CN101602653A - 卤代羟基芳香甲烷类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类新化合物及其制备方法和用途，具体为一种卤代羟基芳香甲烷类化合物及其制备方法和用途，解决天然来源的卤代羟基芳香甲烷类先导化合物提取成本过高、收率低、难以开展后续研究的问题，结构式为右式，R1′为A环上任意位置的一个或多个羟基或氢原子，R2′为B环上任意位置的一个或多个羟基或氢原子；X为A环上或B环上任意位置的一个或多个卤素或氢原子，该合成方法具有反应条件较温和，原料广泛易得，制备方法简便，产率较高，成本低等优点，适于工业化生产。合成的卤代羟基芳香甲烷类化合物及其非毒性的盐、酯、醚具有抗菌、抗肿瘤、抗氧化、抗血管内皮细胞损伤和抑制血管平滑肌细胞增殖活性。
Description
技术领域
本发明涉及一类新化合物及其制备方法和用途，具体为一种卤代羟基芳香甲烷类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
近年来，有关海藻活性物质的研究已引起广泛关注。其中，从海藻中提取得到的溴酚类化合物具有显著的抗肿瘤、抗菌、降血糖、抗血栓和抗氧化多种生物活性(CN101177382A、CN1853618A、CN101283997A、CN101283998A)，是极具潜力的药物先导化合物。然而由于从海藻中提取的收率较低，成本较高，不能满足新药研发和临床应用的需求，无法广泛应用。因此，寻找一种可以工业化生产的卤代羟基芳香甲烷类化合物的合成方法并进行合理的结构优化，有利于对其进一步的研发和临床应用。
发明内容
本发明为了解决天然来源的卤代羟基芳香甲烷类先导化合物提取成本过高、收率低、难以开展后续研究的问题，提供一种新型的卤代羟基芳香甲烷类化合物及其制备方法和用途。
本发明是采用如下技术方案实现的：卤代羟基芳香甲烷类化合物，为结构式I所表示的化合物及该化合物的盐、酯、醚，
其中，R1′为A环上任意位置的一个或多个羟基或氢原子，R2′为B环上任意位置的一个或多个羟基或氢原子；X为A环上或B环上任意位置的一个或多个卤素或氢原子，所述卤素可以是氟、氯、溴、碘；A环、B环分别表示苯环或杂环，所述杂环可以是呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、吡啶、吡嗪、嘧啶以及吲哚、喹啉、蝶啶、吖啶或其它杂原子取代的各种环状结构；上述n表示羟基、氢原子或卤素的个数，n＝0～5。
制备所述卤代羟基芳香甲烷类化合物的方法，合成路线包括以下步骤：
其中，R1′、R2′、X、n、A环及B环的定义如权利要求1，R1为A环上任意位置的一个或多个烷氧基或氢原子，R2为B环上任意位置的一个或多个烷氧基或氢原子；
上述合成路线包括以下步骤：
(1)化合物II在多聚磷酸作为催化剂和溶剂，并且反应温度为70～150摄氏度，反应时间为1～12小时的条件下，与烷氧基苯或烷氧基杂环化合物发生酰化反应制得化合物IV；或者化合物II在惰性溶剂中以酰氯化试剂和催化剂条件下反应得到相应的酰氯III，然后酰氯III与烷氧基苯或烷氧基杂环化合物发生Friedel-Crafts反应制得化合物IV，所述酰氯化反应的酰氯化试剂为SOCl2、三氯化磷、五氯化磷或三光气，催化剂为DMF、吡啶或路易斯碱，反应温度为50～150摄氏度，反应时间为1～4小时，Friedel-Crafts反应所用的催化剂为路易斯酸或质子酸，反应温度为零下15～20摄氏度，反应时间为1～4小时；或者也可直接由酰氯III作为起始原料与烷氧基苯或烷氧基杂环化合物发生Friedel-Crafts反应制得化合物IV；(2)化合物IV在惰性溶剂中用溴化试剂或氯化试剂进行卤化反应，将得到的产物用碱液进行后处理得到化合物V，所述卤化反应采用的溴化试剂可以是NBS或液溴，氯化试剂可以是SO2Cl2或氯气，卤化反应的反应温度为0～100摄氏度，反应时间为1～24小时；(3)化合物V在惰性溶剂中并在路易斯酸或质子酸催化下用还原剂还原得到化合物VI，还原反应的还原剂为四氢锂铝、硼氢化钠、硼氢化钾、锌汞齐或水合肼；还原反应的催化剂为路易斯酸或质子酸，反应温度为50～150摄氏度，反应时间为1～24小时；(4)化合物VI在惰性溶剂中用催化剂脱去烷氧基后生成化合物I，反应的催化剂为路易斯酸或质子酸，脱保护反应的反应温度为零下78～0摄氏度，反应时间为1～12小时。
