JP2003104987A - 縮合三環性複素環化合物 - Google Patents
縮合三環性複素環化合物Info
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- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
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- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】新規な抗腫瘍活性を有するグアノミン縮合三環
性複素環の提供。 【解決手段】下記式を有する化合物。式中、Ｒ１はＨま
たはアルキルであり、Ｒ２はＨ、アルキル、アルケニ
ル、アリール、ヘテロアリール、シクリルまたはヘテロ
シクリルであり、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ア
ルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シク
リル、ヘテロシクリル、または（ＣＲａＲｂ）ｍＸ（Ｃ
ＲＣＲｄ）ｎＹであって、Ｘは結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ
ｅであり、Ｙはアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロア
リールオキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｎ（Ｒ
ｅＲｅ’）、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅま
たはＳＲｅであり、ｍおよびｎの各々は独立して、１、
２、３、４または５であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、
ＲｅおよびＲｅ’の各々は独立して、Ｈ、アルキル、ア
リール、ヘテロアリール、シクリルまたはヘテロシクリ
ルであり、Ｒ５はＨまたはハロゲンである。
性複素環の提供。 【解決手段】下記式を有する化合物。式中、Ｒ１はＨま
たはアルキルであり、Ｒ２はＨ、アルキル、アルケニ
ル、アリール、ヘテロアリール、シクリルまたはヘテロ
シクリルであり、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ア
ルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シク
リル、ヘテロシクリル、または（ＣＲａＲｂ）ｍＸ（Ｃ
ＲＣＲｄ）ｎＹであって、Ｘは結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ
ｅであり、Ｙはアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロア
リールオキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｎ（Ｒ
ｅＲｅ’）、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅま
たはＳＲｅであり、ｍおよびｎの各々は独立して、１、
２、３、４または５であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、
ＲｅおよびＲｅ’の各々は独立して、Ｈ、アルキル、ア
リール、ヘテロアリール、シクリルまたはヘテロシクリ
ルであり、Ｒ５はＨまたはハロゲンである。
Description
【０００１】（関連出願）本出願は、２００１年５月３
１日に出願された米国仮出願第６０／２９５，０８６号
に対して優先権を要求する。前記出願の内容は本願に援
用される。
１日に出願された米国仮出願第６０／２９５，０８６号
に対して優先権を要求する。前記出願の内容は本願に援
用される。
【０００２】（背景）腫瘍の治療に対しては、外科手
術、放射線、化学療法、およびこれらの治療の任意の組
み合わせを含む治療のいくつかの方法によって取り組む
ことが可能である。それらの治療のなかで、手術が不可
能な癌または転移型の癌に対して化学療法が不可欠であ
る。細胞の種類、形態、成長速度および他の細胞特性に
関する腫瘍の多様性を考究して、米国国立癌研究所（Ｎ
ＣＩ）は、抗腫瘍活性スクリーニングに対する「疾患志
向型」アプローチを開発してきた。Boyd,M.R. （1989
年）、Principle of Practice of Oncology 、Devita,
J.T. 、Hellman, S. およびRosenberg, S.A.(Eds.) Vo
l. 3, PPO Update, No.10.。このインビトロのスクリー
ニングシステムは、主なヒトの腫瘍（例えば白血病、肺
癌、結腸癌、ＣＮＳ癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、前立
腺癌および乳癌）のおよそ６０個の細胞株から成るヒト
腫瘍細胞株パネルに基づいており、抗腫瘍活性を有する
化合物を識別するためのツールとして作用する。上記化
合物の中で、修飾核酸塩基類は特に興味深い。
術、放射線、化学療法、およびこれらの治療の任意の組
み合わせを含む治療のいくつかの方法によって取り組む
ことが可能である。それらの治療のなかで、手術が不可
能な癌または転移型の癌に対して化学療法が不可欠であ
る。細胞の種類、形態、成長速度および他の細胞特性に
関する腫瘍の多様性を考究して、米国国立癌研究所（Ｎ
ＣＩ）は、抗腫瘍活性スクリーニングに対する「疾患志
向型」アプローチを開発してきた。Boyd,M.R. （1989
年）、Principle of Practice of Oncology 、Devita,
J.T. 、Hellman, S. およびRosenberg, S.A.(Eds.) Vo
l. 3, PPO Update, No.10.。このインビトロのスクリー
ニングシステムは、主なヒトの腫瘍（例えば白血病、肺
癌、結腸癌、ＣＮＳ癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、前立
腺癌および乳癌）のおよそ６０個の細胞株から成るヒト
腫瘍細胞株パネルに基づいており、抗腫瘍活性を有する
化合物を識別するためのツールとして作用する。上記化
合物の中で、修飾核酸塩基類は特に興味深い。
【０００３】（発明の概要）本明は、腫瘍の治療のため
の、あるグアノシンの縮合三環類似体、すなわち核酸塩
基の発見に基づく。本発明の態様は、下記式の縮合三環
性複素環(tri-heterocyclic)化合物に関する。
の、あるグアノシンの縮合三環類似体、すなわち核酸塩
基の発見に基づく。本発明の態様は、下記式の縮合三環
性複素環(tri-heterocyclic)化合物に関する。
【化５】
【０００４】上記式中、Ｒ１はＨまたはアルキルであ
る。Ｒ２はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテ
ロアリール、シクリル（ｃｙｃｌｙｌ）またはヘテロシ
クリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）である。Ｒ３およ
びＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリ
ール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、ま
たは（ＣＲａＲｂ）ｍＸ（ＣＲＣＲｄ）ｎＹであり、Ｘ
は結合、Ｏ、ＳまたはＮＲｅであり、Ｙはアルコキシ、
アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ
ｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｎ（ＲｅＲｅ’）、ＮＲｅＣ（Ｏ）
Ｒｅ’、Ｓ（Ｏ） ２ＲｅまたはＳＲｅであり、ｍおよび
ｎの各々は独立して、１、２、３、４、または５であ
り、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｅ’の各々
は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、シクリルまたはヘテロシクリルである。また、Ｒ５
はＨまたはハロゲンである。上記した任意の置換基にお
いて示された左側の原子が三環性複素環に最も近接して
いることに留意されたい。直上に記載した化合物のサブ
セットは、Ｒ４が（ＣＲａＲｂ）ｍＸ（ＣＲｃＲｄ）ｎ
Ｙであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はアルキルまたはアリ
ールであり、Ｒ３はアルキル、アルケニルまたはアリー
ルであり、Ｒ５はＨであることを特徴とする。別のサブ
セットは、Ｒ４はアルキル、アルケニルまたはアリール
であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はアルキルまたはアリー
ルであり、Ｒ３はアルキル、アルケニルまたはアリール
であり、Ｒ５はＨであることを特徴とする。好ましく
は、Ｒａ、Ｒｂ、ＲＣおよびＲｄの各々はＨであり、Ｘ
はＯであり、かつＹはＯＣ（Ｏ）Ｒｅである。
る。Ｒ２はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテ
ロアリール、シクリル（ｃｙｃｌｙｌ）またはヘテロシ
クリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）である。Ｒ３およ
びＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリ
ール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、ま
たは（ＣＲａＲｂ）ｍＸ（ＣＲＣＲｄ）ｎＹであり、Ｘ
は結合、Ｏ、ＳまたはＮＲｅであり、Ｙはアルコキシ、
アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ
ｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｎ（ＲｅＲｅ’）、ＮＲｅＣ（Ｏ）
Ｒｅ’、Ｓ（Ｏ） ２ＲｅまたはＳＲｅであり、ｍおよび
ｎの各々は独立して、１、２、３、４、または５であ
り、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｅ’の各々
は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、シクリルまたはヘテロシクリルである。また、Ｒ５
はＨまたはハロゲンである。上記した任意の置換基にお
いて示された左側の原子が三環性複素環に最も近接して
いることに留意されたい。直上に記載した化合物のサブ
セットは、Ｒ４が（ＣＲａＲｂ）ｍＸ（ＣＲｃＲｄ）ｎ
Ｙであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はアルキルまたはアリ
ールであり、Ｒ３はアルキル、アルケニルまたはアリー
ルであり、Ｒ５はＨであることを特徴とする。別のサブ
セットは、Ｒ４はアルキル、アルケニルまたはアリール
であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はアルキルまたはアリー
ルであり、Ｒ３はアルキル、アルケニルまたはアリール
であり、Ｒ５はＨであることを特徴とする。好ましく
は、Ｒａ、Ｒｂ、ＲＣおよびＲｄの各々はＨであり、Ｘ
はＯであり、かつＹはＯＣ（Ｏ）Ｒｅである。
【０００５】本発明の別の態様は、Ｒ１はＨまたはアル
キルであり、Ｒ２はＨ、アルキル、アルケニル、ヘテロ
アリール、シクリルまたはヘテロシクリルであり、Ｒ３
はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリー
ル、シクリル、ヘテロシクリルまたは（ＣＲａＲｂ）ｍ
Ｘ（ＣＲＣＲｄ）ｎＹであり、Ｒ４は（ＣＲａＲｂ） ｍ
Ｘ（ＣＲＣＲｄ）ｎＹであり、Ｘは結合、Ｏ、Ｓまたは
ＮＲｅであり、ＹはＯＨであり、ｍおよびｎの各々は独
立して、１、２、３、４、または５であり、Ｒ ａ、
Ｒｂ、ＲＣおよびＲｄの各々は独立して、Ｈ、アルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、シクリルまたはヘテロ
シクリルであり、Ｒ５はＨまたはハロゲンである上記式
によって含まれる縮合三環性複素環化合物に関する。該
化合物のサブセットはＲ１はＨであり、Ｒ２はアルキル
であり、Ｒ３はアルキル、アルケニル、またはアリール
であり、Ｒ５はＨであることを特徴とする。好ましく
は、Ｒａ、Ｒｂ、ＲＣおよびＲｄの各々はＨであり、Ｘ
はＯである。
キルであり、Ｒ２はＨ、アルキル、アルケニル、ヘテロ
アリール、シクリルまたはヘテロシクリルであり、Ｒ３
はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリー
ル、シクリル、ヘテロシクリルまたは（ＣＲａＲｂ）ｍ
Ｘ（ＣＲＣＲｄ）ｎＹであり、Ｒ４は（ＣＲａＲｂ） ｍ
Ｘ（ＣＲＣＲｄ）ｎＹであり、Ｘは結合、Ｏ、Ｓまたは
ＮＲｅであり、ＹはＯＨであり、ｍおよびｎの各々は独
立して、１、２、３、４、または５であり、Ｒ ａ、
Ｒｂ、ＲＣおよびＲｄの各々は独立して、Ｈ、アルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、シクリルまたはヘテロ
シクリルであり、Ｒ５はＨまたはハロゲンである上記式
によって含まれる縮合三環性複素環化合物に関する。該
化合物のサブセットはＲ１はＨであり、Ｒ２はアルキル
であり、Ｒ３はアルキル、アルケニル、またはアリール
であり、Ｒ５はＨであることを特徴とする。好ましく
は、Ｒａ、Ｒｂ、ＲＣおよびＲｄの各々はＨであり、Ｘ
はＯである。
【０００６】さらに本発明の範囲内にあるものとして
は、Ｒ１はＨまたはアルキルであり、Ｒ２はＨ、アルキ
ル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル
またはヘテロシクリルであり、Ｒ３はＨ、アルケニル、
アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル
または（ＣＲａＲｂ）ｍＸ（ＣＲＣＲｄ）ｎＹであり、
Ｒ４は（ＣＲａＲｂ）ｍＸ（ＣＲＣＲｄ）ｎＹであり、
Ｘは結合、Ｏ、ＳまたはＮＲｅであり、ＹはＯＨであ
り、ｍおよびｎの各々は独立して、１、２、３、４、ま
たは５であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲ
ｅ’の各々は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、シクリルまたはヘテロシクリルであり、Ｒ
５はＨまたはハロゲンである上記式によって含まれる縮
合三環性複素環化合物がある。該化合物のサブセット
は、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はアルキルまたはアリールで
あり、Ｒ３はアルケニルまたはアリールであり、Ｒ５は
Ｈであり、Ｒａ、Ｒｂ、ＲＣおよびＲｄの各々はＨであ
り、ＸはＯであることを特徴とする。
は、Ｒ１はＨまたはアルキルであり、Ｒ２はＨ、アルキ
ル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル
またはヘテロシクリルであり、Ｒ３はＨ、アルケニル、
アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル
または（ＣＲａＲｂ）ｍＸ（ＣＲＣＲｄ）ｎＹであり、
Ｒ４は（ＣＲａＲｂ）ｍＸ（ＣＲＣＲｄ）ｎＹであり、
Ｘは結合、Ｏ、ＳまたはＮＲｅであり、ＹはＯＨであ
り、ｍおよびｎの各々は独立して、１、２、３、４、ま
たは５であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲ
ｅ’の各々は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、シクリルまたはヘテロシクリルであり、Ｒ
５はＨまたはハロゲンである上記式によって含まれる縮
合三環性複素環化合物がある。該化合物のサブセット
は、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はアルキルまたはアリールで
あり、Ｒ３はアルケニルまたはアリールであり、Ｒ５は
Ｈであり、Ｒａ、Ｒｂ、ＲＣおよびＲｄの各々はＨであ
り、ＸはＯであることを特徴とする。
【０００７】本願で述べるアルキル、アルケニル、アリ
ール、ヘテロアリール、シクリル、およびヘテロシクリ
ルは、置換部分および未置換部分の双方を含む。「置換
（された）」なる用語は１つ以上の置換基（同一であっ
ても異なってもよい）を指し、各々は水素原子を置き換
えている。置換基の例としては、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ
１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリー
ル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルがあるが、
これらに制限されるものではない。前記のアルキル、ア
ルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよ
びヘテロシクリルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、
ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ア
ルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジ
アリールアミノ、シアノ、またはニトロで任意に置換さ
れ得る。本発明によって想定される置換基および変数の
組み合わせは安定した化合物の形成をもたらすもののみ
であることに留意されたい。本願に使用される、「安定
した」なる用語は、製造を可能にするのに十分な安定性
を有し、かつ本願で説明した目的（例えば、対象者への
治療または予防的投与、または殺菌剤、創傷被覆材の含
浸、滅菌剤、および消毒剤の用途）に有用であるのに十
分な期間にわたって化合物の完全性を維持する化合物を
指す。
ール、ヘテロアリール、シクリル、およびヘテロシクリ
ルは、置換部分および未置換部分の双方を含む。「置換
（された）」なる用語は１つ以上の置換基（同一であっ
ても異なってもよい）を指し、各々は水素原子を置き換
えている。置換基の例としては、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ
１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリー
ル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルがあるが、
これらに制限されるものではない。前記のアルキル、ア
ルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよ
びヘテロシクリルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、
ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ア
ルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジ
アリールアミノ、シアノ、またはニトロで任意に置換さ
れ得る。本発明によって想定される置換基および変数の
組み合わせは安定した化合物の形成をもたらすもののみ
であることに留意されたい。本願に使用される、「安定
した」なる用語は、製造を可能にするのに十分な安定性
を有し、かつ本願で説明した目的（例えば、対象者への
治療または予防的投与、または殺菌剤、創傷被覆材の含
浸、滅菌剤、および消毒剤の用途）に有用であるのに十
分な期間にわたって化合物の完全性を維持する化合物を
指す。
【０００８】「アルキル」なる用語は、１〜６個の炭素
を含む直鎖アルキルおよび分枝アルキルの双方を指す。
「シクリル」なる用語は、４〜８個の炭素を含む炭化水
素環を指す。「ヘテロシクリル」なる用語は、環の一部
として少なくとも１つのヘテロ原子（例えばＳ、Ｎまた
はＯ）を有する４〜８員環を含む環を指す。「アリー
ル」なる用語は、少なくとも１つの芳香環を有する炭化
水素環系を指す。アリール部分の例としては、フェニ
ル、ナフチルおよびピレニルがあるが、これらに限定さ
れるものではない。「ヘテロアリール」なる用語は、
Ｏ、Ｎ、またはＳのような少なくとも１つのヘテロ原子
を含む少なくとも１つの芳香環を有する炭化水素環系を
指す。ヘテロアリール部分の例としては、フリル、フル
オレニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イミダ
ゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キナ
ゾリニル(quinazolinyl)、またインドリルがあるが、こ
れらに限定されるものではない。
を含む直鎖アルキルおよび分枝アルキルの双方を指す。
「シクリル」なる用語は、４〜８個の炭素を含む炭化水
素環を指す。「ヘテロシクリル」なる用語は、環の一部
として少なくとも１つのヘテロ原子（例えばＳ、Ｎまた
はＯ）を有する４〜８員環を含む環を指す。「アリー
ル」なる用語は、少なくとも１つの芳香環を有する炭化
水素環系を指す。アリール部分の例としては、フェニ
ル、ナフチルおよびピレニルがあるが、これらに限定さ
れるものではない。「ヘテロアリール」なる用語は、
Ｏ、Ｎ、またはＳのような少なくとも１つのヘテロ原子
を含む少なくとも１つの芳香環を有する炭化水素環系を
指す。ヘテロアリール部分の例としては、フリル、フル
オレニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イミダ
ゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キナ
ゾリニル(quinazolinyl)、またインドリルがあるが、こ
れらに限定されるものではない。
【０００９】適用可能な場合には、上述された縮合三環
性複素環化合物は、該化合物自身、並びに該化合物の塩
および該化合物のプロドラッグを含む。そのような塩
は、例えば、縮合三環性複素環化合物上の正の荷電置換
基（例えばアミノ）と陰イオンとの間において形成され
得る。適切な陰イオンとしては、塩化物イオン、臭化物
イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リ
ン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオ
ン、トリフルオロ酢酸イオン、および酢酸イオンがある
が、これらに限定されるものではない。同様に、縮合三
環性複素環化合物上の負の荷電置換基（例えばカルボネ
ートイオン）は、陽イオンと塩を形成することが可能で
ある。適切な陽イオンとしてはナトリウムイオン、カリ
ウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオンお
よびテトラメチルアンモニウムイオンのようなアンモニ
ウムカチオンがあるが、これらに限定されるものではな
い。プロドラッグの例としては、対象者への投与の際に
上記の縮合三環性複素環化合物を提供することが可能で
ある、エステル類および他の医薬として許容可能な誘導
体がある。
性複素環化合物は、該化合物自身、並びに該化合物の塩
および該化合物のプロドラッグを含む。そのような塩
は、例えば、縮合三環性複素環化合物上の正の荷電置換
基（例えばアミノ）と陰イオンとの間において形成され
得る。適切な陰イオンとしては、塩化物イオン、臭化物
イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リ
ン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオ
ン、トリフルオロ酢酸イオン、および酢酸イオンがある
が、これらに限定されるものではない。同様に、縮合三
環性複素環化合物上の負の荷電置換基（例えばカルボネ
ートイオン）は、陽イオンと塩を形成することが可能で
ある。適切な陽イオンとしてはナトリウムイオン、カリ
ウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオンお
よびテトラメチルアンモニウムイオンのようなアンモニ
ウムカチオンがあるが、これらに限定されるものではな
い。プロドラッグの例としては、対象者への投与の際に
上記の縮合三環性複素環化合物を提供することが可能で
ある、エステル類および他の医薬として許容可能な誘導
体がある。
【００１０】本発明は、腫瘍（例えば白血病、肺癌、結
腸癌、ＣＮＳ癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌ま
たは乳癌）を治療する方法にも関する。該方法は、投与
が必要な対象者に対して上記式を有する化合物の有効量
を投与することからなる。上記式中、Ｒ１はＨまたはア
ルキルであり、Ｒ２はＨ、アルキル、アルケニル、アリ
ール、ヘテロアリール、シクリル（ｃｙｃｌｙｌ）また
はヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）であ
り、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アル
ケニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロ
シクリル、または（ＣＲａＲｂ）ｍＸ（ＣＲＣＲｄ）ｎ
Ｙであり、Ｘは結合、Ｏ、ＳまたはＮＲｅであり、Ｙは
ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｎ（ＲｅＲ
ｅ’）、ＮＲ ｅＣ（Ｏ）Ｒｅ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅまたは
ＳＲｅであり、ｍおよびｎの各々は独立して、１、２、
３、４または５であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ
およびＲｅ’の各々は独立して、Ｈ、アルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、シクリルまたはヘテロシクリルで
ある。また、Ｒ５はＨまたはハロゲンである。上記式に
関して、該化合物のサブセットは、Ｒ４が（ＣＲ
ａＲｂ）ｍＸ（ＣＲｃＲｄ）ｎＹであり、Ｒ１はＨであ
り、Ｒ５はＨであり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの
各々はＨであり、ＸがＯであり、ＹがＯＲｅまたはＯＣ
（Ｏ）Ｒｅであることを特徴とする。別のサブセット
は、Ｒ４はアルキル、アルケニルまたはアリールであ
り、Ｒ１はＨであり、Ｒ５はＨでり、Ｒ３はアルキル、
アルケニルまたはアリールであることを特徴とする。
腸癌、ＣＮＳ癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌ま
たは乳癌）を治療する方法にも関する。該方法は、投与
が必要な対象者に対して上記式を有する化合物の有効量
を投与することからなる。上記式中、Ｒ１はＨまたはア
ルキルであり、Ｒ２はＨ、アルキル、アルケニル、アリ
ール、ヘテロアリール、シクリル（ｃｙｃｌｙｌ）また
はヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）であ
り、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アル
ケニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロ
シクリル、または（ＣＲａＲｂ）ｍＸ（ＣＲＣＲｄ）ｎ
Ｙであり、Ｘは結合、Ｏ、ＳまたはＮＲｅであり、Ｙは
ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｎ（ＲｅＲ
ｅ’）、ＮＲ ｅＣ（Ｏ）Ｒｅ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅまたは
ＳＲｅであり、ｍおよびｎの各々は独立して、１、２、
３、４または５であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ
およびＲｅ’の各々は独立して、Ｈ、アルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、シクリルまたはヘテロシクリルで
ある。また、Ｒ５はＨまたはハロゲンである。上記式に
関して、該化合物のサブセットは、Ｒ４が（ＣＲ
ａＲｂ）ｍＸ（ＣＲｃＲｄ）ｎＹであり、Ｒ１はＨであ
り、Ｒ５はＨであり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの
各々はＨであり、ＸがＯであり、ＹがＯＲｅまたはＯＣ
（Ｏ）Ｒｅであることを特徴とする。別のサブセット
は、Ｒ４はアルキル、アルケニルまたはアリールであ
り、Ｒ１はＨであり、Ｒ５はＨでり、Ｒ３はアルキル、
アルケニルまたはアリールであることを特徴とする。
【００１１】さらに、腫瘍を治療するための、１つ以上
の上述した縮合三環性複素環化合物を含有する組成物、
および腫瘍治療用薬剤の製造のためにそのような組成物
を使用することも本発明の範囲内である。本発明の他の
特徴または利点は、以下のいくつかの実施形態の詳細な
説明および添付の特許請求の範囲からも明白になるであ
ろう。
の上述した縮合三環性複素環化合物を含有する組成物、
および腫瘍治療用薬剤の製造のためにそのような組成物
を使用することも本発明の範囲内である。本発明の他の
特徴または利点は、以下のいくつかの実施形態の詳細な
説明および添付の特許請求の範囲からも明白になるであ
ろう。
【００１２】（発明の詳細な説明）本発明の三環性複素
環化合物の７つの例は、３−（２−ヒドロキシ−エトキ
シメチル−６−（２−メチルプロパニル）−３，５−ジ
ヒドロ−１，３，４，５，７ａ−ペンタアザ−ｓ−イン
ダセン−８−オン（化合物１）；３−（２−ヒドロキシ
−エトキシメチル）−６−（５−クロロ―チオフェン−
２−イル）−３，５−ジヒドロ−１，３，４，５，７ａ
−ペンタアザ−ｓ−インダセン−８−オン（化合物
２）；３−（２−アセトキシ−エトキシメチル）−６−
（４−クロロフェニル）−３，５−ジヒドロ−１，３，
４，５，７ａ−ｓ−インダセン−８−オン（化合物
３）；５−（４−メトキシフェニルメチル）−３−（２
−ヒドロキシ−エトキシメチル）−６−（４−ブロモフ
ェニル）−３，５−ジヒドロ−１，３，４，５，７ａ−
ペンタアザ−ｓ−インダセン−８−オン（化合物４）；
５−（２−エタニトリリル（ｅｔｈａｎｉｔｒｉｌｙ
ｌ））−３−（２−アセトキシ−エトキシメチル）−６
−フェニル−３，５−ジヒドロ、１，３，４，５，７ａ
−ペンタアザ−ｓ−インダセン−８−オン（化合物
５）；５−（３，４−ジクロロフェニルメチル）−３−
（２−アセトキシ−エトキシメチル）−６−（４−クロ
ロフェニル）−３，５−ジヒドロ−１，３，４，５，７
ａ−ｓ−インドセン（ｉｎｄｃｅｎ）−８−オン（化合
物６）；および３，５−ジベンジル−６−（４−クロロ
フェニル）−３，５−ジヒデオ（ｄｉｈｙｄｅｏ）−
１，３，４，５，７ａ−ペンタアザ−ｓ−インダセン−
８−オン（化合物７）である。
環化合物の７つの例は、３−（２−ヒドロキシ−エトキ
シメチル−６−（２−メチルプロパニル）−３，５−ジ
ヒドロ−１，３，４，５，７ａ−ペンタアザ−ｓ−イン
ダセン−８−オン（化合物１）；３−（２−ヒドロキシ
−エトキシメチル）−６−（５−クロロ―チオフェン−
２−イル）−３，５−ジヒドロ−１，３，４，５，７ａ
−ペンタアザ−ｓ−インダセン−８−オン（化合物
２）；３−（２−アセトキシ−エトキシメチル）−６−
（４−クロロフェニル）−３，５−ジヒドロ−１，３，
４，５，７ａ−ｓ−インダセン−８−オン（化合物
３）；５−（４−メトキシフェニルメチル）−３−（２
−ヒドロキシ−エトキシメチル）−６−（４−ブロモフ
ェニル）−３，５−ジヒドロ−１，３，４，５，７ａ−
ペンタアザ−ｓ−インダセン−８−オン（化合物４）；
５−（２−エタニトリリル（ｅｔｈａｎｉｔｒｉｌｙ
ｌ））−３−（２−アセトキシ−エトキシメチル）−６
−フェニル−３，５−ジヒドロ、１，３，４，５，７ａ
−ペンタアザ−ｓ−インダセン−８−オン（化合物
５）；５−（３，４−ジクロロフェニルメチル）−３−
（２−アセトキシ−エトキシメチル）−６−（４−クロ
ロフェニル）−３，５−ジヒドロ−１，３，４，５，７
ａ−ｓ−インドセン（ｉｎｄｃｅｎ）−８−オン（化合
物６）；および３，５−ジベンジル−６−（４−クロロ
フェニル）−３，５−ジヒデオ（ｄｉｈｙｄｅｏ）−
１，３，４，５，７ａ−ペンタアザ−ｓ−インダセン−
８−オン（化合物７）である。
【００１３】上記に記載した縮合三環性複素環化合物
は、当業において公知の方法、並びに本願に開示する合
成経路によって調製され得る。例えば、９−［（２−ヒ
ドロキシエトキシ）メチル］グアニン（アシクロビル）
をハロゲン置換ケトンと反応させて化合物１および化合
物２のような本発明の化合物を生成することができる。
得られた化合物をハロゲン化アルキルと反応させて所望
の化合物４を生成することが可能である。これに代わっ
て、前記の得られた化合物を無水酢酸のような無水物と
反応させて化合物３のような本発明の別の化合物を生成
し、続いて異なる条件下でハロゲン化アルキルで処理す
ることによって化合物５、６および７のような本発明の
さらに別の化合物を生成することが可能である。
は、当業において公知の方法、並びに本願に開示する合
成経路によって調製され得る。例えば、９−［（２−ヒ
ドロキシエトキシ）メチル］グアニン（アシクロビル）
をハロゲン置換ケトンと反応させて化合物１および化合
物２のような本発明の化合物を生成することができる。
得られた化合物をハロゲン化アルキルと反応させて所望
の化合物４を生成することが可能である。これに代わっ
て、前記の得られた化合物を無水酢酸のような無水物と
反応させて化合物３のような本発明の別の化合物を生成
し、続いて異なる条件下でハロゲン化アルキルで処理す
ることによって化合物５、６および７のような本発明の
さらに別の化合物を生成することが可能である。
【００１４】７つの縮合三環性複素環化合物の合成を示
すスキームを下記に示す。
すスキームを下記に示す。
【化６】
【００１５】化合物１〜７の合成の詳細については、以
下において実施例１〜７にそれぞれ説明する。
下において実施例１〜７にそれぞれ説明する。
【００１６】上記に記載された合成経路において使用さ
れる化学薬品としては、例えば、溶媒、試薬、触媒、保
護基および脱保護基試薬などがあり得る。上記に記載し
た方法は、特にここに記載した工程の前、または同工程
の後に、最終的に三環性複素環化合物の合成を可能にす
るために適当な保護基を付加または除去する工程をさら
に備え得る。さらに、様々な合成工程を別のシーケンス
または順番で行なって所望の化合物を生成してもよい。
三環性複素環化合物の合成において有用な合成化学的変
換および保護基の方法論（保護および脱保護）は、当業
において公知である。例えば、それらは、Ｒ．ラロック
（R.Larock）のComprehensive OrganicTransformation
s, VCH Publishers (1989)、Ｔ．Ｗ．グリーン（T.W.Gr
eene）およびＰ．Ｇ．Ｍ．ワッツ（P.G.M.Wuts）のProt
ective Groups in Organic Synthesis, 第２版., John
Wiley and Sons (1991) 、Ｌ．フィーザー（L.Fieser）
およびＭ．フィーザー（M.Fieser）のFieser and Fiese
r's Reagents for OrganicSynthesis, John Wiley and
Sons (1994)、並びにＬ．パケット（L.Paquette）らのE
ncyclopedia of Rea gents for Organic Synthesis, Jo
hn Wiley and Sons(1995) およびその続版に記載されて
いるものがある。
れる化学薬品としては、例えば、溶媒、試薬、触媒、保
護基および脱保護基試薬などがあり得る。上記に記載し
た方法は、特にここに記載した工程の前、または同工程
の後に、最終的に三環性複素環化合物の合成を可能にす
るために適当な保護基を付加または除去する工程をさら
に備え得る。さらに、様々な合成工程を別のシーケンス
または順番で行なって所望の化合物を生成してもよい。
三環性複素環化合物の合成において有用な合成化学的変
換および保護基の方法論（保護および脱保護）は、当業
において公知である。例えば、それらは、Ｒ．ラロック
（R.Larock）のComprehensive OrganicTransformation
s, VCH Publishers (1989)、Ｔ．Ｗ．グリーン（T.W.Gr
eene）およびＰ．Ｇ．Ｍ．ワッツ（P.G.M.Wuts）のProt
ective Groups in Organic Synthesis, 第２版., John
Wiley and Sons (1991) 、Ｌ．フィーザー（L.Fieser）
およびＭ．フィーザー（M.Fieser）のFieser and Fiese
r's Reagents for OrganicSynthesis, John Wiley and
Sons (1994)、並びにＬ．パケット（L.Paquette）らのE
ncyclopedia of Rea gents for Organic Synthesis, Jo
hn Wiley and Sons(1995) およびその続版に記載されて
いるものがある。
【００１７】こうして合成された三環性複素環化合物を
カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィ
ーまたは再結晶のような方法によってさらに精製するこ
とが可能である。
カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィ
ーまたは再結晶のような方法によってさらに精製するこ
とが可能である。
【００１８】また、１つ以上の上記に記載した縮合三環
性複素環化合物の有効量および医薬として許容可能な担
体を含有する医薬組成物も本発明の範囲内にある。さら
に、本発明は、そのような化合物の有効量を腫瘍治療を
必要とする対象者へ投与する方法にも及ぶ。「治療」な
