CN101595217A - 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺类及其相关化合物的前药 - Google Patents
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Abstract
通式(1)“结构式1”或通式(2)“结构式2”中新型的带有正电荷的1H－咪唑并[4，5－c]喹啉－4－胺类及其相关化合物的前药已被设计并合成。上述通式(1)“结构式1”或通式(2)“结构式2”所表示的化合物，可以由1H－咪唑并[4，5－c]喹啉－4－胺类及其相关化合物，与适当的乙酸酐或乙酰氯反应制得。前药分子中带正电荷的氨基不仅大大提高了药物在水中的溶解度，而且可以与生物膜的磷酸盐头部的负电荷结合。这种键合作用可稍微地改变生物膜，给前药的脂溶性部分让出一部分空间。当生物膜分子移动时，因前药结合的原因会使生物膜轻微“裂开”。这会使前药插入生物膜。在pH值7.4时，仅有约99％的氨基会被质子化。当氨基没有被质子化时，前药中的氨基与生物膜的磷酸盐头部结构的结合会分离，从而使前药完全进入生物膜中。当这些前药分子的氨基穿透生物膜的另一侧并因此而质子化后，前药会被拉进细胞质，一种半液态的浓缩水溶液或悬浮液。实验结果显示前药透过人体皮肤的速度比1H－咪唑并[4，5－c]喹啉－4－胺类及其相关化合物快约25倍。在血浆中，超过90％的这些前药能在几分钟内回到母药结构。这些前药可用于治疗人或动物的任何1H－咪唑并[4，5－c]喹啉－4－胺类及其相关化合物可治疗的状态。在治疗中，这些前药可通过透皮给药，从而避免1H－咪唑并[4，5－c]喹啉－4－胺类及其相关化合物所产生的大多数副作用。通过前药的控释透皮给药系统可以使血液中的1H－咪唑并[4，5－c]喹啉－4－胺类及其相关化合物的浓度稳定在最佳的治疗浓度，提升疗效并减少1H－咪唑并[4，5－c]喹啉－4－胺类及其相关化合物产生的副作用。
Description
技术领域
本发明涉及1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺类及其相关化合物的带有正电荷，且水溶性的前药的合成，及其在治疗人或动物的任何1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺类及其相关化合物可治疗状态上的应用。尤其是，本发明使1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺类及其相关化合物能快速穿透皮肤。
技术背景
在此描述的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺类及其相关化合物在美国专利4,689,338中已作为抗病毒药物和干扰素诱导物公开。Gerster，J.F.用Kern等人提出的方法(Antimicrob.AgentsChemother.14，817-823，1978)证明了1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺类及其相关化合物对由单纯疱疹病毒引起的原发病灶具有抗疱疹作用(美国专利号4,689,338)。
这个化合物的多种外用制剂也有描述。美国专利4,751,087、4,411,893、4,722,941、4,746,515和5,736,553公开了利用油酸乙酯和甘油单月桂酸酯、N，N-二甲基十二烷胺-N-氧化物、甘油单月桂酸酯、和脂肪酸作为皮肤渗透促进剂用于提高药物的透皮转运。3M公司已研发出了艾达乐(Aldara)乳膏(1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺)用于治疗光化性角化病、浅表性基底细胞癌、外生殖疣及肛周疣。
发明内容
技术问题
3M公司已开发了艾达乐乳膏(1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺)用于治疗光化性角化病、浅表性基底细胞癌、外生殖疣及肛周疣。
然而，1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺及其相关化合物在水中和有机溶剂中的溶解度很低，所以它们穿透皮肤的速度很慢。这种乳膏会使高浓度的药物在皮肤上长时间停留，导致许多副作用包括发红、肿胀、刺痛、水疱、或溃疡，皮肤变硬变厚、皮肤脱皮、痂斑和结壳、发痒、灼伤、以及可能无法恢复的皮肤变色。另一个问题是，它们对皮肤的穿透不足，不能用于治疗除浅表性基底细胞癌以外的其他癌症。
解决方案
本发明涉及新型带有正电荷的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺类及其相关化合物的前药及其在医药学上的应用。这些1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺类及其相关化合物的前药具有通式(1)“结构式1”或通式(2)“结构式2”的结构：
结构式1 结构式2
其中，R代表支链或直链，-(CH2)n-，n＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……；在-(CH2)n-中，任何CH2可被O、S、CH＝CH、C≡C、CR11R12、芳基或者杂芳基，或者其他环状系统基团替代；R1和R2各自独立时可代表相同或不同的基团，可以是H，任一1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基、或炔基，芳基或杂芳基，或者R1和R2共同代表-(CH2)m，-，其中m＝2、3、4、5、6、7、8、9、10……，任何CH2可被O、S、CH＝CH、C≡C、CR11R12、芳基或者杂芳基，或者其他环状系统基团替代；R3代表H，任一1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基、或炔基，芳基或杂芳基，其中任何CH2可被O、S、CH＝CH、C≡C、CR11R12、芳基或者杂芳基，或者其他环状系统基团替代；X代表O、NH、或S；Y代表C、S＝O、或P-OR11；R4选自由以下成员组成的组：1到约10个碳原子的烷基、1到约10个碳原子的羟烷基，酰氧基烷基(acyloxylalkyl)其中酰氧基部分为2到约5个碳原子的烷酰氧基(alkanoyloxy)或苯甲酰氧基，而烷基部分可含有1到约8个碳原子的烷基、苄基、苯乙基、和苯基，所述苄基，苯乙基，或苯基取代基可选择性地在苯环上具有1个或2个取代基，取代基可独立地选自由以下成员组成的组：1到约5个碳原子的烷基，1到约5个碳原子的烷氧基和卤素，其原则是，如果所述苯环被2个所述基团取代，则所述基团的碳原子总数不超过8个；R5选自由以下成员组成的组：氢、1到约10个碳原子的烷基，苄基，苯乙基，和苯基，所述苄基，苯乙基，或苯基取代基可选择性地在苯环上具有1个或2个取代基，取代基可独立地选自由以下成员组成的组：1到约5个碳原子的烷基，1到约5个碳原子的烷氧基和卤素，其原则是，如果所述苯环被2个所述基团取代，则所述基团的碳原子总数不超过8个；R6选自由以下成员组成的组：氢、1到约5个碳原子的烷基、1到约5个碳原子的烷氧基和卤素；R7选自由以下成员组成的组：氢、1到约5个碳原子的烷基、1到约5个碳原子的烷氧基和卤素；R8代表支链或直链，-(CH2)a-，其中a＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……，在-(CH2)a-中，任何CH2可被O、S、CH＝CH、C≡C、CR11R12、芳基或者杂芳基，或者其他环状系统基团替代；R9代表支链或直链，-(CH2)b-，其中b＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……，在-(CH2)b-中，任一CH2可以被O，S，CH＝CH，C≡C，CR11R12，芳基或杂芳基，或其它环状系统基团替代；R10代表支链或直链，-(CH2)c-，c＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……，在-(CH2)c-中，任一CH2可以被O，S，CH＝CH，C≡C，CR11R12，芳基或杂芳基，或其它环状基团取代；R11代表H，任一1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基、或炔基，芳基或杂芳基，其中，任一CH2可以被O，S，CH＝CH，C≡C，CR1R2，芳基或杂芳基，或其它环状系统基团替代；R12代表H，任一1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基、或炔基，芳基或杂芳基，其中任一CH2可以被O，S，CH＝CH，C≡C，CR1R2，芳基或杂芳基，或其它环状系统基团替代；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或任何负离子；所有的R，R1，R2，R3，R4，-(CH2)n-，-(CH2)m-，-(CH2)a-，-(CH2)b-或-(CH2)c-基团可以是支链或是直链，可包括C，H，O，S，P或N原子，可以有单键、双键或三键。
