CN101623385B - 一种中药组合物在制备治疗成人妇女卵巢早衰制剂中的应用 - Google Patents
一种中药组合物在制备治疗成人妇女卵巢早衰制剂中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种中药组合物的新应用，即一种中药组合物在制备治疗成人妇女卵巢早衰制剂中的应用。本发明所述治疗成人妇女卵巢早衰的制剂含有阿胶、黄芪、党参、熟地黄等五味中药，通过动物实验证明上述制剂在治疗、调养成人妇女卵巢早衰等疾病疗效肯定，不良反应率低。
Description
技术领域
本发明涉及一种中药组合物的应用，尤其涉及一种中药组合物在制备治疗成人妇女卵巢早衰制剂中的应用。
背景技术
卵巢早衰是指已建立规律月经的妇女，40岁以前，由于卵巢功能衰退而出现持续性闭经和性器官萎缩，常有促性腺激素水平的上升和雌激素的下降。临床表现伴见不同程度的潮热多汗、阴道干涩、性欲下降等绝经前后症状，使患者未老先衰，给其身心健康和夫妻生活带来极大痛苦。卵巢早衰，影响女性生活质量。其病因迄今尚不清楚，已有研究资料显示染色体突变，促卵泡生成素(FSH)、促黄体生成素(LH)及其受体变异，代谢异常或药物作用，放化疗损伤，病毒感染，免疫性因素等可能是其原因。这些因素或使卵巢先天性卵细胞数目减少，或使其卵泡闭锁加速，或被直接破坏，使卵泡过早衰竭。对于本病的治疗现代医学除给予激素替代治疗外，无更好的治疗方法，中医学采用补肾调冲等法治疗本病，取得一些疗效。中国医学认为本病属“血枯”、“血隔”、“闭经”、“不孕症”等范畴。如《兰室秘藏·妇人门·经闭不行有三论》所言：“妇人脾胃久虚，或形羸经绝，为热所烁，肌肉消瘦，时见渴燥，血海枯竭，病名曰血枯经绝。”本病的病因可概括为以下几点：1)先天禀赋不足，肾气未盛，冲任气血不充而渐至衰竭。2)七情内伤，致肝郁气滞血瘀，冲任阻滞，气血暗耗；或思虑过度，损伤心脾，冲任衰少而致闭经。3)大病久病耗伤阴液，或房劳、多产、坠胎、小产等耗竭精血，冲任早衰。4)经期、产后外感六淫邪气，与血相搏，瘀阻冲任，而致经闭。现代医学对该病病机的认识有所不同，但总体以肾虚为主。
发明内容
本发明的目的在于提供一种中药组合物的新应用，即其在制备治疗成人妇女卵巢早衰制剂中的应用，该中药组合物该中药组合物由阿胶、黄芪、党参、熟地黄、白术、当归制成。
本发明的优选实施例中，上述中药组合物由下列重量份的原料制成：阿胶100～280份、黄芪150～240份、党参150～240份、熟地黄100～170份、白术60～130份、当归60～110份。
本发明的优选实施例中，上述中药组合物由下列重量份的原料制成：阿胶100～250份、黄芪150～200份、党参150～200份、熟地黄100～140份、白术60～110份、当归60～110份。
本发明的优选实施例中，上述中药组合物由下列重量份的原料制成：阿胶150～280份、黄芪150～240份、党参150～240份、熟地黄100～170份、白术60～130份、当归60～110份。
本发明的优选实施例中，上述中药组合物由下列重量份的原料制成：阿胶150～250份、黄芪150～200份、党参150～200份、熟地黄100～140份、白术60～110份、当归60～110份。
本发明的优选实施例中，上述中药组合物经提取处理、滤过后制成清膏，制得的清膏的相对密度为1.08～1.10。
上述清膏加入乙醇后进一步浓缩至相对密度为1.25～1.35。
本发明所述治疗成人妇女卵巢早衰制剂为口服制剂，优选为口服固体制剂。
上述述口服固体制剂包括颗粒剂、片剂、胶囊剂、浓缩丸或滴丸中的至少一种。
本发明的优选实施例中，上述颗粒剂为无糖型颗粒剂或含糖型颗粒剂；其中含糖型颗粒剂可以为含蔗糖型颗粒剂。
本发明所述的中药组合物包含阿胶、黄芪、熟地黄、当归、党参、白术等，具有滋阴补血，健俾益气，调经养血之功效，主要用于久病体虚、血亏气虚、妇女血虚、经闭、经少等症。治疗本病关键是补肝肾，益精血，壮元阳，调脾胃，使气血充盈，卵巢得到滋养，使早衰的卵巢重振生机，故在方中加入了大量滋阴补血的药物。本发明以“补血圣药”——阿胶为君药，以当归、熟地黄强化补血，同时配以党参、黄芪、白术等补气良药，使补血补气同步进行，起到气血双补的功效，增强骨髓造血功能，治补结合，再通过药物调节维持人体的气血平衡，达到深层补血的效果。全方药效君臣佐使，相须配合，正彻病机，预防和调养成人妇女卵巢功能低下，雌激素分泌过少，卵巢早衰。
为让本发明的上述和其它目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例对本发明作详细说明如下。
具体实施方式
以下通过具体实施例来进一步说明本发明，实施例仅用于说明，不能限制本发明的范围。
实施例1
本发明技术方案的配比组成是：阿胶100g、黄芪200g、党参200g、熟地黄100g、白术60g、当归110g。以上六味，取当归、白术进行蒸馏，收集蒸馏液备用，残渣与黄芪、党参、熟地黄加水煎煮三次，第一次1.5小时，第二、三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.08(75～80℃)的清膏，冷却后，加乙醇使含醇量为50～55％，搅匀，冷却，静置，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25，备用，阿胶粉碎成细粉，与蔗糖粉1800g混匀，加入上述浓缩液、蒸馏液，混匀，制成颗粒，干燥，过筛，制成2000g，即得，分装成20g一袋。选用开水冲服，一次一袋，一日2次。
实施例2
本发明技术方案的配比组成是：阿胶150g、黄芪240g、党参200g、熟地黄140g、白术110g、当归60g。以上六味，取当归、白术进行蒸馏，收集蒸馏液备用，残渣与黄芪、党参、熟地黄加水煎煮三次，第一次1.5小时，第二、三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.08～(75～80℃)的清膏，冷却后，加乙醇使含醇量为50～55％，搅匀，冷却，静置，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25(75～80℃)，备用，阿胶粉碎成细粉，与糊精600g混匀，加入上述浓缩液、蒸馏液，混匀，制成颗粒，干燥，过筛，制成1000g，即得，分装成8g一袋。选用开水冲服，一次一袋，一日2次。