る用語は、腫瘍を治療、緩和、除去、軽減、または改善
する目的で、腫瘍、腫瘍の徴候、腫瘍に対する二次的な
疾病もしくは不調、または腫瘍の素因を有する対象者へ
の該三環性複素環化合物を含む組成物の適用または投与
として定義される。「有効量」とは、治療された対象者
に対して治療効果を与えるのに必要とされる化合物の量
を指す。動物およびヒトへの投与量の相互関係は（体表
の１平方メートル当たりのミリグラムに基づく）、フレ
イレイヒ(Freireich) らのCancer Chemother Rep 50: 2
19 (1966) に記載されている。体表面積は、患者の身長
および体重から大体求められ得る。例えば、Scientific
Tables 、ニューヨーク州アードレー（Ardley）所在の
ガイギー製薬（Geigy Pharmaceuticals ）、1970年、53
7 頁を参照されたい。縮合三環性複素環化合物の有効量
は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約６００ｍｇ／ｋｇの範囲にわた
り得る。当業者によって認識されるように、前記有効量
は、治療される腫瘍の種類、投与経路、賦形剤の使用お
よび他の抗腫瘍剤または放射線療法の使用のような他の
治療処置との併用の可能性に応じても変化するであろ
う。
性複素環化合物の有効量および医薬として許容可能な担
体を含有する医薬組成物も本発明の範囲内にある。さら
に、本発明は、そのような化合物の有効量を腫瘍治療を
必要とする対象者へ投与する方法にも及ぶ。「治療」な
る用語は、腫瘍を治療、緩和、除去、軽減、または改善
する目的で、腫瘍、腫瘍の徴候、腫瘍に対する二次的な
疾病もしくは不調、または腫瘍の素因を有する対象者へ
の該三環性複素環化合物を含む組成物の適用または投与
として定義される。「有効量」とは、治療された対象者
に対して治療効果を与えるのに必要とされる化合物の量
を指す。動物およびヒトへの投与量の相互関係は（体表
の１平方メートル当たりのミリグラムに基づく）、フレ
イレイヒ(Freireich) らのCancer Chemother Rep 50: 2
19 (1966) に記載されている。体表面積は、患者の身長
および体重から大体求められ得る。例えば、Scientific
Tables 、ニューヨーク州アードレー（Ardley）所在の
ガイギー製薬（Geigy Pharmaceuticals ）、1970年、53
7 頁を参照されたい。縮合三環性複素環化合物の有効量
は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約６００ｍｇ／ｋｇの範囲にわた
り得る。当業者によって認識されるように、前記有効量
は、治療される腫瘍の種類、投与経路、賦形剤の使用お
よび他の抗腫瘍剤または放射線療法の使用のような他の
治療処置との併用の可能性に応じても変化するであろ
う。
【００１９】本発明の方法を実施するために、医薬組成
物の成分として縮合三環性複素環化合物を、経口で、非
経口で、吸入スプレーによって、局所的に、直腸、鼻、
頬、膣に、あるいは内植容器を介して投与することが可
能である。本願に使用される「非経口」なる用語は、皮
下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜内、
胸骨内、包膜内、病変内、頭蓋内への注射または注入技
術を含む。
物の成分として縮合三環性複素環化合物を、経口で、非
経口で、吸入スプレーによって、局所的に、直腸、鼻、
頬、膣に、あるいは内植容器を介して投与することが可
能である。本願に使用される「非経口」なる用語は、皮
下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜内、
胸骨内、包膜内、病変内、頭蓋内への注射または注入技
術を含む。
【００２０】当業において公知の手法により、適当な分
散剤または湿潤剤（例えばTween 80（商標））および懸
濁化剤を用いて、無菌の注射可能組成物、例えば無菌の
注射可能な水性または油性の懸濁液を製剤することが可
能である。無菌の注射可能な調製物はまた、例えば１，
３−ブタンジオール溶液としてなどのように、無菌の注
射可能な、無害で非経口的に許容可能な希釈剤または溶
媒中の溶液または懸濁液であり得る。使用可能な許容可
能なベヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リン
ゲル溶液および生理食塩水がある。さらに、溶媒または
懸濁媒体として、従来、無菌の不揮発性油（例えば、モ
ノ−グリセリドまたはジ−グリセリド）を用いる。オリ
ーブ油またはひまし油のような天然の医薬として許容可
能な油、特にそれらのポリオキシエチレン化されたもの
としてのオレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの
脂肪酸は、注射可能物の調製に有用である。これらの油
の溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤もしくは
分散剤、またはカルボキシメチルセルロース、または同
様の分散剤を含有することも可能である。製剤を目的と
して、Tween （商標）類またはスパン(Span)のような他
の一般に用いられている界面活性剤、または医薬として
許容可能な固体、液体または他の剤形の製造において一
般に使用される、他の同様な乳化剤もしくは生物学的利
用能増強剤も添加され得る。
散剤または湿潤剤（例えばTween 80（商標））および懸
濁化剤を用いて、無菌の注射可能組成物、例えば無菌の
注射可能な水性または油性の懸濁液を製剤することが可
能である。無菌の注射可能な調製物はまた、例えば１，
３−ブタンジオール溶液としてなどのように、無菌の注
射可能な、無害で非経口的に許容可能な希釈剤または溶
媒中の溶液または懸濁液であり得る。使用可能な許容可
能なベヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リン
ゲル溶液および生理食塩水がある。さらに、溶媒または
懸濁媒体として、従来、無菌の不揮発性油（例えば、モ
ノ−グリセリドまたはジ−グリセリド）を用いる。オリ
ーブ油またはひまし油のような天然の医薬として許容可
能な油、特にそれらのポリオキシエチレン化されたもの
としてのオレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの
脂肪酸は、注射可能物の調製に有用である。これらの油
の溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤もしくは
分散剤、またはカルボキシメチルセルロース、または同
様の分散剤を含有することも可能である。製剤を目的と
して、Tween （商標）類またはスパン(Span)のような他
の一般に用いられている界面活性剤、または医薬として
許容可能な固体、液体または他の剤形の製造において一
般に使用される、他の同様な乳化剤もしくは生物学的利
用能増強剤も添加され得る。
【００２１】経口投与用組成物は、カプセル、タブレッ
ト、乳剤、水性の懸濁剤、分散剤および溶液を含むがこ
れらに限定されない任意の経口的に許容可能な剤形であ
り得る。経口使用用タブレットの場合には、一般に使用
される担体としては、ラクトースおよびコーンスターチ
がある。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も一
般に添加される。カプセル形態の経口投与について、有
用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスタ
ーチがある。水性の懸濁剤または乳剤が経口で投与され
る場合、活性成分は、乳化剤または懸濁化剤と結合した
油相中に懸濁または溶解され得る。所望であれば、ある
種の甘味料、調味料または着色剤を加えることが可能で
ある。点鼻エアゾールまたは吸入組成物は、医薬製剤の
技術において公知の手法よって調製することが可能であ
る。その組成物は、ベンジルアルコールまたは他の適切
な予防薬、生物学的利用能を増強するための吸収促進
剤、フルオロカーボン、および／または当業において公
知の他の可溶化剤または分散剤を用いて、食塩水中の溶
液として調製され得る。縮合三環性複素環化合物はま
た、直腸内投与用の坐薬の形態で投与することも可能で
ある。
ト、乳剤、水性の懸濁剤、分散剤および溶液を含むがこ
れらに限定されない任意の経口的に許容可能な剤形であ
り得る。経口使用用タブレットの場合には、一般に使用
される担体としては、ラクトースおよびコーンスターチ
がある。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も一
般に添加される。カプセル形態の経口投与について、有
用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスタ
ーチがある。水性の懸濁剤または乳剤が経口で投与され
る場合、活性成分は、乳化剤または懸濁化剤と結合した
油相中に懸濁または溶解され得る。所望であれば、ある
種の甘味料、調味料または着色剤を加えることが可能で
ある。点鼻エアゾールまたは吸入組成物は、医薬製剤の
技術において公知の手法よって調製することが可能であ
る。その組成物は、ベンジルアルコールまたは他の適切
な予防薬、生物学的利用能を増強するための吸収促進
剤、フルオロカーボン、および／または当業において公
知の他の可溶化剤または分散剤を用いて、食塩水中の溶
液として調製され得る。縮合三環性複素環化合物はま
た、直腸内投与用の坐薬の形態で投与することも可能で
ある。
【００２２】医薬組成物中の担体は、製剤の活性成分と
融和性であるという意味において「許容可能」（かつ好
ましくは、製剤の活性成分を安定化可能）でなければな
らない。また前記担体は治療されるべき対象者の健康に
有害であってはならない。縮合三環性複素環化合物の送
達のための製薬賦形剤として、例えば、縮合三環性複素
環化合物との特定のより可溶性の錯体を形成するシクロ
デキストリン類のような可溶化剤、または１つ以上の可
溶化剤を使用することが可能である。他の担体の例とし
ては、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシ
ウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＤ＆
Ｃイエロー＃１０がある。
融和性であるという意味において「許容可能」（かつ好
ましくは、製剤の活性成分を安定化可能）でなければな
らない。また前記担体は治療されるべき対象者の健康に
有害であってはならない。縮合三環性複素環化合物の送
達のための製薬賦形剤として、例えば、縮合三環性複素
環化合物との特定のより可溶性の錯体を形成するシクロ
デキストリン類のような可溶化剤、または１つ以上の可
溶化剤を使用することが可能である。他の担体の例とし
ては、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシ
ウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＤ＆
Ｃイエロー＃１０がある。
【００２３】腫瘍を治療する際のそれらの効能につい
て、縮合三環性複素環化合物をＮＣＩスクリーニングシ
ステムに基づいたインビトロ・アッセイによって予備的
にスクリーニングすることが可能である。ＮＣＩスクリ
ーニングシステムは、約６０個の主要なヒト腫瘍細胞株
を使用する。モンク（Monks ）らのJNCI, J. Natl. Can
cer Inst. 第83巻：757-766 頁(1991 年) 、アレイ（Al
ley ）らのCancer Res.第48巻：589-601 頁 (1988年)
、ショーメーカー（Shoemaker ）らのProg. Clin. Bio
l. Res. 第276 巻：265-286 頁(1988 年) 、およびス
ティンソン（Stinson ）らのProc. Am. Assoc. Cancer
Res.第30巻：613 頁 (1989年) を参照されたい。簡潔に
述べると、特定の細胞の型および予測目標細胞密度（細
胞増殖特性に基づいて、１ウェル当たり５，０００〜４
０，０００細胞）に希釈された細胞懸濁液を９６−ウェ
ルのマイクロタイタープレートに加える（１００μ
Ｌ）。３７°Ｃで２４時間にわたってプレインキュベー
ションを行なう。意図した試験濃度の２倍稀釈液をマイ
クロタイタープレートの各ウェルに各々に１００μＬの
部分標本を時間ゼロで加える。通常、試験化合物は５つ
の１０倍稀釈液で評価される。ルーチン試験では、試験
化合物の最高濃度は１０−４Ｍである。５％のＣＯ２雰
囲気および１００％湿度中で４８時間にわたってインキ
ュベーションを行なう。ルービンスタイン(R ubinstei
n)ら(1990, JNCL J. Natl. Cancer Inst. 82: 1113-111
8) およびシュテファン（Skehan）ら（1990,JNCI, .J.