药物无论是经过肠胃道还是其他途径吸收，都需要药物以分子形式穿过屏障膜。药物需首先溶解，且如果药物具有理想的生物药学特性，它会从高浓度的区域扩散到低浓度的区域，跨过生物膜进入血液或全身循环系统。所有的生物膜含有脂类作为主要成份。生物膜结构中起主导作用的分子都具有含磷酸盐的高极性头部结构，并且，在大多数情况下，还有两条高度疏水的碳氢尾链。生物膜具有双层结构，亲水的头部结构面向两侧的水相区域。非常亲水的药物无法通过穿过生物膜的疏水层而非常疏水的药物因相似相容的原因作为生物膜的一部分停留其中，从而不能有效进入内部的细胞质。
本发明的目的是通过提高1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺类及其相关化合物在皮肤表面水分中的溶解度以及提高它们对生物膜和皮肤屏障的穿透速度，从而使其可通过透皮给药(外用)。这些1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺类及其相关化合物的新型前药有两个共同的结构特点：它们有一个亲脂性的部分和一个在生理pH条件下以质子化形式存在的一级，二级，或三级胺基团(水溶性部分，其pKa为9.5-10.7)[1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺类中的芳香胺是非常弱的碱(pKa＝6.5-6.7)，在生理pH条件下只有小部分以质子化形式存在]。这样的水溶-油溶的平衡是药物有效穿过生物膜所必需的[Susan Milosovich，et al.，J.Pharm.Sci.，82，227(1993)]。带有正电荷的氨基大大提高了药物在水中的溶解度。在许多情况下，药物的溶解是吸收过程中最慢和限速步骤。1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺类及其相关化合物在皮肤表面水分中的溶解度很小，它们不能以分子的形式有效穿过皮肤屏障。而它们即使穿过了皮肤膜，也不能有效进入细胞质(因为水溶性差)，一种细胞内部的半液态的浓缩水溶液或悬浮液。当这些前药以溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶等剂型透皮给药时，它们可迅速溶解在皮肤表面的湿气中。这些前药分子中氨基上的正电荷会与细胞膜的磷酸盐头部结构的负电荷结合，[由于碱性弱(pKa＝6.5-6.7)以及存在位阻(氨基与芳环直接相连)1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺类的芳香胺上的正电荷与细胞膜的磷酸盐头部结构的负电荷的结合较弱]，因此，药物在生物膜外侧的局部浓度很高从而有助于这些前药通过高浓度区域到低浓度的区域。当这些前药进入细胞膜以后，其亲水性部分会推动前药进入细胞质。当这些前药在皮肤外侧时，它们只是没有生物活性的前药，正因为这样以及因为其在皮肤外侧停留的时间短，因此前药不会造成发红、肿胀、刺痛、水疱、或皮肤溃疡、皮肤变硬变厚、皮肤脱皮、痂斑和结壳、发痒、灼伤、或皮肤变色。这些前药在人体皮肤中的穿透速度在体外通过改进的Franz池测量，其中人体皮肤分离自大腿部位前面或后面的人体皮肤组织(360-400微米厚)。接受溶液由2毫升含有2％的牛血清白蛋白的生理盐水组成并以600转/分的速度搅拌。这些前药及其母药的透过皮肤的累积总量通过特定的高效液相色谱法测定。供体溶液由含有3％的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺类的某些前药溶液或由含有3％的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺类的混悬液组成，均溶于0.5毫升乙醇和pH7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)(v/v，70/30)的混合液中，结果如图1所示。计算穿透人体皮肤的表观穿透值，得到1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺盐酸盐、1-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺盐酸盐、1-苄基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺盐酸盐、1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺盐酸盐、1-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺盐酸盐、1-苄基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺盐酸盐的表观穿透值为0.15毫克，0.13毫克，0.16毫克，0.005毫克，0.005毫克和0.005毫克/厘米2/小时。前药穿透人体皮肤的速度比1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺类快约25倍。结果说明二烷基氨基乙基上的正电荷对药物穿过生物膜和皮肤屏障非常重要。
这些新型的前药对小鼠皮肤的刺激作用或不适反应通过以下方法来评价，将0.05毫升溶于pH7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)的3％的各种测试药物外用涂于裸鼠背部，每天两次，一周后评价这些新型的前药对小鼠皮肤的刺激作用或不适反应。1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺盐酸盐、1-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺盐酸盐、1-苄基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺盐酸盐未发现刺激作用或不适反应。
一个好的前药应该能容易地回到母药。按照以下方法进行体外血浆水解实验。将10毫克前药溶解于0.1毫升0.2M pH值7.4的磷酸盐缓冲溶液。将1毫升人血浆预热到37℃，加入至混合物中。混合物于37℃的水浴中保温。每隔两分钟间隔，取出0.2毫升样品并加入0.4毫升甲醇使血浆蛋白沉淀。样品离心5分钟并用高效液相色谱分析。1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺盐酸盐水解的半衰期是18±1分钟、1-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺盐酸盐水解的半衰期是18±2分钟、1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺盐酸盐水解的半衰期是19±1分钟。
1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺类是已知的抗病毒药物，其也可诱导干扰素的生物合成(Gerster、J.F.，美国专利号4,689,338)。这类化合物是干扰素诱导剂的这个事实提示，它们也许可以用于治疗很多疾病，比如类风湿性关节炎、生殖器或其它部位疣、湿疹、肝炎、牛皮癣、多发性硬化、原发性血小板增多症、癌症、获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)和其它病毒疾病。艾达乐乳膏(1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺)由3M公司开发，用于治疗光化性角化病、浅表性基底细胞癌、外生殖器疣及肛周疣。