实施例3
本发明技术方案的配比组成是：阿胶150g、黄芪150g、党参150g、熟地黄170g、白术130g、当归60g。以上六味，取当归、白术进行蒸馏，收集蒸馏液备用，残渣与黄芪、党参、熟地黄加水煎煮三次，第一次1.5小时，第二、三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10(75～80℃)的清膏，冷却后，加乙醇使含醇量为50～55％，搅匀，冷却，静置，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.35(75～80℃)，备用，阿胶粉碎成细粉，与糊精600g混匀，加入上述浓缩液、蒸馏液，混匀，制成胶囊，选用开水冲服，一次2粒，一日2次。
实施例4
本发明技术方案的配比组成是：阿胶250g、黄芪200g、党参240g、熟地黄140g、白术110g、当归60g。以上六味，取当归、白术进行蒸馏，收集蒸馏液备用，残渣与黄芪、党参、熟地黄加水煎煮三次，第一次1.5小时，第二、三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10(75～80℃)的清膏，冷却后，加乙醇使含醇量为50～55％，搅匀，冷却，静置，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25(75～80℃)，备用，阿胶粉碎成细粉，与糊精600g混匀，加入上述浓缩液、蒸馏液，混匀，制成浓缩丸。选用开水冲服，一次2丸，一日2次。
实施例5
本发明技术方案的配比组成是：阿胶280g、黄芪240g、党参150g、熟地黄140g、白术110g、当归110g。以上六味，取当归、白术进行蒸馏，收集蒸馏液备用，残渣与黄芪、党参、熟地黄加水煎煮三次，第一次1.5小时，第二、三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10(75～80℃)的清膏，冷却后，加乙醇使含醇量为50～55％，搅匀，冷却，静置，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.35(75～80℃)，备用，阿胶粉碎成细粉，与糊精600g混匀，加入上述浓缩液、蒸馏液，混匀，制成滴丸。选用开水冲服，一次2丸，一日2次。
实施例6
本发明技术方案的配比组成是：阿胶250g、黄芪200g、党参200g、熟地黄140g、白术110g、当归110g。以上六味，取当归、白术进行蒸馏，收集蒸馏液备用，残渣与黄芪、党参、熟地黄加水煎煮三次，第一次1.5小时，第二、三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10(75～80℃)的清膏，冷却后，加乙醇使含醇量为50～55％，搅匀，冷却，静置，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.35(75～80℃)，备用，阿胶粉碎成细粉，与糊精600g混匀，加入上述浓缩液、蒸馏液，混匀，制成片剂。选用开水冲服，一次2片，一日2次。
实施例7
颗粒剂在卵巢功能早衰(POF)大鼠动物模型上的应用：
1)含糖颗粒剂(采用实施例1的技术方案制得)
选60只8～10周龄雌性大鼠，适应性饲养1周后，随机分成6组，每组10只。①空白对照组：喂普通饲料+生理盐水9ml/kg灌胃；②模型对照组：喂普通饲料+生理盐水9ml/kg灌胃；③本发明成品低、中、高剂量组：喂普通饲料+本发明成品水溶液(按人鼠换算计量)灌胃，浓度分别为3.8g/kg体重、8.4g/kg体重、17.6g/kg体重；④中药对照组喂普通饲料+六味地黄丸水溶液灌胃。除了空白对照组外.均用D-半乳糖制造卵巢衰老模型。
1个月后，腹主动脉取血.静止30分钟，3000r/分钟离心15分钟，取上层清亮血清，按照试剂盒说明，用放免法检测血清中FSH、LH、E2(雌二醇)的含量。取卵巢组织固定、包埋、切片、HE染色后，用光学显微镜观察卵巢组织形态学改变。
本发明对卵巢功能早衰大鼠FSH、LH、E2含量的影响：由下表1可见。与空白组比较，模型组FSH、LH含量明显升高(P＜0.05)，E2含量明显降低(P＜0.05)，造模成功：与模型组比较，高剂量组及中药对照组FSH、LH含量明显降低(P＜0.05)，E2含量明显升高(P＜0.05)，统计学有意义.其他各组虽有变化，但是效果不明显(P＞0.05)。
表1本发明对卵巢功能早衰大鼠FSH、LH、E2含量的影响
| 组别 | 例数 | FSH | LH(mIU/ml) | E2(pg/ml) |
| 空白组 | 10 | 32.589±8.756 | 34.12±9.161 | 91.828±21.141 |
| 模型对照组 | 10 | 58.723±10.556☆ | 55.972±12.755☆ | 68.848±18.980☆ |
| 高剂量组 | 10 | 40.005±12.446* | 39.943±11.664* | 91.767±24.275* |
| 中剂量组 | 10 | 47.600±9.722 | 45.469±11.958 | 86.473±18.119 |
| 低剂量组 | 10 | 50.988±10.024 | 50.205±11.578 | 76.026±14.653 |
| 中药对照组 | 10 | 39.565±9.633* | 38.545±11.429* | 88.252±22.794* |
注：☆与空白组比较P＜0.05：*与模型组比较P＜0.05
