CN101590095A - 含有绞股蓝总苷和叶酸类化合物的复方药物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有绞股蓝总苷、叶酸类化合物及药剂学上可接受的载体的复方药物，以及该复方药物在制备用于防治动脉粥样硬化及其相关疾病药物中的用途。通过本发明的实施，提供给患者这种特定用途的复方药物不但疗效确切，而且还可以提高患者依从性，使患者服药方便，降低医疗费用，具有较好市场前景。

Description

含有绞股蓝总苷和叶酸类化合物的复方药物

技术领域

本发明涉及一种含有绞股蓝总苷和叶酸类化合物的复方药，尤指一种预防、治疗动脉粥样硬化及其相关疾病的复方药，以及该复方药在制备药物中的用途。属于药学领域。

背景技术

动脉硬化是动脉管壁增厚、变硬、管腔缩小等各种退行性和增生性病变。动脉粥样硬化是动脉硬化的最常见类型，是心肌梗死和脑梗死的主要病因。动脉粥样硬化相关疾病包括冠心病、心绞痛、心肌梗死、猝死、脑动脉供血不足引起的眩晕、头痛、昏厥、脑卒中、脑溢血、肾动脉粥样硬化引起的顽固性高血压、肢体动脉供血不足。

本病的致病原因很多，如高血脂、高血压、吸烟、糖尿病、超重、饮食和遗传等，一般认为本病的发生与脂质代谢失常密切相关，其本质是动脉壁对从血浆侵入的脂质的反应。实验中发现长期采用高脂饮食在造成动物高血脂的基础上能够形成动脉粥样硬化。

心血管疾病在我国居于死亡原因的首位，其中冠心病(CHD)的发病与死亡率呈上升趋势，高脂血症、高血压、吸烟和糖尿病等若干危险因素在冠心病的发病中起重要作用。高胆固醇(TC)以及高甘油三酯(TG)血症可引起和加速动脉粥样硬化，作为冠心病的主要危险因素，早已引起广泛重视。流行病学研究证实，总胆固醇水平的升高和冠心病死亡的危险度成正相关：TC＜5.2mmol/L患者冠心病患病率为4.8％，而＞5.2mmol/L患者为10.7％，较前者高一倍。而越来越多的研究资料提示高甘油三酯血症和冠心病之间存在相关性，特别是循环中富含甘油三酯的脂蛋白的量和质的异常可能是冠心病发展过程中的关键因子(陈红，等.高血压杂志.2003，11(suppl)：41-3)。我国成人血脂异常患病率为18.6％，估计全国血脂异常现患人数为1.6亿，不同类型的血脂异常患病率分别为：高胆固醇血症2.9％，高甘油三酯血症11.9％，低高密度脂蛋白血症7.4％，另有3.9％的人血胆固醇边缘升高(中国居民营养与健康现状调查，2004)。因此，高脂血症的防治成为动脉粥样硬化防治的重要环节。

合理的饮食与生活调节对防治高脂血症极为重要，近年新发展的调脂药物已能部分地控制饮食治疗。临床上常用的调节血脂的药物为HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)、氯贝丁酯类(贝特类)、胆酸螯合剂、烟酸类等。大量研究表明内皮受损和内皮功能减退是动脉粥样硬化发病的始动因素，内皮细胞的损伤或功能变化在AS的发生、发展具有始动因子的作用。因此，在利用调脂药降脂的同时，有必要对血管内皮功能进行保护，进一步有效的防治动脉粥样硬化及冠心病。

多年实践和研究表明，我国传统中医药在治疗高脂血症及其并发症方面具有独特的优势，可从调节脂质代谢、抑制脂质过氧化、改善血液流变学、抑制平滑肌细胞增殖等方面，多途径、多环节、多靶点对疾病产生影响。近年来通过对中药单味药防治高脂血症进行筛选，发现许多中药有降血脂的作用。临床上可在辨证论治上，选择用药可对本病的治疗大有裨益。如选用以降TC为主的山楂、何首乌、枸杞、杜仲、银杏叶、桑寄生、葛根、甘草等；以降TG为主的金银花、冬青子；对降TC、TG均有效的绞股蓝、人参、女贞子、茵陈、虎杖、蒲黄、决明子、东虫夏草、泽泻、花粉、黄精、绿豆等。