本发明所提供的结构式I的非毒性盐、酯、醚也属于本发明的技术范畴之内。本发明化合物及其非毒性盐、酯、醚可以是晶态或溶剂化物(比如水合物)，两种状态都归属于本发明范围之内。同时该化合物成盐、成酯、成醚和溶剂化方法在现有技术中是广为人知的。
上述反应中所用的惰性溶剂为水、冰醋酸、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇中的一种或几种以任意比例混合而成，所用的碱液为氨水、碳酸盐、碱金属、碱土金属单质或其氢氧化物。所述路易斯酸或质子酸可为三氟甲磺酸、三氟乙酸、AlCl3、HF、SnCl4、H2SO4、HCl。
本发明还提供了一种卤代羟基芳酮类化合物及该化合物的盐、酯、醚，在制备抗菌、抗肿瘤、抗氧化、抗血管内皮细胞损伤、抑制血管平滑肌细胞增殖药物以及消毒剂、抗氧化剂、食品添加剂中的应用，同时卤代羟基芳酮类化合物及其药学上可接受的衍生物的任一化合物或混合物可与医药上可接受的药物载体混合制成注射剂、片剂、胶囊剂、口服液、栓剂、膜剂、气雾剂、外用搽剂或软膏剂剂型药物。
本发明制备的部分化合物的药理活性测定：
(1)体外抗肿瘤活性测定
采用MTT法进行体外抗肿瘤活性测定，取对数生长期的HepG-2人肝癌细胞株、SGC-7901人胃癌细胞株和K562人白血病细胞株，分别用含10％胎小牛血清培养液配成单个细胞悬液，控制每孔1000至10000个细胞接种到96孔板，每孔体积200μl。在37℃，5％CO2条件下常规培养3至5天，加入本发明制备的系列卤代羟基芳香甲烷类化合物的胎小牛血清培养液溶液，浓度分别为0.1，1，10，100μg/ml，每孔加入10μl，每个浓度均设3复孔。同时设相应浓度的DMSO溶媒对照和化合物显色浓度的平行空白对照。培养1天后，每孔加MTT溶液20μl，继续孵育4小时后，小心吸弃孔内培养上清液，悬浮细胞需离心后再吸弃孔内培养上清液。每孔加DMSO150μl，振荡10分钟，使结晶物充分溶解。以酶联免疫监测仪490nm波长测定各孔光吸收值(OD值)，记录结果，计算抑制率，并用LOGIT法计算半数抑制浓度(IC50)。实验结果见下表1：
表1部分卤代羟基芳香甲烷类化合物体外抗肿瘤活性测试结果
结果表明，本发明制备的系列卤代羟基芳香甲烷类化合物对HepG-2人肝癌细胞株、SGC-7901人胃癌细胞株和K562人白血病细胞株均有不同程度的抑制作用，说明该类化合物具有抑制肿瘤细胞增殖的活性，提示该类化合物具有抗肿瘤作用。
(2)抑菌活性测定
采用微量肉汤稀释法测定抑菌活性。无菌操作，将本发明制备的系列卤代羟基芳香甲烷类化合物倍比稀释为不同浓度的溶液(128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125μg/ml)，分别加到灭菌的96孔板中，每孔10μl，同时设定空白对照，冰冻干燥后密封，-20℃以下保存备用。选用ATCC标准菌株金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和白色念珠菌的新鲜培养物，制备成浓度相当于0.5麦氏比浊标准的菌悬液。经MH肉汤1∶1000稀释后，向96孔板中每孔中加100μl密封后置35℃普通空气孵箱中，孵育24h。结果以在小孔内完全抑制细菌生长的化合物浓度为该化合物的MIC(minimal inhibitory concentration最低抑菌浓度)值。实验结果见下表2：
表2部分卤代羟基芳香甲烷类化合物抑菌活性测试结果