Natl. Cancer Inst. 82: 1107-1112)によって説明され
ているスルホロダミンＢアッセイを使用することによっ
て細胞を検定する。プレートリーダを用いて光学濃度を
読み取り、マイクロコンピュータが光学濃度を特別の濃
度パラメーターに処理する。ＮＣＩは、５０％の増殖阻
害を引き起こす濃度であるＩＣ５０値を時間ゼロでカウ
ントされる細胞に対する補正を強調するＧＩ５０値に改
名した。したがって、ＧＩ ５０は、試験化合物の増殖抑
制力を測定する。ボイドら（Boyd）らのCytotoxicAntic
ancer Drugs: Models and Concepts for Drug Discover
y and Development; Vleriote, RA.; Corbett, T.H.; B
aker, L.H. (Eds.); Kluwer Academic: Hingham, MA, p
p 11-34. (1992) を参照されたい。
て、縮合三環性複素環化合物をＮＣＩスクリーニングシ
ステムに基づいたインビトロ・アッセイによって予備的
にスクリーニングすることが可能である。ＮＣＩスクリ
ーニングシステムは、約６０個の主要なヒト腫瘍細胞株
を使用する。モンク（Monks ）らのJNCI, J. Natl. Can
cer Inst. 第83巻：757-766 頁(1991 年) 、アレイ（Al
ley ）らのCancer Res.第48巻：589-601 頁 (1988年)
、ショーメーカー（Shoemaker ）らのProg. Clin. Bio
l. Res. 第276 巻：265-286 頁(1988 年) 、およびス
ティンソン（Stinson ）らのProc. Am. Assoc. Cancer
Res.第30巻：613 頁 (1989年) を参照されたい。簡潔に
述べると、特定の細胞の型および予測目標細胞密度（細
胞増殖特性に基づいて、１ウェル当たり５，０００〜４
０，０００細胞）に希釈された細胞懸濁液を９６−ウェ
ルのマイクロタイタープレートに加える（１００μ
Ｌ）。３７°Ｃで２４時間にわたってプレインキュベー
ションを行なう。意図した試験濃度の２倍稀釈液をマイ
クロタイタープレートの各ウェルに各々に１００μＬの
部分標本を時間ゼロで加える。通常、試験化合物は５つ
の１０倍稀釈液で評価される。ルーチン試験では、試験
化合物の最高濃度は１０−４Ｍである。５％のＣＯ２雰
囲気および１００％湿度中で４８時間にわたってインキ
ュベーションを行なう。ルービンスタイン(R ubinstei
n)ら(1990, JNCL J. Natl. Cancer Inst. 82: 1113-111
8) およびシュテファン（Skehan）ら（1990,JNCI, .J.
Natl. Cancer Inst. 82: 1107-1112)によって説明され
ているスルホロダミンＢアッセイを使用することによっ
て細胞を検定する。プレートリーダを用いて光学濃度を
読み取り、マイクロコンピュータが光学濃度を特別の濃
度パラメーターに処理する。ＮＣＩは、５０％の増殖阻
害を引き起こす濃度であるＩＣ５０値を時間ゼロでカウ
ントされる細胞に対する補正を強調するＧＩ５０値に改
名した。したがって、ＧＩ ５０は、試験化合物の増殖抑
制力を測定する。ボイドら（Boyd）らのCytotoxicAntic
ancer Drugs: Models and Concepts for Drug Discover
y and Development; Vleriote, RA.; Corbett, T.H.; B
aker, L.H. (Eds.); Kluwer Academic: Hingham, MA, p
p 11-34. (1992) を参照されたい。
【００２４】これ以上の詳述を要することなく、上記の
記載が本発明を十分に可能にしたものと考える。したが
って、以下の特定の実施形態は単に実例となるものとし
て解釈されるものであり、開示の残りの部分に対してい
かなる制限も行なうものではない。本願に引用された出
版物はすべて、参照によってそれらの全容を援用され
る。
記載が本発明を十分に可能にしたものと考える。したが
って、以下の特定の実施形態は単に実例となるものとし
て解釈されるものであり、開示の残りの部分に対してい
かなる制限も行なうものではない。本願に引用された出
版物はすべて、参照によってそれらの全容を援用され
る。
【００２５】実施例１：３−（２−ヒドロキシ−エトキ
シメチル−６−（２−メチルプロパニル）−３，５−ジ
ヒドロ−１，３，４，５，７ａ−ペンタアザ−ｓ−イン
ダセン−８−オン（化合物１）の合成
シメチル−６−（２−メチルプロパニル）−３，５−ジ
ヒドロ−１，３，４，５，７ａ−ペンタアザ−ｓ−イン
ダセン−８−オン（化合物１）の合成
【００２６】６７６ｍｇの９−［（２−ヒドロキシエト
キシ）メチル］グアニン（アシクロビル）、１８ｍＬの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）および２００
ｍｇの水素化ナトリウム（８０％）を室温で１５分間撹
拌して、その後、その溶液に０．７ｍＬの４−メチル−
１−ブロモペンタン−２−オンを滴下して加えた。暗褐
色に変わったら、溶液を３時間室温で撹拌し、１５ｍＬ
のアンモニアを加えて、一晩連続的に撹拌した。溶媒を
除去して残留物を得た。該残留物をクロロホルム／メタ
ノール（６／１）溶離液を用いてカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル）によって精製して油を得た。該油を
再結晶して化合物１を生成した。
キシ）メチル］グアニン（アシクロビル）、１８ｍＬの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）および２００
ｍｇの水素化ナトリウム（８０％）を室温で１５分間撹
拌して、その後、その溶液に０．７ｍＬの４−メチル−
１−ブロモペンタン−２−オンを滴下して加えた。暗褐
色に変わったら、溶液を３時間室温で撹拌し、１５ｍＬ
のアンモニアを加えて、一晩連続的に撹拌した。溶媒を
除去して残留物を得た。該残留物をクロロホルム／メタ
ノール（６／１）溶離液を用いてカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル）によって精製して油を得た。該油を
再結晶して化合物１を生成した。
【００２７】１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭ
ＳＯ）：δ８．０１（１Ｈ，ｓ，ＮＣＨ＝Ｎ）；δ７．
７３（１Ｈ，ｓ，Ｎ＝ＣＨ−Ｃ）；δ５．６０（２Ｈ，
ｓ，ＮＣＨ ２Ｏ）；δ４．６５（１Ｈ，ブロード，Ｏ
Ｈ）；δ３．４２〜３．４９（４Ｈ，ｍ，ＣＨ ２Ｃ
Ｈ ２）；δ２．４０〜２．５２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ２）；
δ１．８０〜１．８４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）；およびδ
０．９２（６Ｈ，ｍ，２ＣＨ ３）。
ＳＯ）：δ８．０１（１Ｈ，ｓ，ＮＣＨ＝Ｎ）；δ７．
７３（１Ｈ，ｓ，Ｎ＝ＣＨ−Ｃ）；δ５．６０（２Ｈ，
ｓ，ＮＣＨ ２Ｏ）；δ４．６５（１Ｈ，ブロード，Ｏ
Ｈ）；δ３．４２〜３．４９（４Ｈ，ｍ，ＣＨ ２Ｃ
Ｈ ２）；δ２．４０〜２．５２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ２）；
δ１．８０〜１．８４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）；およびδ
０．９２（６Ｈ，ｍ，２ＣＨ ３）。
【００２８】実施例２：３−（２−ヒドロキシ−エトキ
シメチル）−６−（５−クロロ―チオフェン−２−イ
ル）−３，５−ジヒドロ−１，３，４，５，７ａ−ペン
タアザ−ｓ−インダセン−８−オン（化合物２）の合成
シメチル）−６−（５−クロロ―チオフェン−２−イ
ル）−３，５−ジヒドロ−１，３，４，５，７ａ−ペン
タアザ−ｓ−インダセン−８−オン（化合物２）の合成
【００２９】７２０ｍｇのアシクロビル、２０ｍｌのＤ
ＭＦ、および３００ｍｇの水素化ナトリウム（８０％）
の溶液を室温で３０分間攪拌し、次にその溶液に２．６
３ｇ（１１ｍｍｏｌ）の２’−ブロモ−アセト（５−ク
ロロ−チオフェノン）を添加した。前記溶液を室温で
３．５時間撹拌し、５０ｍＬのアンモニアを添加して、
一晩連続して攪拌した。溶媒を除去して残留物を得た。
該残留物を１０ｍｌの水で洗浄した。得られた残留物を
水で再び洗浄して、エーテルに溶かした。そのエーテル
溶液を乾燥させて、クロロホルム／エタノール（４／
１）溶離液を用いてカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル）によって精製して、４００ｍｇの生成物を得た。
合わせた固体、すなわち化合物２は１．４ｇ（収率３
８．５％、ｍｐ２２６〜２２８°Ｃ）であった。
ＭＦ、および３００ｍｇの水素化ナトリウム（８０％）
の溶液を室温で３０分間攪拌し、次にその溶液に２．６
３ｇ（１１ｍｍｏｌ）の２’−ブロモ−アセト（５−ク
ロロ−チオフェノン）を添加した。前記溶液を室温で
３．５時間撹拌し、５０ｍＬのアンモニアを添加して、
一晩連続して攪拌した。溶媒を除去して残留物を得た。
該残留物を１０ｍｌの水で洗浄した。得られた残留物を
水で再び洗浄して、エーテルに溶かした。そのエーテル
溶液を乾燥させて、クロロホルム／エタノール（４／
１）溶離液を用いてカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル）によって精製して、４００ｍｇの生成物を得た。
合わせた固体、すなわち化合物２は１．４ｇ（収率３
８．５％、ｍｐ２２６〜２２８°Ｃ）であった。
【００３０】１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳ
Ｏ）：δ８．０３（１Ｈ，Ｓ，Ｎ−ＣＨ＝Ｎ）；δ８．
０１（１Ｈ，Ｓ，Ｎ−ＣＨ＝Ｃ）；δ７．４５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，チオフェン環）；δ７．２０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，チオフェン環）；δ５．４８
（２Ｈ，Ｓ，Ｎ−ＣＨ ２−Ｏ）およびδ３．５４〜３．
３４（４Ｈ，ｍ，−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）。
Ｏ）：δ８．０３（１Ｈ，Ｓ，Ｎ−ＣＨ＝Ｎ）；δ８．
０１（１Ｈ，Ｓ，Ｎ−ＣＨ＝Ｃ）；δ７．４５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，チオフェン環）；δ７．２０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，チオフェン環）；δ５．４８
（２Ｈ，Ｓ，Ｎ−ＣＨ ２−Ｏ）およびδ３．５４〜３．
３４（４Ｈ，ｍ，−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）。
【００３１】ＨＲＭＳ Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ：
計算値３６５．０３４６４、得られた値３６５．０３４
９２２。 実施例３：３−（２−アセトキシ−エトキシメチル）−