绞股蓝(Gynostemma pentaphyllum，GP)为葫芦科绞股蓝属的草质藤本植物，始载于明代《救荒本草》，又名五叶参、七叶参、七叶胆等。其味苦性寒，具有养心健脾，益气和血，除痰化瘀之功。绞股蓝总苷(Gypenosides，GP)是从绞股蓝属植物中分离出的总苷，内含84种皂苷中有6种与人参皂苷的四环三萜达玛烷型结构完全相同，其余为人参皂苷异构体，所以被称为“南方人参”。现代研究表明，GP具有抗动脉粥状硬化、抗血栓形成、调节血压、降低血脂等作用。它能够降低血中胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白、升高高密度脂蛋白，抑制动脉壁和肝脏的脂质沉积及过氧化脂质浓度的增加，明显提高SOD活性，从而调整脂质代谢紊乱。

动脉粥样硬化及其相关疾病等都是由多种危险因素造成的，单味药绞股蓝及其提取物常常难以达到理想的防治效果。

发明内容

本发明的目的之一是：提供一种在血管内皮保护方面和抗动脉粥样硬化方面优于绞股蓝总苷，而毒性不增加的复方药。

本发明的目的之二是：提供上述复方药在制备预防、治疗、延缓动脉粥样硬化及其相关疾病的药物中的应用。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种复方药，含有绞股蓝总苷、叶酸类化合物及药学上可接受的载体。

所述绞股蓝总苷为从绞股蓝属植物中分离出的总苷，含量为30～120mg，优选30～60mg。所述药用剂量的叶酸类化合物为叶酸、亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙，剂量为0.05～1.6mg，优选0.1～1.0mg。

本发明提供的复方药中的绞股蓝总苷包括：GynosaponinTN-1，Gypenoside LXX VII，Gypenoside XL VI，Gynsenoside Rd和3-O-β-D-吡喃葡萄糖基2α，3β，12β，20(S)-3羟基-达玛烷24-烯20-O-β-D-吡喃葡萄糖苷等80余种人参二醇型三萜皂苷。

本发明所述的绞股蓝总苷：按赵争胜(赵争胜，任宏峰.绞股蓝总皂甙提取工艺研究与改进，中草药，1995，26(11)：580～581)绞股蓝总苷的提取方法依法提取，即得。

含量测定：按《新药转正标准》第四册“绞股蓝总苷”项下的含量测定方法测定，按干燥品计算，含总苷以绞股蓝皂苷-A(C₅₃H₉₀O₂₁)计，不得少于70.0％。

本复方药物制剂的制备方法包括以下步骤：

A.取绞股蓝总苷、叶酸与适量药剂学上可接受的载体粉碎过筛，混合均匀；

B.用适宜的溶剂制成软材，制粒、干燥，至含水量为3％左右；

C.取出，整粒，与适量润滑剂混合均匀，按常规方法压成或填充成制剂。

该复方药中药剂学可接受的载体，包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如淀粉、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。该复方药可制成普通片、口腔速崩片、分散片、双层片、多层片、缓释片、单室控释片、双室控释片、微孔型控释片、舌下含片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、软胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、缓释微球，含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、颗粒剂、口服液、膜剂或贴剂等剂型。