结果表明，本发明制备的系列卤代羟基芳香甲烷类化合物对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌均有抑菌活性，提示该类化合物具有抗菌作用。
(3)对血管内皮细胞损伤的保护作用的测定
1、实验原理
血管内皮细胞产生和表达各种调节分子，在生理和病理状态下对血管功能的调节起关键作用。血管内皮细胞损伤不仅是动脉粥样硬化的始动因素，而且对冠心病、高血压等疾病的发生和发展起重要作用。因此研究对血管内皮细胞损伤的保护是防治心脑血管疾病的新途径。
过氧化氢作为活性氧家族中的一员，可直接作用于膜脂质，形成脂质过氧化物，从而MDA生成增加，质膜通透性增加，外钙内流增多，LDH漏出也增多，同时SOD活性下降；过氧化氢可直接损伤内质网，并可加剧线粒体功能障碍，使氧化磷酸化紊乱，导致内皮细胞损伤甚至激活凋亡调控基因，促发凋亡。用H2O2造成血管内皮细胞损伤，采用MTT法测定细胞线粒体活性。根据光密度值的变化观察样品对H2O2所致血管内皮细胞损伤的保护作用。
2、实验材料与方法
细胞株：CRL-1730人脐静脉内皮细胞株，购自ATCC Global BioresourceCenter。
试剂：H2O2购自北京北化康泰临床试剂有限公司；噻唑蓝(MTT)购自Sigma公司。
仪器：微板光学测定仪。
CRL-1730人脐静脉内皮细胞计数，培养于96孔平底培养板，每孔1×104个细胞。24小时后，细胞先用样品处理4小时，然后用H2O2(300μmol/L)处理20小时造成细胞氧化损伤模型，用MTT法测定血管内皮细胞线粒体活性，以观察样品对H2O2所致血管内皮细胞氧化损伤的保护作用。
3、数据处理
保护率(％)＝(样品孔OD-损伤孔OD)/(正常孔OD-损伤孔OD)*100％
阳性评价标准：保护率大于50％的样品，进行复筛，并计算EC50值。
4、实验结果见下表3：
表3对血管内皮细胞损伤的保护作用的测定结果
结果表明，本发明制备的系列卤代羟基芳香甲烷类化合物对H2O2所致血管内皮细胞损伤具有保护作用，提示该类化合物具有防治心脑血管疾病的作用。
(4)对血管平滑肌细胞增殖的抑制活性的测定
1、实验原理
血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)增殖和表型改变是动脉粥样硬化的主要病理基础。VSMC是构成血管壁的主要细胞成分之一，在血管的动脉粥样硬化病变中，增生的VSMC是粥样斑块中最主要的成分。细胞外基质中的胶原除了是粥样硬化斑块中的重要组成成分外，还影响着VSMC的增殖及分化，因此在动脉粥样硬化形成和发展过程中也起着重要的作用。
本实验建立血清(FBS)诱导VSMC细胞增殖模型，并进一步观察样品对FBS诱导VSMC增殖的抑制活性。
2、实验材料与方法
实验材料与方法：DMEM(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)购自Gibco公司；噻唑蓝(MTT)、胰蛋白酶均购自Sigma公司；标准胎牛血清(FBS)购自Hyclone公司；微板光学测定仪；显微镜。
FBS诱导VSMC细胞增殖模型的建立和筛选：原代培养血管平滑肌细胞用0.125％胰酶消化，接种于96孔板，培养24小时至亚融合状态。换成无血清培养24h使细胞趋于静止(G0期)，样品处理4小时后，加入10％FBS培养20小时。用MTT法检测细胞的增殖情况。
3、数据处理
抑制率(％)＝(增殖孔OD-样品孔OD)/正常孔OD*100％
阳性评价标准：抑制率大于50％的样品，进行复筛，并计算IC50值。
4、实验结果见下表4：
表4对血管平滑肌细胞增殖的抑制活性的测定结果
结果表明，本发明制备的系列卤代羟基芳香甲烷类化合物对血清诱导的血管平滑肌细胞的增殖具有抑制活性，提示该类化合物具有防治动脉粥样硬化的作用。
(5)抗DPPH氧化活性的测定
1、实验原理