为了评价这些前药的抗癌活性，将人的乳腺癌细胞(BCAP-37，每只小鼠使用4-5毫米3肿瘤组织)植入裸鼠(BALB)皮下。3小时后，在植入人乳腺癌细胞的区域(靠近前腿)外用涂抹50微升3％的1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺盐酸盐和1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺盐酸盐，均溶于乙醇/0.2M pH值7.2的磷酸盐缓冲溶液(v/v，70/30)，每天涂抹一次。28天后，对照组(n＝7，平均肿瘤大小为15±2毫米×13±2毫米)和用1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺盐酸盐治疗的组(n＝7，平均肿瘤大小为12±2毫米×11±2毫米)的肿瘤发生率为100％，而用1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺盐酸盐治疗的组(n＝7)没有观察到肿瘤。1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺盐酸盐治疗的组中小鼠的平均体重为22±2克，1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺盐酸盐治疗的组中小鼠的平均体重为22±2克，而对照组为24±2克。实验结果证明这些前药的副作用非常轻微。
在第二个抗肿瘤实验中，将人的结肠癌细胞(LS174J，每只小鼠使用4-5毫米3肿瘤组织)植入裸鼠(BALB)皮下。3小时后，在植入人结肠癌细胞的区域(靠近前腿)外用涂抹50微升3％的1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺盐酸盐和1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺盐酸盐，均溶于乙醇/0.2M pH值7.2的磷酸盐缓冲溶液(v/v，70/30)，每天涂抹两次。28天后，对照组(n＝7，平均肿瘤大小为20±3毫米×18±3毫米)和用1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺盐酸盐治疗的组(n＝7，平均肿瘤大小为17±2毫米×15±2毫米)的肿瘤发生率为100％，而用1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺盐酸盐治疗的组(n＝7)没有观察到肿瘤。1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺盐酸盐治疗的组中小鼠的平均体重为21±2克，1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺盐酸盐治疗的组中小鼠的平均体重为21±2克，而对照组为23±2克。
在第三个抗肿瘤实验中，将人的乳腺癌细胞(BCAP-37，每只小鼠使用使用3-4毫米3肿瘤组织)植入裸鼠(BALB)皮下。21天后，肿瘤大小长至13±2毫米×12±3毫米。然后在植入人乳腺癌细胞的区域(靠近前腿)外用涂抹50微升3％的1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺盐酸盐和1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺盐酸盐，均溶于乙醇/0.2M pH值7.2的磷酸盐缓冲溶液(v/v，70/30)，每天涂抹两次。在对照组(n＝7)中，肿瘤大小在第45天时长至21±3毫米×19±3毫米，到第60天时小鼠全部死亡。在用1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺盐酸盐治疗的组中(n＝7)，肿瘤大小在第45天时为17±2毫米×15±2毫米，到第70天时小鼠全部死亡。在用1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺盐酸盐治疗的组中(n＝7)，肿瘤大小在第45天时缩小到11±2毫米×10±2毫米，到第70天时仍无小鼠死亡。在第45天时，1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺盐酸盐治疗的组中小鼠的平均体重为21±2克，1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺盐酸盐治疗的组中小鼠的平均体重为22±2克，而对照组为23±2克。
根据Kern等人描述的方法[Antimicrob.Agents Chemother.14，817，(1978).]评价了这些前药的抗疱疹作用。在第一个实验中，麻醉雌性豚鼠(n＝5)。在豚鼠阴道内使用100微升3％的1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺盐酸盐溶液，其溶于乙醇/0.2M pH值7.4的磷酸盐缓冲溶液(v/v，70/30)，使用3天。然后用棉花棒使豚鼠阴道内感染单纯疱疹病毒(I型或II型，大约105个菌斑形成单位)。通过检测感染后第1、2、3、5、或7天阴道采集的棉花棒上的病毒数量来监测病毒的复制。在第二个实验中，麻醉雌性豚鼠(n＝5)。在豚鼠阴道内使用200微升3％的1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺盐酸盐溶液，其溶于乙醇/0.2M pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液(v/v，70/30)，然后用棉花棒使豚鼠阴道内感染单纯疱疹病毒(I型或II型，大约105个菌斑形成单位)。在第三个实验中，麻醉雌性豚鼠(n＝5)。用棉花棒使豚鼠阴道感染单纯疱疹病毒(I型或II型，大约105个菌斑形成单位)。5天后，在豚鼠阴道内使用100微升5％的1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺盐酸盐溶液，其溶于乙醇/0.2M pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液(v/v，70/30的混合溶液)，每天一次，连续使用10天。结果证明，1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺盐酸盐在豚鼠感染前、感染同时、或感染后使用都有效。
1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺可以按照美国专利4,689,388公开的方法来制备。上述通式(1)“结构式1”或通式(2)“结构式2”所表示的化合物可以由1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺类及其相关化合物，在偶合剂的作用下，与通式(3)“结构式3”中的化合物反应制得，偶合剂有：N，N′-二环己基碳二亚胺、N，N′-二异丙基碳二亚胺、O-(苯并三氮唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(苯并三氮唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸酯等。
结构式3