卵巢组织形态学观察结果(表2)：空白组：原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡，各期卵泡形态、数量正常，黄体数目多；模型组：卵巢体积缩小，可见原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡，卵泡的粒细胞层次减少，囊性扩张的卵泡增多，部分卵泡发育不良，无黄体出现；本发明低剂量组：卵巢体积缩小，卵泡和黄体均可见。但体积小，排列拥挤。小卵泡增多。可见原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡，各期卵泡形态、数量大多接近正常；本发明中剂量组：卵巢体积缩小不明显，卵泡和黄体均可见，但体积小。原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡，各期卵泡形态、数量大多接近正常。可见少数发育不良卵泡；本发明高剂量组：可见原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡。各期卵泡形态、数量大多接近正常。黄体数目较多；六味地黄丸对照组：原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡，各期卵泡形态、数量大多接近正常。黄体数目较多。
模型组与本发明高剂量组相比卵巢体积缩小。囊性扩张的卵泡增多。部分卵泡发育不良，前者部分标本见卵巢皮质、髓质结构致密，小卵泡增多。二者相比初级卵泡数、次级卵泡数、黄体数均明显减少，有显著性差异(P＜0.05)。
表2各组卵泡数量和黄体数量的变化
| 组别 | 例数 | 初级卵泡 | 生长卵泡 | 黄体 |
| 空白组 | 10 | 4.100±1.287 | 5.700±1.160 | 5.500±0.972 |
| 模型对照组 | 10 | 1.778±0.833☆ | 2.444±0.882☆ | 1.111±0.782☆ |
| 高剂量组 | 10 | 3.400±0.966* | 4.400±1.265* | 4.800±1.033* |
| 中剂量组 | 10 | 2.444±0.882 | 3.222±0.972 | 4.222±1.093* |
| 低剂量组 | 10 | 1.900±0.738 | 2.700±0.949 | 2.900±0.738* |
| 中药对照组 | 10 | 3.444±1.130* | 4.889±1.364* | 4.222±1.302* |
注：☆与空白组比较P＜0.05：*与模型组比较P＜0.05
2)无糖型颗粒剂(采用实施例2的技术方案制得)
选60只8～10周龄雌性大鼠，适应性饲养1周后，随机分成6组，每组10只。①空白对照组：喂普通饲料+生理盐水9ml/kg灌胃；②模型对照组：喂普通饲料+生理盐水9ml/kg灌胃；③本发明成品低、中、高剂量组：喂普通饲料+本发明成品水溶液(按人鼠换算计量)灌胃，浓度分别为1.52g/kg体重、3.36g/kg体重、7.04g/kg体重；④中药对照组喂普通饲料+六味地黄丸水溶液灌胃。除了空白对照组外.均用D-半乳糖制造卵巢衰老模型。
1个月后，腹主动脉取血.静止30分钟，3000r/分钟离心15分钟，取上层清亮血清，按照试剂盒说明，用放免法检测血清中FSH、LH、E2(雌二醇)的含量。取卵巢组织固定、包埋、切片、HE染色后，用光学显微镜观察卵巢组织形态学改变。
本发明对卵巢功能早衰大鼠FSH、LH、E2含量的影响：由下表3可见。与空白组比较，模型组FSH、LH含量明显升高(P＜0.05)，E2含量明显降低(P＜0.05)，造模成功：与模型组比较，高剂量组及中药对照组FHS、LH含量明显降低(P＜0.05)，E2含量明显升高(P＜0.05)，统计学有意义.其他各组虽有变化，但是效果不明显(P＞0.05)。
表3本发明对卵巢功能早衰大鼠FSH、LH、E2含量的影响
| 组别 | 例数 | FSH(mIU/ml) | LH(mIU/ml) | E2(pg/ml) |
| 空白组 | 10 | 32.589±8.756 | 34.12±9.161 | 91.828±21.141 |
| 模型对照组 | 10 | 58.723±10.556☆ | 55.972±12.755☆ | 68.848±18.980☆ |
| 高剂量组 | 10 | 39.564±13.889* | 40.875±12.366* | 92.455±24.678* |
| 中剂量组 | 10 | 46.965±10.224 | 46.4377±12.004 | 87.026±17.988 |
| 低剂量组 | 10 | 49.876±15.236 | 51.205±10.988 | 76.024±14.773 |
| 中药对照组 | 10 | 39.565±9.633* | 38.545±11.429* | 88.252±22.794* |
注：☆与空白组比较P＜0.05：*与模型组比较P＜0.05
卵巢组织形态学观察结果(表4)：空白组：原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡，各期卵泡形态、数量正常，黄体数目多；模型组：卵巢体积缩小，可见原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡，卵泡的粒细胞层次减少，囊性扩张的卵泡增多，部分卵泡发育不良，无黄体出现；本发明低剂量组：卵巢体积缩小，卵泡和黄体均可见。但体积小，排列拥挤。小卵泡增多。可见原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡，各期卵泡形态、数量大多接近正常；本发明中剂量组：卵巢体积缩小不明显，卵泡和黄体均可见，但体积小。原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡，各期卵泡形态、数量大多接近正常。可见少数发育不良卵泡；本发明高剂量组：可见原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡。各期卵泡形态、数量大多接近正常。黄体数目较多；六味地黄丸对照组：原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡，各期卵泡形态、数量大多接近正常。黄体数目较多。