二苯代苦味肼基自由基DPPH是一种比较稳定的脂性自由基，其N上有一个游离电子，其乙醇溶液呈紫色，在515nm处有最大的吸收峰。加入抗氧化剂以后，DPPH捕捉一个电子与游离电子配对，紫色褪去，变为无色物质，在515nm处的吸收消失，其褪色程度与其接受的电子数成定量关系。依此原理用分光光度计检测DPPH自由基与试样液反应后吸光值的变化，可检定试样提供氢原子、清除自由基抗氧化的能力。
2、数据处理
样品对脂性自由基DPPH清除率(％)＝(空白OD-样品OD)/空白OD×100％
阳性评价标准：清除率大于50％。
3、实验结果见下表：
结果表明，本发明制备的系列卤代羟基芳酮类化合物具有抗DPPH氧化活性，可用于制备抗氧化剂、防腐剂和食品添加剂。
具体实施方式
实施例1：2，3-二溴-4，5-二羟基二苯甲烷I的制备
(1)3，4-二甲氧基二苯甲酮IV的制备
无水二氯甲烷30ml置于茄形瓶中，冰浴条件下加入1，2-二甲氧基苯5ml(0.036mol)，苯甲酰氯III5.600g(0.040mol)，缓慢分批加入三氯化铝5.800g(0.042mol)，体系变棕红色，10min后撤冰浴室温搅拌，TLC监测反应4h后完全，加冰水终止反应，以50ml二氯甲烷萃取两次，收集油相以无水硫酸钠干燥放置过夜，旋蒸除去溶剂，得到白色固体7.138g，熔点100℃～102℃，产率82％。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：3.984(d，6H，CH3)，6.922(d，1H，Ph)，7.408(d，1H，Ph)，7.508(t，3H，Ph)，7.602(t，1H，Ph)，7.790(d，2H，Ph)。ESI-MS(m/z)：243.3([M+H]+)，265.2([M+Na]+)。
(2)2，3-二溴-4，5-二甲氧基二苯甲酮V的制备
称量3，4-二甲氧基二苯甲酮IV1.000g(4.132mmol)于圆底烧瓶中，加入20ml冰乙酸，室温搅拌溶解后，滴加2.3ml液溴的10ml冰乙酸溶液，室温反应，TLC监测1h后反应完全。将反应液缓慢加入适量冷NaOH饱和水溶液中，析出类白色固体，抽滤，以H2O洗涤滤饼至中性，干燥后得到类白色固体1.558g，熔点112℃～113℃，产率94％。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：3.99(d，6H，CH3)，6.87(s，1H，Ph)，7.48(d，2H，Ph)，7.55(d，1H，Ph)，7.82(d，2H，Ph)。ESI-MS(m/z)：398.7，401.0，402.6([M+H]+)，420.9，423.0，425.0([M+Na]+)。
(3)2，3-二溴-4，5-二甲氧二苯甲烷VI的制备
在100ml两口瓶中，加入新蒸无水乙醚50ml，缓慢分批加入三氯化铝1000mg(8mmol)和四氢锂铝500mg(13mmol)，加毕搅拌5min后，称取2，3-二溴-4，5-二甲氧基二苯甲酮V1.000g(2.5mmol)，溶于无水乙醚约10ml，用恒压滴液漏斗缓慢滴入，保持反应液微沸。滴毕油浴回流1h，温度为50摄氏度，TLC监测反应至完全。将反应混合液缓慢加入稀盐酸中，乙酸乙酯30ml萃取两次，合并油相以饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥过夜，旋干后以甲醇重结晶得白色固体627mg，产率65％。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：3.78(d，6H，CH3)，3.99(s，2H，CH2)，6.85(s，1H，Ph)，7.50-7.55(m，2H，Ph)，7.62-7.72(m，3H，Ph)。ESI-MS(m/z)：385.1，387.2，389.1([M+H]+)。
(4)2，3-二溴-4，5-二羟基二苯甲烷I的制备