６−（４−クロロフェニル）−３，５−ジヒドロ−１，
３，４，５，７ａ−ｓ−インダセン−８−オン（化合物
３）の合成
計算値３６５．０３４６４、得られた値３６５．０３４
９２２。 実施例３：３−（２−アセトキシ−エトキシメチル）−
６−（４−クロロフェニル）−３，５−ジヒドロ−１，
３，４，５，７ａ−ｓ−インダセン−８−オン（化合物
３）の合成
【００３２】１．４ｇ（６．２２ｍｍｏｌ）のアシクロ
ビル、３０ｍｌのＤＭＦおよび４００ｍｇの水素化ナト
リウム（８０％）の溶液を室温で３０分間攪拌し、次
に、その溶液に０．７ｍＬの２−ブロモ−４’−クロロ
アセトフェノンを滴下して加えた。オレンジ色に変わっ
たら、その溶液に１７ｍＬのアンモニアを加えて、５時
間連続的に撹拌した。溶媒を除去して残留物を得た。該
残留物を水で洗浄した。生成物、すなわち、３−（２−
ヒドロキシ−エトキシメチル）−６−（４−クロロフェ
ニル）−３，５−ジヒドロ−１，３，４，５，７ａ−ペ
ンタアザ−ｓ−インダセン−８−オンを１．６２ｇ（白
色固体、収率７２％）得た。
ビル、３０ｍｌのＤＭＦおよび４００ｍｇの水素化ナト
リウム（８０％）の溶液を室温で３０分間攪拌し、次
に、その溶液に０．７ｍＬの２−ブロモ−４’−クロロ
アセトフェノンを滴下して加えた。オレンジ色に変わっ
たら、その溶液に１７ｍＬのアンモニアを加えて、５時
間連続的に撹拌した。溶媒を除去して残留物を得た。該
残留物を水で洗浄した。生成物、すなわち、３−（２−
ヒドロキシ−エトキシメチル）−６−（４−クロロフェ
ニル）−３，５−ジヒドロ−１，３，４，５，７ａ−ペ
ンタアザ−ｓ−インダセン−８−オンを１．６２ｇ（白
色固体、収率７２％）得た。
【００３３】１．２５ｇ（３．４９ｍｍｏｌ）のこうし
て得られた前記化合物、３．５ｍＬの無水酢酸、および
１７．５ｍＬのピリジンの溶液を室温で一晩撹拌し、次
に濃縮した。２６．５ｍＬのピリジン／水／メタノール
（１／１／１）混合物を加えて、室温で４時間攪拌し
た。溶媒を除去した後、６０ｍｌのトルエンを加えて濃
縮した。クロロホルムを加えて濃縮して、残留物を得
た。その残留物を酢酸エチル／エタノール（２／１）で
再結晶すると、白色生成物、すなわち化合物３が１．３
６ｇ（収率９７．４％）生成した。
て得られた前記化合物、３．５ｍＬの無水酢酸、および
１７．５ｍＬのピリジンの溶液を室温で一晩撹拌し、次
に濃縮した。２６．５ｍＬのピリジン／水／メタノール
（１／１／１）混合物を加えて、室温で４時間攪拌し
た。溶媒を除去した後、６０ｍｌのトルエンを加えて濃
縮した。クロロホルムを加えて濃縮して、残留物を得
た。その残留物を酢酸エチル／エタノール（２／１）で
再結晶すると、白色生成物、すなわち化合物３が１．３
６ｇ（収率９７．４％）生成した。
【００３４】例４：５−（４−メトキシフェニルメチ
ル）−３−（２−ヒドロキシ―エトキシメチル）−６−
（４−ブロモフェニル）−３，５−ジヒドロ−１，３，
４，５，７ａ−ペンタアザ−ｓ−インダセン−８−オン
（化合物４）の合成
ル）−３−（２−ヒドロキシ―エトキシメチル）−６−
（４−ブロモフェニル）−３，５−ジヒドロ−１，３，
４，５，７ａ−ペンタアザ−ｓ−インダセン−８−オン
（化合物４）の合成
【００３５】２．７ｇのアシクロビル、７０ｍＬのＤＭ
Ｆおよび８００ｍｇの水素化ナトリウム（８０％）の溶
液を室温で１５分間攪拌し、その後、その溶液に４ｇの
２，４’−ジブロモ−アセトフェノンを加えた。その溶
液を室温で３時間攪拌して、１５ｍｌのアンモニアを添
加し、一晩連続的に撹拌した。溶媒を除去して残留物を
得た。該残留物を５０ｍＬの水およびアセトンで洗浄し
て生成物、すなわち３−（２−ヒドロキシ−エトキシメ
チル）−６−（４−ブロモフェニル）−３，５−ジヒド
ロ−１，３，４，５，７ａ−ペンタアザ−ｓ−インダセ
ン−８−オンを２．５５ｇ（黄色、収率５３％）得た。
Ｆおよび８００ｍｇの水素化ナトリウム（８０％）の溶
液を室温で１５分間攪拌し、その後、その溶液に４ｇの
２，４’−ジブロモ−アセトフェノンを加えた。その溶
液を室温で３時間攪拌して、１５ｍｌのアンモニアを添
加し、一晩連続的に撹拌した。溶媒を除去して残留物を
得た。該残留物を５０ｍＬの水およびアセトンで洗浄し
て生成物、すなわち３−（２−ヒドロキシ−エトキシメ
チル）−６−（４−ブロモフェニル）−３，５−ジヒド
ロ−１，３，４，５，７ａ−ペンタアザ−ｓ−インダセ
ン−８−オンを２．５５ｇ（黄色、収率５３％）得た。
【００３６】そうして得た化合物８００ｍｇと、４００
ｍｇの炭酸カリウム、５０ｍＬのＤＭＦおよび０．３５
ｍＬの４−メトキシベンジルクロリドの溶液を１００°
Ｃで１８時間撹拌した。その溶液を濃縮して残留物を得
た。該残留物をメタノールに溶して、クロロホルム／メ
タノール（２０／１）溶離液を用いてカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル）によって精製して、５０ｍｇの
化合物４（収率９．６％）を得た。
ｍｇの炭酸カリウム、５０ｍＬのＤＭＦおよび０．３５
ｍＬの４−メトキシベンジルクロリドの溶液を１００°
Ｃで１８時間撹拌した。その溶液を濃縮して残留物を得
た。該残留物をメタノールに溶して、クロロホルム／メ
タノール（２０／１）溶離液を用いてカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル）によって精製して、５０ｍｇの
化合物４（収率９．６％）を得た。
【００３７】元素分析Ｃ、Ｈ、Ｎ（％）：計算値−５
３．１５、４．４６、１２．９１；得られた値−５３．
１９、３．９９、１２．８５。 例５：５−（２−エタニトリリル（ｅｔｈａｎｉｔｒｉ
ｌｙｌ））−３−（２−アセトキシ−エトキシメチル）
−６−フェニル−３，５−ジヒドロ−１，３，４，５，
７ａ−ペンタアザ−ｓ−インダセン−８−オン（化合物
５）の合成
３．１５、４．４６、１２．９１；得られた値−５３．
１９、３．９９、１２．８５。 例５：５−（２−エタニトリリル（ｅｔｈａｎｉｔｒｉ
ｌｙｌ））−３−（２−アセトキシ−エトキシメチル）
−６−フェニル−３，５−ジヒドロ−１，３，４，５，
７ａ−ペンタアザ−ｓ−インダセン−８−オン（化合物
５）の合成
【００３８】９．０ｇ（４０ｍｍｏｌ）のアシクロビ
ル、２００ｍＬのＤＭＦおよび２．８ｇの水素化ナトリ
ウム（８０％）の溶液を室温で３０分間撹拌した。次
に、その溶液に９．６ｇの２−ブロモアセトフェノンを
加えた。室温で５時間攪拌した後、溶液に１６０ｍＬの
アンモニウムを添加して一晩攪拌した。溶媒を除去して
固体を得た。その固体を５０のｍＬの水および３０ｍＬ
のエタノールで洗浄した。該固体を濾取して、アセトン
で洗浄して、秤量したところ８．０ｇ（収率６４％）で
あった。
ル、２００ｍＬのＤＭＦおよび２．８ｇの水素化ナトリ
ウム（８０％）の溶液を室温で３０分間撹拌した。次
に、その溶液に９．６ｇの２−ブロモアセトフェノンを
加えた。室温で５時間攪拌した後、溶液に１６０ｍＬの
アンモニウムを添加して一晩攪拌した。溶媒を除去して
固体を得た。その固体を５０のｍＬの水および３０ｍＬ
のエタノールで洗浄した。該固体を濾取して、アセトン
で洗浄して、秤量したところ８．０ｇ（収率６４％）で
あった。
【００３９】こうして得られた８．０ｇ（２２．５ｍｍ
ｏｌ）の上記化合物、すなわち［３−（２−ヒホキシ
（ｈｙｈｏｘｙ）−エトキシメチル）−６−フェニル−
３，５−ジヒドロ−１，３，４，５，７ａ−ペンタアザ
−ｓ−インダセン−８−オン］、２４ｍＬの無水酢酸、
および１２０ｍＬのピリジンの溶液を室温で５時間撹拌
し、次に、濃縮して固体を得た。その固体を８０ｍＬの
トルエン洗浄した。前記固体を濾取して、酢酸エチルと
少量のエタノールで洗浄して、秤量したところ８．４７
ｇ（収率９９％）だった。
ｏｌ）の上記化合物、すなわち［３−（２−ヒホキシ
（ｈｙｈｏｘｙ）−エトキシメチル）−６−フェニル−
３，５−ジヒドロ−１，３，４，５，７ａ−ペンタアザ
−ｓ−インダセン−８−オン］、２４ｍＬの無水酢酸、
および１２０ｍＬのピリジンの溶液を室温で５時間撹拌
し、次に、濃縮して固体を得た。その固体を８０ｍＬの
トルエン洗浄した。前記固体を濾取して、酢酸エチルと
少量のエタノールで洗浄して、秤量したところ８．４７
ｇ（収率９９％）だった。
【００４０】こうして得られた化合物（３−（２−アセ
トキシ−エトキシメチル）−６−フェニル−３，５−ジ
ヒドロ−１，３，４，５，７ａ−ペンタアザ−ｓ−イン
ダセン−８−オン）７３２ｍｇと、５５２ｍｇの炭酸カ
リウム、６０ｍＬのＤＭＦおよび０．５ｍＬのクロロア
セトニトリルの溶液を７５°Ｃで３．５時間攪拌した。
溶媒を除去した後、１００ｍＬのクロロホルムを添加し
たところ、沈殿を形成した。その沈殿を濾取して、溶媒
を除去して残留物を得た。その残留物をクロロホルム／
メタノール（５０／１）溶離液を用いてカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル）によって精製して、３１０ｍ
ｇの化合物５を得た。
トキシ−エトキシメチル）−６−フェニル−３，５−ジ
ヒドロ−１，３，４，５，７ａ−ペンタアザ−ｓ−イン
ダセン−８−オン）７３２ｍｇと、５５２ｍｇの炭酸カ
リウム、６０ｍＬのＤＭＦおよび０．５ｍＬのクロロア
セトニトリルの溶液を７５°Ｃで３．５時間攪拌した。
溶媒を除去した後、１００ｍＬのクロロホルムを添加し
たところ、沈殿を形成した。その沈殿を濾取して、溶媒
を除去して残留物を得た。その残留物をクロロホルム／
メタノール（５０／１）溶離液を用いてカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル）によって精製して、３１０ｍ
ｇの化合物５を得た。
【００４１】１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳ
Ｏ）：δ８．０８（１Ｈ，ｓ，ＮＣＨ＝Ｎ））；δ７．
７３（１Ｈ，ｓ，Ｎ＝ＣＨ−Ｃ）；δ７．６８〜７．５
５（５Ｈ，ｍ，ベンゼン環）；δ５．６７（２Ｈ，ｓ，
ＮＣＨ ２Ｏ）；δ５．１４（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２Ｃ
Ｎ）；δ４．２２〜３．８４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ ２Ｃ
Ｈ ２）；およびδ２．０４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
Ｏ）：δ８．０８（１Ｈ，ｓ，ＮＣＨ＝Ｎ））；δ７．
７３（１Ｈ，ｓ，Ｎ＝ＣＨ−Ｃ）；δ７．６８〜７．５
５（５Ｈ，ｍ，ベンゼン環）；δ５．６７（２Ｈ，ｓ，
ＮＣＨ ２Ｏ）；δ５．１４（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２Ｃ
Ｎ）；δ４．２２〜３．８４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ ２Ｃ
Ｈ ２）；およびδ２．０４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
【００４２】元素分析Ｃ、Ｈ、Ｎ（％）：計算値−５
７．８３、４．５８、２０．２４；得られた値−５７．
６１、４．３３、２０．４６。 例６：５−（３，４−ジクロロフェニルメチル）−３−
（２−アセトキシ−エトキシメチル）−６−（４−クロ
ロフェニル）−３，５−ジヒドロ−１，３，４，５，７
ａ−ｓ−インドセン（ｉｎｄｃｅｎ）−８−オン（化合