模型组与本发明高剂量组相比卵巢体积缩小。囊性扩张的卵泡增多。部分卵泡发育不良，前者部分标本见卵巢皮质、髓质结构致密，小卵泡增多。二者相比初级卵泡数、次级卵泡数、黄体数均明显减少，有显著性差异(P＜0.05)。
表4各组卵泡数量和黄体数量的变化
| 组别 | 例数 | 初级卵泡 | 生长卵泡 | 黄体 |
| 空白组 | 10 | 4.100±1.287 | 5.700±1.160 | 5.500±0.972 |
| 模型对照组 | 10 | 1.778±0.833☆ | 2.444±0.882☆ | 1.111±0.782☆ |
| 高剂量组 | 10 | 3.399±1.002* | 4.500±1.198* | 4.812±1.000* |
| 中剂量组 | 10 | 2.550±0.799 | 4.004±0.863 | 4.322±1.066* |
| 低剂量组 | 10 | 1.904±0.845 | 2.720±0.844 | 3.045±0.544* |
| 中药对照组 | 10 | 3.444±1.130* | 4.889±1.364* | 4.222±1.302* |
注：☆与空白组比较P＜0.05：*与模型组比较P＜0.05
本实验在系统整理了有关卵巢功能早衰(POF)和闭经的中医典籍和现代医学研究等文献基础上，建立POF大鼠动物模型。依据中医学闭经血枯的病因病机特点，采用滋阴补血法、进行辨证施治，开展实验研究。来探讨卵巢功能早衰的发病机理和中医药作用机制。本发明具有增强卵巢功能，促进和改善下丘脑一垂体一卵巢性腺轴的功能，对POF有良好的治疗作用：①本发明可能的作用机制是通过滋阴补血，健俾益气，起到气血双补的功效，增强骨髓造血功能，使得冲任气血通调致月经来潮。②本发明可能具有雌激素样作用，但并非雌激素代替或单因素干预。而是通过对内分泌系统的功能调节促进卵巢与下丘脑一垂体一性腺功能的恢复。实验中本发明可显著提高大鼠血清中E2的含量，降低LH的含量，统计学检验有意义。实验结果表明本发明具有延缓衰老与抗POF作用。
实施例8
胶囊剂(采用实施例3的技术方案制得)在卵巢功能早衰(POF)大鼠动物模型上的应用
选60只8～10周龄雌性大鼠，适应性饲养1周后，随机分成6组，每组10只。①空白对照组：喂普通饲料+生理盐水9ml/kg灌胃；②模型对照组：喂普通饲料+生理盐水9ml/kg灌胃；③本发明成品低、中、高剂量组：喂普通饲料+本发明成品水溶液(按人鼠换算计量)灌胃，浓度分别为1.52g/kg体重、3.36g/kg体重、7.04g/kg体重；④中药对照组喂普通饲料+六味地黄丸水溶液灌胃。除了空白对照组外.均用D-半乳糖制造卵巢衰老模型。
1个月后，腹主动脉取血.静止30分钟，3000r/分钟离心15分钟，取上层清亮血清，按照试剂盒说明，用放免法检测血清中FSH、LH、E2(雌二醇)的含量。取卵巢组织固定、包埋、切片、HE染色后，用光学显微镜观察卵巢组织形态学改变。
本发明对卵巢功能早衰大鼠FSH、LH、E2含量的影响：由下表5可见。与空白组比较，模型组FSH、LH含量明显升高(P＜0.05)，E2含量明显降低(P＜0.05)，造模成功：与模型组比较，高剂量组及中药对照组FHS、LH含量明显降低(P＜0.05)，E2含量明显升高(P＜0.05)，统计学有意义.其他各组虽有变化，但是效果不明显(P＞0.05)。
表5本发明对卵巢功能早衰大鼠FSH、LH、E2含量的影响
| 组别 | 例数 | FSH(mIU/ml) | LH(mIU/ml) | E2(pg/ml) |
| 空白组 | 10 | 32.589±8.756 | 34.12±9.161 | 91.828±21.141 |
| 模型对照组 | 10 | 58.723±10.556☆ | 55.972±12.755☆ | 68.848±18.980☆ |
| 高剂量组 | 10 | 39.943±11.664* | 41.633±10.877* | 91.767±24.275* |
| 中剂量组 | 10 | 45.469±11.958 | 44.856±6.727 | 86.473±18.119 |
| 低剂量组 | 10 | 50.205±11.578 | 47.569±12.369 | 76.026±14.653 |
| 中药对照组 | 10 | 39.565±9.633* | 38.545±11.429* | 88.252±22.794* |
注：☆与空白组比较P＜0.05：*与模型组比较P＜0.05
卵巢组织形态学观察结果(表6)：空白组：原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡，各期卵泡形态、数量正常，黄体数目多；模型组：卵巢体积缩小，可见原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡，卵泡的粒细胞层次减少，囊性扩张的卵泡增多，部分卵泡发育不良，无黄体出现；本发明低剂量组：卵巢体积缩小，卵泡和黄体均可见。但体积小，排列拥挤。小卵泡增多。可见原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡，各期卵泡形态、数量大多接近正常；本发明中剂量组：卵巢体积缩小不明显，卵泡和黄体均可见，但体积小。原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡，各期卵泡形态、数量大多接近正常。可见少数发育不良卵泡；本发明高剂量组：可见原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡。各期卵泡形态、数量大多接近正常。黄体数目较多；六味地黄丸对照组：原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡，各期卵泡形态、数量大多接近正常。黄体数目较多。