称取2，3-二溴-4，5-二甲氧二苯甲烷VI100mg(0.26mmol)，置于圆底烧瓶中，加入10ml无水二氯甲烷，搅拌溶解后，在零下78℃(干冰丙酮浴)下滴加181mg(0.72mmol)三溴化硼的5ml无水二氯甲烷溶液，滴毕逐渐升温至室温，搅拌1h后TLC监测反应完全。加入适量稀盐酸淬灭反应，以20ml二氯甲烷萃取两次，油相以饱和食盐水洗涤至中性，以无水硫酸钠干燥过夜，过滤旋干后得到白色固体74mg，产率80％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：3.78(d，6H，CH3)，6.83(s，1H，Ph)，7.51-7.59(m，2H，Ph)，7.66-7.76(m，3H，Ph)，10.00-10.76(br，2H，OH)。ESI-MS(m/z)：354.9，356.9，358.9([M-H]-)。
实施例2：2-氯-3’，4’-二羟基二苯甲烷I的制备
(1)2-氯-3’，4’-二甲氧基二苯甲酮V的制备
无水二氯甲烷30ml置于茄形瓶中，20摄氏度下加入1，2-二甲氧基苯5ml(36mmol)，对氯苯甲酰氯III5ml(40mmol)，缓慢加入三氯化铝5.800g(42mmol)，体系变棕红色，10分钟后，室温搅拌，1h后TLC监测反应完全，加冰水终止反应，以50ml二氯甲烷萃取两次，收集油相，以无水硫酸钠干燥放置过夜，旋蒸除去溶剂，得到白色固体9.832g，熔点137℃～139℃，产率92％。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：3.98(d，6H，CH3)，6.87(d，1H，Ph)，7.24(d，1H，Ph)，7.39(d，2H，Ph)，7.43-7.51(m，2H，Ph)，7.62(s，1H，Ph)。ESI-MS(m/z)：277.1，279.2([M+H]+)，299.1，301.1([M+Na]+)。
(2)2-氯-3’，4’-二甲氧基二苯甲烷VI的制备
在100ml两口瓶中，加入新蒸无水乙醚50ml，缓慢分批加入三氯化铝1000mg(8mmol)和硼氢化钠500mg，加毕搅拌5min后，称取2-氯3’，4’-二甲氧基二苯甲酮(V)1000mg(4mmol)，溶于无水乙醚约10ml，用恒压滴液漏斗缓慢滴入，保持反应液微沸。滴毕油浴回流24h，反应温度为150摄氏度，TLC监测反应至完全。将反应混合液缓慢加入稀盐酸中，乙酸乙酯30ml萃取两次，合并油相以饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥过夜，旋干后以甲醇重结晶得白色固体520mg，熔点72℃～73℃，产率55％。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：3.79(d，6H，CH3)，3.99(s，2H，CH2)，6.64-6.71(m，2H，Ph)，6.75(d，1H，Ph)，7.05-7.15(m，3H，Ph)，7.29-7.34(m，1H，Ph)。ESI-MS(m/z)：263.1，265.2([M+H]+)，285.1，287.2([M+Na]+)。
(3)2-氯-3’，4’-二羟基二苯甲烷I的制备
在100ml茄形瓶中，加入2-氯-3’，4’-二甲氧基二苯甲烷(II)100mg(0.4mmol)，加入无水二氯甲烷20ml，搅拌溶解后，置于冰盐浴中，控制反应液温度零度以下，从恒压滴液漏斗缓慢滴加10％盐酸的二氯甲烷溶液2ml。反应液渐变红色，滴毕升至室温反应4h。TLC监控反应至完全反应。产物点对FeCl3显深蓝色。将反应液缓慢倾入稀盐酸中，以20ml二氯甲烷萃取两次，饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥过夜，旋干后以甲醇重结晶得白色固体77mg，熔点103℃～105℃，产率87％。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：3.94(s，2H，CH2)，6.55(d，1H，Ph)，6.67(d，1H，Ph)，6.76(d，1H，Ph)，7.09-7.14(m，3H，Ph)，7.28-7.33(m，1H，Ph)。ESI-MS(m/z)：233.0，235.0([M-H]-)。