本发明制剂根据病人实际情况确定用法用量，可以每天服用2～3次，或者以缓释或控释方式每天服用一次。

本发明的有益效果：

(1)本发明提供的复方药对动脉粥样硬化家兔具有显著的协同降脂作用；

(2)本发明提供的复方药对高脂饲料饲喂引起动脉粥样硬化家兔具有显著的协同抗动脉粥样硬化作用；

(3)本发明提供的复方药可以协同保护内皮细胞、抗脂质过氧化、延缓靶器官损害，降低动脉粥样硬化斑块形成，全面控制心血管疾病危险因素。

(4)本发明提供的复方药无需煎煮、服用方便、无苦涩感，副作用小，费用低，患者依从性好。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。

实施例1  绞股蓝总苷60mg+叶酸0.2mg制剂

(1)片剂：取绞股蓝总苷60g、叶酸0.2g、微晶纤维素40g、淀粉40g，混合均匀，加乙醇适量制成颗粒，加入硬脂酸镁2g或微粉硅胶2g，混合均匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得。本品含总苷以绞股蓝皂苷-A(C₅₃H₉₀O₂₁)计，应为标示量的90～110％。

(2)胶囊剂：取绞股蓝总苷60g、叶酸0.2g、微晶纤维素40g、淀粉40g，混合均匀，加乙醇适量制成颗粒，加入硬脂酸镁2g或微粉硅胶2g，装入胶囊，制成1000粒，即得。本品含总苷以绞股蓝皂苷-A(C₅₃H₉₀O₂₁)计，应为标示量的90～110％。

(3)颗粒剂：取绞股蓝总苷30g、叶酸0.1g、糊精300g、蔗糖粉640g，混合均匀，加70％乙醇适量制成颗粒，制成1000g，包装，每袋装2g，即得。本品含总苷以绞股蓝皂苷-A(C₅₃H₉₀O₂₁)计，应为标示量的90～110％。

(4)软胶囊剂：取绞股蓝总苷60g、叶酸0.2g、大豆色拉油280g、蜂蜡3g，将大豆色拉油加热至85℃左右，加入蜂蜡使熔化，搅拌使混合均匀；待温度降至25～35℃时，将微粉化的绞股蓝总苷、叶酸加至混合溶液中，搅拌均匀使降至室温，过胶体磨，放置使脱气，旋转模压法压制成1000粒，即得。本品含总苷以绞股蓝皂苷-A(C₅₃H₉₀O₂₁)计，应为标示量的90～110％。

实施例2  绞股蓝总苷30mg+叶酸0.4mg制剂

(1)片剂：取绞股蓝总苷30g、叶酸0.4g、微晶纤维素55g、淀粉55g，混合均匀，加乙醇适量制成颗粒，加入硬脂酸镁2g或微粉硅胶2g，混合均匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得。

(2)胶囊剂：取绞股蓝总苷30g、叶酸0.4g、微晶纤维素55g、淀粉55g，混合均匀，加乙醇适量制成颗粒，加入硬脂酸镁2g或微粉硅胶2g，装入胶囊，制成1000粒，即得。

(3)颗粒剂：取绞股蓝总苷15g、叶酸0.2g、糊精300g、蔗糖655g，混合均匀，加70％乙醇适量制成颗粒，制成1000g，包装，每袋装2g，即得。

(4)软胶囊剂：取绞股蓝总苷30g、叶酸0.4g、大豆色拉油210g、蜂蜡3g，将大豆色拉油加热至85℃左右，加入蜂蜡使熔化，搅拌使混合均匀；待温度降至25～35℃时，将微粉化的绞股蓝总苷、叶酸加至混合溶液中，搅拌均匀使降至室温，过胶体磨，放置使脱气，旋转模压法压制成1000粒，即得。

实施例3  绞股蓝总苷60mg+叶酸0.4mg制剂

(1)片剂：取绞股蓝总苷60g、叶酸0.4g、微晶纤维素55g、淀粉55g，混合均匀，加乙醇适量制成颗粒，加入硬脂酸镁2g或微粉硅胶2g，混合均匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得。

(2)胶囊剂：取绞股蓝总苷60g、叶酸0.4g、微晶纤维素55g、淀粉55g，混合均匀，加乙醇适量制成颗粒，加入硬脂酸镁2g或微粉硅胶2g，装入胶囊，制成1000粒，即得。