模型组与本发明高剂量组相比卵巢体积缩小。囊性扩张的卵泡增多。部分卵泡发育不良，前者部分标本见卵巢皮质、髓质结构致密，小卵泡增多。二者相比初级卵泡数、次级卵泡数、黄体数均明显减少，有显著性差异(P＜0.05)。
表6各组卵泡数量和黄体数量的变化
| 组别 | 例数 | 初级卵泡 | 生长卵泡 | 黄体 |
| 空白组 | 10 | 4.100±1.287 | 5.700±1.160 | 5.500±0.972 |
| 模型对照组 | 10 | 1.778±0.833☆ | 2.444±0.882☆ | 1.111±0.782☆ |
| 高剂量组 | 10 | 3.400±0.966* | 4.400±1.265 | 4.800±1.033* |
| 中剂量组 | 10 | 2.444±0.882 | 3.222±0.972 | 4.222±1.093* |
| 低剂量组 | 10 | 1.900±0.738 | 2.700±0.949 | 2.900±0.738* |
| 中药对照组 | 10 | 3.444±1.130* | 4.889±1.364* | 4.222±1.302* |
注：☆与空白组比较P＜0.05：*与模型组比较P＜0.05
本实验在系统整理了有关卵巢功能早衰(POF)和闭经的中医典籍和现代医学研究等文献基础上，建立POF大鼠动物模型。依据中医学闭经血枯的病因病机特点，采用滋阴补血法、进行辨证施治，开展实验研究。来探讨卵巢功能早衰的发病机理和中医药作用机制。本发明具有增强卵巢功能，促进和改善下丘脑一垂体一卵巢性腺轴的功能，对POF有良好的治疗作用：①本发明可能的作用机制是通过滋阴补血，健俾益气，起到气血双补的功效，增强骨髓造血功能，使得冲任气血通调致月经来潮。②本发明可能具有雌激素样作用，但并非雌激素代替或单因素干预。而是通过对内分泌系统的功能调节促进卵巢与下丘脑一垂体一性腺功能的恢复。实验中本发明可显著提高大鼠血清中E2的含量，降低LH的含量，统计学检验有意义。实验结果表明本发明具有延缓衰老与抗POF作用。
实施例9
浓缩丸(采用实施例4的技术方案制得)在卵巢功能早衰(POF)大鼠动物模型上的应用
选60只8～10周龄雌性大鼠，适应性饲养1周后，随机分成6组，每组10只。①空白对照组：喂普通饲料+生理盐水9ml/kg灌胃；②模型对照组：喂普通饲料+生理盐水9ml/kg灌胃；③本发明成品低、中、高剂量组：喂普通饲料+本发明成品水溶液(按人鼠换算计量)灌胃，浓度分别为1.52g/kg体重、3.36g/kg体重、7.04g/kg体重；④中药对照组喂普通饲料+六味地黄丸水溶液灌胃。除了空白对照组外.均用D-半乳糖制造卵巢衰老模型。
1个月后，腹主动脉取血.静止30分钟，3000r/分钟离心15分钟，取上层清亮血清，按照试剂盒说明，用放免法检测血清中FSH、LH、E2(雌二醇)的含量。取卵巢组织固定、包埋、切片、HE染色后，用光学显微镜观察卵巢组织形态学改变。
本发明对卵巢功能早衰大鼠FSH、LH、E2含量的影响：由下表7可见。与空白组比较，模型组FSH、LH含量明显升高(P＜0.05)，E2含量明显降低(P＜0.05)，造模成功：与模型组比较，高剂量组及中药对照组FHS、LH含量明显降低(P＜0.05)，E2含量明显升高(P＜0.05)，统计学有意义.其他各组虽有变化，但是效果不明显(P＞0.05)。
表7本发明对卵巢功能早衰大鼠FSH、LH、E2含量的影响
| 组别 | 例数 | FSH(mIU/ml) | LH(mIU/ml) | E2(pg/ml) |
| 空白组 | 10 | 32.589±8.756 | 34.12±9.161 | 91.828±21.141 |
| 模型对照组 | 10 | 58.723±10.556☆ | 55.972±12.755☆ | 68.848±18.980☆ |
| 高剂量组 | 10 | 40.286±8.765* | 41.277±3.663* | 92.600±14.572* |
| 中剂量组 | 10 | 47.869±12.564 | 46.533±8.996 | 85.744±12.665 |
| 低剂量组 | 10 | 51.688±6.354 | 48.950±12.540 | 79.865±5.644 |
| 中药对照组 | 10 | 39.565±9.633* | 38.545±11.429* | 88.252±22.794* |
注：☆与空白组比较P＜0.05：*与模型组比较P＜0.05
卵巢组织形态学观察结果(表8)：空白组：原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡，各期卵泡形态、数量正常，黄体数目多；模型组：卵巢体积缩小，可见原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡，卵泡的粒细胞层次减少，囊性扩张的卵泡增多，部分卵泡发育不良，无黄体出现；本发明低剂量组：卵巢体积缩小，卵泡和黄体均可见。但体积小，排列拥挤。小卵泡增多。可见原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡，各期卵泡形态、数量大多接近正常；本发明中剂量组：卵巢体积缩小不明显，卵泡和黄体均可见，但体积小。原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡，各期卵泡形态、数量大多接近正常。可见少数发育不良卵泡；本发明高剂量组：可见原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡。各期卵泡形态、数量大多接近正常。黄体数目较多；六味地黄丸对照组：原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡，各期卵泡形态、数量大多接近正常。黄体数目较多。
模型组与本发明高剂量组相比卵巢体积缩小。囊性扩张的卵泡增多。部分卵泡发育不良，前者部分标本见卵巢皮质、髓质结构致密，小卵泡增多。二者相比初级卵泡数、次级卵泡数、黄体数均明显减少，有显著性差异(P＜0.05)。
表8各组卵泡数量和黄体数量的变化
| 组别 | 例数 | 初级卵泡 | 生长卵泡 | 黄体 |
