CN101631476A - 胶凝组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

一种给予组合物的方法，所述组合物能提高胃液的酸度，从而无需依赖于内源性酸分泌便能引发多糖:酸可溶性多价阳离子制剂的胃内胶凝作用。该组合物包含：(a)各自能进行离子型胶凝的多糖、改性多糖或多糖盐中的至少一种，(b)在酸性pH下能溶解的多价阳离子的至少一个来源，和(c)能提供足以溶解该多价阳离子的质子控释的至少一种酸性组分。该组合物在水性介质中能水合，随后在服用时能在胃中形成耐受蠕动作用力并长期维持在胃中的凝胶。还披露了包含该组合物的可食用组合物以及利用本发明组合物诱导饱食作用和提供各组分控释的方法。

Description

胶凝组合物和方法
                            发明领域
本发明涉及利用胶凝组合物诱导饱食感、抑制食欲、治疗超重和肥胖症以及递送药物或营养制品的方法，以及这种组合物和产品的制备和使用方法。本发明还涉及包含以下组分的组合物：能进行离子型胶凝(ionotropic gelation)的多糖、修饰多糖或多糖盐、在酸性pH下能增溶的多价阳离子源和能提供质子控释的组分。
                              发明背景
多糖及其衍生物形成的各种多用途物质在医药、营养品、食品和化妆品工业中有许多应用。这些应用通常源自水合后它们赋予溶液的特性。水合后，根据糖基链构成的特性，多糖可用于使水相稠化或形成凝胶。水相变粘是起伏无序多糖链的暂时缠结所致，而胶凝在更持久的链-链相互作用后发生。链-链相互作用可以在分子内和分子间发生，形成接合区(junction zone)，其是通过非共价相互作用，例如偶极和离子相互作用、氢键和疏水缔合稳定的有序聚合物构型。如果多糖链之间产生了充足的接合区，则可以形成稳定的三维凝胶网络。
依据多糖的类型，可通过许多机制引发链缔合和胶凝作用。例如，降低某些多糖溶液的pH或提高其离子强度可降低链间斥力并促进分子间缔合。或者，与链-溶剂相互作用相反，通过调节温度或加入低分子量亲水性分子可促进链缔合。然而，对于某些多糖，有多价阳离子存在下会发生链间相互作用和胶凝作用。
海藻酸钠是从藻类植物的褐藻科(Phaeophyceae group)提取的阴离子多糖，它是有多价阳离子存在下形成凝胶的多糖实例。其由两种糖醛酸，α-L-古洛糖醛酸(guluronic acid)和β-D-甘露糖醛酸构成，其分别聚集成古洛糖醛酸(G区段)和甘露糖醛酸(M区段)的均质多聚区段以及交替残基区段(MG区段)。α-L-古洛糖醛酸的构型确保由G区段构成的糖基链采取弯曲的带状构型。该弯曲链提供了其中能共价结合多价阳离子的一系列亲水腔。一个阳离子可同时结合毗邻多聚古洛糖醛酸链上的多个亲水性腔，如此形成了三维交联凝胶网络。
在药学上研究了海藻酸钠的离子胶凝作用，从而能开发其功能取决于在胃中实现胶凝状态的系统。通过共同配制多糖与酸可溶性钙盐可实现海藻酸钠的胃内胶凝作用。服用后，胃酸对海藻酸：钙盐制剂起作用从而溶解钙盐并释放钙离子。然后游离钙离子可与海藻酸钠相互作用从而形成海藻酸钙凝胶。
美国专利申请公布号2003/1 18712 A1(Navarro Y Koren等)、美国专利申请公布号2003/0198726 A1(Navarro Y Koren等)和美国专利申请公布号2004/258826 A1(Navarro Y Koren等)描述了pH 6以上的低粘度液体组合物，但其在pH 5以下形成粘性基质。该液体组合物包含至少0.05％w/w和海藻酸或果胶，每100ml最少5mg钙，寡糖，水，每100mL介于1-20g之间的蛋白质和任选的多元醇。这些组合物可用于治疗超重患者，其目的为诱导饱食作用。
美国专利申请公布号2003/134027 A1(te Hennepe等)和美国专利申请公布号2004/0228903 A1(te Hennepe等)描述了软饮料替代品。在单胃哺乳动物中，通过给予包含以下组分的液体组合物将所述软饮料替代品用于治疗和/或预防超重的方法中：介于0.01-5％w/w之间的海藻酸和/或果胶和0.01-3％w/w的酸可溶性钙盐，任选含有其它成分，包括多元醇。服用前，该饮品的pH高于5，剪切力为100s-1时粘度低于50mPa。pH 3和37℃下，粘度升高至上述粘度的125％。据称这些组合物能诱导饱食作用。
美国专利申请公布号2002/0193344 A1(Wolf等)涉及通过喂食酸控诱导粘性纤维系统使得食物的餐后血糖应答迟钝的方法。该纤维系统包含阴离子型纤维源，其选自海藻酸盐、果胶、低甲氧基果胶、角叉聚糖、黄原胶和胶凝糖胶以及它们的混合物；在酸中离子化的水不可溶性多价阳离子；和任选的蛋白质源。用该纤维系统配制的液体食物替代产品在中性pH时粘度低(50-150cP)，但酸化后变得有粘性。因此，该产品在中性pH下可饮用，但在服用后，胃液溶解多价阳离子，从而在胃内产生超过300cPs的粘度。所披露的该酸诱导粘性纤维系统通过产生饱食作用而应用于促进体重降低。为使食物的餐后血糖应答变迟钝，美国专利申请公布号2003/0125301A1(Wolf等)描述了类似于上述美国专利申请号2002/0193344 A1的方法。该双重纤维系统含有可溶性纤维、水不可溶的多价阳离子和轻度水解的淀粉。
Alfred等在WO2005/020719 A1中描述了水性液体或可用匙舀取的可食用组合物以用于体重降低或体重控制计划。其含有0.1-5％w/w在pH 2就4之间未变性或水解的生物聚合物增稠剂，例如海藻酸盐，和未溶解的二价金属离子源，以多糖的重量计其含量为2-30％w/w。有人提出，在胃部条件下多糖液体形成凝胶，该凝胶在胃中膨胀，进而诱导饱食作用。该组合物还可包含至少1％w/w的蛋白质，因为发现该蛋白质能加强凝胶网络。
Van Laere等在WO2004/110178 A1中描述了一种组合物，其在重建后形成适用于治疗和/或预防肥胖症的热液体纤维产物。其含有0.1g-75g海藻酸盐或低甲氧基化果胶，在中性或高pH液体中不可溶的钙盐，和泡腾系统，所述泡腾系统包含能放出二氧化碳的基质和酸性配对物以释放二氧化碳。在至少35℃的温度下，该液体在pH 4时粘度低于100mPa，pH 3时粘度升高至250mPa以上。
英国专利说明书1355985涉及缓释片剂，其含有水溶性海藻酸盐和能与该海藻酸盐交联而形成胶凝基质的碱土金属盐。更具体地说，该说明书披露了一种片剂，其含有海藻酸钠和水不可溶的钙盐，当与胃液的酸介质接触时会释放钙离子从而使海藻酸盐形成凝胶。服用后，药物从片剂的释放得以延迟，因为胃内胶凝作用确保在片剂表面形成凝胶层。该凝胶层用作药物流出和水流入的扩散障碍，并提供了一种药物缓释的机制。
1979年2月20日授权的美国专利号4,140,760(Withington)披露了一种抑制胃回流(gastric reflux)的药物组合物，其含有低粘度级海藻酸钠，每重量份海藻酸钠0.16-2.60重量份的碳酸氢钠，每重量份海藻酸钠0.10-1.04重量份的碳酸钙。服用后，该海藻酸钠制剂在胃中形成碳酸化的凝胶状筏状物，其浮于胃内容物上，从而形成了阻止胃液回流入食道的屏障。该制剂与胃酸之间的相互作用引发了形成筏状物的机制。胃液溶解碳酸钙，释放的钙离子与海藻酸盐交联从而形成凝胶基质。此外，酸溶解碳酸钙和碳酸氢钠产生了二氧化碳，这些二氧化碳截留在胶凝基质中并形成能浮在胃内容物上的可浮动筏状物。
