベンゾピラン―オン―およびトリアゾロキナゾリン誘導体、それらの製造およびそれらのアデノシン受容体アンタゴニストとしての用途 |
| US6326390B1 (en) * | 1998-08-25 | 2001-12-04 | King Pharmaceuticals Reseach And Development, Inc. | Use of adenosine A3 receptor antagonists to inhibit tumor growth |
-
1998
- 1998-09-16 US US09/154,435 patent/US6448253B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-08-23 US US09/379,300 patent/US6407236B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-15 YU YU83600A patent/YU83600A/sh unknown
- 1999-09-15 CA CA002332007A patent/CA2332007C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-15 CN CNB998065943A patent/CN1154494C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-15 KR KR10-2001-7001542A patent/KR100448555B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-15 NZ NZ509149A patent/NZ509149A/en unknown
- 1999-09-15 HU HU0102589A patent/HUP0102589A3/hu unknown
- 1999-09-15 JP JP2000569815A patent/JP2002524519A/ja not_active Abandoned
- 1999-09-15 RO ROA200001172A patent/RO121030B1/ro unknown
- 1999-09-15 AU AU62482/99A patent/AU749211B2/en not_active Ceased
- 1999-09-15 ID IDW20002336A patent/ID28100A/id unknown
- 1999-09-15 ES ES200150007A patent/ES2204262B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-15 DE DE19983530T patent/DE19983530T1/de not_active Withdrawn
- 1999-09-15 AT AT0904399A patent/AT414240B/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-15 BR BR9913766-6A patent/BR9913766A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-15 RU RU2000127721/15A patent/RU2250904C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-15 CH CH00012/01A patent/CH692132A5/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-15 WO PCT/US1999/021103 patent/WO2000015231A1/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-15 TR TR2000/03461T patent/TR200003461T2/xx unknown
- 1999-09-15 GB GB0027879A patent/GB2353527B/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-10-27 FI FI20002367A patent/FI116624B/fi not_active IP Right Cessation
- 2000-11-01 SE SE0003984A patent/SE522578C2/sv unknown
- 2000-11-01 NO NO20005508A patent/NO318078B1/no unknown
- 2000-12-06 LU LU90687A patent/LU90687B1/en active
-
2001
- 2001-02-27 ZA ZA200101626A patent/ZA200101626B/en unknown
- 2001-03-14 DK DK200100432A patent/DK200100432A/da not_active Application Discontinuation
- 2001-09-07 HK HK01106364A patent/HK1035671A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-07-09 IL IL156851A patent/IL156851A/en not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-29 AT AT0800107A patent/AT503591A2/de not_active Application Discontinuation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1066463 A, 07.01.1984. * |
Cited By (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE47221E1 (en) | 2009-12-01 | 2019-02-05 | Abbvie Inc. | Tricyclic compounds |
| RU2570416C2 (ru) * | 2009-12-01 | 2015-12-10 | Эббви Инк. | ИМИДАЗОПИРРОЛОПИРАЗИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ПОЛЕЗНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВЫЗВАННЫХ АНОМАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПРОТЕИНКИНАЗ Jak1, Jak3 ИЛИ Syk |
| RU2711869C2 (ru) * | 2009-12-01 | 2020-01-22 | Эббви Инк. | Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ Jak1, Jak3 или Syk |
| RU2570416C9 (ru) * | 2009-12-01 | 2019-11-25 | Эббви Инк. | Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ Jak1, Jak3 или Syk |
| US11198697B1 (en) | 2015-10-16 | 2021-12-14 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US11787815B1 (en) | 2015-10-16 | 2023-10-17 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US9963459B1 (en) | 2015-10-16 | 2018-05-08 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-alpla]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-YL)-N-(2,2,2-Trifluoroethyl)pyrrol and solid state forms thereof |
| US10202393B2 (en) | 2015-10-16 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-α]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US10202394B2 (en) | 2015-10-16 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US10344036B2 (en) | 2015-10-16 | 2019-07-09 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-#a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-#carboxamide and solid state forms thereof |
| US9951080B2 (en) | 2015-10-16 | 2018-04-24 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-alpha]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US10519164B2 (en) | 2015-10-16 | 2019-12-31 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3,ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US9879018B2 (en) | 2015-10-16 | 2018-01-30 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-α]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl and solid state forms thereof |