| 空白组 | 10 | 4.100±1.287 | 5.700±1.160 | 5.500±0.972 |
| 模型对照组 | 10 | 1.778±0.833☆ | 2.444±0.882☆ | 1.111±0.782☆ |
| 高剂量组 | 10 | 3.396±0.855* | 4.000±1.265 | 4.822±0.988* |
| 中剂量组 | 10 | 2.553±0.882 | 3.244±1.256 | 4.255±1.000* |
| 低剂量组 | 10 | 1.900±0.738 | 2.700±0.949 | 2.955±0.736* |
| 中药对照组 | 10 | 3.444±1.130* | 4.889±1.364* | 4.222±1.302* |
注：☆与空白组比较P＜0.05：*与模型组比较P＜0.05
本实验在系统整理了有关卵巢功能早衰(POF)和闭经的中医典籍和现代医学研究等文献基础上，建立POF大鼠动物模型。依据中医学闭经血枯的病因病机特点，采用滋阴补血法、进行辨证施治，开展实验研究。来探讨卵巢功能早衰的发病机理和中医药作用机制。本发明具有增强卵巢功能，促进和改善下丘脑一垂体一卵巢性腺轴的功能，对POF有良好的治疗作用：①本发明可能的作用机制是通过滋阴补血，健俾益气，起到气血双补的功效，增强骨髓造血功能，使得冲任气血通调致月经来潮。②本发明可能具有雌激素样作用，但并非雌激素代替或单因素干预。而是通过对内分泌系统的功能调节促进卵巢与下丘脑一垂体一性腺功能的恢复。实验中本发明可显著提高大鼠血清中E2的含量，降低LH的含量，统计学检验有意义。实验结果表明本发明具有延缓衰老与抗POF作用。
实施例10
滴丸(采用实施例5的技术方案制得)在卵巢功能早衰(POF)大鼠动物模型上的应用
选60只8～10周龄雌性大鼠，适应性饲养1周后，随机分成6组，每组10只。①空白对照组：喂普通饲料+生理盐水9ml/kg灌胃；②模型对照组：喂普通饲料+生理盐水9ml/kg灌胃；③本发明成品低、中、高剂量组：喂普通饲料+本发明成品水溶液(按人鼠换算计量)灌胃，浓度分别为1.52g/kg体重、3.36g/kg体重、7.04g/kg体重；④中药对照组喂普通饲料+六味地黄丸水溶液灌胃。除了空白对照组外.均用D-半乳糖制造卵巢衰老模型。
1个月后，腹主动脉取血.静止30分钟，3000r/分钟离心15分钟，取上层清亮血清，按照试剂盒说明，用放免法检测血清中FSH、LH、E2(雌二醇)的含量。取卵巢组织固定、包埋、切片、HE染色后，用光学显微镜观察卵巢组织形态学改变。
本发明对卵巢功能早衰大鼠FSH、LH、E2含量的影响：由下表9可见。与空白组比较，模型组FSH、LH含量明显升高(P＜0.05)，E2含量明显降低(P＜0.05)，造模成功：与模型组比较，高剂量组及中药对照组FHS、LH含量明显降低(P＜0.05)，E2含量明显升高(P＜0.05)，统计学有意义.其他各组虽有变化，但是效果不明显(P＞0.05)。
表9本发明对卵巢功能早衰大鼠FSH、LH、E2含量的影响
| 组别 | 例数 | FSH(mIU/ml) | LH(mIU/ml) | E2(pg/ml) |
| 空白组 | 10 | 32.589±8.756 | 34.12±9.161 | 91.828±21.141 |
| 模型对照组 | 10 | 58.723±10.556☆ | 55.972±12.755☆ | 68.848±18.980☆ |
| 高剂量组 | 10 | 39.945±10.664* | 41.566±10.800* | 91.766±18.275* |
| 中剂量组 | 10 | 46.500±10.989 | 45.858±6.886 | 87.473±18.200 |
| 低剂量组 | 10 | 50.362±10.575 | 48.569±11.369 | 77.026±14.699 |
| 中药对照组 | 10 | 39.565±9.633* | 38.545±11.429* | 88.252±22.794* |
注：☆与空白组比较P＜0.05：*与模型组比较P＜0.05
卵巢组织形态学观察结果(表10)：空白组：原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡，各期卵泡形态、数量正常，黄体数目多；模型组：卵巢体积缩小，可见原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡，卵泡的粒细胞层次减少，囊性扩张的卵泡增多，部分卵泡发育不良，无黄体出现；本发明低剂量组：卵巢体积缩小，卵泡和黄体均可见。但体积小，排列拥挤。小卵泡增多。可见原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡，各期卵泡形态、数量大多接近正常；本发明中剂量组：卵巢体积缩小不明显，卵泡和黄体均可见，但体积小。原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡，各期卵泡形态、数量大多接近正常。可见少数发育不良卵泡；本发明高剂量组：可见原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡。各期卵泡形态、数量大多接近正常。黄体数目较多；六味地黄丸对照组：原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡，各期卵泡形态、数量大多接近正常。黄体数目较多。
模型组与本发明高剂量组相比卵巢体积缩小。囊性扩张的卵泡增多。部分卵泡发育不良，前者部分标本见卵巢皮质、髓质结构致密，小卵泡增多。二者相比初级卵泡数、次级卵泡数、黄体数均明显减少，有显著性差异(P＜0.05)。
表10各组卵泡数量和黄体数量的变化
| 组别 | 例数 | 初级卵泡 | 生长卵泡 | 黄体 |
| 空白组 | 10 | 4.100±1.287 | 5.700±1.160 | 5.500±0.972 |