1994年2月15日授权的美国专利号5,286,492(Dettmar等)披露了通过给予固体单位剂型而将三氯生用于治疗胃肠道疾病，所述单位剂型包含200-600mg海藻酸和/或其钠盐、钾盐或镁盐；50-250mg碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢盐；1-100mg三氯生；和0-100mg碳酸钙。该固体单位剂型还可包含药学上可接受的固体羧酸或其酸盐，其含量足以中和该组合物中四分之一到所有的碳酸盐和/或碳酸氢盐。
WO96/33694 A1涉及用水重建而形成稳定悬液的组合物，服用后该组合物在胃酸性介质中形成凝胶。该组合物包含果胶和泡腾配对，所述果胶是钙离子(例如碳酸钙)、镁离子来源从而能调节钙可用度动力学。泡腾配对包含矿物酸或有机酸和碳酸盐或碳酸氢盐碱或甘氨酸碳酸钠或甘氨酸碳酸钾。提及磷酸、柠檬酸和延胡索酸是可能用于泡腾配对中的酸。制剂中包含泡腾配对以促进并确保果胶分散，而不考虑水的钙离子浓度。
现有技术描述了在胃中形成凝胶的，含多糖、酸可溶性多价阳离子和酸组分的组合物。然而，应该注意在这些例子中，加入酸不是为提高胶凝作用，而是构成泡腾系统的一部分，其与碳酸矿物盐或碳酸氢矿物盐相互作用而产生气体认为是理想的。然而，本发明加入酸不是为发泡作用，而是为提高组合物不依赖于内源性酸分泌的胃内胶凝作用。因此，与酸性组分共同配制提高了多糖：酸性可溶性多价阳离子组合物的胃内胶凝作用，与现有技术所述组合物相比，提供了明显的优点。
据信，利用内源性酸作为胶凝作用的“触发机制”不可靠，因为胃液的酸性易变。许多因素可降低胃液酸度。这些因素包括(i)药物治疗，特别是质子泵抑制剂和调节胃酸分泌的其它药物；(ii)疾病，例如胃炎或幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染；(iii)昼夜节律导致的日变化(diurnal variation)；(iv)外科手术，例如胆囊切除术；(v)饮食；(vi)年龄和(vii)进食/禁食状态。因此，将功能依赖于胃内胶凝作用的药物组合物给予胃液酸度降低的个体时，可认为其性能受损。
本领域还知道为不同目的而使用的其它胶凝组合物。例如，WO2003/090718披露了从以下物质制备的空气处理凝胶(air treatment gel)：空气处理物质(air treating substance)、海藻酸盐或果胶物质、不形成凝胶的至少一种加入的聚合物和化学计量低于100％的凝胶形成阳离子，例如钙离子。该组合物中可包含缓慢降低pH的pH改性剂，例如提供缓冲作用的酸和/或缓慢产生酸的物质。示范性酸包含乳酸内酯、乙醇酸内酯和葡糖酸δ内酯(glucono delta lactone)。
美国专利申请公布号2005/0137272披露了泡沫凝胶制品，其包含海藻酸盐，化学计量低于100％的凝胶形成阳离子，例如钙离子和主要量的增塑剂。该组合物中可包含缓慢降低pH的pH改性剂，例如提供缓冲作用的酸和/或缓慢产生酸的物质。示范性酸包含乳酸内酯、乙醇酸内酯和葡糖酸δ内酯。可通过改变胶凝剂粒径来控制泡沫形成凝胶的时间。可通过机械搅拌或在组合物中引入气体，例如空气来诱导形成泡沫。
WO 2005/032273披露了一种快速形成的凝胶，其包含海藻酸盐、糖、水、钙盐、酸和掩蔽剂。所述酸可以是己二酸、葡糖酸δ内酯或柠檬酸。
                           发明概述
在第一方面，本发明涉及诱导饱食感、缓释、胃潴留、抑制营养摄取、抗回流治疗和药物及营养素递送的方法。在该方法中，将含有以下组分的组合物给予哺乳动物，从而在服用时可以在该哺乳动物的胃中形成耐受蠕动作用力并长期维持在胃中的凝胶：(a)各自能进行离子型胶凝的多糖、改性多糖或多糖盐中至少一种，(b)在酸性pH下能溶解的多价阳离子的至少一个来源，和(c)能提供足以溶解该多价阳离子的质子控释的至少一种酸组分。
在第二方面，本发明涉及能提高胃液酸度的组合物，从而能引发多糖：酸可溶性多价阳离子制剂的胃内胶凝作用而不依赖于内源性酸分泌。在该方面，本发明包括的组合物含有：(a)各自能进行离子型胶凝的多糖、改性多糖或多糖盐中至少一种，(b)在酸性pH下能溶解的多价阳离子的至少一个来源，(c)能提供足以溶解该多价阳离子的质子控释的至少一种酸组分，和(d)气体形成组分，其中该组合物在水性介质中能水合，随后在服用时能在胃中形成耐受蠕动作用力并长期维持在胃中的凝胶。
本发明提供能增强效力依赖于胃内胶凝作用的多糖：酸可溶性多价阳离子组合物功能的方法。因此，所述组合物通过与酸性组分共同配制从而解决了胃部pH太高而抑制凝胶形成的潜在问题。所以，其具有各种应用，包括诱导饱食感、缓释、胃潴留、抑制营养摄入、抗回流治疗和药物及营养素递送。
在另一方面，本发明涉及各种可食用产品和包装可食用产品，其含有(a)各自能进行离子型胶凝的多糖、改性多糖或多糖盐中至少一种，(b)在酸性pH下能溶解的多价阳离子的至少一个来源，和(c)能提供足以溶解该多价阳离子的质子控释的至少一种酸组分。这些可食用产品在服用时能在胃中形成耐受蠕动作用力并长期维持在胃中的凝胶。
                      附图简述
图1是本发明一实例的相对餐后饥饿度。
图2是本发明一实例的距离下一进食期的时间。
图3是获得本申请实施例2所用的凝胶强度指示的设备的示意图。
图4是利用图3所示设备检测的粉末制剂的作用力图。
图5是利用图3所示设备检测的作用力图，比较了液体和粉末制剂。
图6是利用图3所示设备检测的实施例2所述组合物的作用力图，所述组合物使用浓度不同的海藻酸盐。
                        发明详述
本发明提供增强多糖：酸可溶性多价阳离子组合物的功能的方法，所述组合物的效力依赖于胃内胶凝作用。本发明方法所用的组合物能在胃内胶凝。然而，胶凝作用不依赖于生理胃酸分泌，而是通过选择本文所述的合适组分来实现。通过明智地选择酸性组分可控制胶凝作用的动力学。利用pKa和溶解性不同的酸可调节质子贡献以及由此所致的胶凝作用动力学。或者，利用水解后能贡献质子的羧酸内酯是控制胶凝作用的另一方法。
本发明方法可用于肥胖症的治疗或预防和/或可用于肥胖症的美容治疗或预防，即降低哺乳动物，优选人的体重。可以合适地采用本发明方法来诱导饱食作用。因此，本发明还包括降低食欲的方法。通过诱导饱食作用，本发明方法优选用于在哺乳动物，包括人中预防或治疗肥胖症或遏制食欲。
本发明方法包括给予有效量的组合物，所述组合物包含：(a)各自能进行离子型胶凝的多糖、改性多糖或多糖盐中至少一种，(b)在酸性pH下能溶解的多价阳离子的至少一个来源，和(c)能提供足以溶解该多价阳离子的质子控释的至少一种酸组分。
本发明可包括给予本发明组合物，所述组合物含有一种或多种额外的和/或任选的组合物成分，如下所述。如果需要，可每天给予所述组合物1-5次以遏制食欲、诱导饱食作用、降低卡路里或食物摄取和/或治疗或预防肥胖症。