实施例3：2，6-二溴-3，3’，4，4’，5-三羟基二苯甲烷I的制备
(1)3，3’，4，4’，5-五甲氧基二苯甲酮IV的制备
茄形瓶中加入1，2-二甲氧基苯5ml(36mmol)，多聚磷酸20ml，搅拌溶解后，加入3，4，5-三甲氧基苯甲酸7.632(36mmol)，油浴150℃反应，TLC监测反应4h后完全，冰水淬灭反应，加入100ml蒸馏水，析出灰色固体，甲醇重结晶得白色固体6.520g，熔点115℃～117℃，产率88％。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：3.908(s，6H，CH3)，3.977(t，9H，CH3)6.935(d，1H，Ph)，7.052(s，2H，Ph)，7.430(d，1H，Ph)，7.487(s，1H，Ph)。ESI-MS(m/z)：333.2([M+H]+)，355.2([M+Na]+)。
(2)2，6-二溴-3，3’，4，4’，5-五甲氧基二苯甲酮V的制备
称量3，3’，4，4’，5-五甲氧基二苯甲酮IV1.000g(3mmol)于圆底烧瓶中，加入20ml四氢呋喃，室温搅拌溶解，滴加2.0mlNBS的10ml四氢呋喃溶液，室温反应，TLC监测反应，12h后反应完全。将反应液缓慢加入适量碳酸盐溶液中，析出类白色固体，抽滤，以H2O洗涤滤饼至中性，干燥后得到类白色固体1.417g，熔点163℃～166℃，产率96％。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：3.958(s，6H，CH3)，3.997(t，9H，CH3)，6.869(d，1H，Ph)，7.206(d，1H，Ph)，7.672(s，1H，Ph)。ESI-MS(m/z)：489.0，491.0，493.1([M+H]+)。
(3)2，6-二溴-3，3’，4，4’，5-五甲氧基二苯甲烷VI的制备
在100ml两口瓶中，加入新蒸无水乙醚50ml，缓慢分批加入三氟化硼1000mg和硼氢化钾500mg，加毕搅拌5min后，称取2，6-二溴-3，3’，4，4’，5-五甲氧基二苯甲酮V1000mg(2mmol)，溶于无水乙醚约20ml，用恒压滴液漏斗缓慢滴入，保持反应液微沸。滴毕油浴回流，TLC监测反应，15h后完全，反应温度为80摄氏度。将反应混合液缓慢加入稀盐酸中，乙酸乙酯30ml萃取两次，合并油相以饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥过夜，旋干后以甲醇重结晶得白色固体505mg，产率52％。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：3.92(s，2H，CH2)，6.875(d，1H，Ph)，7.226(d，1H，Ph)，7.681(s，1H，Ph)。ESI-MS(m/z)：473.6，475.1，477.1([M-H]-)。
(4)2，6-二溴-3，3’，4，4’，5-五羟基二苯甲烷I的制备
称取2，6-二溴-3，3’，4，4’，5-五甲氧基二苯甲烷VI100mg(0.21mmol)，置于圆底烧瓶中，加入10ml无水二氯甲烷，搅拌溶解后，在零摄氏度下滴加145mg(0.58mmol)三氯化铝的5ml无水二氯甲烷溶液，滴毕逐渐升温至室温，搅拌6h后TLC监测反应完全。加入适量稀盐酸淬灭反应，以20ml二氯甲烷萃取两次，油相以饱和食盐水洗涤至中性，以无水硫酸钠干燥过夜，过滤旋干后得到白色固体67mg，产率79％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ：3.94(s，2H，CH2)，6.866(d，1H，Ph)，7.236(d，1H，Ph)，7.665(s，1H，Ph)，10.00-10.76(br，5H，OH)。ESI-MS(m/z)：402.9，404.9，406.9([M-H]-)。