其中，R代表支链或直链，-(CH2)n-，n＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……；在-(CH2)n-中，任何CH2可被O、S、CH＝CH、C≡C、CR11R12、芳基或者杂芳基，或者其他环状系统基团替代；R1和R2各自独立时可代表相同或不同的基团，可以是H，任一1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、或炔基，芳基或杂芳基，或者R1和R2共同代表-(CH2)m，-，其中m＝2、3、4、5、6、7、8、9、10……，任何CH2可被O、S、CH＝CH、C≡C、CR11R12、芳基或者杂芳基，或者其他环状系统基团替代；X代表O、NH、或S；Y代表C、S＝O、或P-OR11；R4代表H、任一1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、或炔基，芳基或杂芳基；R8代表支链或直链，-(CH2)a-，其中a＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……，在-(CH2)a-中，任何CH2可被O、S、CH＝CH、C≡C、CR11R12、芳基或者杂芳基，或者其他环状系统基团替代；R9代表支链或直链，-(CH2)b-，其中b＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……，在-(CH2)b-中，任一CH2可以被O，S，CH＝CH，C≡C，CR11R12，芳基或杂芳基，或其它环状系统基团替代；R10代表支链或直链，-(CH2)c-，c＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……，在-(CH2)c-中，任一CH2可以被O，S，CH＝CH，C≡C，CR11R12，芳基或杂芳基，或其它环状基团取代；R11代表H，任一1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基、或炔基，芳基或杂芳基，其中，任一CH2可以被O，S，CH＝CH，C≡C，CR1R2，芳基或杂芳基，或其它环状系统基团替代；R12代表H，任一1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基、或炔基，芳基或杂芳基，其中任一CH2可以被O，S，CH＝CH，C≡C，CR1R2，芳基或杂芳基，或其它环状系统基团替代；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或任何负离子。所有的R，R1，R2，R3，R4，-(CH2)n-，-(CH2)m-，-(CH2)a-，-(CH2)b-或-(CH2)c-基团可以是支链或是直链，可包括C，H，O，S，P或N原子，可以含有单键、双键或三键。
上述通式(1)“结构式1”或通式(2)“结构式2”所表示的化合物可以由1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺类及其相关化合物，与通式(4)“结构式4”中的化合物反应制得。
结构式4
其中，R代表支链或直链，-(CH2)n-，n＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……；任何CH2可被O、S、CH＝CH、C≡C、CR11R12、芳基或者杂芳基，或者其他环状系统基团替代；R1和R2各自独立时可代表相同或不同的基团，可以是H，任一1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基、或炔基，芳基或杂芳基，或者R1和R2共同代表-(CH2)m，-，其中m＝2、3、4、5、6、7、8、9、10……，任何CH2可被O、S、CH＝CH、C≡C、CR11R12、芳基或者杂芳基，或者其他环状系统基团替代；R3代表H，任一1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基、或炔基，芳基或杂芳基，其中任何CH2可被O、S、CH＝CH、C≡C、CR11R12、芳基或者杂芳基，或者其他环状系统基团替代；R8代表支链或直链，-(CH2)a-，其中a＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……，在-(CH2)a-中，任何CH2可被O、S、CH＝CH、C≡C、CR11R12、芳基或者杂芳基，或者其他环状系统基团替代；R9代表支链或直链，-(CH2)b-，其中b＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……，在-(CH2)b-中，任一CH2可以被O，S，CH＝CH，C≡C，CR11R12，芳基或杂芳基，或其它环状系统基团替代；R10代表支链或直链，-(CH2)c-，c＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……，在-(CH2)c-中，任一CH2可以被O，S，CH＝CH，C≡C，CR11R12，芳基或杂芳基，或其它环状基团取代；R11代表H，任一1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基、或炔基，芳基或杂芳基，其中，任一CH2可以被O，S，CH＝CH，C≡C，CR1R2，芳基或杂芳基，或其它环状系统基团替代；R12代表H，任一1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基、或炔基，芳基或杂芳基，其中任一CH2可以被O，S，CH＝CH，C≡C，CR1R2，芳基或杂芳基，或其它环状系统基团替代；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或任何负离子。所有的R，R1，R2，R3，R4，-(CH2)n-，-(CH2)m-，-(CH2)a-，-(CH2)b-或-(CH2)c-基团可以是支链或是直链，可包括C，H，O，S，P或N原子，可以含有单键、双键或三键。
优点
本发明中这些1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺类及其相关化合物的前药都有一个脂溶性部分和一个水溶性部分(生理pH值下以质子化形式存在的胺基)。这些前药带正电的氨基有两大优点。首先，它极大地提高了药物在水中的溶解度，当这些新型前药以溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶等剂型透皮给药时，它们能迅速与皮肤、眼睛、生殖器、嘴巴、鼻子或身体其它部位的表面水分混合。第二，这些前药带正电的氨基能与生物膜的带负电荷的磷酸盐头部结构结合。因此，生物膜外的局部浓度会很高，从而促进药物从高浓度区域透过至低浓度区域。当这些前药分子进入到生物膜后，亲水性部分将推动前药进入细胞质，一种浓缩的半液态水溶液或悬浮液中。由于前药在皮肤、眼睛、生殖器部位、嘴巴、鼻子或身体其它部位的停留时间很短，因此不会引起发痒、灼伤或疼痛。实验证明超过90％的前药能在几分钟内回到母药。因前药有更好的吸收率，而且透皮给药可以避免“首过代谢”，因此在相等剂量时前药的疗效比1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺类及其相关化合物更强。
附图说明
图1：通过Franz池(n＝5)中分离的人体皮肤组织的1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺盐酸盐(3％溶液，A)、1-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺盐酸盐(3％溶液，B)、1-苄基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺盐酸盐(3％溶液，C)、1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺盐酸盐(3％混悬液，D)、1-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺盐酸盐(3％混悬液，E)、和1-苄基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺盐酸盐(3％混悬液，F)。每个例子中，载体溶液都是乙醇/pH值7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)(v/v，70/30)。