此外，当在就餐前不久或在该次用餐期间使用时，本发明组合物可降低该餐的卡路里摄取。因此，本发明还提供降低食物卡路里摄取的方法，从而防止用餐时摄入过多卡路里和/或控制每日的卡路里摄入，所述方法包括在用餐前不久或在该次用餐期间给予包含以下组分的组合物：(a)各自能进行离子型胶凝的多糖、改性多糖或多糖盐中至少一种，(b)在酸性pH下能溶解的多价阳离子的至少一个来源，和(c)能提供足以溶解该多价阳离子的质子控释的至少一种酸组分。
本发明还涉及通过将活性药物包含在上述任何组合物中以控制药物释放的方法，从而在胃中形成凝胶后亲水性基质中含有活性药物，随后缓慢释放活性药物和/或在水解及形成凝胶后在胃中维持一定时期，因为其形成的凝胶太大从而不能通过幽门括约肌。
本发明还涉及通过服用上述任何组合物来防止食道返流和/或食道返流症状的方法。
本发明各方法依赖于所服用的组合物在哺乳动物胃中胶凝以诱导饱食作用和/或提供一种基质来控制药物或营养素的递送。在本发明方法中，控制胶凝时间和/或速度也起着至关重要的作用。例如，在哺乳动物服用可食用产品前必须防止发生实质性胶凝作用。本发明方法通过控制产品的胶凝作用解决了该问题，从而有足够时间服用该产品。
本发明组合物和方法能在胃内胶凝，然而，胶凝不依赖于胃中的胃酸，而是通过选择合适组分来实现，所述组分释放足以溶解多价阳离子的质子。合适的组合物在水性介质中能水合，随后在服用时能在胃中形成耐受蠕动作用力并长期维持在胃中的凝胶。通过利用能在胃中胶凝而不依赖于胃内容物pH的组合物，本发明方法顾及了服用该产品的哺乳动物的胃内容物的pH变化。通过消除胃pH所致的工艺变量，饱食作用的诱导和/或药物或营养素的递送更可靠，因为本发明方法能不依赖于胃pH起作用。下文详细描述了这些方法所用的合适组合物。
所述方法使用的组合物
在一方面，本发明涉及的组合物含有：(a)各自能进行离子型胶凝的多糖、改性多糖或多糖盐中至少一种，(b)在酸性pH下能溶解的多价阳离子的至少一个来源，(c)能提供足以溶解该多价阳离子的质子控释的至少一种酸组分，其中该组合物在水性介质中能水合，随后在服用时能在胃中形成耐受蠕动作用力并长期维持在胃中的凝胶。所述组合物还可含有增加所得凝胶体积的气体形成组分，促进整个制剂在胃中分散和溶解的分散剂，和调味剂及甜味剂。
本发明还包括各种可食用产品和包装的可食用产品，所述产品含有本发明组合物的各成分。这些产品在服用时能在胃中形成耐受蠕动作用力并长期维持在胃中的凝胶。
所述可食用和包装的可食用产品通常包含(a)各自能进行离子型胶凝的多糖、改性多糖或多糖盐中至少一种，(b)在酸性pH下能溶解的多价阳离子的至少一个来源，(c)能提供足以溶解该多价阳离子的质子控释的至少一种酸组分。
能进行离子型胶凝的多糖或衍生物
本发明可用的典型多糖是海藻酸盐。海藻酸钠是从藻类植物的褐藻科(褐藻)提取的阴离子多糖。海藻酸盐在藻类植物干物质中最多占40％，据信其赋予藻类组织强度和韧性。除了藻类来源，某些微生物，例如维涅兰德固氮菌(Aztobacter vinelandii)和一些假单胞菌(Pseudomonas)也可合成海藻酸盐。海藻酸盐由1，4-糖苷键连接的两种糖醛酸，α-L-古洛糖醛酸和β-D-甘露糖醛酸构成。这些糖醛酸分别聚集成古洛糖醛酸(G区段)和甘露糖醛酸(M区段)的均质多聚区段以及交替残基区段(MG区段)。海藻酸盐的确切糖醛酸组成根据褐藻的种类、藻类植物的年龄、季节、环境条件和植物的具体取样部分而有所不同。
糖醛酸组成也影响海藻酸盐形成凝胶的特性。所形成凝胶的强度取决于糖醛酸的存在量和多聚糖醛酸链的长度。在优选的组合物中，海藻酸盐的L-糖醛酸含量应是糖醛酸总单位的至少35％，优选至少50％，更优选60％，最优选至少65％。海藻酸盐的平均分子量优选介于0.1×105和5.0×105之间，优选0.2×105和4.5×105之间、更优选介于0.3×105和3.0×105之间，最优选介于0.4×105和2.0×105之间。合适的海藻酸盐是水溶性的，包括单价离子和镁，优选单价离子，特别是钠、钾和铵离子。该实施方式的合适海藻酸盐包括从FMC生物聚合物公司(FMC BioPolymer)市售可购得的普罗塔纳系列。
本发明还可使用果胶。果胶是在所有高等植物中找到的复杂异质多糖，然而在商业上其常获自柑橘皮或苹果糊。在结构上，果胶由1，4-连接的α-D吡喃半乳糖醛酸单位的线形区段构成，其中一些羧基被甲醇酯化。此外，某些来源的果胶的羟基也被乙酸酯化。还可用氨处理果胶，从而形成酰胺化果胶。甲氧基化程度低于50％的果胶称为低甲氧基化果胶，其能进行离子型胶凝。本发明所用果胶的特征在于甲氧基化程度低于50％，更优选低于40％，最优选低于35％。此外，果胶被酰胺化，其酰胺化程度介于10-30％之间、优选10-25％、最优选10-20％。
能进行离子型胶凝的多糖、改性多糖或多糖的浓度取决于服用的物理形式。如果以固体形式服用，多糖浓度应低于固体总重量的90％，优选低于60％，最优选低于50％。如果以液体形式服用，最好限制多糖的浓度，因为浓度高时多糖会形成有害高粘度的溶液。根据液体组合物的总重量，液体制剂中多糖的浓度宜为0.05-20％，优选0.1-15％，最优选0.5-10％。使用时，本发明多糖的优选剂量约为每餐0.1-10.0克，更优选每餐0.5-5.0克，最优选每餐0.5-5.0克。该剂量大小提供消费者大小部分合理的可食用产品，从而可以在短时间内服用，同时能提供充分的饱食作用，因而对消费者有益。
本发明还可使用角叉聚糖。角叉聚糖衍生自红色海藻，是一组结构复杂的硫酸化多糖。该组高分子量多糖由反复的半乳糖单位和3，6-脱水半乳糖构成，二者可以经硫酸化或未硫酸化。这些单位通过交替的α-1，3和β-1，4-糖苷键连接。优选的角叉聚糖能与多价离子形成离子型凝胶，例如ι-角叉聚糖。可将角叉聚糖与海藻酸盐或果胶或其它多糖或改性多糖或多糖盐联用来改进凝胶特性，特别是酸稳定性。
可以使用各种粒径的多糖或衍生物，但粒径可影响制剂的分散和水合时间。为提供易于溶解的优选可分散产品，可利用制剂的过筛部分或颗粒。过筛提供优良的流动性，从而使得粉末混合物易于溶解而不会结块。使整个粉末混合物粒化提供的流动性甚至优于过筛，并且还有助于防止产品分离。
在酸性pH下溶解的多价阳离子来源
本发明组合物含有在酸性pH下能溶解的多价阳离子来源。在本组合物中，服用时会发生pH降低，这至少部分通过将组合物与能提供足以溶解多价阳离子的质子控释的组分共同配制得以实现。pH降低后在溶液中变得可用的多价阳离子包括(i)酸化后水溶性增加的多价阳离子盐；(ii)用某物质包被或与之形成复合物从而限制了水溶性的钙盐，其在酸化后溶解性变大；和(iii)它们的混合物。酸化后水溶性增加的许多多价阳离子盐可以市售购得，包括钙、铁、锶、钡、铬、锰、钴、镍、钼、铜、铝和锌。特别优选钙盐，包括碳酸钙、柠檬酸钙、氟化钙、甘油磷酸钙、氢氧化钙、草酸钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、磷酸钙、焦磷酸钙、葡萄糖二酸钙、琥珀酸钙、亚硫酸钙和酒石酸钙和它们的混合物。