物６）の合成
７．８３、４．５８、２０．２４；得られた値−５７．
６１、４．３３、２０．４６。 例６：５−（３，４−ジクロロフェニルメチル）−３−
（２−アセトキシ−エトキシメチル）−６−（４−クロ
ロフェニル）−３，５−ジヒドロ−１，３，４，５，７
ａ−ｓ−インドセン（ｉｎｄｃｅｎ）−８−オン（化合
物６）の合成
【００４３】８００ｍｇの化合物３、４００ｍｇの炭酸
カリウム、５０ｍＬのＤＭＦおよび４２３ｍｇの３，４
−ジクロロベンジルクロリドの溶液を１００°Ｃで１８
時間撹拌した。溶媒を除去して生成物、すなわち化合物
６を１５０ｍｇ（収率１３．４％）を得た。
カリウム、５０ｍＬのＤＭＦおよび４２３ｍｇの３，４
−ジクロロベンジルクロリドの溶液を１００°Ｃで１８
時間撹拌した。溶媒を除去して生成物、すなわち化合物
６を１５０ｍｇ（収率１３．４％）を得た。
【００４４】１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ３）：δ７．８４（１Ｈ，ｓ，ＮＣＨ＝Ｎ）、δ７．
７２（ｌＨ，ｓ，Ｎ＝ＣＨ−Ｃ）、δ７．４７（２Ｈ，
ｄ，ベンゼン環，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、δ７．３６（２
Ｈ，ｄ，ベンゼン環，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、δ７．２９
（１Ｈ，ｄ，ベンゼン環，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、δ７．２
２（１Ｈ，ｄ，ベンゼン環，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、δ６．
８７（１Ｈ，ｄｄ，ベンゼン環，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ）、δ５．５５（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ２Ｏ）、
δ５．２３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ ２Ｃ６Ｈ５）、δ４．２２
〜３．８４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ ２ＣＨ ２）およびδ２．０
４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ ３）。
ｌ３）：δ７．８４（１Ｈ，ｓ，ＮＣＨ＝Ｎ）、δ７．
７２（ｌＨ，ｓ，Ｎ＝ＣＨ−Ｃ）、δ７．４７（２Ｈ，
ｄ，ベンゼン環，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、δ７．３６（２
Ｈ，ｄ，ベンゼン環，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、δ７．２９
（１Ｈ，ｄ，ベンゼン環，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、δ７．２
２（１Ｈ，ｄ，ベンゼン環，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、δ６．
８７（１Ｈ，ｄｄ，ベンゼン環，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ）、δ５．５５（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ２Ｏ）、
δ５．２３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ ２Ｃ６Ｈ５）、δ４．２２
〜３．８４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ ２ＣＨ ２）およびδ２．０
４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ ３）。
【００４５】例７：３，５−ジベンジル−６−（４−ク
ロロフェニル）−３，５−ジヒデオ（ｄｉｈｙｄｅｏ）
−１，３，４，５，７ａ−ペンタアザ−ｓ−インダセン
−８−オン（化合物７）の合成
ロロフェニル）−３，５−ジヒデオ（ｄｉｈｙｄｅｏ）
−１，３，４，５，７ａ−ペンタアザ−ｓ−インダセン
−８−オン（化合物７）の合成
【００４６】１．６ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の化合物３、
７００ｍｇの炭酸カリウム、および１４０ｍＬのＤＭＦ
の溶液を室温で３０分間撹拌した。その後、その溶液に
１．３ｍＬの臭化ベンジルを加えた。溶液を７５°Ｃで
３．５時間撹拌して、濃縮した。１５０ｍＬのクロロホ
ルムを加えて１５分間撹拌した。不溶性の粒子を除去し
て追加のクロロホルムで洗浄した。合わせられたクロロ
ホルム溶液を濃縮して残留物を得た。その残留物をクロ
ロホルム／トルエン／アセトン／メタノール（６０／２
０／３／１）の溶離液を用いてカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル）によって精製して１００ｍｇ（収率５
％）の化合物７を得た。
７００ｍｇの炭酸カリウム、および１４０ｍＬのＤＭＦ
の溶液を室温で３０分間撹拌した。その後、その溶液に
１．３ｍＬの臭化ベンジルを加えた。溶液を７５°Ｃで
３．５時間撹拌して、濃縮した。１５０ｍＬのクロロホ
ルムを加えて１５分間撹拌した。不溶性の粒子を除去し
て追加のクロロホルムで洗浄した。合わせられたクロロ
ホルム溶液を濃縮して残留物を得た。その残留物をクロ
ロホルム／トルエン／アセトン／メタノール（６０／２
０／３／１）の溶離液を用いてカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル）によって精製して１００ｍｇ（収率５
％）の化合物７を得た。
【００４７】ＨＲＭＳ Ｃ２７Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ）：計
算値−４６５．１３５１；得られた値−４６５．１３５
６。１ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．
１１（１Ｈ，ｓ，ＮＣＨ＝Ｎ）；δ７．６０（１Ｈ，
ｓ，Ｎ＝ＣＨ−Ｃ）；δ７．４３〜７．０４（９Ｈ，
ｄ，ベンゼン環）；δ５．５５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ ２Ｃ６
Ｈ５）；およびδ５．３４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ
６Ｈ５）。
算値−４６５．１３５１；得られた値−４６５．１３５
６。１ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．
１１（１Ｈ，ｓ，ＮＣＨ＝Ｎ）；δ７．６０（１Ｈ，
ｓ，Ｎ＝ＣＨ−Ｃ）；δ７．４３〜７．０４（９Ｈ，
ｄ，ベンゼン環）；δ５．５５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ ２Ｃ６
Ｈ５）；およびδ５．３４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ
６Ｈ５）。
【００４８】例８：抗腫瘍活性のスクリーニング（ＮＣ
Ｉ細胞株）。 上述した多くの縮合三環性複素環化合物の細胞障害性活
性を６０の異なるＮＣＩヒト腫瘍細胞株のパネルに対し
て測定した。試験化合物はすべて、１つより多くの細胞
株に対して活性を有することが分かった。実際に、最も
有力でない化合物は５０個もの細胞株に対して＜１０
−４ＭのＧＩ５０値を示し、また最有力の化合物も５０
個もの細胞株に対して約１０− ６ＭのＧＩ５０値を示し
た。
Ｉ細胞株）。 上述した多くの縮合三環性複素環化合物の細胞障害性活
性を６０の異なるＮＣＩヒト腫瘍細胞株のパネルに対し
て測定した。試験化合物はすべて、１つより多くの細胞
株に対して活性を有することが分かった。実際に、最も
有力でない化合物は５０個もの細胞株に対して＜１０
−４ＭのＧＩ５０値を示し、また最有力の化合物も５０
個もの細胞株に対して約１０− ６ＭのＧＩ５０値を示し
た。
【００４９】（他の実施形態）本明細書に開示した特徴
のすべては、任意の組合わせで組み合わせられ得る。本
明細書に開示した各特徴は、同一の、均等の、または類
似した目的に役立つ代替的な特徴と置き換えられてもよ
い。したがって、明示しないかぎり、開示した各特徴
は、一般的な一連の均等または同様の特徴の例に過ぎな
い。
のすべては、任意の組合わせで組み合わせられ得る。本
明細書に開示した各特徴は、同一の、均等の、または類
似した目的に役立つ代替的な特徴と置き換えられてもよ
い。したがって、明示しないかぎり、開示した各特徴
は、一般的な一連の均等または同様の特徴の例に過ぎな
い。
【００５０】上記の記載から、当業者は、本発明の本質
的な特性を容易に確認することが可能であり、本発明の
精神および範囲から逸脱することなく、様々な使用法お
よび条件に本発明を適応させるために、本発明の様々な
変更および修正を加えることが可能である。例えば、本
発明の縮合三環性複素環化合物に構造上類似した化合物
を生成し、それらの抗腫瘍活性についてスクリーニング
して本発明を実施するために使用することが可能であ
る。したがって、他の実施形態も特許請求の範囲内にあ
る。
的な特性を容易に確認することが可能であり、本発明の
精神および範囲から逸脱することなく、様々な使用法お
よび条件に本発明を適応させるために、本発明の様々な
変更および修正を加えることが可能である。例えば、本
発明の縮合三環性複素環化合物に構造上類似した化合物
を生成し、それらの抗腫瘍活性についてスクリーニング
して本発明を実施するために使用することが可能であ
る。したがって、他の実施形態も特許請求の範囲内にあ
る。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 リー フェン ユ
台湾 タイチュン ターチア ジュン−シ
ャーン ロード セクション１ 1191
(72)発明者 リー フェン チェン
台湾 タイチュン ターチア ジュン シ
ャーン ロード セクション１ ナンバー
1191
(72)発明者 ヤン チャン アン
台湾 タイチュン ジン ウェイ シティ
ジュン ワ ロード ナンバー151−６
７エフ
(72)発明者 ヤン マ ウェィ
台湾 タイチュン ターチア ジュン−シ
ャーン ロード セクション１ 1191
(72)発明者 ウ ク アイ
中華人民共和国 シャンハイ クイリン
ストリート （ダブリュ） レーン 47
ナンバー44 ルーム 403
(72)発明者 イェ ウ キウ
中華人民共和国 シャンハイ ザ フィフ
ス ハムレット オブ ワン シャ エリ
ア ナンバー２ ルーム 1703
(72)発明者 ワ シャオ ク
中華人民共和国 シャンハイ イースト
オブ ウェンショイ ロード レーン
650 ナンバー２ ルーム 2105
Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC05 DD02 EE05
FF02 GG03 HH01
4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 MA01
MA04 NA14 ZB26
Claims (38)
