CN101595081A - 制备二卤代乙酰乙酸烷基酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种在碱的存在下通过使式(III)的α，α－二卤代胺与式(II)的乙酸酯反应以制备式(I)的二卤代乙酰乙酸烷基酯的方法。
Description
本发明涉及一种在碱的存在下通过使式(III)的α，α-二卤代胺与式(II)的羧酸酯反应而制备式(I)的二卤代乙酰乙酸烷基酯的方法。
二氟乙酰乙酸烷基酯是制备活性农化成分——特别是制备吡唑基甲酰苯胺——的重要合成单元。
Tetrahedron 2001，57，2689-2700公开了4，4-二氟乙酰乙酸酯可通过二氟乙酰乙酸乙酯与乙酸乙酯在氢化钠(NaH)的存在下反应而制得。该反应的产率为25％，非常不尽人意。此外，Tetrahedron 1996，52，119-130描述了4，4-二氟乙酰乙酸酯可通过二氟乙酸乙酯与溴代乙酸乙酯在Zn的存在下反应而制得。
WO-A-2005/003077教导了一种由氯代二氟乙酰乙酸酯通过使用三烷氧基膦(P(OAlk)3)还原氯原子而制备二氟乙酰乙酸烷基酯的三段法，该方法也称为Perkow反应。
WO-A-2006/005612教导了一种在碱的存在下由2，2-二氟-N，N-二烷基乙酰胺与乙酸酯反应而制备4，4-二氟-3-氧代丁酸酯的方法。随后，将该4，4-二氟-3-氧代丁酸烷基酯与原甲酸三甲酯和乙酸酐如JACS，73，3684(1951)中所述进行反应，得到(2-乙氧基亚甲基)-4，4-二氟甲基乙酰乙酸乙酯，其根据US-A-5,489,624可使用甲肼转化为3-二氟甲基-1-甲基-4-吡唑羧酸乙酯。所述路线首先包括多个反应步骤；其次所用的2，2-二氟-N，N-二烷基乙酰胺无法商购获得，而仅可通过使2，2-二氯-N，N-二烷基乙酰胺氟化以约70％的低产率制得。
现有技术中所述方法的缺点在于，所用的二氟酰卤、卤代烷基羧酸酐和卤代丙烯酸酯价格昂贵、造成腐蚀问题和/或仅可采用高度复杂的技术纯化。
因此，本发明的一个目的是提供一种制备二卤代乙酰乙酸烷基酯的更简便、更经济的可行方法。
令人惊讶地，所述目的通过以下制备式(I)的二卤代乙酰乙酸烷基酯的方法达到：使式(III)的α，α-二卤代胺与式(II)的羧酸酯反应，
其中
X 为氟、氯或CF3，
X’为氟、氯或溴，
R1选自H、C1-12烷基基团、C5-18芳基、氯、溴和氟，并且
R3相对于R1独立地选自C1-12烷基、C5-18芳基或C7-19芳基烷基基团，
其中
R4选自C1-12烷基基团、C5-18芳基基团或C7-19芳基烷基基团，
R5相对于R4独立地选自C1-12烷基基团、C5-18芳基基团或C7-19芳基烷基基团，
其中
R2选自氢、C1-12烷基基团、C5-18芳基、氯、溴和氟。
在本发明的一个优选实施方案中，
X 选自氟、氯或CF3；
X’选自氟或氯；
R1选自C1-4烷基基团；
R2相对于R1独立地选自C1-4烷基基团；
R3相对于R1独立地选自C1-4烷基；
R4选自C1-4烷基基团；
R5相对于R4独立地选自C1-4烷基基团。
在本发明的一个特别优选实施方案中，
X 选自氟或氯；
X’选自氟；
R1选自氢或氟；
R2为氢；
R3选自甲基或乙基；
R4选自甲基或乙基；
R5选自甲基或乙基。
本发明的其它实施方案可由从属权利要求和说明书中获得。
本发明的方法可通过以下方案(I)示出：
方案(I)
宽泛定义
本发明的术语“卤素”(X)包括选自氟、氯、溴和碘的元素，优选使用氟、氯和溴，且特别优选使用氟和氯。
任选取代的基团可为单取代的或多取代的，在多取代的情况下取代基可相同或不同。
除非进行不同地限定，本发明的烷基基团为直链、支链或环状的烃基，其可任选具有一个、两个或多个单不饱和度或双不饱和度，或者一个、二个或多个选自O、N、P和S的杂原子。此外，本发明的烷基基团可任选被其它的选自-X、-OR’、-SR’、-NR’2、-SiR’3、-COOR’、-CN和-CONR2’的基团取代，其中R’可为氢或C1-4烷基。
定义“C1-C12烷基”包括本文对烷基基团所限定的最大范围。具体而言，所述定义包括例如以下含义：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、正己基、1，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基。
除非进行不同地限定，本发明的芳基基团为可具有一个、两个或多个选自O、N、P和S的杂原子的环状芳香烃基，并且所述环状芳香烃基可任选被其它的选自-X、-OR’、-SR’、-NR’2、-SiR’3、-COOR’、-CN和-CONR2’的基团取代，其中R’可为氢或C1-4烷基。