用于确保多价阳离子在酸化后释放的技术的其它例子是与酸可切割部分形成复合物并用酸不稳定的或热不稳定的包衣涂布。组合物中所用多价阳离子的浓度应充足，从而能在酸化后有足够的游离多价阳离子用于交联多糖进而形成凝胶。在优选的组合物中，多价阳离子的来源是钙。组合物中典型使用的钙浓度应足够，从而使酸化后的游离多价阳离子至少是多糖重量的1％，更优选多糖重量的2.5-20％，最优选多糖重量的5-15％。在一个实施方式中，组合物包含与多糖反应所需的至少100％化学计量的多价阳离子。
多价阳离子粉末的粒径可影响胶凝速度。具体地说，更细的粒径通常会增加胶凝速度。多价阳离子来源的粒径分布原则上不作具体限定，但粒径分布优选直径在1-100μm内，更优选直径为20-80μm，最优选直径为25-50μm。多价阳离子还可以粒化形式使用，其与黏合剂系统，例如麦芽糖糊精和/或阿拉伯胶等一起粒化。
能提供足以溶解多价阳离子的质子控释的组分
该组分可包括提供足以溶解多价阳离子的质子控释的任何化合物或物质。所述组分可以是游离酸、酸盐或酸酐形式的任何有机或无机的单质子或多质子酸。合适的酸包括酒石酸、柠檬酸、延胡索酸、苹果酸、己二酸、琥珀酸、乳酸、乙醇酸、α羟酸、抗坏血酸、氨基酸、羧酸内酯和它们的组合。
本文所用的质子“控释”表示组合物经工程改造从而能在某时间和/或以某速度提供足以溶解多价阳离子的质子，进而在特定时间或位置或以特定速度进行胶凝。根据递送机制，可以在服用组合物后立即释放质子。或者，质子的释放可以延迟和/或持续一定时间。例如，如果将组合物置于水性介质中，然后服用(例如，可饮用的组合物)，则质子的释放可被延迟或足够慢，因而组合物在一定时间内不会形成凝胶，从而能在发生明显胶凝之前有时间服用组合物。在另一实例中，组合物经过工程改造而使质子的释放通过组合物在口腔和/或胃中水合和/或溶解来触发，质子释放得到延迟和/或持续较长时间，从而有助于在胶凝之前服用组合物以及有助于在胃中形成稳固的凝胶。
当使用组合物，例如用作饱食感产品时，其能在胃中形成确定的稳固凝胶，该凝胶强度足够高从而能在较长时间内耐受将其经幽门括约肌从胃中排出的蠕动作用力。例如，该凝胶能停留在胃中足够时间以诱导使用者的饱食感。
优选酸化组合物，因而能控制多价阳离子的释放和胶凝作用。可采用各种方法实现质子贡献的控制，包括：(i)缓慢溶解的酸，例如琥珀酸、己二酸和延胡索酸，(ii)水解后贡献质子的酸性组分，例如羧酸内酯，或(iii)酸不稳定或热不稳定包衣的酸组分。对于重建组合物，能控制酸化和由此的胶凝作用是特别有利的。重建后，液体产品的酸化以受控方式进行，从而使多价阳离子的释放被延迟和/或持续一定时间。这延迟了产品的胶凝作用，使之保持为低粘度液体，从而有足够时间服用。通过与酸性组分共同配制，服用后，酸性组分继续酸化该产品从而确保释放足够的多价阳离子以在胃中形成胶凝物质，即使胃pH足够高而能抑制凝胶形成。因此，本发明组合物提供了增强其效力依赖于胃内胶凝作用的多糖：酸可溶性多价阳离子组合物功能的方法。酸性组分的优选浓度受到所需的胶凝作用动力学支配，本领域技术人员可以适当地确定。
提供质子控释的酸性组分优选维持于干燥条件中直至服用前或服用期间。因此，例如在包装或储存时，优选不向组合物的酸性组分中加入水。还优选酸性组分的包装方式应尽可能减少与大气水分接触和/或防止酸性组分与组合物中一个或多个其它组分所含的水分发生水合。
例如，酸性组分应留有1-60分钟以使组合物实质性胶凝，从而能给予消费者足够的时间来服用该物质并确保胶凝发生在胃中。例如，固体组合物在口腔和/或胃中水解的情况中，采用该范围下端的数值，例如1-10分钟，因为该情况需要的服用时间较短。必须由消费者混合的饮料和其它可食用产品应留有5-60分钟以使组合物实质性胶凝，从而能防止产品在服用前发生不成熟的胶凝。组合物的实质性胶凝更优选5-40分钟，最优选约10-30分钟。
优选不超过约60分钟，因为如果胶凝时间较短，则本发明的许多预期作用会提供更多益处。例如，如果需要太长的时间来诱导饱食作用，则消费者在感到吃饱前可能会吃一些别的东西，因此在这种情况中本发明目的至少部分失效。
多糖或衍生物的摩尔数与多价阳离子的摩尔数的摩尔比优选低于30∶1、更优选低于22∶1、最优选低于6∶1。能提供质子缓释的酸部分的摩尔数与多价阳离子的摩尔数的摩尔比优选高于1∶1、更优选高于10∶1、最优选高于100∶1。选择该摩尔比是为了通过提供交联程度较高的多糖组分而确保在胃中形成稳固凝胶。
气体形成组分
如果需要可利用气体形成组分。气体形成组分可包括与酸接触后会释放气体的任何化合物或物质。合适的气体形成组分包括与中性或酸性水性介质接触后会释放二氧化碳(CO2)或其它无毒气体的化合物。这些化合物包括碳酸氢盐，特别是碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂和碳酸氢铵。优选将气体形成剂与能快速水解碳酸氢盐的酸混合，从而能在结构完全胶凝之前产生截留在胶凝液体中的气体，进而提高凝胶体积。所述酸可以选自有机酸和无机酸，优选苹果酸、酒石酸、柠檬酸、延胡索酸、己二酸、琥珀酸、乳酸、乙醇酸、α羟酸和抗坏血酸。组合物中所用的这种有机酸或无机酸优选超过约0.5重量％，从而能尽可能减少该酸组分影响提供质子控释的组分活性的可能性，如上所述。该酸组分释放的质子摩尔数也优选不超过每100克可食用组合物7×10-3摩尔H+。
分散剂
如果需要可以使用分散剂。分散剂的目的是促进粉末制剂在水中快速分散和/或溶解。分散剂可以是固体或液体，水溶性或不可溶的，优选能溶于水的结晶物质。分散剂可以是通过使一个或多个固体成分凝聚并改进水合特性而有助于分散的液体。一组合适的分散剂可以包括由晶体或无定形颗粒构成的化合物，其粒径分布使之能在水性介质中快速分散。可用许多物质，例如蔗糖、果糖、麦芽糖、麦芽糖醇、聚葡萄糖、木糖醇、山梨醇、甘露糖醇、赤藓醇、IsomaltTM、三氯蔗糖、甜菊(Stevia)衍生物、任何类型的多元醇、蛋白质或它们的混合物。合适的液体包括但不限于：食用油、甘油、聚乙二醇和其它多元醇。在某种程度上这些任选的分散剂也可起到增塑剂的作用，优选增塑剂与凝胶形成剂之比小于2∶1，更优选小于1∶1。任选的增塑剂包含低于50重量％的胶凝材料。
调味、着色和甜味组分
如果需要可使用调味剂、着色剂和/或甜味剂。粉末制剂可含有调味剂和甜味剂以提高产品的适口性。该制剂可至少含有一种或多种调味和/或甜味组分。
调味剂可以选自，但不限于，水果、浆果和巧克力调味剂，优选调味剂与中性pH值相容。优选的调味剂选自下组：香草调味剂、香蕉调味剂、草莓调味剂和巧克力调味剂。
如果通过分散剂的作用不足以获得甜味，则可加入甜味剂。合适的甜味剂可选自天然和人工甜味剂构成的组，优选卡路里含量低的。可用于该目的的许多物质可以购得，包括但不限于：蔗糖、果糖、麦芽糖、麦芽糖醇、聚葡萄糖、木糖醇、山梨醇、甘露糖醇、赤藓醇、IsomaltTM、三氯蔗糖、甜菊衍生物、任何类型的多元醇、蛋白质或它们的混合物。合适的液体包括但不限于：食用油、甘油、聚乙二醇和其它多元醇。
其它成分