图2：其中，R代表支链或直链，-(CH2)n-，n＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……；在-(CH2)n-中，任何CH2可被O、S、CH＝CH、C≡C、CR11R12、芳基或者杂芳基，或者其他环状系统基团替代；R1和R2各自独立时可代表相同或不同的基团，可以是H，任一1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基、或炔基，芳基或杂芳基，或者R1和R2共同代表-(CH2)m，-，其中m＝2、3、4、5、6、7、8、9、10……，任何CH2可被O、S、CH＝CH、C≡C、CR11R12、芳基或者杂芳基，或者其他环状系统基团替代；R3代表H，任一1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基、或炔基，芳基或杂芳基，其中任何CH2可被O、S、CH＝CH、C≡C、CR11R12、芳基或者杂芳基，或者其他环状系统基团替代；X代表O、NH、或S；Y代表C、S＝O、或P-OR11；R4选自由以下成员组成的组：1到约10个碳原子的烷基、1到约10个碳原子的羟烷基，酰氧基烷基其中酰氧基部分为2到约5个碳原子的烷氧羰基或苯甲酰氧基，而烷基部分可含有1-8个碳原子的烷基、苄基、苯乙基、和苯基，所述苄基，苯乙基，或苯基取代基可选择性地在苯环上具有1个或2个取代基，取代基可独立地选自由以下成员组成的组：1到约5个碳原子的烷基，1到约5个碳原子的烷氧基和卤素，其原则是，如果所述苯环被2个所述基团取代，则所述基团的碳原子总数不超过8个；R5选自由以下成员组成的组：氢、1到约10个碳原子的烷基、苄基、苯乙基、和苯基，所述苄基，苯乙基，或苯基取代基可选择性地在苯环上具有1个或2个取代基，取代基可独立地选自由以下成员组成的组：1到约5个碳原子的烷基，1到约5个碳原子的烷氧基和卤素，其原则是，如果所述苯环被2个所述基团取代，则所述基团的碳原子总数不超过8个；R6选自由以下成员组成的组：氢、1到约5个碳原子的烷基、1到约5个碳原子的烷氧基和卤素；R7选自由以下成员组成的组：氢、1到约5个碳原子的烷基、1到约5个碳原子的烷氧基和卤素；R8代表支链或直链，-(CH2)a-，其中a＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……，在-(CH2)a-中，任何CH2可被O、S、CH＝CH、C≡C、CR11R12、芳基或者杂芳基，或者其他环状系统基团替代；R9代表支链或直链，-(CH2)b-，其中b＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……，在-(CH2)b-中，任一CH2可以被O，S，CH＝CH，C≡C，CR11R12，芳基或杂芳基，或其它环状系统基团替代；R10代表支链或直链，-(CH2)c-，c＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……，在-(CH2)c-中，任一CH2可以被O，S，CH＝CH，C≡C，CR11R12，芳基或杂芳基，或其它环状基团取代；R11代表H，任一1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基、或炔基，芳基或杂芳基，其中，任一CH2可以被O，S，CH＝CH，C≡C，CR1R2，芳基或杂芳基，或其它环状系统基团替代；R12代表H，任一1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基、或炔基，芳基或杂芳基，其中任一CH2可以被O，S，CH＝CH，C≡C，CR1R2，芳基或杂芳基，或其它环状系统基团替代；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或任何负离子；所有的R，R1，R2，R3，R4，-(CH2)n-，-(CH2)m-，-(CH2)a-，-(CH2)b-或-(CH2)c-基团可以是支链或是直链，可包括C，H，O，S，P或N原子，可以有单键、双键或三键。
最佳实施方式
叔丁氧羰基-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺的制备
32.2克(0.1摩尔)的1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺溶解在500毫升乙酸乙酯中。在反应混合物中加入36克(0.1摩尔)N-叔丁氧羰基-N-甲基甘氨酸酐[(Boc-N-Me-Gly)2O]和20毫升三乙胺。混合物回流2小时。溶液用水洗1次，每次100毫升，10％柠檬酸洗1次，每次100毫升，水洗1次，每次100毫升，5％碳酸氢钠溶液洗1次，每次100毫升，再用水洗3次，每次100毫升。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥。蒸干乙酸乙酯溶剂。干燥后，得到36克目标产品(产率为87.5％)。元素分析：C22H29N5O3，分子量：411.50。计算值％：C：64.21；H：7.10；N：17.02；O：11.66；测定值％：C：64.17；H：7.15；N：16.97；O：11.71.1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ：1.12(d，6H)，1.52(d，9H)，2,37(m，H)，3.05(s，3H)，4.30(d，2H)，4.78(m，2H)，7.60-7.70(m，2H)，7.85(s，H)，8.02-8.20(m，2H)，9.01(b，H)。
1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺盐酸盐的制备
35克叔丁氧羰基-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺溶解在200毫升乙醇中。向反应混合物中缓慢通入20分钟氯化氢气体。混合物在室温下搅拌1小时。混合物中加入500毫升乙醚。过滤收集固体产品，用乙醚洗3次。干燥后，得到27克目标产品(产率为91.2％)。元素分析：C17H22ClN5O；分子量：347.84。计算值％C：58.70；H：6.37；Cl：10.19；N：20.13；O：4.60；测定值％C：58.67；H：6.41；Cl：10.17；N：20.11；O：4.64。
实施方案
叔丁氧羰基-1-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-甘氨酰胺的制备
32.2克(0.1摩尔)1-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺溶解在300毫升乙酸乙酯中。反应混合物中加入33.3克(0.1摩尔)N-叔丁氧羰基-甘氨酸酐[(Boc-N-Gly)2O]和20毫升三乙胺。混合物回流2小时。溶液用水洗1次，每次100毫升，10％柠檬酸洗1次，每次100毫升，水洗1次，每次100毫升，5％碳酸氢钠溶液洗1次，每次100毫升，水洗3次，每次100毫升。乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥。将乙酸乙酯溶液蒸干。干燥后，得到37克目标产品(产率为93.1％)。元素分析：C21H27N5O3；分子量：397.47。计算值％C：63.46；H：6.85；N：17.62；O：12.08；测定值％C：63.42；H：6.87；N：17.60；O：12.11。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ：0.93(t，3H)，1.27(m，2H)，1.45(d，9H)，1.68(m，2H)，4.30(m，2H)，4.76(m，2H)，7.60-7.71(m，2H)，7.85(s，H)，8.02-8.17(m，2H)，8.62(b，H)，9.02(b，H)。
1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-甘氨酰胺盐酸盐的制备
36克叔丁氧羰基-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-甘氨酰胺溶解在200毫升乙醇中。向反应混合物中缓慢通入20分钟氯化氢气体。混合物在室温搅拌1小时。混合物中加入500毫升乙醚。过滤收集固体产品，再用乙醚洗3次。干燥后，得到28克目标产品(产率为92.6％)。元素分析：C16H20ClN5O；分子量：333.82。计算值％C：57.57；H：6.04；Cl：10.62；N：20.98；O：4.79；测定值％C：57.52；H：6.08；Cl：10.67；N：20.95；O：4.78。
1-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-N，N-二甲基甘氨酰胺盐酸盐的制备