(3)颗粒剂：取绞股蓝总苷30g、叶酸0.2g、糊精300g、蔗糖655g，混合均匀，加70％乙醇适量制成颗粒，制成1000g，包装，每袋装2g，即得。

(4)软胶囊剂：取绞股蓝总苷60g、叶酸0.4g、大豆色拉油210g、蜂蜡3g，将大豆色拉油加热至85℃左右，加入蜂蜡使熔化，搅拌使混合均匀；待温度降至25～35℃时，将微粉化的绞股蓝总苷、叶酸加至混合溶液中，搅拌均匀使降至室温，过胶体磨，放置使脱气，旋转模压法压制成1000粒，即得。

实施例4  绞股蓝总苷30mg+叶酸0.2mg制剂

(1)片剂：取绞股蓝总苷30g、叶酸0.2g、微晶纤维素70g、淀粉70g，混合均匀，加乙醇适量制成颗粒，加入硬脂酸镁2g或微粉硅胶2g，混合均匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得。

(2)胶囊剂：取绞股蓝总苷30g、叶酸0.2g、微晶纤维素70g、淀粉70g，混合均匀，加乙醇适量制成颗粒，加入硬脂酸镁2g或微粉硅胶2g，装入胶囊，制成1000粒，即得。

(3)颗粒剂：取绞股蓝总苷15g、叶酸0.1g、糊精300g、蔗糖670g，混合均匀，加70％乙醇适量制成颗粒，制成1000g，包装，每袋装2g，即得。

(4)软胶囊剂：取绞股蓝总苷30g、叶酸0.2g、大豆色拉油240g、蜂蜡3g，将大豆色拉油加热至85℃左右，加入蜂蜡使熔化，搅拌使混合均匀；待温度降至25～35℃时，将微粉化的绞股蓝总苷、叶酸加至混合溶液中，搅拌均匀使降至室温，过胶体磨，放置使脱气，旋转模压法压制成1000粒，即得。

实施例5  绞股蓝总苷30mg+叶酸0.8mg制剂

(1)片剂：取绞股蓝总苷30g、叶酸0.8g、微晶纤维素70g、淀粉70g，混合均匀，加乙醇适量制成颗粒，加入硬脂酸镁2g或微粉硅胶2g，混合均匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得。

(2)胶囊剂：取绞股蓝总苷30g、叶酸0.8g、微晶纤维素70g、淀粉70g，混合均匀，加乙醇适量制成颗粒，加入硬脂酸镁2g或微粉硅胶2g，装入胶囊，制成1000粒，即得。

(3)颗粒剂：取绞股蓝总苷15g、叶酸0.4g、糊精300g、蔗糖670g，混合均匀，加70％乙醇适量制成颗粒，制成1000g，包装，每袋装2g，即得。

(4)软胶囊剂：取绞股蓝总苷30g、叶酸0.8g、大豆色拉油240g、蜂蜡3g，将大豆色拉油加热至85℃左右，加入蜂蜡使熔化，搅拌使混合均匀；待温度降至25～35℃时，将微粉化的绞股蓝总苷、叶酸加至混合溶液中，搅拌均匀使降至室温，过胶体磨，放置使脱气，旋转模压法压制成1000粒，即得。

实施例6  绞股蓝总苷60mg+叶酸0.1mg制剂

(1)片剂：取绞股蓝总苷60g、叶酸0.1g、微晶纤维素70g、淀粉70g，混合均匀，加乙醇适量制成颗粒，加入硬脂酸镁2g或微粉硅胶2g，混合均匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得。

(2)胶囊剂：取绞股蓝总苷60g、叶酸0.1g、微晶纤维素70g、淀粉70g，混合均匀，加乙醇适量制成颗粒，加入硬脂酸镁2g或微粉硅胶2g，装入胶囊，制成1000粒，即得。