粉末制剂可任选包含上述组分以外的其它成分。该组组分打算在胃肠道中摄取，填充剂，或改变凝胶降解动力学的成分。该成分包括但不限于：活性药物、营养素、营养品、维生素、矿物质、蛋白质、前生命物质(probiotics)、益生元(prebiotics)或需要以受控方式递送的其它组分。
出乎意料的是，发现本发明组合物胶凝而形成的基质的强度远高于不含有能提供质子控释的本发明组分的组合物。因此，本发明明显能提供增强或确保胃内胶凝而不依赖胃液酸度的方法。通过选择能提供质子释放的组分和足够溶解多价阳离子的用量而能控制胶凝作用的动力学。利用pKa和溶解性不同的酸可以调节质子的贡献以及由此的胶凝作用动力学。或者，利用水解后贡献质子的羧酸内酯是控制胶凝作用的另一种方法。
胶凝前，100s-1剪切率下的粘度优选低于100mPa、更优选低于50mPa、最优选低于25mPa。一旦发生了实质性胶凝作用，胶凝产品在100s-1剪切率下的粘度可以高于200mPa、500mPa或甚至1000mPa。
本发明的可食用形式
由于能控制胶凝时间和/或胶凝的持续时间，可以各种不同的可食用形式实施本发明。在一个实施方式中，可以能用水重建的干粉实施本发明。在该实施方式中，可将组合物的所有组分一起包装成干形式。或者，可彼此隔开地包装一种或多种干组分，由消费者在服用前将诸干组分混合在一起。例如，如果要提供消费者能在两种或多种颜色和/或口味中作出选择的饮料，例如通过选择赋予颜色和/或口味的两种或多种粉末成分，可将本发明组合物的一种组分包含在含调味剂和/或色素的组分中，从而能在以此方式服用前混合诸组分。
在另一形式中，可采取多组分产品实施本发明，其中该产品的一种组分是液体，而产品的第二种组分是液体或固体物质。在这种情况中，可由消费者在服用前将该产品的两种或多种组分混合在一起。试剂盒可装有包含可溶性海藻酸盐的第一容器；和包含不可溶的海藻酸盐/胶凝离子颗粒的第二容器。各容器可以是某整合容器系统的单独容器隔室。
可食用产品的多组分形式可以采取试剂盒的形式。在一些实施方式中，试剂盒可装有溶于形式的多糖。在一些实施方式中，试剂盒可装有包含溶剂的多糖。在一些实施方式中，试剂盒可装有包含溶剂，例如水、牛奶或一些其它形式的饮料的其它容器。
在一些实施方式中，试剂盒可装有粉末或颗粒形式的多价阳离子源。在一些实施方式中，试剂盒可装有分散形式的多价阳离子源。
在一些实施方式中，试剂盒可装有包含活性药物、营养素、营养品、维生素、矿物质、蛋白质、前生命物质和益生元的其它容器。在一些实施方式中，试剂盒在包含可溶性海藻酸盐溶液的容器中和/或在包含多糖的容器中装有活性药物、营养素、营养品、维生素、矿物质、蛋白质、前生命物质和益生元。
本发明的不同可食用形式要求不同的包装形式。对于用水重建的干粉，呈递形式可以是囊剂；含有数份的盒子；含有一份粉末混合物，设计成在使用前充满水并振荡的小瓶；两隔室包装，其中一部分装一种组分，另一部分装水或溶液。
可采用两隔室包装呈递液体制剂，其中液体制剂装在一个隔室中，粉末、颗粒或分散体装在另一隔室中。液体可含有所有组分，除了，例如多价离子或酸化组分的来源。优选如下设计两隔室包装：不难打破、刺穿或除去隔开两种成分的屏障从而能在使用前混合液体和粉末。一种例子是两隔室药囊，当在使用前挤压并振荡药囊时，粉末和液体得以混合。在另一实例中，可以按压/翻转药囊或包装部分的底部，从而使得一种组分与另一种组分混合，所述组分可以是在使用前加入液相的粉末、液体或气泡片剂与酸化粉末。
对于不同类型的物质，可以使用隔室容器。例如，可以利用能提供中间密封层的层叠包装，其包含释放区域从而能混合两种物质。或者，可利用多隔室包装中的内部类型密封层来隔开容器内含物，直至打破该密封层以混合内含物。这种隔室容器中可使用可破裂的屏障。
可以利用其它类型的隔室容器来分别储存以后在容器内混合并使用的诸成分。例如，分别储存两种组分的双重容器(dual container)的主隔室含有第一饮料，而该主隔室的空心帽含有第二组分。可利用机械器件破坏该空心帽，使第二组分分散入第一组分中。或者，饮料容器的计量盖可整合一个或多个易碎容器，所述容器含有常规加入普通饮料的一种或多种物质。向该容器的顶部施加压力可使底部破碎，从而将内含物释放入饮料容器。可给食品容器装上含有一个或多个易碎隔室的盖子。这些隔室可含有要加入容器中的食品中的组分。除去容器上的该盖子，各隔室破碎，因此内含物可自动分散入容器中。或者，饮料容器的盖子可包含盛有要加入饮料中的物质的隔室。除去盖子，各隔室自动打开，内含物分散入饮料容器中。可采用分别储存饮料等等和要加入其中的成分的各种传统容器设计来实施本发明。
将所需量的固体物质加入饮料的另一方法包括利用棒状形式的固体物质来搅拌该饮料。搅拌的饮料越多，溶解的固体物质越多。该方法的改进形式是利用在某隔室中储存有固体的搅拌棒。以任何合适方式操作搅拌棒以打开隔室，从而能在搅拌饮料时将隔室内的固体物质溶解于饮料中。
在另一改进形式中，可以喷洒的形式提供该物质的一种组分，从而能加入液体物质中并在其中混合。还可利用具有两个独立隔室的容器，打开容器可使两隔室接触。在该实施方式中，消费者必须将一种组分从其隔室转移至另一隔室以混合诸组分。这类似于常将酸奶和水果包装在一起的方式。
在另一实施方式中，容器设计成使用机械驱动装置将第二组分加入第一组分，例如通过扭转、挤压、揿按钮、旋手柄、拔拉环或一些其它方法。在该实施方式中，消费者的一些操作将各组分混合在一起，通过例如振荡容器可实现进一步混合。
在另一实施方式中，本发明组合物的诸组分可以设计成先咀嚼再服用的固体形式存在，例如食物棒、饼干、谷物食品等。该实施方式优选利用至少两种组分，一种可以例如涂布在另一种上，或者两种组分可以包埋在可食用产品的独立物理层中。以此方式，产品可以在咀嚼和/或吞咽之时在口腔和/或胃中水合。
本发明组合物可以与指导使用组合物来降低体重和/或控制食欲或食物消耗的使用说明书和/或标签一起包装。所述标签或使用说明书可以是任何形式，例如手写使用说明书和图片说明。
现在将参考一下实施例更详细地描述本发明，但应该知道本发明不应理解成限制于此。除非本文中另有表述，所有的部分、百分比、比例等以重量计。
                        实施例
实施例1
为测定酸性组分对胶凝作用的影响，按照表1制备两种制剂。各制剂含有浓度适当的酸可溶性钙盐，例如溶解后可释放足够钙离子以交联海藻酸钠并使之形成凝胶。该制剂是可在水中重建的干粉，组成(％w/v)指重建后成分的浓度。
Figure S2006800416627D00181
表1.用于凝胶强度测试的制剂A和B组成
用100mL重建该干粉。为测定重建制剂在与酸度降低的胃液接触时表现如何，将制剂加入50mL改性的USP模拟胃液。将改性胃液校正至pH 5.5并预热至37℃。混合后，37℃温育制剂：胃液混合物，30分钟后测定凝胶的机械特性。利用质地分析仪(TA.XT+型(Model TA.XT Plus)，稳定微系统公司(Stable Micro Systems)，英国，测力仪容量5kg)测定凝胶的机械特性。该仪器将机械应力施加于样品，检测与该应力相关的作用力分布。在该项研究中，评估凝胶强度抵御压缩的能力。将凝胶置于质地分析仪中，将圆柱形迭尔林(delrin)