27克1-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-甘氨酰胺盐酸盐溶解在50毫升2N氢氧化钠溶液中。向反应混合物中加入50毫升40％甲醛和50毫升醋酸。反应混合物中缓慢加入30克硼氢化钠。加入后，混合液搅拌30分钟。向反应混合物中另加入25毫升40％甲醛和10毫升醋酸。向反应混合物中缓慢加入20克硼氢化钠。混合物蒸干。残余物用硅胶柱色谱纯化。得到20克目标产品(产率为68.8％)。元素分析：C18H24ClN5O；分子量：361.87。计算值％C：59.74；H：6.68；Cl：9.80；N：19.35；O：4.42；测定值％C：59.72；H：6.72；Cl：9.75；N：19.37；O：4.44。
叔丁氧羰基-1-苄基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺的制备
将18.9克(0.1摩尔)N-叔丁氧羰基-N-甲基甘氨酸溶解在300毫升二氯甲烷中。反应混合物中加入20.6克N，N′-二环己基碳二亚胺。混合物在0℃搅拌1小时。反应混合物中加入32.2克(0.1摩尔)1-苄基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和20毫升三乙胺。混合物在室温搅拌3小时。过滤除去固体。二氯甲烷溶液用水洗1次，每次100毫升，30％柠檬酸溶液洗1次，每次100毫升，水洗1次，每次100毫升，5％碳酸氢钠溶液洗2次，每次100毫升，水洗3次，每次100毫升。有机溶液用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。有机溶液蒸干。干燥后，得到33克目标产品(产率为74.1％)。元素分析：C25H27N5O3；分子量：445.51。计算值％C：67.40；H：6.11；N：15.72；O：10.77；测定值％C：67.35；H：6.14；N：15.70；O：10.81。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ：1.52(d，9H)，3.02(s，3H)，4.68(m，2H)，4.98(m，2H)，7.10-7.16(m，5H)，7.60-7.70(m，2H)，7.85(s，H)，8.02-8.20(m，2H)，8.91(b，H)。
1-苄基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺盐酸盐的制备
32克叔丁氧羰基-1-苄基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺溶解在200毫升乙醇中。反应混合物中缓慢通入20分钟氯化氢气体。混合物室温搅拌1小时。混合物中加入500毫升乙醚。过滤收集固体产品，再用乙醚洗3次。干燥后，得到25克目标产品(产率为85.7％)。元素分析：C20H20ClN5O；分子量：381.86。计算值％C：62.91；H：5.28；Cl：9.28；N：18.34；O：4.19；测定值％C：62.87；H：5.31；Cl：9.30；N：18.32；O：4.20。
工业实用性
通式(1)“结构式1”中的这些前药优于1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺类及其相关化合物。它们可以用于治疗人或动物的任何1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺类及其相关化合物可以治疗的状态。它们可用于治疗光化性角化病，基底细胞癌，癌症，艾滋病，禽流感，生殖疣及肛周疣，以及其它病毒疾病。
Claims (26)
1.由通式(1)“结构式1”或通式(2)“结构式2”所表示的化合物，
结构式1 结构式2
其中，R代表支链或直链，-(CH2)n-，其中n＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……；在-(CH2)n-中，任何CH2可被O、S、CH＝CH、C≡C、CR11R12、芳基或者杂芳基，或者其他环状系统基团替代；R1和R2各自独立时可代表相同或不同的基团，可以是H，任一1-15个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基、或炔基，芳基或杂芳基，或者R1和R2共同代表-(CH2)m-，其中m＝2、3、4、5、6、7、8、9、10……，任何CH2可被O、S、CH＝CH、C≡C、CR11R12、芳基或者杂芳基，或者其他环状系统基团替代；R3代表H，任一1-15个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基、或炔基，芳基或杂芳基，其中，任何CH2可被O、S、CH＝CH、C≡C、CR11R12、芳基或者杂芳基，或者其他环状系统基团替代；X代表O、NH、或S；Y代表C、S＝O、或P-OR11；R4选自由以下成员组成的组：1到约10个碳原子的烷基、1到约10个碳原子的羟烷基，酰氧基烷基其中酰氧基部分为2到约5个碳原子的烷氧羰基或苯甲酰氧基，而烷基部分可含有1-8个碳原子的烷基、苄基、苯乙基、和苯基，所述苄基，苯乙基，或苯基取代基可选择性地在苯环上具有1个或2个取代基，取代基可独立地选自由以下成员组成的组：1到约5个碳原子的烷基，1到约5个碳原子的烷氧基和卤素，其原则是，如果所述苯环被2个所述基团取代，则所述基团的碳原子总数不超过8个；R5选自由以下成员组成的组：氢、1到约10个碳原子的烷基、苄基、苯乙基、和苯基，所述苄基，苯乙基，或苯基取代基可选择性地在苯环上具有1个或2个取代基，取代基可独立地选自由以下成员组成的组：1到约5个碳原子的烷基，1到约5个碳原子的烷氧基和卤素，其原则是，如果所述苯环被2个所述基团取代，则所述基团的碳原子总数不超过8个；R6选自由以下成员组成的组：氢、1到约5个碳原子的烷基、1到约5个碳原子的烷氧基和卤素；R7选自由以下成员组成的组：氢、1到约5个碳原子的烷基、1到约5个碳原子的烷氧基和卤素；R8代表支链或直链，-(CH2)a-，其中a＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……，在-(CH2)a-中，任何CH2可被O、S、CH＝CH、C≡C、CR11R12、芳基或者杂芳基，或者其他环状系统基团替代；R9代表支链或直链，-(CH2)b-，其中b＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……，在-(CH2)b-中，任一CH2可以被O，S，CH＝CH，C≡C，CR11R12，芳基或杂芳基，或其它环状系统基团替代；R10代表支链或直链，-(CH2)c-，其中c＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……，在-(CH2)c-中，任一CH2可以被O，S，CH＝CH，C≡C，CR11R12，芳基或杂芳基，或其它环状基团取代；R11代表H，任一1-15个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基、或炔基，芳基或杂芳基，其中，任一CH2可以被O，S，CH＝CH，C≡C，CR1R2，芳基或杂芳基，或其它环状系统基团替代；R12代表H，任一1-15个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基、或炔基，芳基或杂芳基，其中任一CH2可以被O，S，CH＝CH，C≡C，CR1R2，芳基或杂芳基，或其它环状系统基团替代；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或任何负离子；所有的R，R1，R2，R3，R4，-(CH2)n-，-(CH2)m-，-(CH2)a-，-(CH2)b-或-(CH2)c-基团可以是支链或是直链，可包括C，H，O，S，P或N原子，可以有单键、双键或三键。
2.如权利要求1所述的一种化合物，其为1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺·HA，其中，A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或任何负离子。
3.如权利要求1所述的一种化合物，其为1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-N，N-二甲基甘氨酰胺·HA，其中，A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或任何负离子。