(3)颗粒剂：取绞股蓝总苷30g、叶酸0.05g、糊精300g、蔗糖670g，混合均匀，加70％乙醇适量制成颗粒，制成1000g，包装，每袋装2g，即得。

(4)软胶囊剂：取绞股蓝总苷60g、叶酸0.1g、大豆色拉油240g、蜂蜡3g，将大豆色拉油加热至85℃左右，加入蜂蜡使熔化，搅拌使混合均匀；待温度降至25～35℃时，将微粉化的绞股蓝总苷、叶酸加至混合溶液中，搅拌均匀使降至室温，过胶体磨，放置使脱气，旋转模压法压制成1000粒，即得。

实施例7  制备绞股蓝总苷叶酸缓释片

称取绞股蓝总苷180g、叶酸0.8g、聚乙烯基吡咯烷酮K₉₀35g和243g羟丙基甲基纤维素，混合均匀，作为混合粉，用50％乙醇制粒，干燥，整粒后，加入硬脂酸镁10g和羟丙基甲基纤维素42g，混合均匀，压制成1000片，即得。本品每片含总苷以绞股蓝皂苷-A(C₅₃H₉₀O₂₁)计，应为标示量的90～110％。

实施例8  叶酸与绞股蓝总苷合用对家兔动脉粥样硬化的影响

健康雄性新西兰大耳白兔，体重2～2.5kg，饲喂高脂饲料(含96％基础饲料、0.5％胆固醇、3.5％猪油、0.05％胆盐)，另取正常家兔作为正常对照组，正常对照组家兔饲喂普通饲料。4周后，采血测血清CHO、TG、HDL、LDL。根据血脂水平(主要为CHO、LDL)将家兔随机分为正常对照组、模型组、叶酸组(0.02mg/kg)、绞股蓝总苷组(18mg/kg)、叶酸+绞股蓝总苷组(0.02+18mg/kg)，每组12只。灌胃给药，每日2次，连续13周，第13周末禁食12小时，水合氯醛麻醉，取血测定血清脂质，血清内皮素(ET)和一氧化氮(NO)水平；采集主动脉样本，测定主动脉SOD、MDA水平，用图像分析法检测主动脉脂质斑块面积，光镜下观察主动脉壁的变化。

结果：与正常组比较，模型组家兔血清TC、TG、LDL均显著增高，而HDL显著降低。与模型组比较，叶酸组家兔血脂无明显变化，绞股蓝总苷组、绞股蓝总苷+叶酸组家兔血清TC、TG、LDL均显著降低，HDL升高。叶酸与绞股蓝总苷合用，调节血脂异常的效果优于绞股蓝总苷或叶酸单用组，表明两者合用可以进一步改善动脉硬化家兔血脂的异常改变。见表1。

表1  叶酸与绞股蓝总苷合用对动脉粥样硬化家兔血清脂质的影响(x±s，n＝9～11)

与正常组比较，^**P＜0.01；与模型组比较，^▲P＜0.05，^▲▲P＜0.01；

与绞股蓝总苷组比较，^#P＜0.05，^##P＜0.01，与叶酸组比较，^※P＜0.05

与正常组比较，模型组家兔主动脉MDA水平显著升高，SOD含量显著降低，绞股蓝总苷组、叶酸组家兔主动脉MDA水平明显降低，SOD含量升高，与模型组相比有显著性差异；叶酸与绞股蓝总苷合用，其效果优于叶酸或绞股蓝总苷单用组，表明叶酸与绞股蓝总苷合用可以显著增强抗脂质过氧化作用。见表2。

与正常组比较，模型组家兔血清NO₂ ^-1含量显著降低，血浆ET含量明显升高，叶酸组与绞股蓝总苷组均能使NO₂ ^-1含量升高，ET含量降低；而叶酸与绞股蓝总苷合用，其效果优于叶酸或绞股蓝总苷单用组，表明叶酸与绞股蓝总苷合用可以进一步调节NO/ET平衡。结果见表2。