| 模型对照组 | 10 | 1.778±0.833☆ | 2.444±0.882☆ | 1.111±0.782☆ |
| 高剂量组 | 10 | 3.556±0.966* | 4.655±1.267 | 4.812±1.000* |
| 中剂量组 | 10 | 2.500±0.812 | 3.882±0.985 | 4.226±1.100* |
| 低剂量组 | 10 | 1.901±0.740 | 2.722±0.950 | 2.912±0.739* |
| 中药对照组 | 10 | 3.444±1.130* | 4.889±1.364* | 4.222±1.302* |
注：☆与空白组比较P＜0.05：*与模型组比较P＜0.05
本实验在系统整理了有关卵巢功能早衰(POF)和闭经的中医典籍和现代医学研究等文献基础上，建立POF大鼠动物模型。依据中医学闭经血枯的病因病机特点，采用滋阴补血法、进行辨证施治，开展实验研究。来探讨卵巢功能早衰的发病机理和中医药作用机制。本发明具有增强卵巢功能，促进和改善下丘脑一垂体一卵巢性腺轴的功能，对POF有良好的治疗作用：①本发明可能的作用机制是通过滋阴补血，健俾益气，起到气血双补的功效，增强骨髓造血功能，使得冲任气血通调致月经来潮。②本发明可能具有雌激素样作用，但并非雌激素代替或单因素干预。而是通过对内分泌系统的功能调节促进卵巢与下丘脑一垂体一性腺功能的恢复。实验中本发明可显著提高大鼠血清中E2的含量，降低LH的含量，统计学检验有意义。实验结果表明本发明具有延缓衰老与抗POF作用。
实施例11
片剂(采用实施例6的技术方案制得)在卵巢功能早衰(POF)大鼠动物模型上的应用
选60只8～10周龄雌性大鼠，适应性饲养1周后，随机分成6组，每组10只。①空白对照组：喂普通饲料+生理盐水9ml/kg灌胃；②模型对照组：喂普通饲料+生理盐水9ml/kg灌胃；③本发明成品低、中、高剂量组：喂普通饲料+本发明成品水溶液(按人鼠换算计量)灌胃，浓度分别为1.52g/kg体重、3.36g/kg体重、7.04g/kg体重；④中药对照组喂普通饲料+六味地黄丸水溶液灌胃。除了空白对照组外.均用D-半乳糖制造卵巢衰老模型。
1个月后，腹主动脉取血.静止30分钟，3000r/分钟离心15分钟，取上层清亮血清，按照试剂盒说明，用放免法检测血清中FSH、LH、E2(雌二醇)的含量。取卵巢组织固定、包埋、切片、HE染色后，用光学显微镜观察卵巢组织形态学改变。
本发明对卵巢功能早衰大鼠FSH、LH、E2含量的影响：由下表11可见。与空白组比较，模型组FSH、LH含量明显升高(P＜0.05)，E2含量明显降低(P＜0.05)，造模成功：与模型组比较，高剂量组及中药对照组FHS、LH含量明显降低(P＜0.05)，E2含量明显升高(P＜0.05)，统计学有意义.其他各组虽有变化，但是效果不明显(P＞0.05)。
表11本发明对卵巢功能早衰大鼠FSH、LH、E2含量的影响
| 组别 | 例数 | FSH(mIU/ml) | LH(mIU/ml) | E2(pg/ml) |
| 空白组 | 10 | 32.589±8.756 | 34.12±9.161 | 91.828±21.141 |
| 模型对照组 | 10 | 58.723±10.556☆ | 55.972±12.755☆ | 68.848±18.980☆ |
| 高剂量组 | 10 | 40.122±11.578* | 41.655±10.985* | 90.767±24.298* |
| 中剂量组 | 10 | 46.002±11.959 | 45.023±6.725 | 85.986±18.119 |
| 低剂量组 | 10 | 50.210±11.956 | 48.023±8.566 | 74.362±14.668 |
| 中药对照组 | 10 | 39.565±9.633* | 38.545±11.429* | 88.252±22.794* |
注：☆与空白组比较P＜0.05：*与模型组比较P＜0.05
卵巢组织形态学观察结果(表12)：空白组：原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡，各期卵泡形态、数量正常，黄体数目多；模型组：卵巢体积缩小，可见原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡，卵泡的粒细胞层次减少，囊性扩张的卵泡增多，部分卵泡发育不良，无黄体出现；本发明低剂量组：卵巢体积缩小，卵泡和黄体均可见。但体积小，排列拥挤。小卵泡增多。可见原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡，各期卵泡形态、数量大多接近正常；本发明中剂量组：卵巢体积缩小不明显，卵泡和黄体均可见，但体积小。原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡，各期卵泡形态、数量大多接近正常。可见少数发育不良卵泡；本发明高剂量组：可见原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡。各期卵泡形态、数量大多接近正常。黄体数目较多；六味地黄丸对照组：原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡，各期卵泡形态、数量大多接近正常。黄体数目较多。
模型组与本发明高剂量组相比卵巢体积缩小。囊性扩张的卵泡增多。部分卵泡发育不良，前者部分标本见卵巢皮质、髓质结构致密，小卵泡增多。二者相比初级卵泡数、次级卵泡数、黄体数均明显减少，有显著性差异(P＜0.05)。
表12各组卵泡数量和黄体数量的变化
| 组别 | 例数 | 初级卵泡 | 生长卵泡 | 黄体 |
| 空白组 | 10 | 4.100±1.287 | 5.700±1.160 | 5.500±0.972 |
| 模型对照组 | 10 | 1.778±0.833☆ | 2.444±0.882☆ | 1.111±0.782☆ |
| 高剂量组 | 10 | 3.399±0.966* | 4.412±1.270 | 4.812±1.000* |