4.如权利要求1所述的一种化合物，其为1-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺·HA，其中，A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或任何负离子。
5.如权利要求1所述的一种化合物，其为1-苄基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺·HA，其中，A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或任何负离子。
6.如权利要求1所述的一种化合物，其为1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺·HA，其中，A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或任何负离子。
7.如权利要求1所述的一种化合物，其为1，2，8-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺·HA，其中，A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或任何负离子。
8.如权利要求1所述的一种化合物，其为1-(2-羟乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺·HA，其中，A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或任何负离子。
9.如权利要求1所述的一种化合物，其为1，8-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺·HA，其中，A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或任何负离子。
10.如权利要求1所述的一种化合物，其为1，2-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺·HA，其中，A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或任何负离子。
11.如权利要求1所述的一种化合物，其为1-(2，3-二羟丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺·HA，其中，A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或任何负离子。
12.如权利要求1所述的一种化合物，其为1-环己基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺·HA，其中，A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或任何负离子。
13.如权利要求1所述的一种化合物，其为1-苄基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺·HA，其中，A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或任何负离子。
14.如权利要求1所述的一种化合物，其为1-正-己基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺·HA，其中，A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或任何负离子。
15.如权利要求1所述的一种化合物，其为1-正-己基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-肌氨酰胺·HA，其中，A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或任何负离子。
16.一种前药的设计，在该设计中，一个前药应有一个脂溶性的部分和一个在生理pH值时可以质子化形式存在的一级胺，二级胺，三级胺基团(水溶性部分)；并且应只有1个或2个(最好是1个)在生理pH值时可以质子化形式存在的一级胺，二级胺，三级胺基团(水溶性部分)；药物分子中任何羧基，氨基，胍基或其它亲水性基团可以用烷基，芳基或杂芳基酯键或酰胺健保护，从而使药物更加亲脂。
17.权利要求1到15所述通式(1)“结构式1”或通式(2)“结构式2”所表示的化合物的合成方法，其中所述化合物可以由1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺类及其相关化合物，在偶合剂的作用下，与通式(3)“结构式3”中的化合物反应制得；偶合剂有：N，N′-二环己基碳二亚胺，N，N′-二异丙基碳二亚胺，O-(苯并三氮唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯，O-(苯并三氮唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯，苯并三氮唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸酯等；
结构式3
其中，R代表支链或直链，-(CH2)n-，其中n＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……；在-(CH2)n-中，任何CH2可被O、S、CH＝CH、C≡C、CR11R12、芳基或者杂芳基，或者其他环状系统基团替代；R1和R2各自独立时可代表相同或不同的基团，可以是H，任一1-15个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、或炔基，芳基或杂芳基，或者R1和R2共同代表-(CH2)m-，其中m＝2、3、4、5、6、7、8、9、10……，任何CH2可被O、S、CH＝CH、C≡C、CR11R12、芳基或者杂芳基，或者其他环状系统基团替代；X代表O、NH、或S；Y代表C、S＝O、或P-OR11；R4代表H、任一1-15个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、或炔基，芳基或杂芳基；R8代表支链或直链，-(CH2)a-，其中a＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……，在-(CH2)a-中，任何CH2可被O、S、CH＝CH、C≡C、CR1R2、芳基或者杂芳基，或者其他环状系统基团替代；R9代表支链或直链，-(CH2)b-，其中b＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……，在-(CH2)b-中，任一CH2可以被O，S，CH＝CH，C≡C，CR11R12，芳基或杂芳基，或其它环状系统基团替代；R10代表支链或直链，-(CH2)c-，其中c＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……，在-(CH2)c-中，任一CH2可以被O，S，CH＝CH，C≡C，CR11R12，芳基或杂芳基，或其它环状基团取代；R11代表H，任一1-15个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基、或炔基，芳基或杂芳基，其中，任一CH2可以被O，S，CH＝CH，C≡C，CR11R12，芳基或杂芳基，或其它环状系统基团替代；R12代表H，任一1-15个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基、或炔基，芳基或杂芳基，其中任一CH2可以被O，S，CH＝CH，C≡C，CR1R2，芳基或杂芳基，或其它环状系统基团替代；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或任何负离子；所有的R，R1，R2，R3，R4，-(CH2)n-，-(CH2)m-，-(CH2)a-，-(CH2)b-或-(CH2)c-基团可以是支链或是直链，可包括C，H，O，S，P或N原子，可以含有单键、双键或三键。