定义“C5-18芳基”包括本文对具有5至18个骨架碳原子的芳基基团所限定的最大范围。具体而言，所述定义包括例如以下含义：环戊烯基、苯基、环庚三烯基、环辛三烯基、萘基和蒽基。
除非进行不同地限定，本发明的芳基烷基基团为可具有一个、两个或多个选自O、N、P和S的杂原子的环状芳香烃基，并且所述环状芳香烃基具有至少一个可任选与其它支链形成四元、五元或六元环的C1-8烷基支链，且可任选被其它的选自-X、-OR’、-SR’、-NR’2、-SiR’3、-COOR’、-CN和-CONR2’的基团取代，其中R’可为氢或C1-4烷基。
定义“C7-19芳基烷基”基团包括本文对在骨架和支链上共具有7至19个碳原子的芳基烷基基团所限定的最大范围。具体而言，所述定义包括例如以下含义：甲苯基、邻二甲苯基、间二甲苯基、对二甲苯基和乙基苯基。
本发明化合物可任选以不同的可行异构体形式的混合物的形式存在，所述异构体特别是立体异构体，例如E型和Z型、苏式和赤式、以及旋光异构体，但如果合适也可为互变异构体。要求保护的有E型和Z型异构体、苏式和赤式异构体、旋光异构体、这些异构体的任何混合物、以及可行的互变异构形式。
羧酸酯
在所述酯中，R2和R3基团各自独立地选自H、C1-12烷基、C5-18芳基或C7-19芳基烷基基团，优选选自C2-8烷基基团，更优选选自C3-6烷基基团。
合适的羧酸酯的实例为乙酸甲酯、乙酸乙酯、氟乙酸乙酯、溴乙酸乙酯、丙酸乙酯、苯基乙酸乙酯、苯甲酸乙酯。
本发明中，优选乙酸酯，特别优选乙酸乙酯。
α，α-二卤代胺
根据本发明使用的α，α-二卤代胺为通式(III)的化合物
其中
R4选自C1-12烷基、C5-18芳基或C7-19芳基烷基基团，优选选自C2-8烷基基团，更优选选自C3-6烷基基团；
R5相对于R4独立地选自C1-12烷基、C5-18芳基或C7-19芳基烷基基团，优选选自C2-8烷基基团，更优选选自C3-6烷基基团；
X 为CF3、氟或氯，优选氟，并且
X’为氟、氯或溴，优选氟。
所述化合物可根据Petrov等人在Journal of Fluorine Chemistry109(2001)25-31中和Dmowski等人在Chemistry of Organic FluorineCompounds II，A Critical Review，ACS，Washington DC(1995)263中的描述，通过氟化/卤化的烯烃与仲胺反应获得；并且由例如DuPont市售。
根据本发明优选使用的α-卤代胺例如选自1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二甲胺、1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二乙胺、1，1，2-三氟-2-(三氟甲基)乙基-N，N-二甲胺、1，1，2-三氟-2-(三氟甲基)乙基-N，N-二乙胺(Ishikawa试剂)、1，1，2-三氟-2-氯乙基-N，N-二甲胺和1，1，2-三氟-2-氯乙基-N，N-二乙胺(Yarovenko试剂)，优选1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二甲胺和1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二乙胺，且特别优选1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二甲胺。
可由例如N，N-二甲基二氟乙酰胺和例如草酰氯、光气或POCl3制备氯胺或其盐(类似于Vilsmeier络合)：
碱
式(III)的α，α-二卤代胺与式(II)的羧酸酯通常在碱的存在下反应，所述碱使羧酸酯的α-位脱质子而变为羰基。
根据本发明，合适的碱为具有足够碱度以使羧酸酯脱质子的所有碱。实例包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属醇盐，例如NaOMe、NaoEt、NaOt-Bu、KOt-Bu；氢化物，例如NaH、KH；烷基锂试剂，例如n-BuLi或t-BuLi、LiN(iPr)2；格氏试剂，例如CH3MgCl；磷腈；以及1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯(DBU)。
α，α-二卤代胺与羧酸酯通常在-50至60℃的温度下反应，优选-20至40℃，更优选-10至30℃.