Figure S2006800416627D00182
”探针施加于凝胶表面，然后以0.5mm s-1的速度降低至5mm的长度。除去探针后，凝胶强度确定为压缩循环期间记录的最高作用力峰值。质地分析仪对压缩的耐受阈值是0.05N，如果样品提供的对压缩的耐受值不高于该阈值，不能获得凝胶强度的可记录值。测定了各制剂的5种独立制备样品的凝胶强度。
表2显示了加入50mL弱酸胃液介质后各制剂的凝胶强度。不用酸组分制备的制剂B在胃液介质不形成凝胶，而含有酸组分的相同制剂(制剂A)形成机械强度可观的凝胶。这些数据提示当多糖：酸可溶性钙盐制剂加入速度降低的胃液中时，溶解的钙离子不足以使海藻酸钠形成凝胶。酸性组分的共同制剂增强了(在该情况中确保了)多糖：酸可溶性钙盐制剂的胶凝作用。由此，在依赖于胃内胶凝作用的药物组合物中包含酸性组分是增强功能的有效手段。
表2.酸组分对多糖：酸可溶性钙盐制剂的凝胶强度的影响
实施例2
Figure S2006800416627D00192
可重建干粉与100mL水混合。干混所有成分并作相应包装。组合物维持低粘度可饮用液体10分钟。服用后，其在胃中形成体积最高为200cm3的实质性胶凝状物质。该液体制剂应在进食前服用，可用之预防/控制超重/肥胖症或作为食物替代品的基础制剂。大体积的胃内制剂可通过引发涉及食欲抑制的生理途径来诱导饱食感。
利用10位志愿者的测试组，采用可靠方法(由Reid和Hetherington总结)实施对上述制剂的临床测试。所述测试是随机化、受控、单盲双向交叉试验，从而能检测食物消耗量、相对饱食度(relative fullness)和相对饥饿度(relative hunger)。在两种情况下，该项研究有3天的随访。对象在测试进食之前、期间和之后完成视觉模拟评分法(VAS)问卷。预加载组合物在午餐前30分钟服用。图1给出了餐后的相对饥饿度，图2给出了距离下一进食期的时间。
然后研究实施例2所述组合物的胶凝作用动力学。利用图3所示设备测定胶凝作用动力学。将制剂10置于装有圆柱形探针30的容器20中。圆柱形探针30在制剂10中振荡并与测压仪相连，从而能检测加载物以提供该物质凝胶强度的指标。这样能检测圆柱形探针30运动的阻力，从而能以非破坏性方式检测胶凝程度。
将含有上表所示所有成分的粉末制剂与100ml水混合，振荡10秒以制备用于测试的第一样品(下文称为“粉末制剂”)。将含有除葡糖酸-δ-内酯以外所有成分的液体制剂倒入塑料瓶中，加入葡糖酸-δ-内酯组分，将混合物振荡10分钟以制备用于测试的第二样品(下文称为“液体制剂”)。图4显示了粉末制剂的结果，图5比较了粉末和液体制剂的结果。
结果显示液体制剂距离产生明显胶凝作用的时间较长，约30分钟后形成较强的凝胶。
利用与上述相同的制剂(除了所用的海藻酸盐浓度不同)实施其它实例。这些各种海藻酸盐含量不同的其它实例的结果示于图6。增加海藻酸盐浓度会降低距离发生明显胶凝作用的时间，并影响胶凝组合物最终的凝胶强度。
实施例3
Figure S2006800416627D00201
*休伯工程矿物公司
上表列出了设计与100mL水混合的可重建干粉。干混所有成分并作相应包装。组合物维持低粘度可饮用液体10分钟。服用后，其在胃中形成体积最高为200cm3的实质性胶凝状物质。该液体制剂应在进食前服用，可用之预防/控制超重/肥胖症或作为食物替代品的基础制剂。大体积的胃内制剂可通过引发涉及食欲抑制的生理途径来诱导饱食感。
实施例4
Figure S2006800416627D00211
*休伯工程矿物公司
可重建干粉设计成与100mL牛奶混合。干混所有成分并作相应包装。组合物维持低粘度可饮用液体10分钟。服用后，其在胃中形成体积最高为200cm3的实质性胶凝状物质。该液体制剂应在进食前服用，可用之预防/控制超重/肥胖症或作为食物替代品的基础制剂。大体积的胃内制剂可通过引发涉及食欲抑制的生理途径来诱导饱食感。
实施例5
Figure S2006800416627D00212
将海藻酸钠、碳酸钙、果糖和调味剂溶解于100mL水中。随后将葡糖酸-δ-内酯加入该粘性溶液，恰在使用前振荡。将该产品置于两隔室包装中，其中液相和干粉(含葡糖酸-δ-内酯的组分)保持分离直至使用。该包装可以是具有两隔室的药囊，挤压所述药囊以破坏诸隔室间的屏障，并振荡从而将粉末混合入液相。组合物维持低粘度可饮用液体约10分钟。服用后，其在胃中形成体积最高为200cm3的实质性胶凝状物质。该液体制剂应在进食前服用，可用之预防/控制超重/肥胖症或作为食物替代品的基础制剂。大体积的胃内制剂可通过引发涉及食欲抑制的生理途径来诱导饱食感。还可不用碳酸氢钠配制组合物，但服用后胃中胶凝状物质的体积较低。
实施例6
*休伯工程矿物公司
将海藻酸钠、碳酸钙、果糖和调味剂溶解于50mL水中。随后将葡糖酸-δ-内酯加入该粘性溶液，恰在使用前振荡。将该产品置于两隔室包装中，其中液相和干粉(含葡糖酸-δ-内酯的组分)保持分离直至使用。该包装可以是具有两隔室的药囊，挤压所述药囊以破坏诸隔室间的屏障，并振荡从而将粉末混合入液相。组合物维持低粘度可饮用液体10分钟。服用后，组合物在胃中形成体积最高为100cm3的实质性胶凝状物质。该液体制剂应在进食前服用，可用之预防/控制超重/肥胖症或作为食物替代品的基础制剂。大体积的胃内制剂可通过引发涉及食欲抑制的生理途径来诱导饱食感。还可不用碳酸氢钠配制组合物，但服用后胃中胶凝状物质的体积稍低。
实施例7
Figure S2006800416627D00222
Figure S2006800416627D00231
*休伯工程矿物公司
将海藻酸钠、碳酸钙、果糖和调味剂溶解于300mL水中。随后将葡糖酸-δ-内酯加入该粘性溶液，恰在使用前振荡。将该产品置于两隔室包装中，其中液相和干粉(含葡糖酸-δ-内酯的组分)保持分离直至使用。该包装可以是具有两隔室的药囊，挤压所述药囊以破坏诸隔室间的屏障，并振荡从而将粉末混合入液相。组合物维持低粘度可饮用液体10分钟。服用后，组合物在胃中形成体积最高为400cm3的实质性胶凝状物质。该液体制剂应在进食前服用，可用之预防/控制超重/肥胖症或作为食物替代品的基础制剂。大体积的胃内制剂可通过引发涉及食欲抑制的生理途径来诱导饱食感。还可不用碳酸氢钠配制组合物，但服用后胃中胶凝状物质的体积较低。
实施例8
Figure S2006800416627D00232
上表描述了与100mL水混合的可重建干粉。干混所有成分并作相应包装。组合物维持低粘度可饮用液体10分钟。服用后，组合物在胃中形成体积最高为200cm3的实质性胶凝状物质。这种大小的刚度的物质可以保留在胃中，因为它需要机械侵蚀来通过幽门括约肌。因此，该液体制剂可用作在上胃肠道以特异性吸收窗(absorption window)递送药物或局部治疗上胃肠道疾病的胃保持性剂型。
实施例9
除了延胡索酸、果糖、调味剂和0.4g碳酸氢钠外，干混所有成分。利用70∶30％v/v乙醇∶水的溶液制粒，50℃干燥。使颗粒通过1000μm筛。干混剩余成分与所述颗粒并作相应包装。获得将与100mL水混合的可重建颗粒状产品。所述颗粒应在餐后服用，可用之预防/控制超重/肥胖症。该制剂的胃内胶凝作用将摄入的食物包裹起来或使之稠化，从而可调控营养素吸收。