实施例4：4-溴-3-(2-溴-4，5-二羟基苯甲基)吡啶I的制备
(1)3-(4，5-二甲氧基苯甲酰基)吡啶IV的制备
无水二氯甲烷30ml置于茄形瓶中，冰盐浴条件下加入1，2-二甲氧基苯5ml(36mmol)，烟酰氯III5.680g(40mmol)，发生Friedel-Crafts反应，反应缓慢分批加入三氯化铝5.800g(42mmol)，体系变棕红色，10min后撤冰浴室温搅拌，TLC监测反应6h后完全，加冰水终止反应，以50ml二氯甲烷萃取两次，收集油相，以饱和氯化钠20ml洗涤两次，以无水硫酸钠干燥放置过夜，旋蒸除去溶剂，石油醚和乙酸乙酯重结晶，得到白色固体6.124g，产率70％。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：3.953(d，6H，CH3)，7.162(d，1H，Ph)，7.351(d，2H，Ph)，7.714(dd，1H，Ph)，8.250(d，1H，Ph)，8.811(d，1H，Ph)。ESI-MS(m/z)：244.1([M+H]+)。
(2)4-溴-3-(2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酰基)吡啶V的制备
称量3-(4，5-二甲氧基苯甲酰基)吡啶IV1.000g(5mmol)于圆底烧瓶中，加入20ml甲醇，冰浴下搅拌溶解后，滴加2.3ml液溴的10ml甲醇溶液，冰浴反应，TLC监测24h后反应完全。将反应液缓慢加入适量氨水中，析出类白色固体，抽滤，以H2O洗涤滤饼至中性，干燥后得到类白色固体1.386g，产率84％。1HNMR(500NHz，CDCl3)δ：3.92(d，6H，CH3)，7.29(s，1H，Ph)，7.40(s，1H，Ph)，8.20(d，1H，Ph)，8.82(d，1H，Ph)，8.90(s，1H，Ph)，7.82(d，2H，Ph)。ESI-MS(m/z)：398.9，400.6，402.9([M-H]-)。
(3)4-溴-3-(2-溴-4，5-二甲氧基苯甲基)吡啶VI的制备
在100ml两口瓶中，加入新蒸无水乙醚50ml，缓慢分批加入氢溴酸1000mg和锌汞齐500mg，加毕搅拌5min后，称取4-溴-3-(2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酰基)吡啶V1000mg(2.5mmol)，溶于无水乙醚约20ml，用恒压滴液漏斗缓慢滴入，保持反应液微沸。滴毕油浴回流，TLC监测反应，15h后完全，反应温度为100摄氏度。将反应混合液缓慢加入稀盐酸中，乙酸乙酯30ml萃取两次，合并油相以饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥过夜，旋干后以甲醇重结晶得白色固体521mg，产率54％。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：3.99(s，2H，CH2)，7.31(s，1H，Ph)，7.42(s，1H，Ph)，8.23(d，1H，Ph)，8.84(d，1H，Ph)，8.91(s，1H，Ph)。ESI-MS(m/z)：384.8，386.9，388.8([M-H]-)。
(4)4-溴-3-(2-溴-4，5-二羟基苯甲基)吡啶I的制备
称取4-溴-3-(2-溴-4，5-二甲氧基苯甲基)吡啶VI100mg(0.26mmol)，置于圆底烧瓶中，加入10ml无水二氯甲烷，搅拌溶解后，在零下50摄氏度下滴加182mg(0.72mmol)三溴化硼的5ml无水二氯甲烷溶液，滴毕逐渐升温至室温搅拌，TLC监测反应，12h后反应完全。加入适量稀盐酸淬灭反应，以20ml二氯甲烷萃取两次，油相以饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥过夜，过滤旋干，以甲醇和水重结晶，得到白色固体72mg，产率78％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ：3.97(s，2H，CH2)，7.32(s，1H，Ph)，7.44(s，1H，Ph)，8.24(d，1H，Ph)，8.84(d，1H，Ph)，8.93(s，1H，Ph)，9.76-10.02(br，2H，OH)。ESI-MS(m/z)：356.9，358.9，360.8([M-H]-)。