| 中剂量组 | 10 | 2.450±0.904 | 3.56±0.322 | 4.220±1.103* |
| 低剂量组 | 10 | 1.913±0.740 | 2.699±0.953 | 2.912±0.738* |
| 中药对照组 | 10 | 3.444±1.130* | 4.889±1.364* | 4.222±1.302* |
注：☆与空白组比较P＜0.05：*与模型组比较P＜0.05
本实验在系统整理了有关卵巢功能早衰(POF)和闭经的中医典籍和现代医学研究等文献基础上，建立POF大鼠动物模型。依据中医学闭经血枯的病因病机特点，采用滋阴补血法、进行辨证施治，开展实验研究。来探讨卵巢功能早衰的发病机理和中医药作用机制。本发明具有增强卵巢功能，促进和改善下丘脑一垂体一卵巢性腺轴的功能，对POF有良好的治疗作用：①本发明可能的作用机制是通过滋阴补血，健俾益气，起到气血双补的功效，增强骨髓造血功能，使得冲任气血通调致月经来潮。②本发明可能具有雌激素样作用，但并非雌激素代替或单因素干预。而是通过对内分泌系统的功能调节促进卵巢与下丘脑一垂体一性腺功能的恢复。实验中本发明可显著提高大鼠血清中E2的含量，降低LH的含量，统计学检验有意义。实验结果表明本发明具有延缓衰老与抗POF作用。
实施例12
1)含糖型颗粒剂(采用实施例1的技术方案制得)：
为了进一步验证本发明在治疗卵巢早衰疾病中的临床疗效，对卵巢早衰的病人采用本发明方案治疗90天进行临床监查。选取患者共60例，随机分为治疗组30例，对照组30例。所有患者均符合中医肝肾阴虚辩证；治疗前出现6个月以上的闭经，并伴有围绝经期综合征的症状；多次检查结果显示血清FSH＞40IU/L或者LH＞40IU/L。治疗组患者每日口服本发明成品40g，以30天为一疗程，连用3个疗程。对照组采用人工周期法，服用妊马雌酮0.625mg/d，连用21天，后10天加用甲羟孕酮6mg/d，待停药后月经来潮第5天，再同上服药治疗，共治疗3个月经周期。疗效判断：月经来潮，维持3个周期以上正常行经，临床症状消失者为痊愈；月经恢复来潮，但月经周期未正常，且临床症状减轻者为好转。连续治疗3月后未见来潮，或临床症状无变化为无效。治疗组治愈8例，好转16例，未愈6例，总有效率80％。对照组治愈4例，好转10例。总有效率46.7％。治疗组明显优于对照组。
2)无糖型颗粒剂(采用实施例2的技术方案制得)：
为了进一步验证本发明在治疗卵巢早衰疾病中的临床疗效，对卵巢早衰的病人采用本发明方案治疗90天进行临床监查。选取患者共60例，随机分为治疗组30例，对照组30例。所有患者均符合中医肝肾阴虚辩证；治疗前出现6个月以上的闭经，并伴有围绝经期综合征的症状；多次检查结果显示血清FSH＞40IU/L或者LH＞40IU/L。治疗组患者每日口服本发明成品16g，以30天为一疗程，连用3个疗程。对照组采用人工周期法，服用妊马雌酮0.625mg/d，连用21天，后10天加用甲羟孕酮6mg/d，待停药后月经来潮第5天，再同上服药治疗，共治疗3个月经周期。疗效判断：月经来潮，维持3个周期以上正常行经，临床症状消失者为痊愈；月经恢复来潮，但月经周期未正常，且临床症状减轻者为好转。连续治疗3月后未见来潮，或临床症状无变化为无效。治疗组治愈9例，好转16例，未愈5例，总有效率83.3％。对照组治愈4例，好转10例。总有效率46.7％。治疗组明显优于对照组。
通过对POF大鼠模型的各项指标检测以及对卵巢早衰患者临床疗的效监测可以得出，本发明具有服用方便、剂量准确，药品稳定性好，疗效肯定，服用安全，不良反应率低的特点。本发明运用技术创新，为预防和治疗成人妇女卵巢早衰，尤其是用于治疗调养卵巢功能低下，雌激素分泌过少等疾病的有效调养方药提供了可靠的科学依据。由于可以制备成无糖型颗粒剂，特别适合怕发胖的年轻女性和糖尿病患者。
虽然本发明已以较佳实施例披露如上，然其并非用以限定本发明，任何所属技术领域的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作些许的更动与改进，因此本发明的保护范围当视权利要求所界定者为准。
Claims (7)
1.一种中药组合物在制备治疗成人妇女卵巢早衰口服固体制剂中的应用，所述中药组合物由下列重量份的原料制成：阿胶100～280份、黄芪150～240份、党参150～240份、熟地黄100～170份、白术60～130份、当归60～110份，所述中药组合物经提取处理、滤过后制成清膏，制得的清膏浓缩至相对密度为1.25～1.35。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述中药组合物由下列重量份的原料制成：阿胶100～250份、黄芪150～200份、党参150～200份、熟地黄100～140份、白术60～110份、当归60～110份。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述中药组合物由下列重量份的原料制成：阿胶150～280份、黄芪150～240份、党参150～240份、熟地黄100～170份、白术60～130份、当归60～110份。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述中药组合物由下列重量份的原料制成：阿胶150～250份、黄芪150～200份、党参150～200份、熟地黄100～140份、白术60～110份、当归60～110份。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述口服固体制剂包括颗粒剂、片剂、胶囊剂、浓缩丸或滴丸中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于所述颗粒剂为无糖型颗粒剂或含糖型颗粒剂。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于所述含糖型颗粒剂为含蔗糖型颗粒剂。
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