实施例10
Figure S2006800416627D00242
除了葡糖酸-δ-内酯外，干混所有成分。利用70∶30％v/v乙醇∶水的溶液湿法制粒，50℃干燥。使颗粒通过1000μm筛，然后与葡糖酸-δ-内酯干混。利用常规压片机压片。
实施例11
Figure S2006800416627D00243
将卡巴浦尔974P分散在450mL去离子水中，用氢氧化钠中和。在一独立的第二容器中混合葡糖酸-δ-内酯、碳酸氢钠、碳酸钙、对羟基苯甲酸酯、糖精和450mL去离子水。向第二容器中缓慢加入海藻酸钠直至其完全水合。然后将海藻酸钠相加入卡巴浦尔相并混合直至完全分散。加入调味剂并搅拌。
用去离子水将体积调节至1000mL，搅拌直至完全混合。将葡糖酸-δ-内酯(GDL)包衣在不耐热包衣中以防止抗-回流液体过早酸化。服用后，GDL随着抗-回流液体与体温一致而在胃中释放。然后其可用于确保/增强胃内胶凝作用。
实施例12
Figure S2006800416627D00252
*休伯工程矿物公司
用高剪切力混合器干混成分1、2和4。利用70∶30％v/v乙醇∶水的溶液湿法制粒，50℃干燥。利用Quadro Comill依次经610μm筛和457μm筛磨碎颗粒，然后在低剪切力翻滚混合器中与成分3、5、6、8、9和10干混5分钟。加入成分7，继续混合2分钟。利用常规压片机压片并作相应包装。
实施例13
可将海藻酸钠和碳酸钙掺入pH中性的可用匙舀取的甜食，例如大豆巧克力浆中。恰在使用前将粉末酸化剂洒入该甜食。将该甜食置于两隔室包装中，其中可用匙舀取的甜食置于主隔室中，粉末酸化剂置于较小的第二隔室中。提供的酸化剂，例如葡糖酸-δ-内酯可以是粉末形式，其可以与其它成分，例如干巧克力珠、糖、穆兹利(muesli)等混合。备选方案是在主隔室中提供酸化的可用匙舀取的甜食，例如果酱，在第二隔室中提供具有保护性包衣的含碳酸钙组分。恰在服用前将第二隔室的内含物加入主隔室，搅拌混合，从而引发多糖的胶凝。服用后，制剂在胃中形成具有一定体积的实质性胶凝状物质。所述制剂应在餐前服用，可用之预防/控制超重/肥胖症。胃内形成大体积的物质可诱导饱食感。
实施例14
将海藻酸钠和碳酸钙与其它干成分混合以制备可食用的食物棒。可将粉末酸化剂，例如葡糖酸-δ-内酯洒在该食物棒的外表面。服用后，胃中形成实质性胶凝状的物质。食物棒应在进食前服用，可用之预防/控制超重/肥胖症或作为食物替代品的基础制剂。服用期间和其后，由于胃酸与酸化剂混合导致的酸化造成碳酸钙释放钙离子，海藻酸盐在胃中部分形成凝胶网络。胃内形成大体积的物质可因胃部膨胀而诱导饱食感，同时因存在胶凝结构而减缓胃内含物的排空。
虽然已参考本发明的具体实施方式详细描述了本发明，但本领域技术人员应该知道可作出各种改变而不脱离本发明的构思和范围。

Claims (68)

1.一种在哺乳动物中诱导饱食感的方法，包括服用包含以下组分的组合物的步骤：
(a)各自能进行离子型胶凝的多糖、改性多糖或多糖盐中的至少一种，
(b)在酸性pH下能溶解的多价阳离子的至少一个来源，和
(c)能提供足以溶解所述多价阳离子的控释的质子的至少一种组分。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述组合物是液体，并且通过饮用服用。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述组合物是固体，并且在服用时在口腔中水合。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述组合物通过以下步骤形成：在服用所述组合物之前混合固体和液体从而在水合环境中混合组分(a)-(c)。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述组合物还包含分散剂。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述分散剂是固体。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述固体是结晶糖且是山梨醇、果糖、聚葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、麦芽糖醇、木糖醇或甘露糖醇中的至少一种。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述结晶糖是果糖。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述固体是蛋白质。
10.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述分散剂是液体。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述组合物还包含气体形成组分。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述气体形成组分选自下组：碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵和碳酸钙。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述气体形成组分是碳酸氢钠。
14.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述气体形成组分是碳酸氢钾。
15.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述组合物还包含以重量计最多0.5％的酸组分，所述酸组分能提供质子的立即释放。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述能提供质子的立即释放的酸组分是苹果酸。
17.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述组合物还包含选自下组的至少一种活性成分：活性药物、营养素、营养品、维生素、矿物质、蛋白质、前生命物质和益生元。
18.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述多糖是海藻酸盐、角叉聚糖或果胶中的至少一种；所述改性多糖是酰胺化的果胶；所述多糖盐是海藻酸钠或海藻酸钾的至少一种。
19.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述多糖是海藻酸盐，所述多糖盐是海藻酸钠。
20.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述多糖是是海藻酸盐，所述多糖盐是海藻酸钾。
21.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述多价阳离子的来源是至少一种以下金属形成的盐：钙、铁、锶、钡、铬、锰、镍、钴、钼、铜、铝或锌。