所述反应可在减压、标准压力或高压下进行，优选在标准压力下进行。
所述反应可本体进行或于溶剂中进行。优选于溶剂中进行反应。合适的溶剂例如选自：脂族和芳香烃，例如正己烷、苯或甲苯，其可被氟和氯原子取代，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氟代苯、氯代苯或二氯苯；醚，如二乙醚、二苯醚、甲基叔丁醚、异丙基乙醚、二噁烷、二甘醇二甲醚、二甲基乙二醇、二甲氧基乙烷(DME)或THF；腈，例如甲腈、丁腈或苯腈；酰胺，例如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)或所述溶剂的混合物，特别优选THF、DME、二乙醚。所述反应可使用过量羧酸酯进行(例如于乙酸乙酯中)。
碱和羧酸酯优选以等摩尔量使用。或者，碱还可过量使用。根据本发明，碱∶羧酸酯的比例为1.5∶1至0.9∶1之间，优选1.4∶1至1.05∶1之间，更优选1.3∶1至1.05∶1之间。
在本发明方法的优选实施方案中，首先将羧酸酯本体加入或溶解于合适的溶剂中，并逐渐与碱混合，然后与α，α-二卤代胺反应。
由于α，α-二卤代胺的水解敏感性，该反应应当在惰性气体氛围下于无水设备中进行。
本发明将参考以下实施例进行详细说明，但所述实施例并非限制本发明。
制备实施例
实施例1：二氟乙酰乙酸乙酯的制备
将初始加入的48g乙酸乙酯在RT下与乙醇中32.4g乙醇钠的10％溶液混合。将该混合物在RT下搅拌1h，然后与36g 1，1，2，2-四氟乙基二甲胺混合。随后，将该溶液在30℃下搅拌2h，与H2O混合，并调节至pH5。用乙酸乙酯萃取并随后蒸馏，之后获得27g(65％)二氟乙酰乙酸乙酯(沸点90-94℃/100mbar)。
实施例2：
除用氢化钠代替乙醇钠外，与实施例1类似地进行反应。所得产率为79％。
实施例3：
除使用1，1-二氯-2，2-二氟乙基二甲胺(由N，N-二甲基二氟乙酰胺和草酰氯在80℃下制备)外，与实施例1类似地进行反应。所得产率为63％。
Claims (7)
1.制备式(I)的二卤代乙酰乙酸烷基酯的方法，其通过使式(III)的α，α-二卤代胺与式(II)的羧酸酯反应而实施，
其中
X为氟、氯或CF3，
X’为氟、氯或溴，
R1选自H、C1-12烷基基团、C5-18芳基、氯、溴和氟，并且
R3相对于R1独立地选自C1-12烷基、C5-18芳基或C7-19芳基烷基基团，
其中
R4选自C1-12烷基基团、C5-18芳基基团或C7-19芳基烷基基团，
R5相对于R4独立地选自C1-12烷基基团、C5-18芳基基团或C7-19芳基烷基基团，
其中
R2选自氢、C1-12烷基基团、C5-18芳基、氯、溴和氟。
2.权利要求1的方法，其特征在于
X选自氟、氯或CF3；
X’选自氟或氯；
R1选自C1-4烷基基团；
R2相对于R1独立地选自C1-4烷基基团；
R3相对于R1独立地选自C1-4烷基；
R4选自C1-4烷基基团；
R5相对于R4独立地选自C1-4烷基基团。
3.权利要求1和2之一的方法，其特征在于
X选自氟或氯；
X’选自氟；
R1选自氢或氟；
R2为氢；
R3选自甲基或乙基；
R4选自甲基或乙基；
R5选自甲基或乙基。
4.权利要求1至3之一的方法，其特征在于，所述反应在碱的存在下发生。
5.权利要求1至4之一的方法，其特征在于，所述α，α-二卤代胺选自1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二甲胺、1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二乙胺、1，1，2-三氟-2-(三氟甲基)乙基-N，N-二甲胺、1，1，2-三氟-2-(三氟甲基)乙基-N，N-二胺(Ishikawa试剂)、1，1，2-三氟-2-氯乙基-N，N-二甲胺和1，1，2-三氟-2-氯乙基-N，N-二胺(Yarovenko试剂)。
6.权利要求1至5之一的方法，其特征在于，所述碱选自碱金属氢氧化物、碱金属醇盐、氢化物、烷基锂试剂和格氏试剂，或其混合物。
7.权利要求1至6之一的方法，其特征在于，所述羧酸酯选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、氟乙酸乙酯、溴乙酸乙酯、丙酸乙酯、苯基乙酸乙酯、苯甲酸乙酯。
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