Claims (5)
1、一种卤代羟基芳香甲烷类化合物，其特征是为结构式I所表示的化合物及该化合物的盐、酯、醚，
其中，R1′为A环上任意位置的一个或多个羟基或氢原子，R2′为B环上任意位置的一个或多个羟基或氢原子；X为A环上或B环上任意位置的一个或多个卤素或氢原子，所述卤素可以是氟、氯、溴、碘；A环、B环分别表示苯环或杂环，所述杂环可以是呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、吡啶、吡嗪、嘧啶以及吲哚、喹啉、蝶啶、吖啶或其它杂原子取代的各种环状结构；上述n表示羟基、氢原子或卤素的个数，n＝0～5。
2、制备如权利要求1所述的卤代羟基芳香甲烷类化合物，其特征是合成路线包括以下步骤：
其中，R1′、R2′、X、n、A环及B环的定义如权利要求1，R1为A环上任意位置的一个或多个烷氧基或氢原子，R2为B环上任意位置的一个或多个烷氧基或氢原子；
上述合成路线包括以下步骤：
(1)化合物II在多聚磷酸作为催化剂和溶剂，并且反应温度为70～150摄氏度，反应时间为1～12小时的条件下，与烷氧基苯或烷氧基杂环化合物发生酰化反应制得化合物IV；或者化合物II在惰性溶剂中以酰氯化试剂和催化剂条件下反应得到相应的酰氯III，然后酰氯III与烷氧基苯或烷氧基杂环化合物发生Friedel-Crafts反应制得化合物IV，所述酰氯化反应的酰氯化试剂为SOCl2、三氯化磷、五氯化磷或三光气，催化剂为DMF、吡啶或路易斯碱，反应温度为易斯酸或质子酸，反应温度为零下15～20摄氏度，反应时间为1～4小时；
(2)化合物IV在惰性溶剂中用溴化试剂或氯化试剂进行卤化反应，将得到的产物用碱液进行后处理得到化合物V，所述卤化反应采用的溴化试剂可以是NBS或液溴，氯化试剂可以是SO2Cl2或氯气，卤化反应的反应温度为0～100摄氏度，反应时间为1～24小时；
(3)化合物V在惰性溶剂中并在路易斯酸或质子酸催化下用还原剂还原得到化合物VI，还原反应的还原剂为四氢锂铝、硼氢化钠、硼氢化钾、锌汞齐或水合肼；还原反应的催化剂为路易斯酸或质子酸，反应温度为50～150摄氏度，反应时间为1～24小时；
(4)化合物VI在惰性溶剂中用催化剂脱去烷氧基后生成化合物I，反应的催化剂为路易斯酸或质子酸，脱保护反应的反应温度为零下78～0摄氏度，反应时间为1～12小时。
3、根据权利要求2所述的一种卤代羟基芳香甲烷类化合物的制备方法，其特征是上述反应中所用的惰性溶剂为水、冰醋酸、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇中的一种或几种以任意比例混合而成，所用的碱液为氨水、碳酸盐、碱金属、碱土金属单质或其氢氧化物。
4、一种卤代羟基芳香甲烷类化合物及该化合物的盐、酯、醚，在制备抗菌、抗肿瘤、抗氧化、抗血管内皮细胞损伤、抑制血管平滑肌细胞增殖药物以及消毒剂、抗氧化剂、食品添加剂中的应用。
5、根据权利要求4所述的一种卤代羟基芳香甲烷类化合物及该化合物的盐、酯、醚，在制备抗菌、抗肿瘤、抗氧化、抗血管内皮细胞损伤、抑制血管平滑肌细胞增殖药物以及消毒剂、抗氧化剂、食品添加剂中的应用，其特征是卤代羟基芳酮类化合物及其药学上可接受的衍生物的任一化合物或混合物可与医药上可接受的药物载体混合制成注射剂、片剂、胶囊剂、口服液、栓剂、膜剂、气雾剂、外用搽剂或软膏剂剂型药物。
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