18.权利要求1到15所述的通式(1)“结构式1”或通式(2)“结构式2”所表示的化合物的合成方法，其中所述化合物可以由1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺类及其相关化合物，与通式(4)“结构式4”中的化合物反应制得；
结构式4
其中，R代表支链或直链，-(CH2)n-，n＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……；任何CH2可被O、S、CH＝CH、C≡C、CR11R12、芳基或者杂芳基，或者其他环状系统基团替代；R1和R2各自独立时可代表相同或不同的基团，可以是H，任一1-15个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基、或炔基，芳基或杂芳基，或者R1和R2共同代表-(CH2)m，-，其中m＝2、3、4、5、6、7、8、9、10……，任何CH2可被O、S、CH＝CH、C≡C、CR11R12、芳基或者杂芳基，或者其他环状系统基团替代；R3代表H，任一1-15个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基、或炔基，芳基或杂芳基，其中任何CH2可被O、S、CH＝CH、C≡C、CR11R12、芳基或者杂芳基，或者其他环状系统基团替代；R8代表支链或直链，-(CH2)a-，其中a＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……，在-(CH2)a-中，任何CH2可被O、S、CH＝CH、C≡C、CR11R12、芳基或者杂芳基，或者其他环状系统基团替代；R9代表支链或直链，-(CH2)b-，其中b＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……，在-(CH2)b-中，任一CH2可以被O，S，CH＝CH，C≡C，CR11R12，芳基或杂芳基，或其它环状系统基团替代；R10代表支链或直链，-(CH2)c-，c＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……，在-(CH2)c-中，任一CH2可以被O，S，CH＝CH，C≡C，CR11R12，芳基或杂芳基，或其它环状基团取代；R11代表H，任一1-15个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基、或炔基，芳基或杂芳基，其中，任一CH2可以被O，S，CH＝CH，C≡C，CR1R2，芳基或杂芳基，或其它环状系统基团替代；R12代表H，任一1-15个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、全氟烷基、卤代烷基、或炔基，芳基或杂芳基，其中任一CH2可以被O，S，CH＝CH，C≡C，CR1R2，芳基或杂芳基，或其它环状系统基团替代；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或任何负离子，所有的R，R1，R2，R3，R4，-(CH2)n-，-(CH2)m-，-(CH2)a-，-(CH2)b-或-(CH2)c-基团可以是支链或是直链，可包括C，H，O，S，P或N原子，可以含有单键、双键或、键。
19.如权利要求1-15所述通式(1)“结构式1”或通式(2)“结构式2”所表示的一种化合物，或一种至少含有一种通式(1)“结构式1”或通式(2)“结构式2”所表示的化合物作为活性成分的组合物，其可通过口服或透皮给药的方式，用于治疗人或动物的任何1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺类及其相关化合物可以治疗的状态，这些状态包括但不限于获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)，禽流感，恐水症(狂犬病)，疣，严重急性呼吸系统综合征(SARS)，湿疹，肝炎，牛皮癣，多发性硬化，原发性血小板增多症和其它病毒疾病，光化性角化病，基底细胞瘤，皮肤癌，乳腺癌，结肠癌，肺癌，口腔癌和其它多种癌症。
20.治疗人或动物的任何1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺类及其相关化合物可治疗的状态的方法，该方法通过在身体的任意部位以透皮给药的方式给予如权利要求1-15所述通式(1)“结构式1”或通式(2)“结构式2”所表示的化合物并达到治疗有效的血浆浓度，其中透皮给药方式包括溶液，喷剂，乳液，软膏，乳胶或凝胶。
21.外用治疗人或动物的疣、严重急性呼吸系统综合征(SARS)，获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)、禽流感、恐水症(狂犬病)和其它病毒疾病、光化性角化病、基底细胞瘤、皮肤癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、口腔癌和其它癌症的方法，通过在疾病发生的特定区域透皮给药治疗有效剂量的如权利要求1-15所述通式(1)“结构式1”或通式(2)“结构式2”所表示的化合物作为活性成分的组合物。
22.外用治疗或预防获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)的方法，该方法通过在上呼吸道和/或男女生殖器区域透皮给药治疗有效剂量的如权利要求1-15所述通式(1)“结构式1”或通式(2)“结构式2”所表示的化合物作为活性成分，其中透皮给药方式包括溶液，喷剂，乳液，软膏，乳胶或凝胶。
23.预防获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)的方法，该方法通过把治疗有效剂量的如权利要求1-15所述通式(1)“结构式1”或通式(2)“结构式2”所表示的化合物作为活性成分混入避孕套的材料或避孕套的涂层中(以溶液，喷剂，乳液，软膏，乳胶或凝胶等剂型)。
24.透皮治疗应用系统，含如权利要求1-15所述通式(1)“结构式1”或通式(2)“结构式2”所表示的化合物作为活性成分，可用于治疗人或动物的任何1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺类及其相关化合物可治疗的状态，以上所述系统可以是绷带或贴片，其含有一包含活性物质的基质层和一非渗透的保护层，最优选的系统是一活性物质储库，含有一可渗透的面向皮肤的底部；通过控制释放速度，该系统可使1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺类及其相关化合物稳定在最佳治疗血药浓度从而提高疗效并减少1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺类及其相关化合物的副作用。
25.治疗癌症的方法，该方法通过口服或透皮给药权利要求1-15所述通式(1)“结构式1”或通式(2)“结构式2”所表示的化合物，或至少含有一种权利要求1-15所述通式(1)“结构式1”或通式(2)“结构式2”所表示的化合物作为活性成分的组合物，其中，这些新型前药可与任何非甾体类抗炎药和其前药联合应用，例如2-(对异丁基)苯丙酸二乙氨基乙酯·醋酸盐，1-(对氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸二乙氨基乙酯·醋酸盐，(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲亚硫酰)苯基亚甲基-1H-茚-3-乙酸二乙氨基乙酯·醋酸盐，1-甲基-5-(4-甲苯甲酰)-1H-吡咯-2-乙酸二乙氨基乙酯·醋酸盐，5-(4-氯苯甲酰)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢呋喃-[3，4-b]吲哚-1-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐或其它药品。
26.治疗癌症的方法，该方法在肿瘤切除手术前或/和手术后通过口服或透皮给药如权利要求1-15所述通式(1)“结构式1”或通式(2)“结构式2”所表示的一种化合物，或一种至少含有一种通式(1)“结构式1”或通式(2)“结构式2”所表示的化合物作为活性成分的组合物。
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