22.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述能立即释放质子的酸组分是以下酸中的至少一种：酒石酸、柠檬酸、延胡索酸、苹果酸、己二酸、琥珀酸、乳酸、乙醇酸、α羟酸、抗坏血酸、氨基酸或羧酸的内酯。
23.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述能提供质子控释的酸组分是葡糖酸-δ-内酯。
24.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述能提供质子控释的组分包括一种或多种缓慢溶解的酸。
25.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缓慢溶解的酸选自下组：琥珀酸、己二酸和延胡索酸。
26.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述能提供质子控释的组分包含水解后贡献质子的一种或多种酸性组分。
27.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述能提供质子控释的组分包含酸不稳定或热不稳定包衣的酸组分。
28.如权利要求1所述的方法，其特征在于，组分(a)与组分(b)的摩尔比低于30∶1。
29.如权利要求1所述的方法，其特征在于，组分(a)与组分(b)的摩尔比低于22∶1。
30.如权利要求1所述的方法，其特征在于，组分(a)与组分(b)的摩尔比低于6∶1。
31.如权利要求1所述的方法，其特征在于，组分(c)的酸部分与组分(a)的摩尔数的摩尔比大于1∶1。
32.如权利要求1所述的方法，其特征在于，组分(c)的酸部分与组分(a)的摩尔数的摩尔比大于10∶1。
33.如权利要求1所述的方法，其特征在于，组分(c)的酸部分与组分(a)的摩尔数的摩尔比大于100∶1。
34.如权利要求1所述的方法，其特征在于，每餐给予的组分(a)用量是0.5-5.0克。
35.如权利要求1所述的方法，其特征在于，每餐给予的组分(a)用量是0.75-3.0克。
36.一种组合物，其包含：
(a)各自能进行离子型胶凝的多糖、改性多糖或多糖盐中的至少一种，
(b)在酸性pH下能溶解的多价阳离子的至少一个来源，
(c)能提供足以溶解所述多价阳离子的控释的质子的至少一种酸组分，和
(d)气体形成组分，
所述组合物在水性介质中能水合，随后在服用时能在胃中形成耐受蠕动作用力并长期维持在胃中的凝胶。
37.如权利要求36所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含分散剂。
38.如权利要求37所述的组合物，其特征在于，所述分散剂是固体。
39.如权利要求38所述的组合物，其特征在于，所述固体是结晶糖且是山梨醇、果糖、聚葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、麦芽糖醇、木糖醇或甘露糖醇中的至少一种。
40.如权利要求39所述的组合物，其特征在于，所述结晶糖是果糖。
41.如权利要求39所述的组合物，其特征在于，所述固体是蛋白质。
42.如权利要求37所述的组合物，其特征在于，所述分散剂是液体。
43.如权利要求36所述的组合物，其特征在于，所述气体形成组分选自下组：碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵和碳酸钙。
44.如权利要求43所述的组合物，其特征在于，所述气体形成组分是碳酸氢钠。
45.如权利要求43所述的组合物，其特征在于，所述气体形成组分是碳酸氢钾。
46.如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述组合物还包含以重量计最多0.5％的酸组分，所述酸组分能提供质子的立即释放。
47.如权利要求46所述的方法，其特征在于，所述能提供质子的立即释放的酸组分是苹果酸。
48.如权利要求36所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含选自下组的至少一种活性成分：活性药物、营养素、营养品、维生素、矿物质、蛋白质、前生命物质和益生元。
49.如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述多糖是海藻酸盐、角叉聚糖或果胶中的至少一种；所述改性多糖是酰胺化的果胶；所述多糖盐是海藻酸钠或海藻酸钾的至少一种。
50.如权利要求36所述的组合物，其特征在于，所述多糖是海藻酸盐，所述多糖盐是海藻酸钠。
51.如权利要求36所述的组合物，其特征在于，所述多糖是是海藻酸盐，所述多糖盐是海藻酸钾。
52.如权利要求36所述的组合物，其特征在于，所述多糖是单价果胶酸盐形式的低甲氧基化果胶。
53.如权利要求36所述的组合物，其特征在于，所述多糖是海藻酸钠与低甲氧基化果胶酸钠的组合。
54.如权利要求53所述的组合物，其特征在于，所述多糖是海藻酸钾与低甲氧基化果胶酸钾的组合。
55.如权利要求36所述的组合物，其特征在于，所述多糖是海藻酸盐或低甲氧基化果胶酸盐与ι-角叉聚糖的组合。
56.如权利要求36所述的组合物，其特征在于，所述多价阳离子的来源是至少一种以下金属形成的盐：钙、铁、锶、钡、铬、锰、镍、钴、钼、铜、铝或锌。
57.如权利要求46所述的组合物，其特征在于，所述能立即释放质子的酸组分是以下酸中的至少一种：酒石酸、柠檬酸、延胡索酸、苹果酸、己二酸、琥珀酸、乳酸、乙醇酸、α羟酸、抗坏血酸、氨基酸或羧酸的内酯。
58.如权利要求36所述的组合物，其特征在于，所述能提供质子控释的酸组分是葡糖酸-δ-内酯。
59.如权利要求36所述的组合物，其特征在于，所述能提供质子控释的组分包括一种或多种缓慢溶解的酸。
60.如权利要求59所述的组合物，其特征在于，所述缓慢溶解的酸选自下组：琥珀酸、己二酸和延胡索酸。
61.如权利要求36所述的组合物，其特征在于，所述能提供质子控释的组分包含水解后贡献质子的一种或多种酸性组分。
62.如权利要求36所述的组合物，其特征在于，所述能提供质子控释的组分包含酸不稳定或热不稳定包衣的酸组分。
63.如权利要求36所述的组合物，其特征在于，组分(a)与组分(b)的摩尔比低于30∶1。
64.如权利要求36所述的组合物，其特征在于，组分(a)与组分(b)的摩尔比低于22∶1。
65.如权利要求36所述的组合物，其特征在于，组分(a)与组分(b)的摩尔比低于6∶1。
66.如权利要求36所述的组合物，其特征在于，组分(c)的酸部分与组分(a)的摩尔数的摩尔比大于1∶1。
67.如权利要求36所述的组合物，其特征在于，组分(c)的酸部分与组分(a)的摩尔数的摩尔比大于10∶1。
68.如权利要求36所述的组合物，其特征在于，组分(c)的酸部分与组分(a)的摩尔数的摩尔比大于100∶1。
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