正常组主动脉内壁光滑，未见脂质斑点、脂质条纹及粥样斑块。模型组主动脉弓至腹主动脉处具有明显的粥样斑块。斑块几乎覆盖整条主动脉，尤其主动脉弓处斑块色黄且明显隆起。叶酸组与绞股蓝总苷组主动脉弓处有粥样斑块，腹主动脉粥样斑块少，与模型组比较斑块所占覆盖面积小且斑块较薄。叶酸+绞股蓝总苷组的家兔主动脉壁斑块面积低于绞股蓝总苷组和与叶酸组。结果见表3。

表2  叶酸与绞股蓝总苷对动脉粥样硬化家兔主动脉MDA、SOD、血清NO₂ ^-1、ET的影响(x±s，n＝9～11)

与正常组比较，^**P＜0.01；与模型组比较，^▲P＜0.05，^▲▲P＜0.01；

与叶酸组比较，^#P＜0.05，^##P＜0.01；与绞股蓝总苷组比较，^※P＜0.05

表3  叶酸与绞股蓝总苷合用对动脉粥样硬化家兔主动脉动脉粥样硬化斑块面积、内膜厚度、中膜厚度及内膜泡沫细胞数的影响(x±s，n＝9～11)

与正常组比较，^**P＜0.01；与模型组比较，^▲P＜0.05，^▲▲P＜0.01；

与叶酸组比较，^#P＜0.05，与绞股蓝总苷组比较，^※P＜0.05

光镜观察：正常组内皮细胞扁平，内膜平坦，中层平滑肌细胞与弹力板近似平行相间排列；模型组动脉壁可见大量泡沫细胞，呈镶嵌型排列，内皮细胞脱落，弹力板增厚并发生断裂，中膜层平滑肌断裂，排列紊乱，各给药组均有不同程度以SMC为主的内膜增厚，弹力板厚薄不均，有断裂分离现象，中膜浅层SMC轻度增生和排列紊乱。

模型组主动脉内膜增生，泡沫细胞数量增加，与模型组比较，各给药组均能降低中膜厚度，而以绞股蓝总苷+叶酸组明显，优于各单药组。见表3。

综上所述，叶酸与绞股蓝总苷合用，可以协同调节血脂，保护内皮细胞、抗脂质过氧化、延缓靶器官损害，降低动脉粥样硬化斑块形成，全面控制心血管疾病危险因素。

Claims (8)

1.一种复方药，含绞股蓝总苷、叶酸类化合物及药学上可接受的载体。

2.根据权利要求1中所述的复方药，其特征在于：所述绞股蓝总苷为从绞股蓝属植物中分离出的总苷，含量为30～120mg，优选30～60mg。

3.根据权利要求1所述的复方药，其特征在于：所述药用剂量的叶酸类化合物为叶酸、亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙，剂量为0.05～1.6mg，优选0.1～1.0mg。

4.根据权利要求1所述的复方药，其特征在于：其制药剂型为口服液、片剂、胶囊、软胶囊、颗粒剂、口含片、冲剂、微丸剂、丸剂、缓释微球剂、散剂、混悬剂、粉剂、滴剂或溶液剂。

5.含有绞股蓝总苷、叶酸类化合物及药学上可接受的载体的复方药在制备预防、治疗、延缓动脉粥样硬化及其相关疾病的药物中的用途。

6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述的动脉粥样硬化相关疾病包括冠心病、心绞痛、心肌梗死、猝死、脑动脉供血不足引起的眩晕、头痛、昏厥、脑卒中、脑溢血、肾动脉粥样硬化引起的顽固性高血压、肢体动脉供血不足。

7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述的绞股蓝总苷含量为30～120mg，优选30～60mg。

8.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述药用剂量的叶酸类化合物为叶酸、亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙，剂量为0.05～1.6mg，优选0.1～1.0mg。