- 【請求項１】 下記式を有する化合物。 【化１】 （式中、Ｒ１はＨまたはアルキルであり、 Ｒ２はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロア
リール、シクリル（ｃｙｃｌｙｌ）またはヘテロシクリ
ル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）であり、 Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニ
ル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシク
リル、または（ＣＲａＲｂ）ｍＸ（ＣＲＣＲｄ）ｎＹで
あって、Ｘは結合、Ｏ、ＳまたはＮＲｅであり、Ｙはア
ルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｎ（ＲｅＲｅ’）、ＮＲ
ｅＣ（Ｏ）Ｒｅ’、Ｓ（Ｏ）２ＲｅまたはＳＲｅであ
り、ｍおよびｎの各々は独立して、１、２、３、４また
は５であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ ｄ、ＲｅおよびＲ
ｅ’の各々は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、シクリルまたはヘテロシクリルであり、か
つ、 Ｒ５はＨまたはハロゲンである） - 【請求項２】 Ｒ４が（ＣＲＣＲｂ）ｍＸ（ＣＲ
ＣＲｄ）ｎＹである請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各々がＨ
であり、ＸはＯであり、ＹはＯＣ（Ｏ）Ｒｅである請求
項２に記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ２がアルキルまたはアリールである請
求項２に記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ３がアルキル、アルケニルまたはアリ
ールである請求項２に記載の化合物。 - 【請求項６】 Ｒ５がＨである請求項２に記載の化合
物。 - 【請求項７】 Ｒ１がＨである請求項６に記載の化合
物。 - 【請求項８】 Ｒ２がアルキルまたはアリールである請
求項７に記載の化合物。 - 【請求項９】 Ｒ３がアルキル、アルケニルまたはアリ
ールであり、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各々がＨで
あり、ＸはＯであり、ＹはＯＣ（Ｏ）Ｒｅである請求項
８に記載の化合物。 - 【請求項１０】 Ｒ４がアルキル、アルケニルまたはア
リールである請求項１に記載の化合物。 - 【請求項１１】 Ｒ２がアルキルまたはアリールである
請求項１０に記載の化合物。 - 【請求項１２】 Ｒ３がアルキル、アルケニルまたはア
リールである請求項１０に記載の化合物。 - 【請求項１３】 Ｒ５がＨである請求項１０に記載の化
合物。 - 【請求項１４】 Ｒ１がＨである請求項１３に記載の化
合物。 - 【請求項１５】 Ｒ２がアルキルまたはアリールである
請求項１４に記載の化合物。 - 【請求項１６】 Ｒ３がアルキル、アルケニルまたはア
リールである請求項１５に記載の化合物。 - 【請求項１７】 Ｒ３がアルキル、アルケニルまたはア
リールである請求項１４に記載の化合物。 - 【請求項１８】 下記式を有する化合物。 【化２】 （式中、Ｒ１はＨまたはアルキルであり、 Ｒ２はＨ、アルキル、アルケニル、ヘテロアリール、シ
クリルまたはヘテロシクリルであり、 Ｒ３はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロア
リール、シクリル、ヘテロシクリルまたは（ＣＲ
ａＲｂ）ｍＸ（ＣＲＣＲｄ）ｎＹであり、 Ｒ４は（ＣＲａＲｂ）ｍＸ（ＣＲＣＲｄ）ｎＹであり、
Ｘは結合、Ｏ、ＳまたはＮＲｅであり、ＹはＯＨであ
り、ｍおよびｎの各々は独立して、１、２、３、４、ま
たは５であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの各々は
独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、
シクリルまたはヘテロシクリルであり、かつ、 Ｒ５はＨまたはハロゲンである） - 【請求項１９】 Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの各々
はＨであり、ＸはＯである請求項１８に記載の化合物。 - 【請求項２０】 Ｒ５がＨである請求項１８に記載の化
合物。 - 【請求項２１】 Ｒ１がＨである請求項２０に記載の化
合物。 - 【請求項２２】 Ｒ２はアルキルである請求項２１に記
載の化合物。 - 【請求項２３】 Ｒ３はアルキル、アルケニル、または
アリールであり、Ｒ ａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの各々
はＨであり、ＸはＯである請求項２２に記載の化合物。 - 【請求項２４】 下記式を有する化合物。 【化３】 （式中、Ｒ１はＨまたはアルキルであり、 Ｒ２はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロア
リール、シクリルまたはヘテロシクリルであり、 Ｒ３はＨ、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘ
テロシクリルまたは（ＣＲａＲｂ）ｍＸ（ＣＲＣＲｄ）
ｎＹであり、 Ｒ４は（ＣＲａＲｂ）ｍＸ（ＣＲＣＲｄ）ｎＹであり、
Ｘは結合、Ｏ、ＳまたはＮＲｅであり、ＹはＯＨであ
り、ｍおよびｎの各々は独立して、１、２、３、４、ま
たは５であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲ
ｅ’の各々は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、シクリルまたはヘテロシクリルであり、 Ｒ５はＨまたはハロゲンである） - 【請求項２５】 Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの各々
はＨであり、ＸがＯである請求項２４に記載の化合物。 - 【請求項２６】 Ｒ５がＨである請求項２４に記載の化
合物。 - 【請求項２７】 Ｒ１がＨである請求項２６に記載の化
合物。 - 【請求項２８】 Ｒ２がアルキルまたはアリールである
請求項２７に記載の化合物。 - 【請求項２９】 Ｒ３がアルケニルまたはアリールであ
り、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ ｃ、およびＲｄの各々はＨであり、
ＸがＯである請求項２８に記載の化合物。 - 【請求項３０】 腫瘍を治療するための方法であって、
投与を必要とする対象者に対して下記式を有する化合物
の有効量を投与することからなる方法。 【化４】 （式中、Ｒ１はＨまたはアルキルであり、 Ｒ２はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロア
リール、シクリルまたはヘテロシクリルであり、 Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニ
ル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシク
リル、または（ＣＲａＲｂ）ｍＸ（ＣＲＣＲｄ）ｎＹで
あって、Ｘは結合、Ｏ、ＳまたはＮＲｅであり、ＹはＯ
Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｎ（Ｒ
ｅＲｅ’）、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅま
たはＳＲｅであり、ｍおよびｎの各々は独立して、１、
２、３、４または５であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、
ＲｅおよびＲｅ’の各々は独立して、Ｈ、アルキル、ア
リール、ヘテロアリール、シクリルまたはヘテロシクリ
ルであり、かつ、 Ｒ５はＨまたはハロゲンである） - 【請求項３１】 Ｒ４が（ＣＲａＲｂ）ｍＸ（ＣＲＣＲ
ｄ）ｎＹである請求項３０に記載の方法。 - 【請求項３２】 Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの各々
はＨであり、ＸはＯであり、ＹはＯＲｅまたはＯＣ
（Ｏ）Ｒｅである請求項３１に記載の方法。 - 【請求項３３】 Ｒ５がＨである請求項３１に記載の方
法。 - 【請求項３４】 Ｒ１がＨである請求項３３に記載の方
法。 - 【請求項３５】 Ｒ４はアルキル、アルケニルまたはア
リールである請求項３０に記載の方法。 - 【請求項３６】 Ｒ５がＨである請求項３５に記載の方
法。 - 【請求項３７】 Ｒ１がＨである請求項３６に記載の方
法。 - 【請求項３８】 Ｒ３はアルキル、アルケニルまたはア
リールである請求項３７に記載の方法。
Applications Claiming Priority (4)
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|---|---|---|---|
| US29508601P | 2001-05-31 | 2001-05-31 | |
| US60/295086 | 2001-05-31 | ||
| ZA200204485A ZA200204485B (en) | 2001-05-31 | 2002-06-05 | Fused tri-heterocyclic compounds. |
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|---|---|
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP1270008B1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US5591722A (en) | 1989-09-15 | 1997-01-07 | Southern Research Institute | 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity |
| US5412088A (en) | 1989-11-20 | 1995-05-02 | Rutgers, The State University | 6-O-substituted guanosine derivatives |
| ATE255582T1 (de) * | 1993-04-08 | 2003-12-15 | Univ Columbia | Verfahren zur synthese von 4-und/oder 5-(di) substituierten 2-aminoimidazolen aus 2- aminoimidazolen und aldehyden |
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-
2002
- 2002-05-29 EP EP02011934A patent/EP1270008B1/en not_active Expired - Lifetime
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