| US10550126B2 (en) | 2015-10-16 | 2020-02-04 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US10597400B2 (en) | 2015-10-16 | 2020-03-24 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carb oxamide and solid state forms thereof |
| US10730883B2 (en) | 2015-10-16 | 2020-08-04 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US10981923B2 (en) | 2015-10-16 | 2021-04-20 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[l,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US11512092B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-11-29 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US10995095B2 (en) | 2015-10-16 | 2021-05-04 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carb oxamide and solid state forms thereof |
| US11186584B2 (en) | 2015-10-16 | 2021-11-30 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US9879019B2 (en) | 2015-10-16 | 2018-01-30 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-α]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US11365198B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-06-21 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US11993605B2 (en) | 2015-10-16 | 2024-05-28 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US10017517B2 (en) | 2015-10-16 | 2018-07-10 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-α]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluorethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US10981924B2 (en) | 2015-10-16 | 2021-04-20 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US11524964B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-12-13 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US11535626B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-12-27 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1 carboxamide and solid state forms thereof |
| US11535625B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-12-27 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US11535624B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-12-27 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-α]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US11661425B2 (en) | 2015-10-16 | 2023-05-30 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US11680069B2 (en) | 2015-10-16 | 2023-06-20 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US11718627B2 (en) | 2015-10-16 | 2023-08-08 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US11767326B2 (en) | 2015-10-16 | 2023-09-26 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US11773106B2 (en) | 2015-10-16 | 2023-10-03 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US11773105B2 (en) | 2015-10-16 | 2023-10-03 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]- pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US11780847B1 (en) | 2015-10-16 | 2023-10-10 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1- carboxamide and solid state forms thereof |
| US11780848B2 (en) | 2015-10-16 | 2023-10-10 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1- carboxamide and solid state forms thereof |
| US11993606B2 (en) | 2015-10-16 | 2024-05-28 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US11795175B2 (en) | 2015-10-16 | 2023-10-24 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US11976077B2 (en) | 2015-10-16 | 2024-05-07 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-α]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms therof |
| US11440916B2 (en) | 2018-06-04 | 2022-09-13 | Inxmed (Nanjing) Co., Ltd. | Selective A2A receptor antagonist |
| RU2768451C1 (ru) * | 2018-06-04 | 2022-03-24 | Инксмед (Нанкин) Ко., Лтд. | Селективный антагонист рецепторов типа A2A |
| US12077545B2 (en) | 2023-12-05 | 2024-09-03 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2250904C2 (ru) | Модуляторы а3 -рецепторов аденозина | |
| US7271171B2 (en) | Adenosine A3 receptor modulators | |
| KR100511733B1 (ko) | Ｃ-피라졸 ａ2ａ 수용체 작용제 | |
| CA2666664A1 (en) | Sulfamoyl-containing derivatives and uses thereof | |
| US6368573B1 (en) | Diagnostic uses of 2-substituted adenosine carboxamides | |
| US6358964B1 (en) | Adenosine, A3 receptor modulators | |
| Tosh et al. | 2-Dialkynyl derivatives of (N)-methanocarba nucleosides:‘Clickable’A3 adenosine receptor-selective agonists | |
| JP2009522240A (ja) | 陽電子放出断層撮影として有用なラジシコール誘導体 | |
| Colotta et al. | Synthesis, ligand–receptor modeling studies and pharmacological evaluation of novel 4-modified-2-aryl-1, 2, 4-triazolo [4, 3-a] quinoxalin-1-one derivatives as potent and selective human A3 adenosine receptor antagonists | |
| CZ20004240A3 (cs) | Modulátory adenosinového receptorů A3 | |
| KR20050015956A (ko) | 아데노신 에이3 수용체 조절제 | |
| MXPA00012385A (en) | Adenosine a3 | |
| US20220184240A1 (en) | Organic compounds | |
| EP3988100A1 (en) | Adenosine compound, pharmaceutically acceptable salt or stereoisomeride thereof, and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080916 |